CN106892935A - 一种壳聚糖固载铜催化制备有机硼化合物的方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种壳聚糖固载铜催化制备有机硼化合物的方法及应用，步骤是：A、在反应管中加入壳聚糖固载铜催化剂和配体，搅拌；B、向体系中分别连续依次加入起始原料I和联硼酸频那醇酯；C、整个反应体系在室温下搅拌进行反应；D、反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃洗涤，将滤液旋转蒸发浓缩，残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物II，柱层析采用硅胶为固定相。制备有机硼化合物在合成β‑羟基化合物和抗癌药物分子中的应用。方法易行，操作简便，可适用于各种不同类型的底物，成功制备出相应的目标化合物。催化剂用量低且可回收使用，反应结束后易于分离，无金属残留，适合大规模生产。

Description

一种壳聚糖固载铜催化制备有机硼化合物的方法及应用
技术领域
本发明涉及化合物合成领域，更具体涉及一种壳聚糖固载铜催化制备有机硼化合物的方法，同时还涉及一种壳聚糖固载铜催化制备有机硼化合物的方法在合成β-羟基化合物和抗癌药物分子中的用途。
背景技术
有机硼化合物是一类重要的中间体，广泛应用于天然产物与药物分子的合成中，因为C-B键可以简便的转化为C-O,C-N和C-C键。相较于传统所报道的使用强碱的制备方法，在过渡金属催化下，对不饱和羰基化合物直接硼加成的策略更为直接和有效，近年来获得广泛关注。文献中所使用的过渡金属为Rh,Ni,Pt,Pd,Zn和Cu，但是这些报道中均为均相催化体系，存在金属残留的问题，使得分离和纯化步骤繁琐，部分方法需要强碱(叔丁醇钾等)和低温(-78℃)等苛刻条件，这些都极大的限制了此类方法在实际生产中的应用。因此，发展一种简便易操作、条件温和、成本低廉，以直接硼加成策略制备有机硼化合物的新方法是十分迫切需要的。
有机硼化合物向为β-羟基化合物的转回，是十分重要应用领域，因为β-羟基结构广泛存在于天然产物结构之中，因此若能采用“一锅法”的策略，首先实现底物的硼加成，之后不需分离连续转化为β-羟基化合物，将简化天然产物的合成步骤，具有十分重要的应用价值。此外，有机硼化物自身也有广泛的实际用途，例如聚合反应的引发剂、抗氧化剂、杀菌剂、中子俘获剂、治疗脑肿瘤和抗癌药物等。因此若能将发展出的新方法应用于抗癌药物分子的合成中，将具有十分重要的实际意义。
发明内容
本发明的目的是在于提供了一种壳聚糖固载铜催化制备有机硼化合物的方法，以温和的条件实现底物的硼加成，制备出含有不同取代基的有机硼化合物。方法易行，操作简便，该制备方法以壳聚糖固载铜为催化剂，联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)为反应试剂，在纯水中反应即可达到很高的反应活性。催化剂用量低且可回收使用，反应结束后易于分离，无金属残留，适合大规模生产。
本发明的另一个目的是在于提供了一种壳聚糖固载铜催化制备有机硼化合 物在合成β-羟基化合物和抗癌药物分子中的应用。在利用硼加成制备出有机硼化合物后，直接实现其官能团转化，“一锅法”制备得到功能性分子β-羟基化合物，更具实际应用价值。同时，将该方法应用于抗癌药物分子Talabostat的衍生物合成中，以简单的三步转化合成出目标分子，Talabostat及其衍生物是一类非常重要的含硼药物，目前它被公认为治疗非小细胞肺癌和恶性黑色素瘤最为有效的药物。为了实现上述的目的，本发明采用以下技术措施：
其技术构思是：一种壳聚糖固载铜催化制备有机硼化合物的方法，以壳聚糖固载铜(Chitosan Support Copper,CS@Cu)为催化剂，其中壳聚糖固载氢氧化铜(CS@Cu(OH)2)和壳聚糖固载氧化铜(CS@CuO)依文献(Carbohydrate Polymers2015,134,190-204)制备，壳聚糖固载氰化铜(CS@CuCN)，壳聚糖固载硫酸铜(CS@CuSO4)，壳聚糖固载氯化铜(CS@CuCl2)，壳聚糖固载氟化铜(CS@CuF2)和壳聚糖固载溴化铜(CS@CuBr2)依文献(Green Chem.2014,16,3007-3012)制备。联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(国药化学试剂公司)为反应试剂，纯水为溶剂，过硼酸钠四水合物(Aldrich公司)为氧化剂，分别针对含有不同取代基的底物，选择性的发生硼加成反应，进而通过连续的氧化反应制备出β-羟基化合物。
