CN107880004A - 一种5‑苯氧基苯酞的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种5‑苯氧基苯酞的制备方法，将间苯氧基苄醇(化合物2)与溴化试剂反应得到2‑溴‑5‑苯氧基苄醇(化合物3)；2‑溴‑5‑苯氧基苄醇(化合物3)与一氧化碳在复合催化剂存在进行反应得到5‑苯氧基苯酞(化合物1)，其原料成本低、产率高、操作简便，有利于实现工业化。
Description
技术领域
本发明涉及一种5-苯氧基苯酞的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
5-苯氧基苯酞，英文名称是5-Phenoxy-1(3H)-isobenzofuranone； CAS#:57830-14-5；结构式如下：
5-苯氧基苯酞是合成FG-4592 (Roxadustat)的关键中间体。FG-4592是一种缺氧诱导因子（HIF）小分子抑制剂。2013年7月阿斯利康（AstraZeneca）宣布，已与私人控股生物制药公司FibroGen达成了一项高达8.15亿美元的协议，获得了一种实验性贫血药物FG-4592的开发及商业化权利。目前，安斯泰来（Astellas）已经获得该药在日本、欧洲、独立国家联合体、中东和南非的权利。
FG-4592是一种处于后期临床开发的首创口服化合物，开发用于与慢性肾脏病（CKD）和终末期肾脏病（ESRD）相关的贫血，并具有治疗其他贫血的潜力。与现有标准护理相比，FG-4592作为一种有效的贫血药物，能够提供口服的便利和改善的安全属性，有望解决巨大的未获满足的医疗需求。这类药物到 2022 年将会获得相当大的销售规模，研究预测FibroGen/阿斯利康/安斯泰来的 FG-4592 将会是 2018 年上市的首款该类别药物。
目前，5-苯氧基苯酞的合成路线主要有以下2种：
1、WO2014014835、WO2013134660 和US20160194285等专利提供的方法是以苯酚和5-溴苯酞为原料，经过醚化反应生成5-苯氧基苯酞。
反应如下：
2、From Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija (1975),(5), 594-9提供的方法是3，4-二甲基二苯醚为原料，催化氧化得到5-苯氧基苯酞。
反应如下：
以上第一条路线使用价格昂贵的5-溴苯酞做原料，导致成本很高，并产生大量的含铜、碳酸钾和苯酚的DMF废水，污染非常严重，不是理想的工业化路线；第二条路线，苯环上的两个甲基氧化的选择性较差，会产生大量的杂质，严重影响了合成的收率和产品的质量。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供了一种制备5-苯氧基苯酞的新路线，原料成本低、产率高、操作简便，有利于实现工业化的制备工艺。
本发明的技术方案是：一种5-苯氧基苯酞的制备方法，其特征在于：将间苯氧基苄醇(化合物2)与溴化试剂反应得到2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)；2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)与一氧化碳在复合催化剂存在进行反应得到5-苯氧基苯酞(化合物1)，反应式如下：
具体步骤为：
步骤1：2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)的制备：将间苯氧基苄醇和溶剂投入反应瓶内，加入溴化试剂；加料结束，保持反应1小时，反应至原料小于5%；保持反应后，进行后处理，己烷结晶得到2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)；
步骤2：5-苯氧基苯酞(化合物1)的制备：将2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)、溶剂、碱、复合催化剂投入高压釜，氮气置换3次，通入一氧化碳；升温至140-160℃反应至原料2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)小于3%；反应物料降温，加入水，静置分出有机层；有机层减压脱去溶剂，残留物加入甲醇升温溶解，再加入活性炭脱色；过滤去除活性炭，滤液降温结晶，过滤烘干得到5-苯氧基苯酞(化合物1)。
进一步地，所述步骤1用的溶剂为DMF、DMAC、乙腈、二氯甲烷中任一。优选二氯甲烷。
进一步地，所述步骤1反应温度为10-40℃。优选35-40℃。
进一步地，所述步骤1溴化试剂为溴素、NBS、DBDMH中任一。优选DBDMH。
进一步地，所述步骤2用的溶剂为甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中任一。优选甲苯。
进一步地，所述步骤2反应温度为120-180℃。优选140-160℃。
进一步地，所述步骤2碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺中任一。优选三乙胺。
进一步地，所述步骤2复合催化剂包括钯催化剂、膦配体和金属助催化剂，钯为醋酸钯、钯碳、氯化钯中任一，金属助催化剂可以是含铜、钴、锂的一种或者其中的两种金属的盐。优选醋酸钯。优选8-羟基喹啉铜、醋酸钴、氯化锂，最优选为8-羟基喹啉铜。
进一步地，所述步骤2的膦配体为1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁、三苯基膦、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,3-双(二苯基膦)丁烷、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽中任一。优选4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。
本发明的有益效果：
