CN110498783A - 一种合成罗沙司他中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学品制备技术领域，公开了一种合成罗沙司他中间体的方法，包括以下步骤，将4‑溴‑2‑甲基苯甲酸与溶剂混合，得到混合物一，再向混合物一中加入N‑溴代丁二酰亚胺和引发剂，混匀得到混合物二，反应，得到罗沙司他中间体5‑溴苯酞。本发明的优点在于，本发明提供的合成罗沙司他中间体的方法，采用4‑溴‑2‑甲基苯甲酸作为反应原料，简单易得，成本低，反应易控制，终产物5‑溴苯酞的收率可达到96.5％以上，纯度可达到98.5％以上。

Description

一种合成罗沙司他中间体的方法
技术领域
本发明属于化学品制备技术领域，具体涉及一种合成罗沙司他中间体的方法。
背景技术
口服药物罗沙司他(Roxadustat，代号FG-4592)胶囊，是全球首个用于治疗肾性贫血的小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)类药物。低氧诱导因子(HIF)不仅能使红细胞生成素表达增加，也能使红细胞生成素受体以及促进铁吸收和循环的蛋白表达增加。罗沙司他通过模拟脯氨酰羟化酶(PH) 的底物之一酮戊二酸来抑制PH酶，影响PH酶在维持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，从而达到纠正贫血的目的，为因慢性肾脏病引起的贫血患者提供了新的治疗手段。自从2018年12月罗沙司他在国内获批上市后，需求量巨大，导致其关键中间体5-溴苯酞一直货源紧张，供不应求，并且5-溴苯酞的价格较为昂贵，导致最终罗沙司他的生产成本较高。
在目前的化工用品生产中，5-溴苯酞大都采用临苯二甲酰亚胺为起始原料，经消化、硝基还原、羰基还原、重氮化-溴化等反应制备而成，成本高、总收率较低、副产物多并且污染大。因此，急需开发一种原料易得且便宜的5-溴苯酞合成方法，以应对5-溴苯酞的大量紧缺。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明目的在于提供一种合成罗沙司他中间体的方法。
本发明所采用的技术方案为：
本发明提供了一种合成罗沙司他中间体的方法，包括以下步骤：
将4-溴-2-甲基苯甲酸与溶剂混合，得到混合物一，再向混合物一中加入 N-溴代丁二酰亚胺和引发剂，混匀得到混合物二，反应，得到罗沙司他中间体，反应式如下：
优选的，上述合成罗沙司他中间体的方法，所述溶剂为二氯乙烷、乙腈或二甲亚砜。
优选的，上述合成罗沙司他中间体的方法，所述引发剂为偶氮二异丁腈。
优选的，上述合成罗沙司他中间体的方法，所述溶剂的重量为4-溴-2-甲基苯甲酸重量的5～10倍。
优选的，上述合成罗沙司他中间体的方法，所述N-溴代丁二酰亚胺的摩尔量为4-溴-2-甲基苯甲酸的摩尔量的0.9～1.2倍。
优选的，上述合成罗沙司他中间体的方法，所述偶氮二异丁腈的摩尔量为 4-溴-2-甲基苯甲酸的摩尔量的0.05～0.2倍。
优选的，上述合成罗沙司他中间体的方法，所述反应条件为60～80℃反应 2～5小时。
优选的，上述合成罗沙司他中间体的方法，反应结束后得到反应液，将反应液先用5％碳酸钾水溶液洗一次，再用饱和氯化钠溶液洗一次，最后用无水硫酸钠干燥，得到罗沙司他中间体。
优选的，上述合成罗沙司他中间体的方法，当溶剂为二氯乙烷且引发剂为偶氮二异丁腈时，向三口反应瓶中加入4-溴-2-甲基苯甲酸75.0g和二氯乙烷600g，混合，得到混合物一，再向混合物一中加入N-溴代丁二酰亚胺68.3g和偶氮二异丁腈3.3g，得到混合物二，将混合物二升温至60℃反应，反应结束后，得到反应液，将反应液先用5％碳酸钾水溶液洗一次，再用饱和氯化钠溶液洗一次，最后用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得罗沙司他中间体5-溴苯酞71.8g。
优选的，上述合成罗沙司他中间体的方法，当溶剂为二氯乙烷且引发剂为偶氮二异丁腈时，向三口反应瓶中加入4-溴-2-甲基苯甲酸500g和二氯乙烷 2500g，混合，得到混合物一，再向混合物一中加入N-溴代丁二酰亚胺414g和偶氮二异丁腈19g，得到混合物二，将混合物二升温至60℃反应，反应结束后，得到反应液，将反应液先用5％碳酸钾水溶液洗一次，再用饱和氯化钠溶液洗一次，最后用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得罗沙司他中间体5-溴苯酞478g。