在壳聚糖固载铜(CS@Cu)催化下，底物和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2，结构如化学反应方程式所示)吸附于催化剂表面而彼此相互靠近。铜与配体、联硼酸频那醇酯与形成复合金属络合物，对底物进行加成。与铜相连的硼基团以六元环过渡态的形式转移至底物，1,4-选择性的完成直接硼加成的过程，制备得到有机硼化合物。反应结束后，通过简单的过滤操作回收壳聚糖固载铜(CS@Cu)催化剂，向残留反应体系中加入过硼酸钠，将有机硼化合物直接氧化为β-羟基化合物。当起始原料为α,β-不饱和羰基化合物I时，制备得到有机硼化合物II，化学反应方程式为：
结构式如下的有机硼化合物II：
所述的化合物II中R1基团的定义相同，为苯酮基、对氟苯酮基、对氯苯酮基、对甲基苯酮基、对甲氧基苯酮基、对氟苯酮基、乙酰基、甲酯基、乙酯基或氰基；
所述的化合物II中R2基团的定义相同，为苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基、甲基、异丙基或叔丁基；
一种壳聚糖固载铜催化制备有机硼化合物II的方法，其步骤是：
A、在2.5mL反应管中加入壳聚糖固载铜催化剂(CS@Cu)和配体,加入2.0mL水，在室温(20－25℃，以下相同)下搅拌1小时；所述壳聚糖固载铜催化剂(CS@Cu)为壳聚糖固载氢氧化铜(CS@Cu(OH)2)、壳聚糖固载氧化铜(CS@CuO)、壳聚糖固载氰化铜(CS@CuCN)、壳聚糖固载硫酸铜(CS@CuSO4)、壳聚糖固载氯化铜(CS@CuCl2)、壳聚糖固载氟化铜(CS@CuF2)和壳聚糖固载溴化铜(CS@CuBr2)中至少一种，更优选为壳聚糖固载氢氧化铜(CS@Cu(OH)2)；所述的壳聚糖固载铜催化剂(CS@Cu)的用量为15mg、25mg、30mg，更优选为15mg；所述的配体为反应方程式中L1、L2、L3、L4中至少一种，更优选为L4；所述的配体与起始原料I的物质的量之比为0.06，所述的起始原料I的物质的量与溶剂水的毫升数与之比为0.1；
B、向步骤A所得体系中分别连续依次加入起始原料I和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)；所述的联硼酸频那醇酯B2(pin)2与起始原料I的物质的量之比为1.2-2.0，更优选为1.2；
C、整个反应体系在室温下搅拌进行反应；所述的反应时间为10-14小时；
D、反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤。将滤液旋转蒸发浓缩，残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物II。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂的比例依据产物极性不同选择，柱层析采用硅胶为固定相。
一种壳聚糖固载铜催化制备有机硼化合物II在合成β-羟基化合物III中的应用，化学反应方程式为：
上述反应方程式中所述化合物I、II和III中R1基团的定义相同，为苯酮基、对氟苯酮基、对氯苯酮基、对甲基苯酮基、对甲氧基苯酮基、对氟苯酮基、乙酰基、甲酯基、乙酯基或氰基；
上述反应方程式中所述化合物I、II和III中R2基团的定义相同，为苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基、甲基、异丙基或叔丁基；
其步骤是：
A、在2.5mL反应管中加入壳聚糖固载氢氧化铜催化剂(CS@Cu(OH)2)和配体L4,加入2.0mL水，在室温下搅拌1小时；所述壳聚糖固载氢氧化铜催化剂(CS@Cu(OH)2)的用量为15mg；所述配体与起始原料I的物质的量之比为0.06，所述起始原料I的物质的量与溶剂水的毫升数与之比为0.1；
B、向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)；所述的联硼酸频那醇酯与起始原料I的物质的量之比为1.2；
C、整个反应体系在室温下搅拌进行反应；所述的反应时间为11-13小时；
D、反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤。向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物244mg，整个体系在室温下搅拌3-5小时。