1、本发明专利是提供了一种5-苯氧基苯酞的合成方法，以市场上容易得到的价格低廉的间苯氧基苄醇(化合物2)为起始原料，在DBDMH的作用下得到2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)；2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)与一氧化碳在钯催化剂存在进行反应得到5-苯氧基苯酞(化合物1)，将化合物3的纯度从现有文献的84-86%，提高至93-95%。
2、本发明提供了一种高效的金属助催化剂应用于一氧化碳插入反应制备羧基的反应，金属助催化剂里的铜、钴和锂离子在反应过程中降低了2-溴-5-苯氧基苄醇结构里的C-Br活化能，使溴原子容易离去，相对于该类反应常规采用的钯和膦配体的催化剂，具有反应时间短、反应产物杂质少的优点。由于该路线具有原料成本低、产率高、操作简便，是一条易于实现工业化的新工艺。
附图说明
图1是实施例1的化合物3结构确认的1H-NMR谱图；
图2是实施例1的化合物1结构确认的1H-NMR谱图；
图3是实施例1的化合物1结构确认的13C-NMR谱图；
图4是实施例1的化合物1纯度检测的HPLC谱图。
具体实施方式
通过下述实施例子将有助于科研人员理解本发明的制备技术要点，但是不能限制本发明的内容。
在本专利的描述中，需要理解的术语IPC是指在反应的不同反应时间点取样进行检测，目的是监控反应原料转化、产品生成、杂质产生的情况。表二中，取样列的RN：R代表反应，N代表第N次反应取样，N为1-4的任意整数，例如R2是反应的第2次取样。术语RN 后面的括号里是本发明人为了更直接反应IPC数据，注明取样的时刻反应已经进行的时间，以小时计算。RN所在的行，列出每个出峰组分占的面积百分比；在本专利的描述中，需要理解的在IPC Data (HPLC)的下一行的数字的含义，例如7.43代表按照本发明人提供的HPLC检测方法，化合物1的液相保留时间为7.43min；又如：9.63代表按照本发明人提供的HPLC检测方法，化合物3的液相保留时间为9.63min.其他可以类推。
实施例1：
步骤1：2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)的合成
将80g（0.4mol）间苯氧基苄醇和240ml 二氯甲烷中，搅拌下控制温度35-40℃。将57.1g（0.2mol）DBDMH，分批（大约分10次，每次约5g）加至间苯氧基苄醇的溶液里，大约1小时。加料结束，继续保持1小时。然后将反应物料降温至5-10℃，进行过滤去除副产物二甲基海因，滤液加入100ml 5%氢氧化钠水溶液进行洗涤，水层废弃。有机层，用100ml水洗涤一次，水层废弃。有机层常压脱去溶剂，加入400ml己烷,搅拌析出白色固体。过滤，减压烘干得到产品104.5g，产率为93.7%，HPLC纯度为95.6%。
1H NMR (CDCl3), 400 MHz, δ 7.47 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H),7.17 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.13 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.81 (dd,J=8.6,2.9 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.04 (s, 1H).
化合物3的1H-NMR，见附图1。
化合物1产品的1H-NMR和13C-NMR和纯度检测的HPLC谱图，见附图2、3、4。
本发明的产品纯度检测采用如下的HPLC条件：
经过多批平行实验，产品的收率和HPLC纯度（按照本发明的分析方法，面积归一法）结果如下表一：
现有文献方法（例如：US20020156081, WO2001019829, WO2005082880）都是使用NBS做溴化剂，得到的产品纯度只有83-85%，二溴杂质达到7-10%；而本发明的方法产品纯度为93-96%，原料和二溴杂质都能控制小于3%，本发明最大的有益效果就是用DBDMH（二溴海因）大大提高了化合物3的纯度；将现有文献的柱层析的后处理方法，改为结晶的方式，更加适合大规模商业化生产。
步骤2：5-苯氧基苯酞(化合物1)的合成
在一个1000mL的高压釜内加入60g 2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)、300g甲苯、30g 三乙胺和30mg醋酸钯、150mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽和0.9g 8-羟基喹啉铜，盖好釜盖，抽真空置换三次；通入一氧化碳气体至压力为1.0-1.5MPa，升温至140℃，保持反应至原料2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)≤3%。反应结束，将物料降温至室温，用氮气将一氧化碳置换后加入200g水，搅拌使生成的三乙胺氢溴酸盐溶解。向反应物料里加入10g纤维素搅拌1小时，过滤将不溶物去除；滤液静置分层，水层废弃，有机层用5%的盐酸洗涤至酸性为止。有机层减压回收甲苯，残留物加入200g 甲醇升温至60-70℃将固体溶解，然后加入5g活性炭脱色30分钟；趁热过滤去除活性炭，滤液慢慢降温至0-5℃结晶。过滤，得到的固体在60℃常压烘干，得到5-苯氧基苯酞(化合物1)产品,产率80%，纯度为99.53%。
1H NMR (CDCl3), 400 MHz, δ 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.7 Hz,2H), 7.24 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J=8.8 Hz, 3H), 6.94 (d, J=1.1 Hz, 1H),5.23 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3), 75 MHz δ170.53, 163.44, 155.02, 149.15, 130.28, 127.53,120.49, 119.63, 119.02, 109.89, 69.10.
