CN102875372B - 双醋瑞因的新合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种双醋瑞因的新合成方法，包括以下步骤：①、按质量比为1∶1～10∶1.00～1.20∶1.10～1.50称取大黄酸、二甲基乙酰胺、乙酸甲磺酸酐和三乙胺，其中乙酸甲磺酸酐为甲苯溶液；②、将乙酸甲磺酸酐的甲苯溶液与二甲基乙酰胺混匀后，分批加入大黄酸，搅拌下滴加三乙胺，35℃～45℃保温3.0～3.5小时；过滤反应液得滤饼；③、向步骤②滤饼加水，控温40℃～50℃加入活性炭，搅拌0.5～1小时；第一次过滤得滤液，调pH值至0.5～4.0，搅拌0.5～3小时；第二次过滤得滤饼，为双醋瑞因。本发明采用乙酸甲磺酸酐作为酰化试剂，避免使用铬等重金属和避免使用管制的易制毒试剂醋酐；其次，通过先制备得到双醋瑞因三乙胺盐，再经酸游离得到双醋瑞因，所得产品收率高、纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及化合物技术领域，尤其是双醋瑞因的新合成方法。
背景技术
双醋瑞因，又名二乙酰大黄酸，英文名：Diacerein，化学名称：4，5-二乙酰氧-9，10-二氧-9，10-二氢-2-蒽羧酸，CAS No：13739-02-1，其结构式如下式I所示，为橙黄色长针晶，是骨关节炎IL-1的首要抑制剂，对于治疗骨关节炎等相关疾病引起的疼痛和骨关节障碍有限制疗效。
现有双醋瑞因的合成方法包括全合成方法和半合成方法，全合成方法主要以3-硝基邻苯二甲酸酐和间甲酚为主要原料，经过傅克、还原、缩合和重氮化反应制备中间体大黄酚，然后进过乙酰化和氧化制备得到双醋瑞因，如CN 1789229A中所述。该工艺路线长，各步反应操作复杂，总收率低，工业化生产困难。
半合成方法的路线，一种是以芦荟素为原料，用醋酐酰化得乙酰芦荟素，再用铬试剂氧化制备得到双醋瑞因；或者以芦荟大黄素为原料，经醋酐乙酰化制得三乙酰芦荟大黄素，再用铬试剂氧化制备双醋瑞因。这两种方法都用到了铬试剂，铬试剂是一种强烈的致癌试剂，对人体和环境的污染严重。另一种是以大黄酸为起始原料，经醋酐酰化制备双醋瑞因，该方法存在原料价格高，而且醋酐是一种国家管制的易制毒化学品。
发明内容
本发明针对不足，提出一种双醋瑞因的新合成方法，降低了环境污染和产品中有害金属离子残留，所得产品纯度高、收率高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：一种双醋瑞因的新合成方法，包括以下步骤：
①、按质量比为1∶1～10∶1.00～1.20∶1.10～1.50称取大黄酸、N，N-二甲基乙酰胺、乙酸甲磺酸酐和三乙胺，其中乙酸甲磺酸酐为甲苯溶液；
②、将乙酸甲磺酸酐的甲苯溶液与N，N-二甲基乙酰胺混匀后，分批加入大黄酸，搅拌下滴加三乙胺，35℃～45℃保温3.0～3.5小时；过滤反应液得滤饼；
③、向步骤②滤饼加水，控温40℃～50℃加入活性炭，搅拌0.5～1小时；第一次过滤得滤液，调pH值至0.5～4.0，搅拌0.5～3小时；第二次过滤得滤饼，为双醋瑞因。
优选的，步骤①中大黄酸、N，N-二甲基乙酰胺、乙酸甲磺酸酐和三乙胺的优选质量比为1∶2～4∶1.00～1.20∶1.10～1.50。
优选的，步骤①中乙酸甲磺酸酐的甲苯溶液浓度为10％～50％，优选为30％。
优选的，步骤②滤饼在经甲苯洗涤，干燥后再进入步骤③。
优选的，步骤③中加水量为大黄酸质量的20～30倍。
优选的，步骤③第一次过滤的滤液调pH值所用的酸为无机酸或有机酸，优选为盐酸。
优选的，步骤③第一次过滤的滤液调pH值的温度为25℃～30℃。
优选的，步骤③调pH值后的搅拌过程包括先搅拌0.5～1小时，降温至5℃～10℃且保温搅拌1～2.5小时。
优选的，步骤③第二次过滤的滤饼在水洗涤后干燥，得双醋瑞因。
优选的，所述干燥为真空干燥，温度为50℃～80℃，真空度≥0.08MPa；温度优选60℃～70℃。
