CN112608292A - 一种罗沙司他中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供一种罗沙司他中间体的合成方法，属于含异喹啉环系化合物技术领域。以对氟苯甲酰氯为原料，经于二异丙胺、正丁基锂拔氢后与乙醛反应、关环后再与苯酚反应得到关键中间体。本发明的优点在于：原料和反应试剂廉价易得，成本低，四步总收率可达到60%以上，纯度可达到98.5%以上。
Description
技术领域
本申请涉及一种罗沙司他中间体的合成方法，属于含异喹啉环系化合物。
背景技术
口服药物罗沙司他(Roxadustat，代号FG-4592)胶囊，是全球首个用于治疗肾性贫血的小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)类药物。化学名为[(4-羟基-l-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-甲酰基)-氨基]-乙酸，是由美国菲布罗根公司(FibroGen)研发的一种缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF-PH)抑制剂，现已授权日本安斯泰来(Astellas)和英国阿斯利康(Astrazeneca)。
罗沙司他的作用机制是模拟缺氧状态、抑制HIF被羟化降解，从而激活并稳定HIF，诱导促红细胞生成素(EPO)产生，也能使红细胞生成素受体以及促进铁吸收和循环的蛋白表达增加，最终达到治疗贫血的作用。罗沙司他目前处于III期临床，用于治疗慢性肾病(CKD)或终末期肾病(ESRD)导致的慢性贫血。在一个治疗ESRD导致的贫血的临床II期试验中，罗沙司他在维持血红蛋白水平上表现出了良好的耐受性与有效性。此外，临床试验表明，罗沙司他的不良反应事件与安慰剂组无显著差异。在肾性贫血治疗中，相比于传统的红细胞生成素刺激药(ESAs)，罗沙司他有着口服给药的优势和成为廉价药物的潜力。
自2018年12月罗沙司他在国内获批上市后，需求量巨大，导致其关键中间体5-溴苯酞一直货源紧张，供不应求，并且5-溴苯酞的价格较为昂贵，导致最终罗沙司他的生产成本较高。
在目前的化工用品生产中，5-溴苯酞大都采用临苯二甲酰亚胺为起始原料，经消化、硝基还原、羰基还原、重氮化-溴化等反应制备而成，成本高、总收率较低、副产物多并且污染大。因此，开发一种原料易得且便宜的新的罗沙司他中间体显得尤为重要。
发明内容
有鉴于此，本申请提供一种罗沙司他中间体的合成新方法，以对氟苯甲酰氯为原料，经与二异丙胺、正丁基锂拔氢后与乙醛反应、闭环后再与苯酚反应得到关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸甲酯，不仅原料廉价易得、成本低，四步总收率可达到60％以上，纯度可达到98.5％以上。
具体地，本申请是通过以下方案实现的：
一种罗沙司他中间体的合成方法，包括以下步骤：
(1)对氟苯甲酰氯在缚酸剂的作用下与二异丙胺反应，得到化合物ROX1112：
(2)化合物ROX1112经正丁基锂拔氢与乙醛反应，得到化合物ROX1113：
(3)化合物ROX1113在酸的作用下经环合，得到化合物ROX1110：
(4)化合物ROX1110与苯酚反应，得到化合物ROX2100：
进一步的，作为优选：
步骤(1)中，主要进行胺化的氯取代反应，
所述溶剂为甲苯、苯、二甲苯、乙酸乙酯中的任一种，上述溶剂作为原料不仅价廉易得，产物在其中极易溶解，利于其与水的分离，提高中间体的纯度。
所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶中的任一种。上述缚酸剂易得价廉，在其辅助下，生成的盐易溶于水，可适应后续纯度和得率的提高。
所述对氟苯甲酰氯：缚酸剂：二异丙胺＝1:1.2:1.2～1:1.5:1.5，使原料反应完全的同时，避免出现大量物料浪费，减少了原料回收工序。
所述反应温度为0～30℃。反应温度需要进行严格控制，温度过高易生成杂质，过低水相结冰。
在缚酸剂、溶剂作用下，对氟苯甲酰氯为原料与二异丙胺反应，反应产物再经静置分层，水洗有机相，干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物ROX1112，
