CN105503668B - 一种4‑氯‑2‑(n‑甲基‑n‑苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的一种4‑氯‑2‑(N‑甲基‑N‑苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法技术方案为，以4‑氯‑2‑氨基苯甲酸为原料，经酯化反应后，再经重氮化、Sandmeyer反应制得4‑氯‑2‑磺酸氯苯甲酸甲酯，然后与N‑甲基苯胺缩合得到4‑氯‑2‑(N‑甲基‑N‑苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯。这一合成方法具有简洁、高效、条件温和，中间体不用提纯，操作简单，三步反应总收率高达65%，非常适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化学合成技术领域，具体涉及一种4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法。
背景技术
4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯是抗抑郁药物噻萘普汀(Tianeptine)的重要中间体之一。噻萘普汀由法国施维雅国际公司研制，商品名为达体朗(Tatinol)，为5-羟色胺(5-HT)再摄取促进剂，适用于各种抑郁症及与抑郁有关的焦虑症状，且不良反应少，几乎无心血管系统的不良作用，对血液、肝、肾功能均无损害，亦没有镇静作用。
4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯是合成噻萘普汀的重要中间体，对其合成的工艺目前研究极少。目前对该化合物的合成路线主要有2条：
路线1使用的主原料来源少且价格昂贵，该路线反应步骤虽短但应用性较差；主要体现在反应中需要用到氯气，生产中安全性较差，需要用碱液吸收尾气；路线2反应步骤较长而且用到高锰酸钾不利于环保的后处理，所得产品收率低也不能令人满意。
因此，需要进一步寻找简洁高效、成本低、收率高、安全环保的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的制备方法。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种新的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法。该合成方法具有简洁、高效、条件温和，中间体不用提纯的优点，操作简单，三步反应总收率高达65%，非常适合工业化生产。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：以4-氯-2-氨基苯甲酸为原料，经酯化反应后，再经重氮化、Sandmeyer反应制得4-氯-2-磺酸氯苯甲酸甲酯，然后与N-甲基苯胺缩合得到4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯。
其化学反应方程式如下：
上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：
（1）4-氯-2-氨基苯甲酸与氯化亚砜在甲醇中回流反应一段时间后，于30~40℃减压浓缩，然后冰水浴降温至0-5℃后，加入浓盐酸，在0-5℃滴加30%亚硝酸钠溶液，滴加完毕后继续在0-5℃反应1小时，再加入氯化铜，并在5-10℃下滴加饱和的二氧化硫的乙酸溶液，滴加完毕后在5-10℃反应，反应结束后，加入二氯甲烷和水，搅拌15分钟后静止分层，分去水溶液层，有机层再用水洗一次；
（2）步骤（1）水洗后的有机层加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后滤去无水硫酸钠，加入N-甲基苯胺，搅拌下加入吡啶，升温回流反应，反应完成后，降至20-25℃，加入5%的稀盐酸，搅拌后静止分层，分去水溶液层，有机层减压浓缩后得4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯粗品，乙醇重结晶后得到4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯纯品。
上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法中，所述甲醇与4-氯-2-氨基苯甲酸的质量比为4:1。
上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法中，所述4-氯-2-氨基苯甲酸与氯化亚砜的质量比为1:1.2-1.31。
上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法中，所述4-氯-2-氨基苯甲酸与氯化亚砜的质量比为1:1.25。
上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法中，所述4-氯-2-氨基苯甲酸与氯化亚砜在甲醇中回流反应时间为10-14小时。