本发明的有益效果为：
本发明提供的合成罗沙司他中间体的方法，采用4-溴-2-甲基苯甲酸作为反应原料，简单易得，成本低，反应易控制，终产物5-溴苯酞的收率可达到96.5％以上，纯度可达到98.5％以上。
附图说明
图1是5-溴苯酞的MS图谱；
图2是5-溴苯酞HNMR图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐释。
实施例1
本实施例的目的在于提供一种合成罗沙司他中间体的方法，具体步骤如下：
向三口反应瓶中加入4-溴-2-甲基苯甲酸75.0g(0.35mol)，二氯乙烷600g，混合，得到混合物一，再向混合物一中加入N-溴代丁二酰亚胺68.3g(0.38mol)，偶氮二异丁腈3.3g(0.02mol)，混合均匀，得到混合物二，将混合物二升温至 60℃，反应3h；反应结束后，得到反应液，将反应液用5％碳酸钾水溶液洗一次，饱和氯化钠溶液洗一次，再用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得5-溴苯酞71.8g，收率96.6％，经液相色谱检测，纯度为98.5％。
实施例2
本实施例的目的在于提供一种合成罗沙司他中间体的方法，具体步骤如下：
向三口反应瓶中加入4-溴-2-甲基苯甲酸500g(2.3mol)，二氯乙烷2500g，混合，得到混合物一，再向混合物一中加入N-溴代丁二酰亚胺414g(2.3mol)，偶氮二异丁腈19g(0.12mol)，混合均匀，得到混合物二，将混合物二升温至 60℃反应，反应5h；反应结束后，得到反应液，将反应液用5％碳酸钾水溶液洗一次，饱和氯化钠溶液洗一次，再用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得5-溴苯酞 478g，收率96.5％，经液相色谱检测，纯度为98.8％。
实施例3
本实施例的目的在于提供一种合成罗沙司他中间体的方法，具体步骤如下：
向三口反应瓶中加入4-溴-2-甲基苯甲酸400g(1.86mol)，二氯乙烷4000g，混合，得到混合物一，再向混合物一中加入N-溴代丁二酰亚胺398g(2.24mol)，偶氮二异丁腈60g(0.37mol)，混合均匀，得到混合物二，将混合物二升温至 70℃反应，反应4h；反应结束后，得到反应液，将反应液用5％碳酸钾水溶液洗一次，饱和氯化钠溶液洗一次，再用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得5-溴苯酞 380g，收率95.9％，经液相色谱检测，纯度为98.3％。
实施例4
本实施例的目的在于提供一种合成罗沙司他中间体的方法，具体步骤如下：
向三口反应瓶中加入4-溴-2-甲基苯甲酸90.0g(0.42mol)，二氯乙烷700g，混合，得到混合物一，再向混合物一中加入N-溴代丁二酰亚胺66.8g(0.38mol)，偶氮二异丁腈7.3g(0.04mol)，混合均匀，得到混合物二，将混合物二升温至 80℃，反应3h；反应结束后，得到反应液，将反应液用5％碳酸钾水溶液洗一次，饱和氯化钠溶液洗一次，再用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得5-溴苯酞84.0g，收率94.2％，经液相色谱检测，纯度为98.5％。
实施例5
本实施例的目的在于提供一种合成罗沙司他中间体的方法，具体步骤如下：
向三口反应瓶中加入4-溴-2-甲基苯甲酸60.0g(0.28mol)，乙腈480g，混合，得到混合物一，再向混合物一中加入N-溴代丁二酰亚胺54.64g(0.31mol)，偶氮二异丁腈2.64g(0.016mol)，混合均匀，得到混合物二，将混合物二升温至60℃，反应3h；反应结束后，得到反应液，将反应液用5％碳酸钾水溶液洗一次，饱和氯化钠溶液洗一次，再用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得5-溴苯酞 55.63g，收率93.6％，经液相色谱检测，纯度为98.4％。
实施例6
本实施例的目的在于提供一种合成罗沙司他中间体的方法，具体步骤如下：