E、向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析纯化得到III，柱层析采用硅胶为固定相。
一种壳聚糖固载铜催化制备有机硼化合物的方法在合成抗癌药物分子Talabostat衍生物V中的应用，化学反应方程式为：
其步骤是：
A、在2.5mL反应管中加入壳聚糖固载氢氧化铜催化剂(CS@Cu(OH)2)和配体L4,加入2.0mL水，在室温下搅拌1小时；所述壳聚糖固载氢氧化铜催化剂(CS@Cu(OH)2)的用量为15mg；所述配体与起始原料IV的物质的量之比为0.06，所述起始原料IV的物质的量与溶剂水的毫升数与之比为0.1；
B、向上述体系中，分别连续依次加入起始原料IV和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)；所述联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)与起始原料IV的的物质的量之比为1.2；
C、整个反应体系在室温下搅拌进行反应；所述的反应时间为11-13小时；
D、反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入稀盐酸2mL，整个体系在室温下搅拌4-6小时；
E、向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。向残留物中加入甲醇3mL，活性炭负载钯催化剂(Pd/C)5mg，在1大气压氢气下室温搅拌11-13小时；
F、过滤除去活性炭负载钯催化剂，滤液经旋转浓缩除去溶剂后，残留物经乙酸乙酯/石油醚＝2:1混合溶剂柱层析纯化得到V，柱层析采用硅胶为固定相。
本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果：
1.方法易行，操作简便，原料来源丰富，成本较低，如壳聚糖，氢氧化铜等，利于该方法在实际生产中的应用；
2.该方法仅需要使用较低的催化剂用量，即可实现反应物较高的转化数；
3.该方法反应条件温和，以纯水为溶剂，在室温下进行反应，简便易操作；
4.该方法应用性广，可适用于各种不同类型的底物，成功制备出相应的目标化合物。
5.该方法中整个反应体系为非均相，催化剂在反应结束后可以很方便的借由过滤除去；
6.该壳聚糖固载氢氧化铜催化剂在回收后可以再次利用，催化反应进行且无活性损失。回收利用实验数据如下所示。以I-1为原料生成产物III-1为例，在反应结束后，通过过滤回收壳聚糖固载氢氧化铜催化剂(CS@Cu(OH)2)，直接用于下一轮反应，重复该步骤五次得到目标产物的产率分别为>99％,>99％,98％,96％,>99％，证明催化剂活性几乎没有任何损失，可循环利用。
具体实施方式
下面通过实施例，进一步阐明本发明的突出特点，仅在于说明本发明而决不限制本发明。当起始原料为α,β-不饱和羰基化合物I时，制备得到有机硼化合物II，进而转化为β-羟基化合物III；当起始原料为吡咯酰胺类化合物IV时，制备得到有机硼化合物，进而转化为Talabostat衍生物V。
实施例1：
一种化合物III-1的制备方法，其步骤是：
A、在2.5mL反应管中加入壳聚糖固载氢氧化铜催化剂(CS@Cu(OH)2)15mg和配体L4(2.4mg,0.012mmol,6mol％),加入2.0mL水，在室温(20或22或24或25℃，以下相同)下搅拌1小时；
B、向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-1(41.0mg,0.2mmol)和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,2.4mmol)；
C、整个反应体系在室温下搅拌10或11或12或13或14小时进行反应；
D、反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物(244mg,0.8mmol)，整个体系在室温下搅拌3或4或5小时；
E、向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝4:1柱层析纯化得到III-1 45.3mg,产率>99％。
1H NMR(600MHz)；δ＝3.24-3.26(m,2H),3.51(d,J＝2.4Hz,1H),5.22(t,J＝4.5Hz,1H),7.13-7.20(m,1H),7.24-7.28(m,2H),7.31-7.36(m,4H),7.45-7.48(m,1H),7.82-7.84(m,2H).
