CN109305940B - 一种罗沙司他关键中间体及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种罗沙司他关键中间体及其合成方法，所述罗沙司他关键中间体为1‑甲基‑7‑苯氧基异喹啉‑3‑羧酸酯，它的合成分三步进行，首先4‑苯氧基苯甲醛与N‑乙酰基甘氨酸在醋酐及乙酸钠或乙酸钾存在下发生Erlenmeyer‑Plöchl缩合反应，然后在碱存在下与醇发生醇解反应，最后和leiws酸在溶媒存在下发生Bischler‑Napieralski环合反应得到。该合成方法的原料易得、反应条件温和，对设备要求低、收率高，使得罗沙司他的合成步骤缩短，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体合成技术领域，具体涉及一种罗沙司他关键中间体及其合成方法。
背景技术
罗沙司他Roxadustat是珐博进fibrogen公司首先开发，主要用于治疗肾性贫血的首个口服小分子HIF-PHI，能够在氧分压正常的情况下抑制HIF-脯氨酰羟化酶，稳定 HIF-α，促进内源性促红细胞生成素Erythropoietin，EPO 生成及改善铁吸收利用，综合调控促红细胞生成。在中国所进行的治疗透析依赖（DD-CKD）和非透析依赖（NDD-CKD）的慢性肾病患者贫血状况的两项III期临床试验结果均达到了主要有效终点。2017年12月18日，罗沙司他被CDE以“与现有治疗手段相比具有明显治疗优势”纳入优先审评，中国有望成为全球首创药的首个上市国家。
迄今为止，报道的罗沙司他的合成路线有以下四条：
路线一为原研厂家专利CN201310302822.0提供的路线，该路线以5-溴-1（3H）-异苯并呋喃和苯酚为起始原料经过9步反应得到：
该路线的不足之处在于：
（1）起始原料5-溴-1（3H）-异苯并呋喃不易得；（2）整个路线共9步反应，反应周期较长，反应过程不易控制；（3）第一步反应用到了溴化亚铜，因此在罗沙司他的成品中需要增加对铜元素的检查项，并且在工艺中需要增加除铜的后处理操作，给工艺造成不必要的麻烦，对环境也不友好；（4）第二步反应中使用了氯化亚砜，对设备腐蚀严重并且需要增加尾气吸收装置，否则严重污染环境，因此该路线不适合工业化生产。
路线二为原研厂家专利CN201210387408.X提供的路线，以4-苯氧基邻苯二甲酸和甘氨酸为起始原料经过9步反应得到：
该路线的不足之处在于：
（1）整个路线共9步反应，反应周期较长，反应过程不易控制；（2）第一步反应需要高温反应，需要特殊的反应设备，能耗较大；（3）第三步需要用到金属钠，不适合工业化使用，并且反应需要经过柱分离纯化同样不适合在大生产过程中使用；（4）第六步反应的反应温度为-78℃，需要用到液氮制冷并且反应装置为特殊的耐低温的反应釜；（5）第九步反应需要用到氢化反应装置，反应较危险，因此该路线不适合工业化生产。
路线三为原研厂家专利CN201210152768.1提供的路线，以4-苯氧基邻苯二甲酸和氰乙酸甲酯为起始原料经过8步反应得到：
该路线较前面两条路线有明显改善，但是仍然存在一个非常不利于工业化的不足之处在于：反应过程中使用了高度易燃的气体三甲基硼烷，这直接限制了该工艺只能在实验室进行，无法实现工业化。
路线四为苏州明锐医药科技有限公司的专利CN201510299804.0提供的路线，以L-酪氨酸为起始原料经过7步反应得到：
该路线较前三条路线更适合工业化生产，但是仍然存在一些不足之处：
（1）第二步用到了金属铜，因此在罗沙司他的成品中需要增加对铜元素的检查项，并且在工艺中需要增加除铜的后处理操作，给工艺造成不必要的麻烦，对环境也不友好；（2）第二步的反应温度为173℃，需要用到特殊的高温反应装置，能耗较大；（3）整个反应步骤较长，过程控制比较麻烦且生产周期长。
因此设计一条步骤短，反应条件温和，环境友好的，适于工业化生产罗沙司他的工艺路线已至关重要。
发明内容
本发明的目的,是针对现有技术中罗沙司他合成反应步骤长、反应条件苛刻、能耗大、污染环境、不适于工业化生产等问题，要提供一种罗沙司他关键中间体及其合成方法，以期能够通过利用该中间体使罗沙司他的合成步骤缩短，并且整个反应过程条件温和，适合工业化生产。
本发明为实现上述目的，所采用的技术方案如下：
一种罗沙司他关键中间体，所述罗沙司他关键中间体为1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯，具有式（Ⅰ）的结构，
其中R基团为含1~5个碳原子的烷基。
作为本发明的一种限定，所述R基团为甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基中的任意一种。