向三口反应瓶中加入4-溴-2-甲基苯甲酸130g(0.6mol)，乙腈650g，混合，得到混合物一，再向混合物一中加入N-溴代丁二酰亚胺107.64g(0.6mol)，偶氮二异丁腈4.94g(0.03mol)，混合均匀，得到混合物二，将混合物二升温至 60℃反应，反应3.5h；反应结束后，得到反应液，将反应液用5％碳酸钾水溶液洗一次，饱和氯化钠溶液洗一次，再用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得5-溴苯酞 120.8g，收率93.8％，经液相色谱检测，纯度为98.5％。
实施例7
本实施例的目的在于提供一种合成罗沙司他中间体的方法，具体步骤如下：
向三口反应瓶中加入4-溴-2-甲基苯甲酸420g(1.95mol)，乙腈4200g，混合，得到混合物一，再向混合物一中加入N-溴代丁二酰亚胺417.90g(2.35mol)，偶氮二异丁腈63g(0.38mol)，混合均匀，得到混合物二，将混合物二升温至 80℃反应，反应4h；反应结束后，得到反应液，将反应液用5％碳酸钾水溶液洗一次，饱和氯化钠溶液洗一次，再用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得5-溴苯酞 393.18g，收率94.5％，经液相色谱检测，纯度为98.2％。
实施例8
本实施例的目的在于提供一种合成罗沙司他中间体的方法，具体步骤如下：
向三口反应瓶中加入4-溴-2-甲基苯甲酸300.0g(1.4mol)，乙腈2334g，混合，得到混合物一，再向混合物一中加入N-溴代丁二酰亚胺222.67g (1.25mol)，偶氮二异丁腈24.33g(0.15mol)，混合均匀，得到混合物二，将混合物二升温至70℃，反应3h；反应结束后，得到反应液，将反应液用5％碳酸钾水溶液洗一次，饱和氯化钠溶液洗一次，再用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得5-溴苯酞276.38g，收率93.0％，经液相色谱检测，纯度为98.7％。
实施例9
本实施例的目的在于提供一种合成罗沙司他中间体的方法，具体步骤如下：
向三口反应瓶中加入4-溴-2-甲基苯甲酸173.0g(0.80mol)，二甲亚砜1384g，混合，得到混合物一，再向混合物一中加入N-溴代丁二酰亚胺157.55g (0.89mol)，偶氮二异丁腈7.61g(0.05mol)，混合均匀，得到混合物二，将混合物二升温至60℃，反应3h；反应结束后，得到反应液，将反应液用5％碳酸钾水溶液洗一次，饱和氯化钠溶液洗一次，再用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得5-溴苯酞164.35g，收率95.9％，经液相色谱检测，纯度为98.2％。
实施例10
本实施例的目的在于提供一种合成罗沙司他中间体的方法，具体步骤如下：
向三口反应瓶中加入4-溴-2-甲基苯甲酸429g(1.99mol)，二甲亚砜2145g，混合，得到混合物一，再向混合物一中加入N-溴代丁二酰亚胺355.21g(2mol)，偶氮二异丁腈16.3g(0.1mol)，混合均匀，得到混合物二，将混合物二升温至 60℃反应，反应3.5h；反应结束后，得到反应液，将反应液用5％碳酸钾水溶液洗一次，饱和氯化钠溶液洗一次，再用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得5-溴苯酞 392.25g，收率92.3％，经液相色谱检测，纯度为98.7％。
实施例11
本实施例的目的在于提供一种合成罗沙司他中间体的方法，具体步骤如下：
向三口反应瓶中加入4-溴-2-甲基苯甲酸267g(1.24mol)，二甲亚砜2670g，混合，得到混合物一，再向混合物一中加入N-溴代丁二酰亚胺265.67g (1.49mol)，偶氮二异丁腈40.05g(0.24mol)，混合均匀，得到混合物二，将混合物二升温至80℃反应，反应4h；反应结束后，得到反应液，将反应液用 5％碳酸钾水溶液洗一次，饱和氯化钠溶液洗一次，再用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得5-溴苯酞254.18g，收率96.1％，经液相色谱检测，纯度为98.3％。
实施例12
本实施例的目的在于提供一种合成罗沙司他中间体的方法，具体步骤如下：
向三口反应瓶中加入4-溴-2-甲基苯甲酸190.0g(1.4mol)，二甲亚砜 1477.78g，混合，得到混合物一，再向混合物一中加入N-溴代丁二酰亚胺141.02g (0.79mol)，偶氮二异丁腈15.41g(0.09mol)，混合均匀，得到混合物二，将混合物二升温至70℃，反应3h；反应结束后，得到反应液，将反应液用5％碳酸钾水溶液洗一次，饱和氯化钠溶液洗一次，再用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得5-溴苯酞177.49g，收率94.3％，经液相色谱检测，纯度为98.2％。