上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法中，所述4-氯-2-氨基苯甲酸与氯化亚砜在甲醇中回流反应时间为12小时。
上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法中，所述4-氯-2-氨基苯甲酸与浓盐酸、30%亚硝酸钠溶液、氯化铜的质量比为1:3：1.5：0.085。
上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法中，所述4-氯-2-氨基苯甲酸与N-甲基苯胺、吡啶的质量比为1:0.54-0.65:0.4-0.5。
上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法中，所述加入吡啶后回流反应时间为2-4小时。
本发明中，所述浓盐酸质量百分比为35%-37%。
本发明的有益效果在于：
（1）使用4-氯-2-氨基苯甲酸为原料，经酯化反应后，再经重氮化、Sandmeyer反应制得4-氯-2-磺酸氯苯甲酸甲酯，然后与N-甲基苯胺缩合得到4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯进行了优化，该路线原料易得，步骤简短，对其优化后，中间体不用提纯，可连续操作，简化了操作，使三步反应总收率提高至65%，较文献报道提高了25%。
（2）本发明4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法，在反应中不需要用到氯气，生产中安全性较好，不需要用碱液吸收尾气；不需要用到高锰酸钾等不利于环保的后处理的试剂，对环境友好。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
一种4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：以4-氯-2-氨基苯甲酸为原料，经酯化反应后，再经重氮化、Sandmeyer反应制得4-氯-2-磺酸氯苯甲酸甲酯，然后与N-甲基苯胺缩合得到4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯。
其化学反应方程式如下：
实施例1
在400克甲醇中，加入4-氯-2-氨基苯甲酸100克（0.58mol），冰水浴降温，在20℃以下，慢慢滴加氯化亚砜125克(1.05mol)后，滴加完毕后慢慢升温至回流，回流反应12小时后，于30~40℃减压浓缩，浓缩至干。冰水浴降温至0-5℃，产品不经进一步处理，直接加入浓盐酸300克，在0-5℃滴加30%亚硝酸钠溶液150克（0.65mol），滴加完毕后继续在0-5℃反应1小时，再加入氯化铜8.5克（0.05mol），并在5-10℃下滴加饱和的二氧化硫的乙酸溶液120克，滴加完毕后继续在5-10℃反应1小时，反应结束后，加入500克二氯甲烷和200克水，搅拌15分钟后静止分层，分去水溶液层，有机层再用200克水洗一次，有机层水洗后再加入无水硫酸钠干燥。干燥完毕后滤去无水硫酸钠，加入N-甲基苯胺58.9克（0.55mol），搅拌下加入吡啶43.5克（0.55mol），升温回流反应3小时，反应完成后，降至20-25℃，加入400克5%的稀盐酸，搅拌15分钟后静止分层，分去水溶液层，有机层减压浓缩后得到棕褐色固体，用200克95%乙醇重结晶，得到白色粉末状固体128.6克（化合物Ⅳ），摩尔收率65.3%，液相纯度99.82%，熔点89.5～92℃，IR(KBr，cm-1 )：3076，2952，1739，1591，1496，1455，1435， 1359，1293， 881，835， 769，699；1H NMR(CDCl3 )：7.19-7.61(8H, m)，3.86(3H, s)，3.33(3H,s)。
实施例2
在400克甲醇中，加入4-氯-2-氨基苯甲酸100克（0.58mol），冰水浴降温，在20℃以下，慢慢滴加氯化亚砜120克(1.00mol)后，滴加完毕后慢慢升温至回流，回流反应10小时后，于30~40℃减压浓缩，浓缩至干。冰水浴降温至0-5℃，产品不经进一步处理，直接加入浓盐酸300克，在0-5℃滴加30%亚硝酸钠溶液150克（0.65mol），滴加完毕后继续在0-5℃反应1小时，再加入氯化铜8.5克（0.05mol），并在5-10℃下滴加饱和的二氧化硫的乙酸溶液120克，滴加完毕后继续在5-10℃反应1小时，反应结束后，加入500克二氯甲烷和200克水，搅拌15分钟后静止分层，分去水溶液层，有机层再用200克水洗一次，有机层水洗后再加入无水硫酸钠干燥。干燥完毕后滤去无水硫酸钠，加入N-甲基苯胺54.0克（0.50mol），搅拌下加入吡啶40.0克（0.50mol），升温回流反应2小时，反应完成后，降至20-25℃，加入400克5%的稀盐酸，搅拌15分钟后静止分层，分去水溶液层，有机层减压浓缩后得到棕褐色固体，用200克95%乙醇重结晶，得到白色粉末状固体125.5克（化合物Ⅳ），摩尔收率63.7%，液相纯度99.67%，熔点89.4～92.1℃。
实施例3