化合物1产品的1H-NMR和13C-NMR和纯度检测的HPLC谱图，见附图2、3、4。
经过多批平行实验，反应中控的数据（按照本发明的分析方法，面积归一法）结果如下表二：
数据表明，使用了金属助催化剂的批次，反应时间从20小时缩短为10小时，大大提高了生产的产能。
实施例2：
步骤1：2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)的合成
将80g（0.4mol）间苯氧基苄醇和500ml 乙腈中，搅拌下控制温度35-40℃。将71.2g（0.4mol）NBS分批（大约分10次，每次约7g）加至间苯氧基苄醇的溶液里，大约1小时。然后将反应物料减压脱去溶剂，残留物加入240ml二氯甲烷降温至5-10℃，进行过滤去除副产物丁二酰亚胺，滤液加入100ml 5%氢氧化钠水溶液进行洗涤，水层废弃。有机层，用100ml水洗涤一次，水层废弃。有机层常压脱去溶剂，加入400ml己烷,搅拌析出白色固体。过滤，减压烘干得到产品91.5g，产率为81.8%，HPLC纯度为84.2%。
步骤2：5-苯氧基苯酞(化合物1)的合成
在一个1000mL的高压釜内加入60g 2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)、300g甲苯、30g 三乙胺和30mg醋酸钯、110mg 1,3-双(二苯基膦)丙烷和1.2g 8-羟基喹啉铜，盖好釜盖，抽真空置换三次；通入一氧化碳气体至压力为1.0-1.5MPa，升温至140℃，保持反应至原料2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)≤3%。反应结束，将物料降温至室温，用氮气将一氧化碳置换后加入200g水，搅拌使生成的三乙胺氢溴酸盐溶解。向反应物料里加入10g纤维素搅拌1小时，过滤将不溶物去除；滤液静置分层，水层废弃，有机层用5%的盐酸洗涤至酸性为止。有机层减压回收甲苯，残留物加入200g 甲醇升温至60-70℃将固体溶解，然后加入5g活性炭脱色30分钟；趁热过滤去除活性炭，滤液慢慢降温至0-5℃结晶。过滤，得到的固体在60℃常压烘干，得到5-苯氧基苯酞(化合物1)产品,产率76%，纯度为99.8%。
实施例3：
步骤1：2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)的合成
将80g（0.4mol）间苯氧基苄醇和240ml 二氯甲烷中，搅拌下控制温度10-20℃。将57.1g（0.2mol）DBDMH(溶解于50ml的DMF)，慢慢加至间苯氧基苄醇的溶液里，大约1小时。滴加结束，继续保持1小时。然后将反应物料降温至5-10℃，进行过滤去除副产物二甲基海因，滤液加入100ml 5%氢氧化钠水溶液进行洗涤，水层废弃。有机层，用100ml水洗涤一次，水层废弃。有机层常压脱去溶剂，加入400ml己烷,搅拌析出白色固体。过滤，减压烘干得到产品100.2g，产率为89.8%，HPLC纯度为93.95%。
步骤2：5-苯氧基苯酞(化合物1)的合成
在一个1000mL的高压釜内加入60g 2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)、300g甲苯、30g 三乙胺和30mg醋酸钯、185mg 1,1'-双二苯基膦二茂铁和1.2g 8-羟基喹啉铜，盖好釜盖，抽真空置换三次；通入一氧化碳气体至压力为1.0-1.5MPa，升温至140℃，保持反应至原料2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)≤3%。反应结束，将物料降温至室温，用氮气将一氧化碳置换后加入200g水，搅拌使生成的三乙胺氢溴酸盐溶解。向反应物料里加入10g纤维素搅拌1小时，过滤将不溶物去除；滤液静置分层，水层废弃，有机层用5%的盐酸洗涤至酸性为止。有机层减压回收甲苯，残留物加入200g 甲醇升温至60-70℃将固体溶解，然后加入5g活性炭脱色30分钟；趁热过滤去除活性炭，滤液慢慢降温至0-5℃结晶。过滤，得到的固体在60℃常压烘干，得到5-苯氧基苯酞(化合物1)产品,产率73%，纯度为99.8%。
实施例4：
步骤1：2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)的合成
将80g（0.4mol）间苯氧基苄醇和240ml 二氯甲烷中，搅拌下控制温度20-25℃。将71.2g（0.4mol）NBS分批（大约分10次，每次约7g）加至间苯氧基苄醇的溶液里，大约1小时。然后将反应物料降温至5-10℃，进行过滤去除副产物丁二酰亚胺，滤液加入100ml 5%氢氧化钠水溶液进行洗涤，水层废弃。有机层，用100ml水洗涤一次，水层废弃。有机层常压脱去溶剂，加入400ml己烷,搅拌析出白色固体。过滤，减压烘干得到产品91.5g，产率为81.8%，HPLC纯度为84.2%。
步骤2：5-苯氧基苯酞(化合物1)的合成