步骤(2)中，主要进行拔氢和加成反应，化合物ROX1112溶解在溶剂中，先与正丁基锂反应，氢锂交换实现拔氢，生成新的有机锂化合物，再加入乙醛，烷基锂能对乙醛的羰基化合物进行加成反应，
所述溶剂为四氢呋喃，四氢呋喃使ROX1112在其内的溶解性较好，利于反应快速均匀有效的进行。
所述反应条件为-50℃～-100℃，反应1～3小时。温度与实践的匹配，能够避免产生副产物和杂质。
所述正丁基锂的摩尔量为ROX1112化合物的1～1.6倍，乙醛的摩尔量为ROX1112化合物的1～2.5倍，确保原料反应完全。
上述加成反应结束后，再经乙酸乙酯萃取，油层干燥、浓缩、结晶，过滤、干燥，得到化合物ROX1113。
步骤(3)中，化合物ROX1113溶解在溶剂中，加酸进行环合反应，
所述溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇、丁醇、异丙醇，溶剂的选择不仅要能够溶解原料，还应满足绿色环保、易回收的要求。
所述反应在酸性条件下进行，酸选自盐酸、硫酸、冰乙酸中的任一种，酸环境的给予和保证，不仅要使化合物ROX1113能够溶解于体系，还要易于环保处理。
所述反应条件为50℃～120℃，反应1～3小时。温度、时间的匹配，不仅将原料充分反应完全，还不会产生太多的杂质，影响得率与纯度。
所述酸的摩尔量为ROX1113化合物的3～5倍，以确保将原料充分反应完全。
上述环合反应结束后，需再经冷却结晶、过滤、漂洗、干燥，得到化合物ROX1110。
步骤(4)中，溶剂和反应试剂存在情况下，化合物ROX1110与苯酚反应，
所述溶剂为DMF、DMAC、DMSO，上述溶剂溶解极性强，以与本工序的非均相反应相匹配。
所述反应试剂为碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠，上述反应试剂能将副产物中和完全，利于反应进行。
所述反应条件为80℃～150℃，反应8～48小时。上述温度与时间的匹配，将原料充分反应完全，同时控制杂质的产生。
所述ROX1110化合物：苯酚：反应试剂＝1:1.0:2～1:2:5，严格控制投料比，以确保原料充分反应完全，同时控制杂质的产生。
上述反应的脱氟产物再经萃取，油层水洗干燥，减压浓缩，得到化合物ROX2100。
本申请的有益效果可概括如下：
本发明提供的罗沙司他中间体合成新方法，以对氟苯甲酰氯做为反应起始原料，简单易得，成本低廉，反应可控，终产物ROX2100化合物的四步总收率可达61.6％以上(第一步收率：92.3％，第二步收率：80.3％，第三步收率：89.3％，第四步收率：93.1％。92.3％*80.3％*89.3％*93.1％＝61.6％)，纯度可达到98.5％以上。
附图说明
图1是ROX1112化合物的HNMR图谱-H谱。
图2是ROX1112化合物的HNMR图谱-C谱。
图3是ROX1113化合物的HNMR图谱-H谱。
图4是ROX1113化合物的HNMR图谱-C谱。
图5是ROX1110化合物的HNMR图谱-H谱。
图6是ROX1110化合物的HNMR图谱-C谱。
图7是ROX2100化合物的HNMR图谱-H谱。
图8是ROX2100化合物的HNMR图谱-C谱。
具体实施方式
实施例1-实施例3分别提供了对氟苯甲酰氯、二异丙胺反应合成中间体化合物ROX1112的三种优选案例。
实施例1
本实施例罗沙司他中间体的合成新方法，具体步骤如下：
称取105g碳酸钾(0.76mol)和315ml饮用水，配制成溶液放冷备用。
向四口瓶内加入77g的二异丙胺(0.76mol)，500ml甲苯；加入配制好的碳酸钾溶液。开启搅拌，反应体系冷却降温至10℃时，开始滴加100g的对氟苯甲酰氯(0.63mol)。滴加完毕后，反应液在15～30℃之间保温搅拌1h。停止搅拌，所得反应液静置分层。保留上层有机相，下层水相弃去；有机相水洗涤一次，再以无水硫酸钠干燥；过滤并洗涤滤饼，合并有机相减压浓缩至干，得大量白色固体化合物ROX1112。收率92.3％，液相色谱检测，纯度为99.5％以上。
实施例2
本实施例罗沙司他中间体的合成新方法，具体步骤如下：
称取130.6g碳酸钾(0.945mol)和390ml饮用水，配制成溶液放冷备用。
