CN109160908A - 一种2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2‑甲氧亚胺基‑2‑呋喃乙酸的合成方法。本发明采用甲氧胺盐酸盐的水溶液直接进行肟化反应，甲氧胺盐酸盐水溶液无需再经过加碱蒸馏得到甲氧胺水溶液后再参与缩合反应，既简化了甲氧胺的生产工艺，又减少了液碱的消耗及蒸甲氧胺所需能耗，还可以减少甲氧胺蒸馏过程挥发带来的损失。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸的合成方法。
背景技术
2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸是合成呋喃铵盐(SMIA)的重要中间体，二呋喃铵盐是合成第二代头孢抗生素头孢呋辛类药物的主要原料之一。国外二十世纪八十年代头孢呋辛类药物的开发和生产使呋喃胺盐成为重要的医药中间体。目前较为普遍的合成路线为2-乙酰呋喃为起始原料，经经肟化、重排合成呋喃乙醛酸，再与甲氧胺盐酸盐或者甲氧胺水溶液缩合生成2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸。其合成路线如下：
其中，水解后肟化反应采用的是甲氧胺盐酸盐固体或者甲氧胺水溶液，但是二者的生产成本均较高。
甲氧胺盐酸盐或者甲氧胺水溶液需要制备，其合成路线如下：
甲氧胺盐酸盐合成路线：
甲氧胺盐酸盐的生产成本较高，目前使用甲氧胺水溶液的居多。
甲氧胺水溶液合成路线：
而甲氧胺水溶液加入盐酸水解后已经生成了甲氧胺盐酸盐水溶液，该水溶液还需在大量液碱且高温条件下进行蒸馏得到甲氧胺水溶液。采用该路线生产步骤过于繁琐且额外增加成本和能耗，另外甲氧胺在蒸馏过程会有损失。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸的合成方法，本发明提供方法简单，成本和能耗低，并且还可以减少甲氧胺蒸馏过程挥发带来的损失。
本发明提供了一种2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸的合成方法，包括以下步骤：
A)将亚硝酸钠和乙酰呋喃混合后，经肟化、重排和水解，得到反应液；
B)将所述反应液经过萃取后得到呋喃酮酸水溶液；
C)将所述呋喃酮酸水溶液与甲氧胺盐酸盐水溶液混合进行缩合反应，得到2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸。
本发明首先将亚硝酸钠和乙酰呋喃混合后，经肟化、重排和水解，得到反应液。
其中，本发明对所述肟化、重排和水解的具体方法并没有特殊限制，本领域技术人员公知的肟化、重排和水解方法即可。其中重排和水解伴随着肟化反应同时发生，反应温度为61～65℃。
所述肟化反应的温度为61～65℃。采用上述61～65℃的反应温度，糠酸生成量要减少1％，大大提高了产品的收率。
上述反应的化学反应方程式如下：
得到反应液后，将所述反应液进行萃取，得到呋喃酮酸水溶液。其中，所述萃取所用的溶剂为二氯甲烷，萃取主要萃取反应液中残留的乙酰呋喃。所述萃取的pH为3.0～3.1。
接着，将所述呋喃酮酸水溶液与甲氧胺盐酸盐水溶液混合进行缩合反应。
其中，本发明对所述甲氧胺盐酸盐水溶液的制备方法并没有特殊限制，本领域技术人员公知的制备方法即可，具体如下：
1)将焦亚硫酸钠与亚硝酸钠混合，通入二氧化硫进行磺酸化反应，得到反应产物；
2)向步骤1)得到的反应产物中加入硫酸二甲酯，在碱性条件下进行反应，得到反应产物；
3)向步骤2)得到的反应产物中加入盐酸，升温进行水解反应，得到甲氧胺盐酸盐水溶液。
其中，所述甲氧胺盐酸盐水溶液的制备方法的化学方程式为：
本发明将焦亚硫酸钠与亚硝酸钠混合，通入二氧化硫进行磺酸化反应，得到反应产物。
具体的，将焦亚硫酸钠和水置于反应装置中，然后向其中滴加亚硝酸钠水溶液，同时，向反应装置中通入二氧化硫，进行反应，直至得到的反应液的pH达到4.0，得到反应产物。
接着，向上一步骤得到的反应产物中加入硫酸二甲酯，在碱性条件下进行反应，得到反应产物；
具体的，向所述反应产物中滴加硫酸二甲酯以及液碱，滴加完毕后，保温，进行反应，得到反应产物。
其中，所述保温的温度为48-50℃，保温的时间为3小时。
然后，向上一步骤得到的反应产物中加入盐酸，升温进行水解反应，得到甲氧胺盐酸盐水溶液。其中，所述水解反应的温度为100～105℃。