在一个1000mL的高压釜内加入60g 2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)、300g甲苯、40g N,N-二异丙基乙胺和30mg醋酸钯、150mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽和1.2g 醋酸钴，盖好釜盖，抽真空置换三次；通入一氧化碳气体至压力为1.0-1.5MPa，升温至180℃，保持反应至原料2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)≤3%。反应结束，将物料降温至室温，用氮气将一氧化碳置换后加入200g水，搅拌使生成的三乙胺氢溴酸盐溶解。向反应物料里加入10g纤维素搅拌1小时，过滤将不溶物去除；滤液静置分层，水层废弃，有机层用5%的盐酸洗涤至酸性为止。有机层减压回收甲苯，残留物加入200g 甲醇升温至60-70℃将固体溶解，然后加入5g活性炭脱色30分钟；趁热过滤去除活性炭，滤液慢慢降温至0-5℃结晶。过滤，得到的固体在60℃常压烘干，得到5-苯氧基苯酞(化合物1)产品,产率74%，纯度为99.2%。
实施例5：
步骤1：2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)的合成
将80g（0.4mol）间苯氧基苄醇和240ml 二氯甲烷中，搅拌下控制温度35-40℃。将57.1g（0.2mol）DBDMH（溶于40ml DMF），慢慢滴加至间苯氧基苄醇的溶液里，大约1小时。加料结束，继续保持1小时。然后将反应物料降温至5-10℃，进行过滤去除副产物二甲基海因，滤液加入100ml 5%氢氧化钠水溶液进行洗涤，水层废弃。有机层，用100ml水洗涤一次，水层废弃。有机层常压脱去溶剂，加入400ml己烷,搅拌析出白色固体。过滤，减压烘干得到产品101.6g，产率为90.9%，HPLC纯度为91.45%。
步骤2：5-苯氧基苯酞(化合物1)的合成
在一个1000mL的高压釜内加入60g 2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)、300g甲苯、40g 二异丙基乙胺和20mg氯化钯、145mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽和1.5g 8-羟基喹啉铜，盖好釜盖，抽真空置换三次；通入一氧化碳气体至压力为1.0-1.5MPa，升温至160℃，保持反应至原料2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)≤3%。反应结束，将物料降温至室温，用氮气将一氧化碳置换后加入200g水，搅拌使生成的三乙胺氢溴酸盐溶解。向反应物料里加入10g纤维素搅拌1小时，过滤将不溶物去除；滤液静置分层，水层废弃，有机层用5%的盐酸洗涤至酸性为止。有机层减压回收甲苯，残留物加入200g 甲醇升温至60-70℃将固体溶解，然后加入5g活性炭脱色30分钟；趁热过滤去除活性炭，滤液慢慢降温至0-5℃结晶。过滤，得到的固体在60℃常压烘干，得到5-苯氧基苯酞(化合物1)产品,产率71%，纯度为98.6%。
实施例6：
步骤1：2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)的合成
将80g（0.4mol）间苯氧基苄醇和240ml 乙腈中，搅拌下控制温度10-20℃。将57.1g（0.2mol）DBDMH，分批（大约分10次，每次约5g）加至间苯氧基苄醇的溶液里，大约1小时。加料结束，继续保持1小时。然后将反应物料减压脱去乙腈，残留物加入200ml二氯甲烷降温至5-10℃，进行过滤去除副产物二甲基海因，滤液加入100ml 5%氢氧化钠水溶液进行洗涤，水层废弃。有机层，用100ml水洗涤一次，水层废弃。有机层常压脱去溶剂，加入400ml己烷,搅拌析出白色固体。过滤，减压烘干得到产品94.8g，产率为85.1%，HPLC纯度为92.95%。
步骤2：5-苯氧基苯酞(化合物1)的合成
在一个1000mL的高压釜内加入60g 2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)、300g甲苯、30g 三乙胺和21mg氯化钯、155mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽和1.5g 氯化锂，盖好釜盖，抽真空置换三次；通入一氧化碳气体至压力为1.0-1.5MPa，升温至120℃，保持反应至原料2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)≤3%。反应结束，将物料降温至室温，用氮气将一氧化碳置换后加入200g水，搅拌使生成的三乙胺氢溴酸盐溶解。向反应物料里加入10g纤维素搅拌1小时，过滤将不溶物去除；滤液静置分层，水层废弃，有机层用5%的盐酸洗涤至酸性为止。有机层减压回收甲苯，残留物加入200g 甲醇升温至60-70℃将固体溶解，然后加入5g活性炭脱色30分钟；趁热过滤去除活性炭，滤液慢慢降温至0-5℃结晶。过滤，得到的固体在60℃常压烘干，得到5-苯氧基苯酞(化合物1)产品,产率73%，纯度为99.3%。