向四口瓶内加入95.6g的二异丙胺(0.945mol)，500ml甲苯；加入配制好的碳酸钾溶液。开启搅拌，反应体系冷却降温至10℃时，开始滴加100g的对氟苯甲酰氯(0.63mol)。滴加完毕后，反应液在15～30℃之间保温搅拌1h。停止搅拌，所得反应液静置分层。保留上层有机相，下层水相弃去；有机相水洗涤一次，再以无水硫酸钠干燥；过滤并洗涤滤饼，合并有机相减压浓缩至干，得大量白色固体化合物ROX1112。收率90.8％，液相色谱检测，纯度为99.5％以上。
实施例3
本实施例罗沙司他中间体的合成新方法，具体步骤如下：
称取100.2g碳酸钠(0.945mol)和390ml饮用水，配制成溶液放冷备用。
向四口瓶内加入95.6g的二异丙胺(0.945mol)，500ml甲苯；加入配制好的碳酸钠溶液。开启搅拌，反应体系冷却降温至10℃时，开始滴加100g的对氟苯甲酰氯(0.63mol)。滴加完毕后，反应液在15～30℃之间保温搅拌1h。停止搅拌，所得反应液静置分层。保留上层有机相，下层水相弃去；有机相水洗涤一次，再以无水硫酸钠干燥；过滤并洗涤滤饼，合并有机相减压浓缩至干，得大量白色固体化合物ROX1112。收率88.6％，液相色谱检测，纯度为99.5％以上。
对比上述实施例1-3，可以看出：相同条件下，碳酸钠作为缚酸剂对收率的提高补入碳酸钾；低配比(即缚酸剂：二异丙胺：对氟苯甲酰氯较小)的缚酸剂、二异丙胺，产物的收率会更好，单纯增加二异丙胺或/和缚酸剂，对收率的提高并没有特别意义。
实施例4-实施例7分别提供了化合物ROX1112经正丁基锂拔氢、与乙醛反应生成中间体化合物ROX1113的几种优选案例。
实施例4
本实施例罗沙司他中间体的合成新方法，具体步骤如下：
化合物ROX1112取22.3g(0.1mol)溶解在120ml的THF内，氮气保护条件下，搅拌将溶液用液氮降温到-50℃～-60℃，滴加2.5M的正丁基锂60ml(0.15mol)，完成后保温1小时。再滴加5M的乙醛40ml(0.2mol)，完成后保温1小时。经氯化铵饱和溶液淬灭后，升到室温。经乙酸乙酯萃取、油层加入无水硫酸钠干燥、浓缩后，以乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂进行结晶，过滤、干燥得到ROX1113化合物。收率76.2％，液相色谱检测，纯度为98.5％以上。
实施例5
本实施例罗沙司他中间体的合成新方法，具体步骤如下：
将ROX1112化合物22.3g(0.1mol)溶解在120ml的THF内，氮气保护条件下，搅拌将溶液用液氮降温到-60℃～-70℃，滴加2.5M的正丁基锂64ml(0.16mol)，完成后保温1.5小时。再滴加5M的乙醛50ml(0.25mol)，完成后保温1.5小时。经氯化铵饱和溶液淬灭后，升到室温。经乙酸乙酯萃取、油层加入无水硫酸钠干燥、浓缩后，以乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂进行结晶，过滤、干燥得到ROX1113化合物。收率78.7％，液相色谱检测，纯度为98.5％以上。
实施例6
本实施例罗沙司他中间体的合成新方法，具体步骤如下：
将ROX1112化合物22.3g(0.1mol)溶解在120ml的THF内，氮气保护条件下，搅拌将溶液用液氮降温到-70℃～-80℃，滴加2.5M的正丁基锂64ml(0.16mol)，完成后保温1.5小时。再滴加5M的乙醛50ml(0.25mol)，完成后保温1.5小时。经氯化铵饱和溶液淬灭后，升到室温。经乙酸乙酯萃取、油层加入无水硫酸钠干燥、浓缩后，以乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂进行结晶，过滤、干燥得到ROX1113化合物。收率80.3％，液相色谱检测，纯度为98.5％以上。
实施例7
本实施例罗沙司他中间体的合成新方法，具体步骤如下：
将ROX1112化合物22.3g(0.1mol)溶解在120ml的THF内，氮气保护条件下，搅拌将溶液用液氮降温到-80℃～-100℃，滴加2.5M的正丁基锂60ml(0.15mol)，完成后保温3小时。再滴加5M的乙醛44ml(0.22mol)，完成后保温3小时。经氯化铵饱和溶液淬灭后，升到室温。经乙酸乙酯萃取、油层加入无水硫酸钠干燥、浓缩后，以乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂进行结晶，过滤、干燥得到化合物ROX1113。收率75.1％，液相色谱检测，纯度为98.5％以上。
