CN1789229A - 一种大黄酸和双醋瑞因的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种中药大黄的主要成分大黄酸和解热镇痛药、骨关节炎治疗药双醋瑞因的合成方法。以3－硝基邻苯二甲酸酐为起始原料，与间甲酚傅克反应，经还原、重氮盐和环合反应，制成中间体大黄酚，后经氧化成大黄酸，再经乙酰化制成双醋瑞因，六步反应总收率31.1％，工艺经中试优化，适合工业化生产。

Description

一种大黄酸和双醋瑞因的合成方法
发明领域
本发明涉及有机和药物化学领域，具体而言，本发明涉及中药大黄的主要成份大黄酸和解热镇痛药、骨关节炎治疗药双醋瑞因以及中间体大黄酚的合成方法。
背景技术
大黄酚和大黄酸是从蓼科植物掌叶大黄(Rheum palmatum)根茎中提取而得的主要成份，具有抗菌、抗癌活性和导泻及利尿作用。大黄酸的乙酰衍生物即双醋瑞因用于治疗风湿病和骨关节炎。
大黄酚，又名大黄根酸，英文名：Chrysophanol，CAS：[481-74-3]，分子式：C15H10O4，分子量：254.23
大黄酸，又名1，8-二羟基蒽醌-3-羧酸，英文名：Rhein，CAS：[478-43-3]，分子式：C15H8O6，分子量：284.23
双醋瑞因，又名双乙酰大黄酸，英文名：Diacerein，CAS：[13739-02-1]，分子式：C19H12O8，分子量：368.29
大黄酚                                    大黄酸                                双醋瑞因
由于从大黄中提取分离得到纯品大黄酸，或以提取物芦荟大黄素乙酰化、氧化、水解得到大黄酸的工艺繁琐，成本高；一般大黄提取物如大黄流浸膏纯度低，仅用于便秘和食欲不振。因此全合成的化学方法制备大黄酸是一件值得研究开发的发明之举。而合成大黄酸最关键的是合成其前体大黄酚，用常规方法氧化大黄酚即得大黄酸。从文献来看，全合成大黄酚基本上主要有三类方法：
(1)3-硝基邻苯二甲酸酐法，R.Eder和C.Widmer(Helv.Chim.Acta5，3，1922；6，419，1923)以3-硝基邻苯二甲酸酐和间甲酚为起始原料，经傅克(Friedel-Crafts)反应，还原、缩合、重氮化制备大黄酚。
Figure A20041010334600041
这是第一个报导了全合成大黄酚的重要文献，原料易得，工艺相对不复杂。但其缺陷也是明显的，例如用氢氧化亚铁和氨还原，不易分离产物，铁泥对环境有污染；各步反应可操作性较差；经实验，重氮化和环合两步收率均很低。该法除报导了第一步收率为40％以外，其它数据文献中未记载。
(2)胡桃醌法，①Michael.E.Jung和John.A.Lowe等(Tetrahedron vol40(22)4751，1984)以胡桃醌与6-甲氧基-4-甲基-2H-吡喃-2-酮经三步反应制得大黄酚，收率49.6％。但该方法在制备吡喃酮中间体时使用到重氮甲烷，操作不安全；最后又要用48％氢溴酸脱甲基，不适合工业化生产。②K.Krohn等(Liebigs Ann.Chem.，2285，1981)以胡桃醌和异戊二烯三甲基硅醚进行狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应和Jone’s试剂氧化，再芳构化获得大黄酚，收率45.8％。该法环合时存在异构体，分离纯化有难度。