实施例1中的产物的MS图谱如图1所示，具体信息如下，EI-MS(m/z)： C8H5BrO2[M+]:231.03,found：213.0.。实施例1中的产物的HNMR图谱如图2 所示，具体信息如下，1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(1H，d)，7.67(2H，t)，5.30(1H，s)；由此可见，实施例1得到的产物为5-溴苯酞(CAS：64169-34-2)。实施例2-12产物的MS和HNMR图谱与实施例1相同，未示出。
本发明所用原料及产物的CAS信息如下：
4-溴-2-甲基苯甲酸(CAS：68837-59-2)；5-溴苯酞(CAS：64169-34-2)；偶氮二异丁腈(CAS：78-67-1)。
总体而言，本发明提供的合成罗沙司他中间体的方法，采用4-溴-2-甲基苯甲酸作为反应原料，简单易得，成本低，反应易控制，终产物5-溴苯酞的收率可达到96.5％以上，纯度可达到98.5％以上。
本发明不局限于上述可选的实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品。上述具体实施方式不应理解成对本发明的保护范围的限制，本发明的保护范围应当以权利要求书中界定的为准，并且说明书可以用于解释权利要求书。

Claims (10)

1.一种合成罗沙司他中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
将4-溴-2-甲基苯甲酸与溶剂混合，得到混合物一，再向混合物一中加入N-溴代丁二酰亚胺和引发剂，混匀得到混合物二，反应，得到罗沙司他中间体，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的合成罗沙司他中间体的方法，其特征在于：所述溶剂为二氯乙烷、乙腈或二甲亚砜。
3.根据权利要求2所述的合成罗沙司他中间体的方法，其特征在于：所述引发剂为偶氮二异丁腈。
4.根据权利要求3所述的合成罗沙司他中间体的方法，其特征在于：所述溶剂的重量为4-溴-2-甲基苯甲酸重量的5～10倍。
5.根据权利要求4所述的合成罗沙司他中间体的方法，其特征在于：所述N-溴代丁二酰亚胺的摩尔量为4-溴-2-甲基苯甲酸的摩尔量的0.9～1.2倍。
6.根据权利要求5所述的合成罗沙司他中间体的方法，其特征在于：所述偶氮二异丁腈的摩尔量为4-溴-2-甲基苯甲酸的摩尔量的0.05～0.2倍。
7.根据权利要求3任意一项所述的合成罗沙司他中间体的方法，其特征在于：所述反应条件为60～80℃反应2～5小时。
8.根据权利要求7所述的合成罗沙司他中间体的方法，其特征在于，反应结束后得到反应液，将反应液先用5％碳酸钾水溶液洗一次，再用饱和氯化钠溶液洗一次，最后用无水硫酸钠干燥，得到罗沙司他中间体。
9.根据权利要求8所述的合成罗沙司他中间体的方法，其特征在于：当溶剂为二氯乙烷且引发剂为偶氮二异丁腈时，向三口反应瓶中加入4-溴-2-甲基苯甲酸75.0g和二氯乙烷600g，混合，得到混合物一，再向混合物一中加入N-溴代丁二酰亚胺68.3g和偶氮二异丁腈3.3g，得到混合物二，将混合物二升温至60℃反应，反应结束后，得到反应液，将反应液先用5％碳酸钾水溶液洗一次，再用饱和氯化钠溶液洗一次，最后用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得罗沙司他中间体71.8g。
10.根据权利要求8所述的合成罗沙司他中间体的方法，其特征在于：当溶剂为二氯乙烷且引发剂为偶氮二异丁腈时，向三口反应瓶中加入4-溴-2-甲基苯甲酸500g和二氯乙烷2500g，混合，得到混合物一，再向混合物一中加入N-溴代丁二酰亚胺414g和偶氮二异丁腈19g，得到混合物二，将混合物二升温至60℃反应，反应结束后，得到反应液，将反应液先用5％碳酸钾水溶液洗一次，再用饱和氯化钠溶液洗一次，最后用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得罗沙司他中间体478g。
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