CN109456257B - 一种高收率2-氯-5-硝基吡啶的制备方法 - Google Patents

一种高收率2-氯-5-硝基吡啶的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109456257B
CN109456257B CN201710795679.1A CN201710795679A CN109456257B CN 109456257 B CN109456257 B CN 109456257B CN 201710795679 A CN201710795679 A CN 201710795679A CN 109456257 B CN109456257 B CN 109456257B
Authority
CN
China
Prior art keywords
nitropyridine
chloro
producing
reaction
reaction temperature
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710795679.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109456257A (zh
Inventor
戚聿新
屈虎
胡金山
王涛
鞠立柱
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xinfa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Xinfa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xinfa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Xinfa Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201710795679.1A priority Critical patent/CN109456257B/zh
Publication of CN109456257A publication Critical patent/CN109456257A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109456257B publication Critical patent/CN109456257B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J27/00—Catalysts comprising the elements or compounds of halogens, sulfur, selenium, tellurium, phosphorus or nitrogen; Catalysts comprising carbon compounds
    • B01J27/06—Halogens; Compounds thereof
    • B01J27/08—Halides
    • B01J27/10—Chlorides
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J27/00—Catalysts comprising the elements or compounds of halogens, sulfur, selenium, tellurium, phosphorus or nitrogen; Catalysts comprising carbon compounds
    • B01J27/06—Halogens; Compounds thereof
    • B01J27/08—Halides
    • B01J27/122—Halides of copper
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J27/00—Catalysts comprising the elements or compounds of halogens, sulfur, selenium, tellurium, phosphorus or nitrogen; Catalysts comprising carbon compounds
    • B01J27/06—Halogens; Compounds thereof
    • B01J27/125—Halogens; Compounds thereof with scandium, yttrium, aluminium, gallium, indium or thallium
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J27/00—Catalysts comprising the elements or compounds of halogens, sulfur, selenium, tellurium, phosphorus or nitrogen; Catalysts comprising carbon compounds
    • B01J27/06—Halogens; Compounds thereof
    • B01J27/128—Halogens; Compounds thereof with iron group metals or platinum group metals
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J27/00—Catalysts comprising the elements or compounds of halogens, sulfur, selenium, tellurium, phosphorus or nitrogen; Catalysts comprising carbon compounds
    • B01J27/06—Halogens; Compounds thereof
    • B01J27/135—Halogens; Compounds thereof with titanium, zirconium, hafnium, germanium, tin or lead
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J27/00—Catalysts comprising the elements or compounds of halogens, sulfur, selenium, tellurium, phosphorus or nitrogen; Catalysts comprising carbon compounds
    • B01J27/06—Halogens; Compounds thereof
    • B01J27/138—Halogens; Compounds thereof with alkaline earth metals, magnesium, beryllium, zinc, cadmium or mercury
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0235—Nitrogen containing compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/30—Addition reactions at carbon centres, i.e. to either C-C or C-X multiple bonds
    • B01J2231/32—Addition reactions to C=C or C-C triple bonds

Abstract

本发明涉及一种高收率2‑氯‑5‑硝基吡啶的制备方法。该方法以2‑卤代丙烯酸酯为初始原料，依次和硝基甲烷、原甲酸三乙酯缩合、吡啶环化得到2‑羟基‑5‑硝基吡啶，然后经氯代制备2‑氯‑5‑硝基吡啶。本发明所用原料价廉易得，操作简便，条件温和；不需要硝化反应，废水量少，操作安全性高；产品收率和纯度高，成本低。