(3)卤代醌法，①Gerard.Lang等(U.S.Patent 3773801，1973)使用2-溴-5-氯-8-羟基醌与1，1-二乙氧基-3-甲基丁二烯进行狄尔斯-阿尔德反应，反应生成得乙氧基化合物经氢碘酸脱乙基，用三氧化铬氧化(芳构化)得大黄酚，但氢碘酸价格昂贵，对人和环境污染严重。第一步的收率为75％，其它数据文献中未记载。②Cyril Estanol(U.S.Patent 5，948，924，1999)以3-氯胡桃醌和1-乙酰氧基-3-甲基-1，3-丁二烯，通过狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应和芳构化得到产物，收率35.7％。但环合时有10％的异构体副产物。
据文献报道，将大黄酚先乙酰化保护羟基，经三氧化铬氧化成大黄酸(Robinson and Simonsen，J.Chem.Soc.1085，1909)，然后大黄酸经醋酐、醋酸钠乙酰化即得双醋瑞因(Oesterle，Arch Pharm 241，607，1903)。重金属铬离子对人体有害，而且醋酐是政府控制的化工原料，给采购和生产带来困难。
综合上述全合成大黄酸、双醋瑞因的各种方法，我们主要参考了R.Eder的全合成大黄酸工艺路线，进行工艺改进，对工艺条件进行中试优化，使之易于工业化生产。
发明目的
本发明的目的是提供一种用全合成的化学方法制备中间体大黄酚和大黄酸，再经乙酰化获得双醋瑞因而易于工业化生产的方法。
发明内容
本发明内容之一是以3-硝基邻苯二甲酸酐为起始原料经傅克酰化、还原、重氮化和环合反应制得大黄酚。
傅克酰化反应中提供了详细的操作、过程和收率数据。R.Eder法经改良，制备大黄酚的四步反应收率达到41.5％；用雷尼镍或钯炭催化氢化法还原硝基物成氨基物，操作洁净，产品收率高、纯度和色泽均有改进。
本发明内容之二是大黄酚经高锰酸钾氧化成大黄酸；或者以溴素进行溴代和水解，也可得到大黄酸。
用高锰酸钾在氢氧化钾水溶液条件下氧化，由于二氧化锰可再生综合利用，对环境无污染。
本发明内容之三是将大黄酸用乙酰氯/乙酸钠作为乙酰化剂制得双醋瑞因。
用乙酰氯/乙酸钠进行乙酰化反应，采购容易，操作简便，反应更完全。
起始原料3-硝基邻苯二甲酸酐由常州武进康达化工有限公司生产提供；间甲酚由德国拜耳公司生产市售；其余化工原料市场均有售。
本发明的优点是：提供了全合成双醋瑞因各步反应详尽的实验数据和收率，工艺经中试优化，使R.Eder法制备大黄酚总收率达到41.5％；还原反应用雷尼镍或钯炭催化氢化操作洁净，产品品质有保证；氧化反应用高锰酸钾避免了三氧化铬或重铬酸钾等对环境的污染；乙酰化反应使用乙酰氯和乙酸钠，原料易采购，反应更完全。六步反应总收率31.1％。
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。
实施例一、2-(2-羟基-4-甲基苯甲酰基)-3-硝基苯甲酸的制备
称取3-硝基邻苯二甲酸酐96.6g(0.5mol)和间甲酚400g(3.7mol)，投入到配有密封搅拌器，无水氯化钙干燥管和回流冷凝器的2L三口烧瓶中，烧瓶在冰水浴中冷却，一次加入200g(1.5mol)粉末状的无水三氯化铝，开动搅拌，升温，加热至100-110℃，剧烈搅拌3小时至氯化氢的放出停止，有粘稠的红棕色的物质产生。边搅拌边加冰，直到过量的三氯化铬通过加入150ml浓盐酸，产物凝聚，溶液澄清。经过滤，滤饼再用50g碳酸钠处理，过滤，干燥，得白色晶体2-(2-羟基-4-甲基苯甲酰基)-3-硝基苯甲酸107.8g，收率：71.6％，mp：236-239℃，含量(HPLC)≥96.0％。
实施例二、2-(2-羟基-4-甲基苯甲酰基)-3-氨基苯甲酸的制备
将2-(2-羟基-4-甲基苯甲酰基)-3-硝基苯甲酸301g(1mol)、300ml无水乙醇及5g雷尼镍投入1L高压釜。关闭高压釜，通入氢气，升温至25℃使压力为20-40Mpa，中速搅拌，迅速升温至90℃，停止加热，反应维持在90-100℃8小时。冷却，泄压，滤除催化剂。蒸馏除去乙醇，将剩余物重结晶，得氨基物255g，收率94.1％，mp：225-226℃，含量(HPLC)≥96.5％。
