CN109280027A - 一种5,6-二甲氧基-2-吡啶甲酸的合成方法 - Google Patents

一种5,6-二甲氧基-2-吡啶甲酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种5,6‑二甲氧基‑2‑吡啶甲酸的合成方法。主要解决现有合成方法存在反应需高温进行，实验操作困难，对设备要求高，不利于工业化生产放大的技术问题。本发明合成方法包括以下步骤：第一步，室温下，2‑溴‑3‑羟基吡啶在碳酸钾的水溶液中和单质碘反应，得到化合物1，产物无需提纯，直接用于下一步反应；第二步，化合物1在N,N‑二甲基甲酰胺中和碳酸钾反应后加入碘甲烷，搅拌过夜，得到化合物2；第三步，化合物2和甲醇钠在N,N‑二甲基甲酰胺中反应，溴被甲氧基选择性取代，得到化合物3；第四步，在低温下化合物3和正丁基锂在四氢呋喃中反应，然后加入固体二氧化碳，室温反应，经盐酸酸化，得到目标化合物4，在石油醚和乙酸乙酯混合溶剂中重结晶纯化得到纯品产物。

Description

一种5,6-二甲氧基-2-吡啶甲酸的合成方法
技术领域
本发明涉及到5,6-二甲氧基-2-吡啶甲酸（CAS：324028-89-9）的合成。
背景技术
5,6-二甲氧基-2-吡啶甲酸作为精细化工原料，医药中间体得到广泛应用。但是迄今为止关于其合成方法少有公开报道。
有文献报道合成线路如下：
该合成路线反应第一步都需要在高温进行，实验操作困难，对设备要求高，不利于工业化生产放大。
发明内容
本发明的目的是提供一种5,6-二甲氧基-2-吡啶甲酸的合成方法， 主要解决现有合成方法存在反应需高温进行，实验操作困难，对设备要求高，不利于工业化生产放大的技术问题。
本发明的技术方案为：一种5,6-二甲氧基-2-吡啶甲酸的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一步，室温下，2-溴-3-羟基吡啶在碳酸钾的水溶液中和单质碘反应，得到化合物1，产物无需提纯，直接用于下一步反应；第二步，化合物1在N,N-二甲基甲酰胺中和碳酸钾反应后加入碘甲烷，搅拌过夜，得到化合物2； 第三步，化合物2和甲醇钠在N,N-二甲基甲酰胺中反应，溴被甲氧基选择性取代，得到化合物3；第四步，在低温下化合物3和正丁基锂在四氢呋喃中反应，然后加入固体二氧化碳，室温反应，经盐酸酸化，得到目标化合物4，在石油醚和乙酸乙酯混合溶剂中重结晶纯化得到纯品产物，
合成线路如下：
上述反应中，步骤2反应温度为20-30℃，优选反应温度为25℃；步骤3反应温度为90-110℃，优选反应温度为100℃；步骤4所述低温为-70～-85℃，优选反应温度为-78℃；反应液用1 N盐酸酸化。
本发明的优点是：所用试剂便宜，反应条件简单,在整个合成过程中，中间体和目标产物无需经过色谱柱分离；在石油醚和乙酸乙酯混合溶剂中重结晶即可得到高纯度的目标产物。
具体实施方式
实施例1：
步骤1：
向三口烧瓶中依次加入2-氯溴-3-羟基吡啶（6.6 g, 38.15 mmol），水（90 mL）和碳酸钾（10.5 g, 76.30 mmol）。搅拌冰浴下加入单质碘（10.2 g, 40.06 mmol），反应液室温搅拌过夜。滴加乙酸调节pH=6~7，析出大量固体，过滤，固体再用水洗，干燥得到淡黄色固体，化合物1 （10.0 g, 33.33 mmol, 87 %），直接用于下一步反应。1H NMR (400 MHz, CDCl3)6.99 (d, J 8.4 Hz, 1 H), 7.53 (d, J 8.4 Hz, 1 H) ppm。
步骤2：
向三口烧瓶中加入化合物1 （10.0 g, 33.33 mmol）， N,N-二甲基甲酰胺 （100 mL）和碳酸钾 （9.2 g, 66.67 mmol）；反应液搅拌30分钟。反应液冷却至0℃，滴加入碘甲烷（7.5g 50.1 mmol），滴加完25 ℃搅拌反应过夜。加入水（100 mL）乙酸乙酯萃取 （80 mL x 2）;有机相合并，用饱和食盐水 （100 mLx 2）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。 滤液旋干得到黄色固体，石油醚和乙酸乙酯混合溶剂（PE/EA体积比=15:1）重结晶得到淡黄色固体，化合物2（8.0 g, 25.48 mmol, 76 %）。
步骤3：
向三口烧瓶中加入化合物2 （22.0 g, 70.06 mmol），N,N-二甲基甲酰胺 （200 mL）和甲醇钠 （11.4 g, 210.18 mmol）；反应液在100℃搅拌1小时。反应液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液（400 mL），乙酸乙酯萃取 （200 mL x 2）;有机相合并，用水 （200 mL x 2）和饱和食盐水 （200 mL）洗涤，硫酸钠干燥，过滤。 滤液旋干得到白色固体，化合物3 （13.2g, 49.81 mmol, 71 %）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.86 (s, 3 H), 4.00 (s, 3 H),6.74 (d, J 8.0 Hz, 1 H), 7.23 (d, J 8.0 Hz, 1 H) ppm。
步骤4：
向三口烧瓶中加入化合物3 （16.5 g, 62.26 mmol），无水四氢呋喃（160 mL）。在-78℃滴加正丁基锂的正己烷溶液（2.5 M，29.9 mL, 74.41 mmol ），并在此温度下搅拌30分钟，加入干冰（20 g），反应液在-78℃反应20 分钟后，自然升至室温搅拌30分钟。加水（150mL），异丙醚萃取（100 mL x 3）；水相用1 N盐酸酸化至pH=3~4，乙酸乙酯萃取 （100 mL x3）;有机相合并，用饱和食盐水 （100 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。 滤液旋干得到粗品，在石油醚和乙酸乙酯混合溶剂（PE/EA体积比=3:1）重结晶，得到米黄色固体，目标化合物4 （6.0 g, 32.79 mmol, 52 %）。UPLC-MS m/z calcd for C8H9NO4 [M + H]+ 184.14; 1HNMR (400 MHz, d-DMSO) 3.85 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 7.37 (d, J 8.0 Hz, 1 H),7.70 (d, J 8.0 Hz, 1 H) ppm。
实施例2，步骤2反应温度为20℃；步骤3反应温度为90℃；步骤4反应温度为-70℃，其余同实施例1。
实施例3，步骤2反应温度为30℃；步骤3反应温度为110℃；步骤4反应温度为-85℃；其余同实施例1。