Description

一种高收率2-氯-5-硝基吡啶的制备方法
技术领域
本发明涉及一种高收率2-氯-5-硝基的制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术
2-氯-5-硝基吡啶是一种重要的吡啶衍生物，是合成杀菌剂、植物生长调节剂以及抗生素类等药物的中间体。
2-氯-5-硝基吡啶主要有以下两种方法，分别以2-氨基吡啶和3-硝基吡啶为起始原料。
以2-氨基吡啶为原料，经过硝酸-硫酸硝化反应得到2-氨基-5-硝基吡啶和2-氨基-3-硝基吡啶，分离后2-氨基-5-硝基吡啶经重氮化水解制备2-羟基-5-硝基吡啶，然后使用三氯氧磷或五氯化磷氯代，制备2-氯-5-硝基吡啶，总收率一般低于50％，描述为合成路线1如下(参见Chemistry of Heterocyclic Compounds,38(7),805-809,2002、Bulletinof the Chemical Society of Japan,60(10),3597-601,1987和中国专利CN102040554A)：
Figure BDA0001400283880000011
以上合成路线1方法所用原料2-氨基吡啶价格较高，硝酸-硫酸硝化产生大量酸性废水，不利于环保，同时反应选择性差，需要进行2-氨基-5-硝基吡啶和2-氨基-3-硝基吡啶的分离。亚硝酸钠-盐酸和2-氨基-5-硝基吡啶反应，经重氮化水解制备2-羟基-5-硝基吡啶，所经重氮盐稳定性差，温度控制要求高，操作不当容易冲料甚至爆炸，收率低，无工业化价值。
使用3-硝基吡啶为起始原料，先氧化得到3-硝基吡啶-N-氧化物，再经三氯氧磷氯代制备2-氯-5-硝基吡啶，总收率低于20％，描述为合成路线2如下(参见Chemical&Pharmaceutical Bulletin,36(6),2244-71988)：
Figure BDA0001400283880000012
Organic&Biomolecular Chemistry,1(15),2710-2715；2003使用3-硝基吡啶，经还原磺化得到5-羟胺基吡啶-2-磺酸，高锰酸钾氧化制备5-硝基吡啶-2-磺酸，五氯化磷氯代制备2-氯-5-硝基吡啶，描述为合成路线3如下：
Figure BDA0001400283880000021
合成路线2及合成路线3所用原料3-硝基吡啶价格昂贵，其中合成路线2使用三氯氧磷氯代制备2-氯-5-硝基吡啶的选择性低，目标产品2-氯-5-硝基吡啶和副产物2-氯-3-硝基吡啶的比例为27:73。合成路线3使用高锰酸钾氧化，废水量大，污染严重。不利于工业化生产应用。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种安全环保的高收率2-氯-5-硝基吡啶的制备方法。该方法条件温和、产物收率高，适于工业化生产。
本发明技术方案如下：
一种2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，包括步骤：
(1)使2-卤代丙烯酸酯和硝基甲烷在有机碱催化下进行加成反应，然后加入原甲酸三酯在路易斯酸催化下进行缩合，然后，加入吡啶环化试剂进行吡啶环化，制得2-羟基-5-硝基吡啶；
以上反应“一锅法”进行；
(2)将步骤(1)制得的2-羟基-5-硝基吡啶经氯代，制得2-氯-5-硝基吡啶。
根据本发明的方法，各步骤中优选工艺条件及量比如下：
优选的，步骤(1)中所述2-卤代丙烯酸酯、原甲酸三酯和硝基甲烷的摩尔比为(0.75～1.5):(1.0～2.0):1。
优选的，步骤(1)中，所述2-卤代丙烯酸酯为2-氯丙烯酸甲酯、2-氯丙烯酸乙酯、2-氯丙烯酸叔丁酯、2-溴丙烯酸甲酯、2-溴丙烯酸乙酯或2-溴丙烯酸叔丁酯。
优选的，步骤(1)中，所述原甲酸三酯为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。
优选的，步骤(1)中所述有机碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)之一或其组合。所述有机碱和2-卤代丙烯酸酯的质量比为1～5％。进一步优选，所述有机碱和2-卤代丙烯酸酯的质量比为2-4％。催化剂种类和用量对于提高2-羟基-5-硝基吡啶的收率十分重要。
优选的，步骤(1)中所述路易斯酸为氯化锌、三氯化铁、三氯化铝、四氯化锡、氯化亚铜之一或其组合。所述路易斯酸占2-卤代丙烯酸酯质量的百分比为2～10％。
优选的，步骤(1)中所述吡啶环化试剂为氨水-铵盐混合物。所述铵盐为氯化铵、硝酸铵、硫酸铵、硫酸氢铵；进一步优选，所述氨、铵盐和2-卤代丙烯酸酯的摩尔比为(2.0～3.0):(0.1～1.0):1。优选使用质量分数为10～50％的氨水。
优选的，步骤(1)中，所述加成反应温度为20～80℃；进一步优选，加成反应温度为40-65℃。加成反应2～8小时。
优选的，步骤(1)中，所述缩合反应温度为70～120℃；进一步优选，缩合反应温度为90-100℃。反应5～12小时。
优选的，步骤(1)中，所述吡啶环化反应温度为30～100℃；进一步优选，吡啶环化反应温度为50-65℃。反应2～8小时。
优选的，步骤(2)中所述氯代所用氯代试剂选自三氯氧磷、五氯化磷之一或其组合。本发明步骤(2)的底物为2-羟基-5-硝基吡啶，氯代位置专一，使用三氯氧磷、五氯化磷氯代反应选择性高。所述氯代试剂用量不低于反应化学计量比，可以适当过量。当使用过量三氯氧磷作为氯代试剂时，过量的三氯氧磷可以在反应完毕减压蒸出，套用于下一批反应。五氯化磷以不超过化学计量比用量的3倍为宜。
优选的，步骤(2)中所述氯代反应温度为40～160℃；反应时间2-18h。进一步优选的，氯代反应温度60℃～140℃。
本发明的方法描述为以下合成路线4：
Figure BDA0001400283880000031
其中，X＝Cl、Br；R＝甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基。
本发明方法步骤(1)-(2)的产物后处理可按现有技术即可。
本发明提供以下后处理方法：步骤(1)吡啶环化反应结束后，冷却至20℃，过滤，滤饼用异丙醇和活性炭重结晶，得黄色针状固体2-羟基-5-硝基吡啶。液相纯度99.5％以上。
本发明提供以下后处理方法：步骤(2)所述氯代反应结束后，降温至室温，用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，并依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去乙酸乙酯，得2-氯-5-硝基吡啶。