实施例三、2-(2-羟基-4-甲基苯甲酰基)-3-羟基苯甲酸的制备
将2-(2-羟基-4-甲基苯甲酰基)-3-氨基苯甲酸27.1g(0.1mol)投入500ml三颈瓶中，加入50ml水，再慢慢加入15ml浓硫酸，反应液自行升温后，冷至0-5℃。向烧瓶中慢慢滴加35g20％亚硝酸钠溶液，保持温度不超过5℃，加料毕，搅拌反应0.5小时，然后加入尿素3g，加热至沸，稍冷，加入活性炭1g，脱色过滤，冷至0℃重结晶后得干品23.6g，收率76.2％，mp：240-241℃，含量(HPLC)≥97.0％。
实施例四、1，8-二羟基-3-甲基蒽醌(即大黄酚)的制备
向500ml三颈瓶中加入2-(2-羟基-4-甲基苯甲酰基)-3-羟基苯甲酸27.2g(0.1mol)，发烟硫酸136ml，硼酸65g，慢慢升温至120℃反应1小时，再升温150-160℃，使溶液透明，用10％氢氧化钠溶液中和，用乙酸乙酯提取，蒸干，然后用丙酮和水重结晶，得暗橙色晶体20.0g，收率78.7％，mp：193-196℃，含量(HPLC)≥96.0％。
实施例五、大黄酸的制备
方法之一：在装有滴液漏斗和冷凝器的2L三颈烧瓶中，加入大黄酚25.4g(0.1mol)，水1500ml，氢氧化钾10g，高锰酸钾55g，加热回流2-3小时，待高锰酸钾全部还原(颜色退去)后，再投高锰酸钾55g×2次，冷却，过滤除去二氧化锰，沉淀，并将二氧化锰用水煮洗(400ml×2)。将洗液与原有液体合并，加热，浓缩至500ml，趁热过滤，滤液加盐酸呈酸性，析出大黄酸。滤出产物，水洗，干燥，用50％乙醇重结晶，得大黄酸精品23.6g，收率83.1％，mp：320-322℃，含量(HPLC)≥98.6％。
方法之二：在500ml三颈烧瓶中投入大黄酚25.4g(0.1mol)，醋酸200ml，开动搅拌，混合均匀，升温至70℃，滴加溴素16ml(0.3mol)和醋酸20ml的混合液，90-95℃维持反应2小时。再用10倍量的稀盐酸进行水解；用醋酸乙酯提取，得到淡黄色结晶23.8g，收率83.2％，mp：320-322℃，含量(HPLC)≥98.8％。
以上方法所制得的大黄酸经HPLC、IR、MS、NMR与天然标准品对照，图谱数据基本一致。
实施例六、双醋瑞因的制备
在装配有回流冷凝器的1000ml圆底烧瓶中加入干燥的大黄酸28.4g(0.1mol)和乙酰氯15.2g(0.2mol)、乙酸钠12.3g(0.15mol)，自行发生反应。当溶液变透明时，立即将烧瓶加热，蒸除过量的乙酰氯。残留物中加入碎冰200g和水200g的冰水，抽滤沉淀物，用冷水洗涤。真空干燥得粗品，用95％乙醇重结晶，得双醋瑞因精品33.2g，收率90.2％，浅黄色结晶性粉末，mp：217-218℃，含量(HPLC)≥99.2％，符合药用标准。

Claims (6)

1、一种以3-硝基邻苯二甲酸酐为起始原料，与间甲酚傅克酰化、还原、重氮盐和环合反应制备大黄酚，经氧化反应生成大黄酸，再经乙酰化获得双醋瑞因的合成方法。
2、根据权利要求1，其中傅克反应温度为60-130℃，，3-硝基邻苯二甲酸酐与间甲酚投料摩尔比为1∶2.7～5.4。
3、根据权利要求1-2，其中还原反应以催化剂催化氢化将硝基物还原成氨基物的条件，反应温度25-100℃，反应压力1-40Mpa，反应时间4-12小时，催化剂为Ni/Al和Pd/C等。
4、根据权利要求1-3，其中以高锰酸钾将大黄酚氧化成大黄酸的工艺，大黄酸与高锰酸钾的用量摩尔比为1∶5～10。
5、根据权利要求1-4，其中以溴素/乙酸先溴代后水解，大黄酚与溴素摩尔比为1∶2～4，反应温度60-100℃。
6、根据权利要求1-5，其中用乙酰氯/乙酸钠进行乙酰化反应，制备双醋瑞因的方法。
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