实施例4-7均以四氢呋喃作为溶剂，采用液氮降温方式，对比上述实施例4-实施例7，可以看出：低温更适合反应的进行，-50℃～-100℃范围内，降低温度时收率会有一定比例的提高。
实施例8-实施例10分别提供了化合物ROX1113酸性条件下反应生成中间体化合物ROX1110的几种优选案例。
实施例8
本实施例罗沙司他中间体的合成新方法，具体步骤如下：
化合物ROX1113取21.4g(0.08mol)溶于50ml甲醇，再加入13.5％的盐酸64.2g(0.32mol)，升温至75～80℃回流反应2小时。冷却结晶、过滤、漂洗、干燥，得到化合物ROX1110。收率85.1％，液相色谱检测，纯度为99％以上。
实施例9
本实施例罗沙司他中间体的合成新方法，具体步骤如下：
化合物ROX1113取21.4g(0.08mol)溶于50ml乙醇，再加入13.5％的盐酸80.24g(0.4mol)，升温至85～90℃回流反应2小时。冷却结晶、过滤、漂洗、干燥，得到ROX1110化合物。收率89.3％，液相色谱检测，纯度为99％以上。
实施例10
本实施例罗沙司他中间体的合成新方法，具体步骤如下：
化合物ROX1113取21.4g(0.08mol)溶于50ml乙醇，再加入13.5％的硫酸113.8g(0.32mol)，升温至88～90℃回流反应2小时。冷却结晶、过滤、漂洗、干燥，得到化合物ROX1110。收率82.5％，液相色谱检测，纯度为98.5％以上。
对比实施例8、9、10可以看出：相同条件下，甲醇作为溶剂对收率的提升较乙醇更佳；酸添加量的提升会显著提高环合反应收率，纯度影响则不明显；升温回流控制在50℃～120℃可满足反应充分进行，特别是当温度控制在75～90℃区间时，反应效果较佳。
实施例11-实施例14分别提供了化合物ROX1110与反应试剂、苯酚反应得到中间体化合物ROX2100的几种优选案例。
实施例11
本实施例罗沙司他中间体的合成新方法，具体步骤如下：
化合物ROX1110取66.4g(0.4mol)、苯酚37.7(0.4mol)、投入到800ml的DMF中，再加入110.6g(0.8mol)的K2CO3，升温到150℃保温反应48小时。冷却到常温，将反应液水中，加入乙酸乙酯500ml萃取3～4次，合并油层用200ml水洗1次，油层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩掉乙酸乙酯，得到ROX2100化合物。收率88.4％，液相色谱检测，纯度为98.5％以上。
实施例12
本实施例罗沙司他中间体的合成新方法，具体步骤如下：
化合物ROX1110取66.4g(0.4mol)、苯酚41.4(0.44mol)、投入到800ml的DMAC中，再加入260.6g(0.8mol)的Cs2CO3，升温到100℃保温反应30小时。冷却到常温，将反应液水中，加入乙酸乙酯500ml萃取3～4次，合并油层用200ml水洗1次，油层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩掉乙酸乙酯，得到ROX2100化合物。收率91.7％，液相色谱检测，纯度为98.5％以上。
实施例13
本实施例罗沙司他中间体的合成新方法，具体步骤如下：
化合物ROX1110取66.4g(0.4mol)、苯酚56.5(0.6mol)、投入到800ml的DMF中，再加入166.6g(1.2mol)的K2CO3，升温到120℃保温反应30小时。冷却到常温，将反应液水中，加入乙酸乙酯500ml萃取3～4次，合并油层用200ml水洗1次，油层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩掉乙酸乙酯，得到ROX2100化合物。收率92.7％，液相色谱检测，纯度为98.5％以上。
实施例14
本实施例罗沙司他中间体的合成新方法，具体步骤如下：