经以上后处理本发明的终产物2-氯-5-硝基吡啶为黄色针状固体，熔点:109–111℃，液相纯度99％以上。
本发明的技术特点和优益效果：
1、本发明利用“一锅法”，使硝基甲烷依次和2-卤代丙烯酸酯有机碱催化加成、原甲酸三酯路易斯酸催化缩合、吡啶环化得到2-羟基-5-硝基吡啶，氯代制备2-氯-5-硝基吡啶。该反应路线是利用一种安全、绿色、高原子经济性的方法制备2-羟基-5-硝基吡啶，不需要进行重氮化反应和硝化反应。中间体2-羟基-5-硝基吡啶的2-位羟基是高选择性制备2-氯-5-硝基吡啶的保障。
2、本发明所用原料价廉易得，中间体2-羟基-5-硝基吡啶氯代位置专一，氯代反应选择性好，避免了副产物的生成，使制得的目标产物收率好、纯度高，且后处理方便，废水量低。
3、本发明的方法中，通过优选特定的催化剂种类、用量和催化缩合反应温度，出人意料的提高了提高中间体2-羟基-5-硝基吡啶收率。本发明人发现，催化剂的碱性不够或用量过低，会导致硝基甲烷和2-卤代丙烯酸酯反应不完全；另外，和原甲酸三酯路易斯酸催化缩合的反应温度要高于醇的沸点，使副产的醇移出体系，促进反应完全。本发明人还研究发现，步骤(2)中影响目标产物收率的主要因素是氯代试剂的用量，反应温度及时间，反应温度提高时，反应明显加快，时间缩短；但当反应温度超过140℃后，反应速度不会有明显的增加。
4、本发明的方法，步骤(1)的各反应在一锅内完成，操作简便、安全，条件温和，工艺流程短，绿色环保，成本低，有利于2-氯-5-硝基吡啶的绿色工业化生产应用。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为重量百分比，特别说明的除外。实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：2-羟基-5-硝基吡啶的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，30.5克(0.5摩尔)硝基甲烷，60.5克(0.5摩尔)2-氯丙烯酸甲酯，1.5克DBU，50-55℃搅拌反应5小时，然后加入110.5克(0.75摩尔)原甲酸三乙酯，8.0克氯化锌，95-100℃搅拌反应4小时，然后冷却至50℃，加入200.0克10％的氨水，50克甲醇，10.0克氯化铵，50-55℃搅拌反应6小时，冷却至20℃，过滤，滤饼用120克异丙醇，1.0克活性炭重结晶，得到61.5克黄色针状固体2-羟基-5-硝基吡啶，收率87.8％，液相纯度99.8％。
实施例2：2-羟基-5-硝基吡啶的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的250毫升四口烧瓶中，6.5克(0.11摩尔)硝基甲烷，13.5克(0.1摩尔)2-氯丙烯酸乙酯，0.5克DBN，60-65℃搅拌反应4小时，然后加入26.5克(0.18摩尔)原甲酸三乙酯，2.0克氯化亚铜，95-100℃搅拌反应3小时，然后冷却至50℃，加入40.0克10％的氨水，20克乙醇，3.0克氯化铵，60-65℃搅拌反应4小时，冷却至20℃，过滤，滤饼用30克异丙醇，0.5克活性炭重结晶，得到12.6克黄色针状固体2-羟基-5-硝基吡啶，收率89.9％，液相纯度99.7％。
实施例3：2-羟基-5-硝基吡啶的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的250毫升四口烧瓶中，6.5克(0.11摩尔)硝基甲烷，16.5克(0.1摩尔)2-溴丙烯酸甲酯，0.5克DBU，40-45℃搅拌反应6小时，然后加入15.5克(0.15摩尔)原甲酸三甲酯，2.0克四氯化锡，95-100℃搅拌反应4小时，然后冷却至50℃，加入40.0克10％的氨水，20克甲醇，3.0克氯化铵，50-55℃搅拌反应4小时，冷却至20℃，过滤，滤饼用30克异丙醇，0.5克活性炭重结晶，得到12.1克黄色针状固体2-羟基-5-硝基吡啶，收率86.4％，液相纯度99.6％。
实施例4：2-羟基-5-硝基吡啶的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的250毫升四口烧瓶中，6.5克(0.11摩尔)硝基甲烷，18.0克(0.1摩尔)2-溴丙烯酸乙酯，0.5克DBU，40-45℃搅拌反应6小时，然后加入30.0克(0.20摩尔)原甲酸三乙酯，2.0克氯化锌，90-95℃搅拌反应6小时，然后冷却至50℃，加入40.0克10％的氨水，20克乙醇，5.0克氯化铵，50-55℃搅拌反应4小时，冷却至20℃，过滤，滤饼用30克异丙醇，0.5克活性炭重结晶，得到12.7克黄色针状固体2-羟基-5-硝基吡啶，收率90.6％，液相纯度99.9％。
实施例5：2-氯-5-硝基吡啶的制备
向装有温度计、机械搅拌、回流冷凝管的500mL四口烧瓶中加入380克三氯氧磷，50.0克(0.36mol)2-羟基-5-硝基吡啶，110.1克(0.54mol)五氯化磷，60℃搅拌反应16h，然后减压蒸馏回收多余的三氯氧磷，残渣倒入300克冰水中，充分搅拌，然后用乙酸乙酯萃取三次，每次80克，合并有机相，并用50克饱和食盐水洗涤，然后用10克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去乙酸乙酯得到51.0克黄色针状固体2-氯-5-硝基吡啶，收率89.5％，液相纯度99.5％。熔点:109–111℃；产物的核磁数据如下：
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):9.25(d,1H),8.47(dd,1H),7.57(d,1H)；
13C NMR(CDCl3,δ,ppm):157.1,145.4,143.4,133.6,124.8.。
实施例6：2-氯-5-硝基吡啶的制备
向装有温度计、机械搅拌、回流冷凝管的500mL四口烧瓶中加入55.5克(0.36mol)三氯氧磷，50.0克(0.36mol)2-羟基-5-硝基吡啶，140℃搅拌反应2h，反应体系倒入200克冰水中，充分搅拌，然后用乙酸乙酯萃取(3×80克)，合并有机相，并依次用饱和碳酸氢钠溶液(30克)、饱和食盐水(30克)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去乙酸乙酯得到53.1克黄色针状固体2-氯-5-硝基吡啶，收率93.5％，液相纯度99.4％。