实施例7：
步骤1：2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)的合成
将80g（0.4mol）间苯氧基苄醇和100ml DMF中，搅拌下控制温度20-25℃。将57.1g（0.2mol）DBDMH(溶解于50ml DMF里)，慢慢滴加至间苯氧基苄醇的溶液里，大约1小时。加料结束，继续保持1小时。然后将反应物料减压脱去DMF，残留物加入200ml二氯甲烷降温至5-10℃，进行过滤去除副产物二甲基海因，滤液加入100ml 5%氢氧化钠水溶液进行洗涤，水层废弃。有机层，用100ml水洗涤一次，水层废弃。有机层常压脱去溶剂，加入400ml己烷,搅拌析出白色固体。过滤，减压烘干得到产品90.46g，产率为81.2%，HPLC纯度为91.45%。
步骤2：5-苯氧基苯酞(化合物1)的合成
在一个1000mL的高压釜内加入60g 2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)、200g DMF、30g 三乙胺和30mg醋酸钯、185mg 1,1'-双二苯基膦二茂铁和1.2g 8-羟基喹啉铜，盖好釜盖，抽真空置换三次；通入一氧化碳气体至压力为1.0-1.5MPa，升温至150℃，保持反应至原料2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)≤3%。反应结束，将物料降温至室温，用氮气将一氧化碳置换后，出料。将反应物料减压脱去溶剂，然后向残留物加入300ml 甲苯和200g 水和10g纤维素搅拌1小时，过滤将不溶物去除；滤液静置分层，水层废弃，有机层用5%的盐酸洗涤至酸性为止。有机层减压回收甲苯，残留物加入200g 甲醇升温至60-70℃将固体溶解，然后加入5g活性炭脱色30分钟；趁热过滤去除活性炭，滤液慢慢降温至0-5℃结晶。过滤，得到的固体在60℃常压烘干，得到5-苯氧基苯酞(化合物1)产品,产率74%，纯度为99.9%。
实施例8：
步骤1：2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)的合成
将80g（0.4mol）间苯氧基苄醇和240ml DMF中，搅拌下控制温度35-40℃。将57.1g（0.2mol）DBDMH(溶解于40ml DMF里)，慢慢滴加至间苯氧基苄醇的溶液里，大约1小时。加料结束，继续保持1小时。然后将反应物料减压脱去DMF，残留物加入200ml二氯甲烷降温至5-10℃，进行过滤去除副产物二甲基海因，滤液加入100ml 5%氢氧化钠水溶液进行洗涤，水层废弃。有机层，用100ml水洗涤一次，水层废弃。有机层常压脱去溶剂，加入400ml己烷,搅拌析出白色固体。过滤，减压烘干得到产品96.04g，产率为86.0%，HPLC纯度为94.75%。
步骤2：5-苯氧基苯酞(化合物1)的合成
在一个1000mL的高压釜内加入60g 2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)、200gDMF、40g 二异丙基乙胺和200mg 5%钯碳、120mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、1.2g 醋酸钴和0.9g 碘化亚铜，盖好釜盖，抽真空置换三次；通入一氧化碳气体至压力为1.0-1.5MPa，升温至180℃，保持反应至原料2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)≤3%。反应结束，将物料降温至室温，用氮气将一氧化碳置换后，出料。将反应物料减压脱去溶剂，然后向残留物加入300ml甲苯和200g 水和10g纤维素搅拌1小时，过滤将不溶物去除；滤液静置分层，水层废弃，有机层用5%的盐酸洗涤至酸性为止。有机层减压回收甲苯，残留物加入200g 甲醇升温至60-70℃将固体溶解，然后加入5g活性炭脱色30分钟；趁热过滤去除活性炭，滤液慢慢降温至0-5℃结晶。过滤，得到的固体在60℃常压烘干，得到5-苯氧基苯酞(化合物1)产品,产率71%，纯度为99.5%。
实施例9：
步骤1：2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)的合成
将80g（0.4mol）间苯氧基苄醇和240ml DMAC中，搅拌下控制温度35-40℃。将57.1g（0.2mol）DBDMH(溶解于50ml DMAC里)，慢慢滴加至间苯氧基苄醇的溶液里，大约1小时。加料结束，继续保持1小时。然后将反应物料减压脱去DMAC，残留物加入200ml二氯甲烷降温至5-10℃，进行过滤去除副产物二甲基海因，滤液加入100ml 5%氢氧化钠水溶液进行洗涤，水层废弃。有机层，用100ml水洗涤一次，水层废弃。有机层常压脱去溶剂，加入400ml己烷,搅拌析出白色固体。过滤，减压烘干得到产品91.54g，产率为82.0%，HPLC纯度为90.10%。