13C NMR(150MHz)；δ＝47.4,70.0,125.8,127.7,128.2,128.6,128.7,133.7,136.5, 142.9,200.2。
实施例2：
一种化合物III-2的制备方法，其步骤是：
A、在2.5mL反应管中加入壳聚糖固载氢氧化铜催化剂(CS@Cu(OH)2)15mg和配体L4(2.4mg,0.012mmol,6mol％),加入2.0mL水，在室温下搅拌1小时。
B、向步骤A中分别连续依次加入起始原料I-2(45.3mg,0.2mmol)和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,2.4mmol)。整个反应体系在室温下搅拌11或12或13小时进行反应。
C、反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物(244mg,0.8mmol)，整个体系在室温下搅拌3或4或5小时。
D、向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝4:1柱层析纯化得到III-2 44.0mg,产率90％。
1H NMR(500MHz)；δ＝3.30-3.40(m,2H),3.46(d,J＝3.0Hz,1H),5.33-5.35(m,1H),7.11-7.15(m,2H),7.25-7.45(m,5H),7.97-8.00(m,2H)。
13C NMR(125MHz)；δ＝47.4,70.1,115.8,115.9,121.5,125.7,127.7,128.6,130.8,130.9,142.9,198.5。
其它实施步骤与实施例1相同。
实施例3：
化合物III-3的制备：
在2.5mL反应管中加入壳聚糖固载氢氧化铜催化剂(CS@Cu(OH)2)15mg和配体L4(2.4mg,0.012mmol,6mol％),加入2.0mL水，在室温下搅拌1小时。向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-3(48.5mg,0.2mmol)和联硼酸频那 醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,2.4mmol)。整个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应。反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物(244mg,0.8mmol)，整个体系在室温下搅拌4小时。向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝4:1柱层析纯化得到III-3 47.5mg,产率91％。
1H NMR(500MHz)；δ＝3.33-3.35(m,2H),3.61(d,J＝2.5Hz,1H),5.31-5.34(m,1H),7.34-7.39(m,4H),7.47(t,J＝8.0Hz,2H),7.60(t,J＝7.5Hz,1H),7.94-7.96(m,2H)。
13C NMR(125MHz)；δ＝47.2,69.5,125.4,127.2,128.2,128.78,128.82,133.8,140.2,142.4,199.6。
其它实施步骤与实施例1或与实施例2相同。
实施例4：
化合物III-4的制备
在2.5mL反应管中加入壳聚糖固载氢氧化铜催化剂(CS@Cu(OH)2)15mg和配体L4(2.4mg,0.012mmol,6mol％),加入2.0mL水，在室温下搅拌1小时。向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-4(44.5mg,0.2mmol)和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,2.4mmol)。整个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应。反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物(244mg,0.8mmol)，整个体系在室温下搅拌4小时。向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝4:1柱层析纯化得到III-4 48.1mg,产率>99％。
1H NMR(600MHz)；δ＝2.36(s,3H),3.36-3.38(m,2H),3.55(s,1H),5.31-5.33(m,1H),7.19(d,J＝9.0Hz,2H),7.33(d,J＝7.8Hz,2H),7.46-7.48(m,2H),7.56-7.59(m,1H),7.95-7.96(m,2H)。
13C NMR(150MHz)；21.1,47.4,69.9,125.7,128.1,128.7,129.2,133.6,136.5,137.3,139.9,200.2。
其它实施步骤与实施例1或与实施例2相同。
实施例5：
化合物III-5的制备：
在2.5mL反应管中加入壳聚糖固载氢氧化铜催化剂(CS@Cu(OH)2)15mg和配体L4(2.4mg,0.012mmol,6mol％),加入2.0mL水，在室温下搅拌1小时。向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-5(48.5mg,0.2mmol)和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,2.4mmol)。整个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应。反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物(244mg,0.8mmol)，整个体系在室温下搅拌4小时。向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝4:1柱层析纯化得到III-5 48.0mg,产率92％。
1H NMR(600MHz)；δ＝3.33-3.35(m,2H),3.66(br,1H),5.32-5.34(m,1H),7.34-7.39(m,4H),7.47(t,J＝9.3Hz,2H),7.59-7.63(m,1H),7.94-7.96(m,2H)。
13C NMR(150MHz)；δ＝47.2,69.2,127.1,128.1,128.6,128.7,133.3,133.7,136.4,141.4,200.0。其它实施步骤与实施例1或与实施例2相同。
实施例6：