本发明的反应原理如下所示的反应式：
注明：上述反应式中TEA为三乙胺；DMAC为N，N-二甲基乙酰胺。
与现有技术相比，本发明采用乙酸甲磺酸酐的混酐作为酰化试剂，较醋酐更易反应，且避免使用铬等重金属，大大降低了环境污染和产品中有害金属离子残留，因此产品纯度高；其次，通过先制备得到双醋瑞因三乙胺盐，再经酸游离得到双醋瑞因，避免其他方法采用有机溶剂精制粗品，减少了有机溶剂的使用，且所得产品收率高。
具体实施方式
本发明所提供的双醋瑞因的新合成方法，具体可按如下步骤进行：在500mL四口烧瓶中加入DMAC、混酐甲苯溶液，控温35.0～45.0℃分批加入大黄酸26.9g，然后控制温度35.0～45.0℃滴加TEA，滴加完毕保温3.0～3.5小时，抽滤、洗涤、干燥、得双醋瑞因三乙胺盐。其中大黄酸、DMAC、混酐、三乙胺的质量比为1∶1～10∶1.00～1.20∶1.10～1.50。
在1L四口烧瓶中投入538～807ml纯化水和上述所得双醋瑞因三乙胺盐，升温至40.0～50.0℃搅拌溶解后加入2.0g的活性炭，并保温搅拌半小时，过滤到1000ml的四口烧瓶中，用25.0～27.5g的纯化水洗涤，滤液降温到25.0～30.0℃，控温25.0～30.0℃滴加精制盐酸调pH至0.5～4.0。滴完保温搅拌半小时，然后降温到5.0～10.0℃保温搅拌2小时。保温完毕，抽滤、洗涤。滤饼控制温度50～80℃、真空度≥0.08MPa干燥20～21小时，出料得双醋瑞因。
下面结合具体实施例对本发明进行详细描述，本部分的描述仅是示范性和解释性，不应对本发明的保护范围有任何的限制作用。
实施例1
在500mL四口烧瓶中加入DMAC 80g、30％乙酸甲磺酸酐的甲苯溶液90.2g，控温35℃分批加入大黄酸26.9g，然后控制温度35℃滴加三乙胺30.9g，滴加完毕保温3.5小时，抽滤、洗涤、干燥、得双醋瑞因三乙胺盐。
在1L四口烧瓶中投入670ml纯化水，上步所得双醋瑞因三乙胺盐，升温至40℃搅拌溶解后加入2.0g的活性炭，并保温搅拌半小时，过滤到1000ml的四口烧瓶中，用27.5g的纯化水洗涤，滤液降温到25℃，控温25℃滴加精制盐酸调pH至2.0。滴完保温搅拌半小时，然后降温到5.0℃保温搅拌2小时。保温完毕，抽滤、洗涤。滤饼控制温度75℃、真空度为≥0.08MPa干燥20小时，出料得双醋瑞因33.2g。HPLC纯度为99.1％，收率为95.2％。
实施例2
在500mL四口烧瓶中加入DMAC 70g、10％乙酸甲磺酸酐的甲苯溶液94.2g，控温45℃分批加入大黄酸26.9g，然后控制温度45℃滴加三乙胺32.3g，滴加完毕保温3小时，抽滤、洗涤、干燥、得双醋瑞因三乙胺盐。
在1L四口烧瓶中投入750ml纯化水，上步所得双醋瑞因三乙胺盐，升温至50℃搅拌溶解后加入2.0g的活性炭，并保温搅拌半小时，过滤到1000ml的四口烧瓶中，用25g的纯化水洗涤，滤液降温到30℃，控温30℃滴加精制盐酸调pH至0.5。滴完保温搅拌半小时，然后降温到10℃保温搅拌2小时。保温完毕，抽滤、洗涤。滤饼控制温度65℃、真空度为≥0.08MPa干燥21小时，出料得双醋瑞因32.4g。HPLC纯度为98.5％，收率为92.9％。
实施例3
在500mL四口烧瓶中加入DMAC 75g、50％乙酸甲磺酸酐的甲苯溶液98.6g，控温40℃分批加入大黄酸26.9g，然后控制温度40℃滴加三乙胺34.2g，滴加完毕保温3.2小时，抽滤、洗涤、干燥、得双醋瑞因三乙胺盐。
在1L四口烧瓶中投入750ml纯化水，上步所得双醋瑞因三乙胺盐，升温至45℃搅拌溶解后加入2.0g的活性炭，并保温搅拌半小时，过滤到1000ml的四口烧瓶中，用26.5g的纯化水洗涤，滤液降温到27℃，控温27℃滴加精制盐酸调pH至3。滴完保温搅拌半小时，然后降温到8℃保温搅拌2小时。保温完毕，抽滤、洗涤。滤饼控制温度70℃。真空度为≥0.08MPa干燥21小时，出料得双醋瑞因32.1g。HPLC纯度为99.3％，收率为92.1％。