Claims (5)

1.一种5,6-二甲氧基-2-吡啶甲酸的合成方法, 其特征是：包括以下步骤：第一步，室温下，2-溴-3-羟基吡啶在碳酸钾的水溶液中和单质碘反应，得到化合物1，产物无需提纯，直接用于下一步反应；第二步，化合物1在N,N-二甲基甲酰胺中和碳酸钾反应后加入碘甲烷，搅拌过夜，得到化合物2； 第三步，化合物2和甲醇钠在N,N-二甲基甲酰胺中反应，溴被甲氧基选择性取代，得到化合物3；第四步，在低温下化合物3和正丁基锂在四氢呋喃中反应，然后加入固体二氧化碳，室温反应，经盐酸酸化，得到目标化合物4，在石油醚和乙酸乙酯混合溶剂中重结晶纯化得到纯品产物，合成线路如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种5,6-二甲氧基-2-吡啶甲酸的合成方法，其特征是：第二步反应温度为20-30℃。
3.根据权利要求1所述的一种5,6-二甲氧基-2-吡啶甲酸的合成方法，其特征是：第三步反应温度为90-110℃。
4.根据权利要求1所述的一种5,6-二甲氧基-2-吡啶甲酸的合成方法，其特征是：第四步所述低温为-70～-85℃。
5.根据权利要求1所述的一种5,6-二甲氧基-2-吡啶甲酸的合成方法，其特征是：第四步反应液用1 N盐酸酸化。
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