步骤2：5-苯氧基苯酞(化合物1)的合成
在一个1000mL的高压釜内加入60g 2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)、200g 二甲基亚砜、30g 三乙胺和30mg 醋酸钯、120mg 三苯基膦、1.5g 氯化锂和0.6g 8-羟基喹啉铜，盖好釜盖，抽真空置换三次；通入一氧化碳气体至压力为1.0-1.5MPa，升温至180℃，保持反应至原料2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)≤3%。反应结束，将物料降温至室温，用氮气将一氧化碳置换后，出料。将反应物料高真空蒸馏除去大部分溶剂，然后向残留物加入300ml 甲苯和200g水和10g纤维素搅拌1小时，过滤将不溶物去除；滤液静置分层，水层废弃，有机层用5%的盐酸洗涤至酸性为止。有机层减压回收甲苯，残留物加入200g 甲醇升温至60-70℃将固体溶解，然后加入5g活性炭脱色30分钟；趁热过滤去除活性炭，滤液慢慢降温至0-5℃结晶。过滤，得到的固体在60℃常压烘干，得到5-苯氧基苯酞(化合物1)产品,产率72%，纯度为99.8%。
实施例10：
步骤1：2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)的合成
将80g（0.4mol）间苯氧基苄醇和240ml 二氯甲烷中，搅拌下控制温度20-25℃。将56.5g（0.2mol）DBDMH，分批（大约分10次，每次约6g）加至间苯氧基苄醇的溶液里，大约1小时。加料结束，继续保持1小时。然后将反应物料降温至5-10℃，进行过滤去除副产物二甲基海因，滤液加入100ml 5%氢氧化钠水溶液进行洗涤，水层废弃。有机层，用100ml水洗涤一次，水层废弃。有机层常压脱去溶剂，加入400ml己烷,搅拌析出白色固体。过滤，减压烘干得到产品100.51g，产率为90.1%，HPLC纯度为92.10%。
步骤2：5-苯氧基苯酞(化合物1)的合成
在一个1000mL的高压釜内加入60g 2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)、200g DMF、16g 碳酸钾和20mg无水氯化钯、200mg 1,3-双(二苯基膦)丙烷和1.5g 8-羟基喹啉铜，盖好釜盖，抽真空置换三次；通入一氧化碳气体至压力为1.0-1.5MPa，升温至140℃，保持反应至原料2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)≤3%。反应结束，将物料降温至室温，用氮气将一氧化碳置换后加入200g水，搅拌使生成的三乙胺氢溴酸盐溶解。向反应物料里加入10g纤维素搅拌1小时，过滤将不溶物去除；滤液静置分层，水层废弃，有机层用5%的盐酸洗涤至酸性为止。有机层减压回收甲苯，残留物加入200g 甲醇升温至60-70℃将固体溶解，然后加入5g活性炭脱色30分钟；趁热过滤去除活性炭，滤液慢慢降温至0-5℃结晶。过滤，得到的固体在60℃常压烘干，得到5-苯氧基苯酞(化合物1)产品,产率65%，纯度为99.1%。
实施例11：
步骤1：2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)的合成
将80g（0.4mol）间苯氧基苄醇和200ml DMF中，搅拌下控制温度10-15℃。将71.2g（0.4mol）NBS(溶解于70ml DMF里)，慢慢滴加至间苯氧基苄醇的溶液里，大约1小时。加料结束，继续保持1小时。然后将反应物料减压脱去DMF，残留物加入200ml二氯甲烷降温至5-10℃，进行过滤去除副产物丁二酰亚胺，滤液加入100ml 5%氢氧化钠水溶液进行洗涤，水层废弃。有机层，用100ml水洗涤一次，水层废弃。有机层常压脱去溶剂，加入400ml己烷,搅拌析出白色固体。过滤，减压烘干得到产品99.3g，产率为89.3%，HPLC纯度为83.26%。
步骤2：5-苯氧基苯酞(化合物1)的合成
在一个1000mL的高压釜内加入60g 2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)、200g DMAC、32g 三乙胺和20mg无水氯化钯、200mg 1,3-双(二苯基膦)丙烷，盖好釜盖，抽真空置换三次；通入一氧化碳气体至压力为1.0-1.5MPa，升温至170℃，保持反应至原料2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)≤3%。反应结束，将物料降温至室温，用氮气将一氧化碳置换后加入200g水，搅拌使生成的三乙胺氢溴酸盐溶解。向反应物料里加入10g纤维素搅拌1小时，过滤将不溶物去除；滤液静置分层，水层废弃，有机层用5%的盐酸洗涤至酸性为止。有机层减压回收甲苯，残留物加入200g 甲醇升温至60-70℃将固体溶解，然后加入5g活性炭脱色30分钟；趁热过滤去除活性炭，滤液慢慢降温至0-5℃结晶。过滤，得到的固体在60℃常压烘干，得到5-苯氧基苯酞(化合物1)产品,产率64%，纯度为98.5%。