本发明采用甲氧胺盐酸盐的水溶液直接进行肟化反应，甲氧胺盐酸盐水溶液无需再经过加碱蒸馏得到甲氧胺水溶液后再参与缩合反应，既简化了甲氧胺的生产工艺，又减少了液碱的消耗及蒸甲氧胺所需能耗，还可以减少甲氧胺蒸馏过程挥发带来的损失。
将所述呋喃酮酸水溶液与甲氧胺盐酸盐水溶液混合进行缩合反应，其中，所述缩合反应的温度为18～20℃，温度控制在18～20℃，能够减少反式体的生成。所述缩合反应的时间为4.0～4.5。在本发明中，通过在缩合反应过程中，向反应体系中滴加液碱控制缩合反应的pH。
所述呋喃酮酸水溶液中呋喃酮酸与甲氧胺盐酸盐水溶液中的甲氧胺盐酸盐的摩尔比为1:1～1.2。
该步骤的反应方程式如下：
最终，得到的缩合反应的产物经过萃取后，依次经过脱色、浓缩和结晶，得到2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸。
其中，所述萃取所用的溶剂为二氯甲烷，本发明选用二氯甲烷作为萃取所用的溶剂，原料成本低且易于回收。
所述脱色选用活性炭脱色。
所述萃取使用的盐为氯化钠，其中，所述氯化钠为工业盐级别。所述萃取的pH值为0.25以下。
本发明反应过程产生的氯化钠可直接替代后期反应合格盐析过程中加入的工业盐，无需再额外加入氯化钠或者可以减少氯化钠的用量。本发明解决了产品盐析过程所加精盐盐析的工序，节约成本的同时还简化了工艺。
本发明采用甲氧胺盐酸盐的水溶液直接进行肟化反应，甲氧胺盐酸盐水溶液无需再经过加碱蒸馏得到甲氧胺水溶液后再参与缩合反应，既简化了甲氧胺的生产工艺，又减少了液碱的消耗及蒸甲氧胺所需能耗，还可以减少甲氧胺蒸馏过程挥发带来的损失。
本发明采用上述的技术方案，在相同条件下甲氧胺单耗下降25％，蒸馏能耗降低30％，盐析过程工业盐单耗降低80％，大大降低了生产成本。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸的合成方法进行说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1
甲氧胺盐酸盐水溶液和甲氧胺水溶液的制备方法：
反应装置中加入262g焦亚硫酸钠和800ml水，滴加400ml30％亚硝酸钠溶液，同时同二氧化硫至pH为4.0，滴加215ml硫酸二甲酯和300ml液碱，滴加完毕后保温3小时后加入80ml盐酸升温至100℃进行水解反应得到甲氧胺盐酸盐水溶液。
取上述一半体积的甲氧胺盐酸盐水溶液加1000ml液碱，升温至塔顶温度至80℃时，收集甲氧胺水溶液600ml，待塔温升至98℃后停止蒸馏，将蒸馏得到的甲氧胺水溶液备用。
剩余一半体积的甲氧胺盐酸盐水溶液备用。
实施例2
呋喃酮酸水溶液具体的制备方法：
在反应装置中加入80g乙酰呋喃，450g水，210ml盐酸和15ml硫酸及60g磷酸，控制反应温度为61-65℃，滴加39％亚硝酸钠溶液反应，经肟化、重排、水解生成呋喃酮酸水溶液备用。
实施例3
取实施例2制备的800g呋喃酮酸水溶液，加入实施例1制备的甲氧胺盐酸盐水溶液，控制温度在18～20℃反应，反应过程滴加液碱控制pH在4.0～4.5之间，反应液经二氯甲烷萃取后(萃取过程不加工业盐，最终萃取残留0.5mg/L)活性炭脱色，浓缩，结晶，得到2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸36g，纯度99.12％。
对比例1
取实施例2制备的800g呋喃酮酸水溶液，加入实施例1制备的甲氧胺水溶液，控制温度在18～20℃反应，反应过程滴加液碱控制pH在4.0～4.5之间，反应液经二氯甲烷萃取后(萃取过程加入工业盐150g，最终萃取残留0.48mg/L)活性炭脱色，浓缩，结晶，得到2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸35.8g，纯度99.10％。
实施例3和对比例1中2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸的收率和纯度一致。而实施例3减少了甲氧胺加碱蒸馏过程，且减少了工业盐的盐析消耗，在相同条件下甲氧胺单耗下降25％，蒸馏能耗降低30％。
实施例4