化合物ROX1110取66.4g(0.4mol)、苯酚56.5(0.6mol)、投入到800ml的DMAC中，再加入207.3g(2.0mol)的K2CO3，升温到120℃保温反应24小时。冷却到常温，将反应液水中，加入乙酸乙酯500ml萃取3～4次，合并油层用200ml水洗1次，油层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩掉乙酸乙酯，得到ROX2100化合物。收率93.1％，液相色谱检测，纯度为98.5％以上。
对比实施例11、12、13、14可以看出：ROX1110溶解在溶剂中，加入反应试剂、苯酚，升温至80～150℃，反应8～48h后，反应结束，冷却至常温，ROX2100的收率基本可以保持在88-93％之间，纯度则基本保持在98.5％以上；相同反应试剂时，随着苯酚添加量的增加，收率也逐渐提高；相同ROX1110/苯酚投料比下，反应试剂添加量越多，收率越高，但苯酚对收率的影响较反应试剂对收率的影响略显著。
上述四个步骤合成化合物ROX2100，以对氟苯甲酰氯做为反应起始原料，原料简单易得，成本低廉；基于反应所需的原料市场都可买到，价格低廉；反应条件温和可控，无特殊反应设备和特殊操作；总收率可达61.6％以上，纯度可达到98.5％以上。
Claims (12)
1.一种罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)对氟苯甲酰氯在缚酸剂的作用下与二异丙胺于0～30℃保温反应，得结构式为
的化合物；
(2)于-50℃～-100℃条件下，
经正丁基锂拔氢后，再与乙醛反应，得结构式为
的化合物；
(3)在50℃～120℃条件下，
与酸环合反应1～3h，环合产物结构式为
(4)反应试剂存在下，
与苯酚在80℃～150℃反应8～48小时，得到结构式为
的罗沙司他中间体。
2.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，对氟苯甲酰氯、缚酸剂、二异丙胺的摩尔比为1:1.2:1.2～1:1.5:1.5。
3.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶中的任一种。
4.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：步骤(1)中还添加有溶剂，溶剂为甲苯、苯、二甲苯、乙酸乙酯中的任一种。
5.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，正丁基锂添加量是
摩尔量的1～1.6倍，乙醛添加量是
摩尔量的1～2.5倍。
6.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，
溶解于四氢呋喃中再进行拔氢。
7.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，酸的添加量是
摩尔量的3～5倍。
8.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，酸选自盐酸、硫酸、冰乙酸中的任一种。
9.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，
溶解于溶剂中，再加酸进行环合反应，溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇、丁醇、异丙醇中的任一种。
10.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：步骤(4)中，
苯酚、反应试剂的摩尔比为1:1.0:2～1:2:5。
11.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：步骤(4)中，反应试剂为K2CO3、Cs2CO3、KOH、NaOH中的任一种。
12.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：步骤(4)中，
溶解于溶剂中，再与苯酚反应，溶剂为DMF、DMAC、DMSO中的任一种。
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