在400克甲醇中，加入4-氯-2-氨基苯甲酸100克（0.58mol），冰水浴降温，在20℃以下，慢慢滴加氯化亚砜131克(1.1mol)后，滴加完毕后慢慢升温至回流，回流反应14小时后，于30~40℃减压浓缩，浓缩至干。冰水浴降温至0-5℃，产品不经进一步处理，直接加入浓盐酸300克，在0-5℃滴加30%亚硝酸钠溶液150克（0.65mol），滴加完毕后继续在0-5℃反应1小时，再加入氯化铜8.5克（0.05mol），并在5-10℃下滴加饱和的二氧化硫的乙酸溶液120克，滴加完毕后继续在5-10℃反应1小时，反应结束后，加入500克二氯甲烷和200克水，搅拌15分钟后静止分层，分去水溶液层，有机层再用200克水洗一次，有机层水洗后再加入无水硫酸钠干燥。干燥完毕后滤去无水硫酸钠，加入N-甲基苯胺64.3克（0.60mol），搅拌下加入吡啶47.5克（0.60mol），升温回流反应4小时，反应完成后，降至20-25℃，加入400克5%的稀盐酸，搅拌15分钟后静止分层，分去水溶液层，有机层减压浓缩后得到棕褐色固体，用200克95%乙醇重结晶，得到白色粉末状固体129.4克（化合物Ⅳ），摩尔收率65.7%，液相纯度99.54%，熔点89.4～92.2℃。
Claims (9)
1.一种4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）4-氯-2-氨基苯甲酸与氯化亚砜在甲醇中回流反应一段时间后，于30~40℃减压浓缩，然后冰水浴降温至0-5℃后，加入浓盐酸，在0-5℃滴加30%亚硝酸钠溶液，滴加完毕后继续在0-5℃反应1小时，再加入氯化铜，并在5-10℃下滴加饱和的二氧化硫的乙酸溶液，滴加完毕后在5-10℃反应，反应结束后，加入二氯甲烷和水，搅拌15分钟后静止分层，分去水溶液层，有机层再用水洗一次；
（2）步骤（1）水洗后的有机层加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后滤去无水硫酸钠，加入N-甲基苯胺，搅拌下加入吡啶，升温回流反应，反应完成后，降至20-25℃，加入5%的稀盐酸，搅拌后静止分层，分去水溶液层，有机层减压浓缩后得4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯粗品，乙醇重结晶后得到4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯纯品。
2.根据权利要求1所述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述甲醇与4-氯-2-氨基苯甲酸的质量比为4:1。
3.根据权利要求1所述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述4-氯-2-氨基苯甲酸与氯化亚砜的质量比为1:1.2-1.31。
4.根据权利要求2所述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述4-氯-2-氨基苯甲酸与氯化亚砜的质量比为1:1.25。
5.根据权利要求1所述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述4-氯-2-氨基苯甲酸与氯化亚砜在甲醇中回流反应时间为10-14小时。
6.根据权利要求5所述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述4-氯-2-氨基苯甲酸与氯化亚砜在甲醇中回流反应时间为12小时。
7.根据权利要求1所述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述4-氯-2-氨基苯甲酸与浓盐酸、30%亚硝酸钠溶液、氯化铜的质量比为1:3:1.5:0.085。
8.根据权利要求1所述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述4-氯-2-氨基苯甲酸与N-甲基苯胺、吡啶的质量比为1:0.54-0.65:0.4-0.5。
9.根据权利要求1所述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述加入吡啶后回流反应时间为2-4小时。
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Denomination of invention: A synthetic method of methyl 4-chloro-2 - (n-methyl-n-phenylamine sulfonyl) benzoate Effective date of registration: 20220616 Granted publication date: 20180206 Pledgee: Shandong Pingyuan Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: SHANDONG CHENGHUI SHUANGDA PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Registration number: Y2022980007784 |
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