本发明还提供了上述的一种罗沙司他关键中间体的一种合成方法，所述合成方法按以下步骤顺序进行：
1）4-苯氧基苯甲醛与N-乙酰基甘氨酸在醋酐及乙酸钠或乙酸钾存在下发生Erlenmeyer-Plöchl缩合反应，得式（Ⅱ）化合物，反应式为：
2）式（Ⅱ）化合物在碱存在下与醇发生醇解反应，得式（Ⅲ）化合物，反应式为：
3）式（Ⅲ）化合物和leiws酸在溶媒存在下发生Bischler-Napieralski环合反应得到式（Ⅰ）化合物，反应式为：
式（Ⅰ）化合物，即为所述的一种罗沙司他关键中间体。
作为本发明的另一种限定，步骤1）中：
所述4-苯氧基苯甲醛和N-乙酰甘氨酸的摩尔投料比为1：1.0～1.5；
所述4-苯氧基苯甲醛和乙酸钠的摩尔投料比或4-苯氧基苯甲醛和乙酸钾的摩尔投料比为1：0.5～1.5；
所述Erlenmeyer-Plöchl缩合反应的温度为90～130℃，反应时间为1~5h。
作为本发明的第三种限定，步骤2）中：
所述碱为三乙胺、三正丁基胺、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种；
所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇中的一种。
作为本发明的第四种限定，步骤2）中，所述式（Ⅱ）化合物与碱的摩尔投料比为20~40：1；所述醇解反应温度为60~70℃，醇解反应时间为0.5~8h。
作为本发明的第五种限定，步骤3）中：所述式（Ⅲ）化合物与lewis酸的摩尔投料比为1：1~3；所述Bischler-Napieralski环合反应温度为30～90℃，反应时间为1~6h。
作为本发明的第六种限定，所述Lewis酸为三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、氯化锌或氯化铝。
本发明还有一种限定，所述溶媒为卤代烃、烷烃、酯、芳烃、乙腈、丙酮或醚。
由于采用了上述的技术方案，本发明与现有技术相比，所取得的有益效果是：
1）反应原料简单易得、国内有多个生产厂家供应，生产成本较低；
2）反应条件温和，避免了现有技术工艺中的超低温反应、氢化反应等危险的操作单元、对设备要求低、收率高；
3）整个工艺路线只有三步，不仅生产周期短，而且易于过程控制，工艺风险低，产品的收率稳，并且反应过程中没有用到对环境不友好的试剂，因此整个工艺的环保压力较小，适合工业化大生产；
4）本发明提供的罗沙司他关键中间体可用于合成罗沙司他，并且使得罗沙司他的合成步骤缩短为五步，并且整个反应过程条件温和，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本领域技术人员理解，本发明并不限于以下实施例，任何在本发明基础上做出的改进和变化都在本发明的保护范围之内。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1~5罗沙司他关键中间体
实施例1~5分别为一种罗沙司他关键中间体，甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯，它们具有式（Ⅰ）的结构，
式（Ⅰ）中R基团为含1~5个碳原子的烷基，实施例1~5中的R基团分别为甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基，具体见下表：
实施例1~5中五种罗沙司他关键中间体的具体结构式分别如下：
实施例1的甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯
实施例2 的甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯
实施例3的甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸异丙酯
实施例4的甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸正丁酯
实施例5的甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸叔丁酯
实施例6 一种罗沙司他关键中间体的合成方法
本实施例为一种罗沙司他关键中间体的合成方法，按以下步骤顺序依次进行：
1）缩合反应
于10L醋酐中，分别加入3.5kg（17.7mol）4-苯氧基苯甲醛、2.8kg（24mol）N-乙酰基甘氨酸和200g（24mol）乙酸钠，在100℃发生Erlenmeyer-Plöchl缩合反应2h，冷却至室温，反应液中加入40L水搅拌5min，将水除去，重复操作三次，然后加入35L甲醇于0~5℃下搅拌2h，过滤，滤饼经真空干燥得到黄色固体3.9kg，收率79%，反应式为：