实施例12：
步骤1：2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)的合成
将80g（0.4mol）间苯氧基苄醇和240ml 二氯甲烷中，搅拌下控制温度20-25℃。将71.2g（0.4mol）NBS(溶于50ml DMF)滴加至间苯氧基苄醇的溶液里，大约1小时。然后将反应物料降温至5-10℃，进行过滤去除副产物丁二酰亚胺，滤液加入100ml 5%氢氧化钠水溶液进行洗涤，水层废弃。有机层，用100ml水洗涤一次，水层废弃。有机层常压脱去溶剂，加入400ml己烷,搅拌析出白色固体。过滤，减压烘干得到产品92.8g，产率为83.8%，HPLC纯度为81.2%。
步骤2：5-苯氧基苯酞(化合物1)的合成
在一个1000mL的高压釜内加入60g 2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)、300g甲苯、30g 三乙胺和30mg醋酸钯、150mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，盖好釜盖，抽真空置换三次；通入一氧化碳气体至压力为1.0-1.5MPa，升温至180℃，保持反应至原料2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)≤3%。反应结束，将物料降温至室温，用氮气将一氧化碳置换后加入200g水，搅拌使生成的三乙胺氢溴酸盐溶解。向反应物料里加入10g纤维素搅拌1小时，过滤将不溶物去除；滤液静置分层，水层废弃，有机层用5%的盐酸洗涤至酸性为止。有机层减压回收甲苯，残留物加入200g 甲醇升温至60-70℃将固体溶解，然后加入5g活性炭脱色30分钟；趁热过滤去除活性炭，滤液慢慢降温至0-5℃结晶。过滤，得到的固体在60℃常压烘干，得到5-苯氧基苯酞(化合物1)产品,产率70.3%，纯度为99.0%。
实施例13：
步骤1：2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)的合成
将80g（0.4mol）间苯氧基苄醇和240ml 二氯甲烷中，搅拌下控制温度25-30℃。将57.1g（0.2mol）DBDMH，分批（大约分10次，每次约6g）加至间苯氧基苄醇的溶液里，大约1小时。加料结束，继续保持1小时。然后将反应物料降温至5-10℃，进行过滤去除副产物二甲基海因，滤液加入100ml 5%氢氧化钠水溶液进行洗涤，水层废弃。有机层，用100ml水洗涤一次，水层废弃。有机层常压脱去溶剂，加入400ml己烷,搅拌析出白色固体。过滤，减压烘干得到产品104.5g，产率为93.7%，HPLC纯度为93.45%。
步骤2：5-苯氧基苯酞(化合物1)的合成
在一个1000mL的高压釜内加入60g 2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)、300g二甲苯、30g三乙胺和30mg醋酸钯、110mg 1,3-双(二苯基膦)丙烷，盖好釜盖，抽真空置换三次；通入一氧化碳气体至压力为1.0-1.5MPa，升温至140℃，保持反应至原料2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)≤3%。反应结束，将物料降温至室温，用氮气将一氧化碳置换后加入200g水，搅拌使生成的三乙胺氢溴酸盐溶解。向反应物料里加入10g纤维素搅拌1小时，过滤将不溶物去除；滤液静置分层，水层废弃，有机层用5%的盐酸洗涤至酸性为止。有机层减压回收甲苯，残留物加入200g 甲醇升温至60-70℃将固体溶解，然后加入5g活性炭脱色30分钟；趁热过滤去除活性炭，滤液慢慢降温至0-5℃结晶。过滤，得到的固体在60℃常压烘干，得到5-苯氧基苯酞(化合物1)产品,产率70%，纯度为97.6%。
实施例14：
步骤1：2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)的合成
将80g（0.4mol）间苯氧基苄醇和240ml 二氯甲烷中，搅拌下控制温度10-15℃。将57.0g（0.2mol）DBDMH(溶于50ml DMF)滴加至间苯氧基苄醇的溶液里，大约1小时。然后将反应物料降温至5-10℃，进行过滤去除副产物丁二酰亚胺，滤液加入100ml 5%氢氧化钠水溶液进行洗涤，水层废弃。有机层，用100ml水洗涤一次，水层废弃。有机层常压脱去溶剂，加入400ml己烷,搅拌析出白色固体。过滤，减压烘干得到产品101.6g，产率为91.1%，HPLC纯度为91.7%。
步骤2：5-苯氧基苯酞(化合物1)的合成