Claims (12)

1.一种2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，包括步骤：
(1)使2-卤代丙烯酸酯和硝基甲烷在有机碱催化下进行加成反应，然后加入原甲酸三酯在路易斯酸催化下进行缩合，然后，加入吡啶环化试剂进行吡啶环化，制得2-羟基-5-硝基吡啶；
以上反应“一锅法”进行；
所述有机碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯之一或其组合，所述有机碱和2-卤代丙烯酸酯的质量比为1~5%；
所述路易斯酸占2-卤代丙烯酸酯质量的百分比为2~10%，所述缩合反应温度为70~120℃；
(2) 将步骤（1）制得的2-羟基-5-硝基吡啶经氯代，制得2-氯-5-硝基吡啶；
所述氯代所用试剂选自三氯氧磷、五氯化磷之一或其组合；所述氯代反应温度为40~160℃；反应时间2-18 h。
2.如权利要求1所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于步骤 (1) 中，所述2-卤代丙烯酸酯、原甲酸三酯和硝基甲烷的摩尔比为 (0.75~1.5) : (1.0~2.0) : 1。
3.如权利要求1所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于步骤 (1) 中，所述2-卤代丙烯酸酯为2-氯丙烯酸甲酯、2-氯丙烯酸乙酯、2-氯丙烯酸叔丁酯、2-溴丙烯酸甲酯、2-溴丙烯酸乙酯或2-溴丙烯酸叔丁酯；所述原甲酸三酯为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。
4.如权利要求1所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于步骤 (1) 中，所述路易斯酸为氯化锌、三氯化铁、三氯化铝、四氯化锡、氯化亚铜之一或其组合。
5.如权利要求1所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于步骤 (1) 中，所述吡啶环化试剂为氨水-铵盐混合物；所述氨、铵盐和2-卤代丙烯酸酯的摩尔比为 (2.0~3.0) :(0.1~1.0) : 1。
6.如权利要求5所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于，所述铵盐为氯化铵、硝酸铵、硫酸铵、硫酸氢铵；所述氨水为质量分数为10~50%的氨水。
7.如权利要求1所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述加成反应温度为20~80℃。
8.如权利要求1所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所加成反应温度为40-65℃。
9.如权利要求1所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述缩合反应温度为为90-100℃。
10.如权利要求1所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述吡啶环化反应温度为30~100℃。
11.如权利要求1所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述吡啶环化反应温度为50-65℃。
12.如权利要求1所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述氯代反应温度为60℃~140℃。
CN201710795679.1A 2017-09-06 2017-09-06 一种高收率2-氯-5-硝基吡啶的制备方法 Active CN109456257B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710795679.1A CN109456257B (zh) 2017-09-06 2017-09-06 一种高收率2-氯-5-硝基吡啶的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710795679.1A CN109456257B (zh) 2017-09-06 2017-09-06 一种高收率2-氯-5-硝基吡啶的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109456257A CN109456257A (zh) 2019-03-12
CN109456257B true CN109456257B (zh) 2020-04-28