2）醇解反应
于40L醇（醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇）中分别加入1.93kg（6.91mol）式（Ⅱ）化合物和25g碳酸钠，在65℃下反应0.5h，冷却至室温过滤，滤液减压蒸馏除水，残留物中加入17L甲醇以及20g活性炭，加热至65℃脱色20min，趁热过滤，滤液中加入16 L水，降温至0~5℃搅拌3h，析出晶体、过滤，真空干燥得式（Ⅲ）化合物1.87kg，产率为87%，反应式如下（本实施中碱为碳酸钠），
所得式（Ⅲ）化合物的空间构型有Z构型和E构型，Z构型和E构型的比例为1~4：1。
3）环合反应
于20L二氯甲烷加入311g（1mol）式（Ⅲ）化合物，冷却至0~5℃后加入1.5mol三氯氧磷，在60℃反应2h，冷却至室温，加入25L饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷提取三次，合并二氯甲烷提取液，用硫酸镁干燥，蒸二氯甲烷后经分离纯化得到式（Ⅰ）化合物，产率为78%，反应式为（其中lewis酸为三氯氧磷）：
式（Ⅰ）化合物即为所述罗沙司他关键中间体。
本实施例适用于实施例1~5中任一种罗沙司他关键中间体的合成。该合成的关键中间体经实验分析为甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯。
实施例7~12 罗沙司他关键中间体的合成方法
实施例7~12分别为一种罗沙司他关键中间体的合成方法，该合成方法适用于实施例1~5中任一种罗沙司他关键中间体的合成。它们的操作步骤均与实施例6相似，它们与实施例6的不同之处,仅仅是各反应物投料量、反应温度和时间、碱的种类、lewis酸的种类等反应参数的不同，具体见下表：
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种罗沙司他关键中间体的合成方法，其特征在于：所述合成方法按以下步骤顺序进行：
1)4-苯氧基苯甲醛与N-乙酰基甘氨酸,在醋酐及乙酸钠或乙酸钾存在下发生Erlenmeyer-Plöchl缩合反应，得式(Ⅱ)化合物，反应式为：
2）式(Ⅱ)化合物在碱存在下与醇发生醇解反应，得式(Ⅲ)化合物，反应式为：
；
3）式(Ⅲ)化合物和Lewis酸在溶媒存在下发生Bischler-Napieralski环合反应，得到式(Ⅰ)化合物，反应式为：
其中R基团为含1～5个碳原子的烷基，式(Ⅰ)化合物为1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯，即为所述的一种罗沙司他关键中间体。
2.如权利要求1所述的一种罗沙司他关键中间体的合成方法，其特征在于：所述R基团为甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基中的任意一种。
3.如权利要求1所述的一种罗沙司他关键中间体的合成方法，其特征在于：步骤1)中，
所述4-苯氧基苯甲醛和N-乙酰甘氨酸的投料比为1：1.0～1.5；
所述4-苯氧基苯甲醛和乙酸钠的投料比或4-苯氧基苯甲醛和乙酸钾的投料比为1：0.5～1.5；
所述Erlenmeyer-Plöchl缩合反应的温度为90～130℃，反应时间为1～5h。
4.如权利要求1所述的一种罗沙司他关键中间体的一种合成方法，其特征在于：步骤2)中：
所述碱为三乙胺、三正丁基胺、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种；
所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇中的一种。
5.如权利要求1所述的一种罗沙司他关键中间体的合成方法，其特征在于：步骤2)中：
式(Ⅱ)化合物与碱的投料比为20～40：1；
所述醇解反应温度为60～70℃，醇解反应时间为0.5～8h。
6.如权利要求1所述一种罗沙司他关键中间体的合成方法，其特征在于：步骤3)中：
式(Ⅲ)化合物与Lewis酸的投料比为1：1～3；
所述Bischler-Napieralski环合反应的温度为30～90℃，反应时间为1～6h。
7.如权利要求1或6所述的一种罗沙司他关键中间体的一种合成方法，其特征在于：所述Lewis酸为三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、氯化锌或氯化铝。
8.如权利要求1或6所述一种罗沙司他关键中间体的合成方法，其特征在于：所述溶媒为卤代烃、烷烃、酯、芳烃、乙腈、丙酮或醚。
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