取实施例2制备的800g呋喃酮酸水溶液，加入实施例1制备的甲氧胺盐酸盐水溶液，控制温度在18～20℃反应，反应过程滴加液碱控制pH在4.0～4.2之间，反应液经二氯甲烷萃取后(萃取过程不加工业盐，最终萃取残留0.45mg/L)活性炭脱色，浓缩，结晶，得到2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸36.5g，纯度99.15％。
对比例2
取实施例2制备的800g呋喃酮酸水溶液，加入实施例1制备的甲氧胺水溶液，控制温度在18～20℃反应，反应过程滴加液碱控制pH在4.0～4.2之间，反应液经二氯甲烷萃取后(萃取过程加入工业盐150g，最终萃取残留0.46mg/L)活性炭脱色，浓缩，结晶，得到2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸36.8g，纯度99.08％。
实施例4和对比例2中2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸的收率和纯度一致。减少了甲氧胺加碱蒸馏过程，且减少了工业盐的盐析消耗，在相同条件下甲氧胺单耗下降25％，蒸馏能耗降低30％。
实施例5
取实施例2制备的800g呋喃酮酸水溶液，加入实施例1制备的甲氧胺盐酸盐水溶液，控制温度在18-20℃反应，反应过程滴加液碱控制PH在3.8-4.0之间，反应液经二氯甲烷萃取后(萃取过程不加工业盐，最终萃取残留0.48mg/L)活性炭脱色，浓缩，结晶，得到2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸34.5g，纯度99.10％。
对比例3
取实施例2制备的800g呋喃酮酸水溶液，加入实施例1制备的甲氧胺水溶液，控制温度在18-20℃反应，反应过程滴加液碱控制PH在3.8-4.0之间，反应液经二氯甲烷萃取后(萃取过程加入工业盐150g，最终萃取残留0.46mg/L)活性炭脱色，浓缩，结晶，得到2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸35.0g，纯度99.14％。
实施例5和对比例3中2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸的收率和纯度一致。减少了甲氧胺加碱蒸馏过程，且减少了工业盐的盐析消耗，在相同条件下甲氧胺单耗下降25％，蒸馏能耗降低30％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
A)将亚硝酸钠和乙酰呋喃混合后，经肟化、重排和水解，得到反应液；
B)将所述反应液经过萃取后得到呋喃酮酸水溶液；
C)将所述呋喃酮酸水溶液与甲氧胺盐酸盐水溶液混合进行缩合反应，得到2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤C)中，所述甲氧胺盐酸盐水溶液的制备方法为：
1)将焦亚硫酸钠与亚硝酸钠混合，通入二氧化硫进行磺酸化反应，得到反应产物；
2)向步骤1)得到的反应产物中加入硫酸二甲酯，在碱性条件下进行反应，得到反应产物；
3)向步骤2)得到的反应产物中加入盐酸，升温进行水解反应，得到甲氧胺盐酸盐水溶液。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤A)中，所述肟化反应的温度为61～65℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤B)中，所述萃取所用的溶剂为二氯甲烷，所述萃取的pH为3.0～3.1。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤C)中，所述缩合反应的温度为18～20℃，所述缩合反应的pH为4.0～4.5。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在进行缩合反应之后，还包括将缩合反应的产物进行萃取后，依次经过脱色、浓缩和结晶。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述萃取所用的溶剂为二氯甲烷，所述脱色选用活性炭脱色。
8.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述萃取盐析使用的盐为氯化钠，所述萃取的pH值为0.25以下。
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