实施例4
在500mL四口烧瓶中加入DMAC85g、30％乙酸甲磺酸酐的甲苯溶液95.1g，控温38℃分批加入大黄酸26.9g，然后控制温度42℃滴加三乙胺35.0g，滴加完毕保温3.3小时，抽滤、洗涤、干燥、得双醋瑞因三乙胺盐。
在1L四口烧瓶中投入800ml纯化水，上步所得双醋瑞因三乙胺盐，升温至47℃搅拌溶解后加入2.0g的活性炭，并保温搅拌半小时，过滤到1000ml的四口烧瓶中，用26.3g的纯化水洗涤，滤液降温到28℃，控温28℃滴加精制盐酸调pH至2.5。滴完保温搅拌半小时，然后降温到7℃保温搅拌2小时。保温完毕，抽滤、洗涤。滤饼控制温度71℃。真空度为≥0.08MPa干燥20小时，出料得双醋瑞因32.9g。HPLC纯度为98.7％，收率为94.4％。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (13)
1.一种双醋瑞因的合成方法，包括以下步骤：
①、按质量比为1∶1～10∶1.00～1.20∶1.10～1.50称取大黄酸、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸甲磺酸酐和三乙胺，其中乙酸甲磺酸酐为甲苯溶液；
②、将乙酸甲磺酸酐的甲苯溶液与N,N-二甲基乙酰胺混匀后，分批加入大黄酸，搅拌下滴加三乙胺，35℃～45℃保温3.0～3.5小时；过滤反应液得滤饼；
③、向步骤②滤饼加水，控温40℃～50℃加入活性炭，搅拌0.5～1小时；第一次过滤得滤液，调pH值至0.5～4.0，搅拌0.5～3小时；第二次过滤得滤饼，为双醋瑞因。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤①中大黄酸、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸甲磺酸酐和三乙胺的质量比为1∶2～4∶1.00～1.20∶1.10～1.50。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤①中乙酸甲磺酸酐的甲苯溶液浓度为10％～50％。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤①中乙酸甲磺酸酐的甲苯溶液浓度为30％。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤②滤饼在经甲苯洗涤，干燥后再进入步骤③。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤③中加水量为大黄酸质量的20～30倍。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤③第一次过滤的滤液调pH值所用的酸为无机酸或有机酸。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤③第一次过滤的滤液调pH值所用的酸为盐酸。
9.如权利要求1或7所述的合成方法，其特征在于：步骤③第一次过滤的滤液调pH值的温度为25℃～30℃。
10.如权利要求1或7所述的合成方法，其特征在于：步骤③调pH值后的搅拌过程包括先搅拌0.5～1小时，降温至5℃～10℃且保温搅拌1～2.5小时。
11.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤③第二次过滤的滤饼在水洗涤后干燥，得双醋瑞因。
12.如权利要求11所述的合成方法，其特征在于：所述干燥为真空干燥，温度为50℃～80℃，真空度≥0.08MPa。
13.如权利要求11所述的合成方法，其特征在于：所述干燥为真空干燥，温度为60℃～70℃，真空度≥0.08MPa。
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