在一个1000mL的高压釜内加入60g 2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)、300g甲苯、30g 三乙胺和30mg醋酸钯、150mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，盖好釜盖，抽真空置换三次；通入一氧化碳气体至压力为1.0-1.5MPa，升温至150℃，保持反应至原料2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)≤3%。反应结束，将物料降温至室温，用氮气将一氧化碳置换后加入200g水，搅拌使生成的三乙胺氢溴酸盐溶解。向反应物料里加入10g纤维素搅拌1小时，过滤将不溶物去除；滤液静置分层，水层废弃，有机层用5%的盐酸洗涤至酸性为止。有机层减压回收甲苯，残留物加入200g 甲醇升温至60-70℃将固体溶解，然后加入5g活性炭脱色30分钟；趁热过滤去除活性炭，滤液慢慢降温至0-5℃结晶。过滤，得到的固体在60℃常压烘干，得到5-苯氧基苯酞(化合物1)产品,产率72.3%，纯度为98.1%。
Claims (9)
1.一种5-苯氧基苯酞的制备方法，其特征在于：将间苯氧基苄醇(化合物2)与溴化试剂反应得到2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)；2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)与一氧化碳在复合催化剂存在进行反应得到5-苯氧基苯酞(化合物1)，反应式如下：
具体步骤为：
步骤1：2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)的制备：将间苯氧基苄醇和溶剂投入反应瓶内，加入溴化试剂；加料结束，保持反应1小时，反应至原料小于5%；保持反应后，进行后处理，己烷结晶得到2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)；
步骤2：5-苯氧基苯酞(化合物1)的制备：将2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)、溶剂、碱、复合催化剂投入高压釜，氮气置换3次，通入一氧化碳；升温至140-160℃反应至原料2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)小于3%；反应物料降温，加入水，静置分出有机层；有机层减压脱去溶剂，残留物加入甲醇升温溶解，再加入活性炭脱色；过滤去除活性炭，滤液降温结晶，过滤烘干得到5-苯氧基苯酞(化合物1)。
2.根据权利要求1所述的一种5-苯氧基苯酞的制备方法，其特征是：所述步骤1用的溶剂为DMF、DMAC、乙腈、二氯甲烷中任一，优选二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的一种5-苯氧基苯酞的制备方法，其特征是：所述步骤1反应温度为10-40℃，优选35-40℃。
4.根据权利要求1所述的一种5-苯氧基苯酞的制备方法，其特征是：所述步骤1溴化试剂为溴素、NBS、DBDMH中任一，优选DBDMH。
5.根据权利要求1所述的一种5-苯氧基苯酞的制备方法，其特征是：所述步骤2用的溶剂为甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中任一，优选甲苯。
6.根据权利要求1所述的一种5-苯氧基苯酞的制备方法，其特征是：所述步骤2反应温度为120-180℃，优选140-160℃。
7.根据权利要求1所述的一种5-苯氧基苯酞的制备方法，其特征是：所述步骤2碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺中任一，优选三乙胺。
8.根据权利要求1所述的一种5-苯氧基苯酞的制备方法，其特征是：所述步骤2复合催化剂包括钯催化剂、膦配体和金属助催化剂，钯为醋酸钯、钯碳、氯化钯中任一，优选醋酸钯；金属助催化剂可以是含铜、钴、锂的一种或者其中的两种金属的盐，优选8-羟基喹啉铜、醋酸钴、氯化锂，最优选为8-羟基喹啉铜。
9.根据权利要求8所述的一种5-苯氧基苯酞的制备方法，其特征是：所述步骤2的膦配体为1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁、三苯基膦、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,3-双(二苯基膦)丁烷、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽中任一，优选4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。
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