Family

ID=65605931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710795679.1A Active CN109456257B (zh) 2017-09-06 2017-09-06 一种高收率2-氯-5-硝基吡啶的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109456257B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4288599A (en) * 1979-03-09 1981-09-08 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Process for producing pyridine derivatives having a trifluoromethyl group at β-position thereof
CN103435556A (zh) * 2013-08-26 2013-12-11 新发药业有限公司 改进的维生素b1中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的简捷合成方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4288599A (en) * 1979-03-09 1981-09-08 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Process for producing pyridine derivatives having a trifluoromethyl group at β-position thereof
CN103435556A (zh) * 2013-08-26 2013-12-11 新发药业有限公司 改进的维生素b1中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的简捷合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
四组分一锅法合成三苯胺-吡啶衍生物;张欣，等;《河北工业科技》;20110531;第28卷(第3期);143-152 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN109456257A (zh) 2019-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2011791B1 (en) Process for production of methylene disulfonate compound
CN105473562B (zh) 制造4-炔丙基化氨基苯并噁嗪酮类的方法
CA2698245A1 (en) Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
CA2954276C (en) Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids
TW201831461A (zh) 製備阿帕魯醯胺的方法
EP2610250B1 (en) Method for producing a methylene disulfonate compound
WO2006021974A1 (en) A process for synthesizing diol (viii)-an intermediate of montelukast sodium
CN112679420B (zh) 一种2,5-二溴吡啶的制备方法
JPH0778065B2 (ja) （６，７―置換―８―アルコキシ―１―シクロプロピル―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリンカルボン酸―ｏ▲上３▼，ｏ▲上４▼）ビス（アシルオキシ―ｏ）ホウ素化合物及びその塩並びにその製造方法
CN103980188B (zh) 一种吡仑帕奈的合成方法及其中间体和中间体的合成方法
US4127575A (en) Preparation of chloro substituted pyridines
CN109456257B (zh) 一种高收率2-氯-5-硝基吡啶的制备方法
CN108675999B (zh) 一种醋酸铜催化制备8-(9-亚砜基-10-二氢菲)喹啉类化合物的方法
CN111170933B (zh) 一种2-氯-5-硝基吡啶的制备方法
EP0092117B1 (en) Process for producing chloronicotinic acid compounds
EP2982673B1 (en) Process for manufacturing 5-chloromethyl-2,3-dicarboxylic anhydride
JP6260385B2 (ja) ２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルの製造方法
CN110218211B (zh) 一种奈韦拉平的简便制备方法
EP2835371B1 (en) Industrial method for manufacturing high-purity methiozoline
CN110218177B (zh) 一种2,6-二氯-3-硝基吡啶的制备方法
CN113912535B (zh) 一种6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法
EP3902786B1 (en) Preparation of sulfonamide herbicide process intermediates
CN113087669B (zh) 一种4-氰基-5-溴嘧啶的制备方法
CN110092746B (zh) 一种2-氨基-5-卤代吡啶的简便制备方法
CN117024410A (zh) 一种艾乐替尼中间体及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: A preparation method of 2-chloro-5-nitropyridine with high yield

Effective date of registration: 20211130

Granted publication date: 20200428

Pledgee: Zhejiang Commercial Bank Co.,Ltd. Dongying Branch

Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd.

Registration number: Y2021980013546