化合物III-6的制备：
在2.5mL反应管中加入壳聚糖固载氢氧化铜催化剂(CS@Cu(OH)2)15mg和配体L4(2.4mg,0.012mmol,6mol％),加入2.0mL水，在室温下搅拌1小时。向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-6(47.7mg,0.2mmol)和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,2.4mmol)。整个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应。反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物(244mg,0.8mmol)，整个体系在室温下搅拌4小时。向上 述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝2:1柱层析纯化得到III-6 46.6mg,产率91％。
1H NMR(600MHz)；δ＝3.35-3.37(m,2H),3.55(s,1H),3.81(d,J＝3.0Hz,3H),5.30(s,1H),6.90-6.92(m,2H),7.36-7.37(m,2H),7.45-7.48(m,2H),7.57-7.60(m,1H),7.94-7.96(m,2H)。
13C NMR(150MHz)；δ＝47.3,55.3,69.7,113.9,127.0,128.1,128.7,133.6,135.1,136.6,159.1,200.3。
其它实施步骤与实施例1或与实施例2相同。
实施例7：
化合物III-7的制备：
在2.5mL反应管中加入壳聚糖固载氢氧化铜催化剂(CS@Cu(OH)2)15mg和配体L4(2.4mg,0.012mmol,6mol％),加入2.0mL水，在室温下搅拌1小时。向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-7(47.7mg,0.2mmol)和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,2.4mmol)。整个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应。反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物(244mg,0.8mmol)，整个体系在室温下搅拌4小时。向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝2:1柱层析纯化得到III-7 51.3mg,产率>99％。
1H NMR(600MHz)；δ＝3.03-3.33(m,2H),3.75(d,J＝3.0Hz,1H),3.88(s,3H),5.30(s,1H),5.31-5.34(m,1H),6.92(d,J＝10.8Hz,2H),7.30(t,J＝9.0Hz,1H),7.38(t,J＝9.0Hz,2H),7.44(d,J＝9.0Hz,2H),7.93(d,J＝10.2Hz,2H)。
13C NMR(150MHz)；δ＝46.9,55.5,70.1,113.8,125.7,127.5,128.5,129.6,130.5,143.0,163.9,198.8。
其它实施步骤与实施例1或与实施例2相同。
实施例8：
化合物III-8的制备：
在2.5mL反应管中加入壳聚糖固载氢氧化铜催化剂(CS@Cu(OH)2)15mg和配体L4(2.4mg,0.012mmol,6mol％),加入2.0mL水，在室温下搅拌1小时。向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-8(52.1mg,0.2mmol)和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,2.4mmol)。整个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应。反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物(244mg,0.8mmol)，整个体系在室温下搅拌4小时。向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝5:1柱层析纯化得到III-8 51.8mg,产率93％。
1H NMR(600MHz)；δ＝3.30(d,J＝8.4Hz,2H),3.59(s,1H),5.32(t,J＝7.2Hz,1H),7.12-7.16(m,2H),7.33-7.38(m,4H),7.96-7.99(m,2H)。
13C NMR(150MHz)；δ＝47.3,69.5,115.9,116.1,127.2,128.8,130.9,131.0,132.9,133.5,141.4,165.3,167.4,198.4。
HRMS(ESI)calcd for C15H13ClFO2[M+H]+:279.0583,found 279.0580。
其它实施步骤与实施例1或与实施例2相同。
实施例9：
化合物III-9的制备：
在2.5mL反应管中加入壳聚糖固载氢氧化铜催化剂(CS@Cu(OH)2)15mg和配体L4(2.4mg,0.012mmol,6mol％),加入2.0mL水，在室温下搅拌1小时。向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-9(29.2mg,0.2mmol)和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,2.4mmol)。整个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应。反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物(244mg,0.8mmol)，整个体系在室温下搅拌4小时。向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机 相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝4:1柱层析纯化得到III-9 32.8mg,产率>99％。
1H NMR(600MHz)；δ＝1.30(d,J＝6.0Hz,3H),3.03-3.07(m,1H),3.16-3.19(m,1H),3.31(s,1H),4.41(br,1H),7.47(t,J＝7.2Hz,2H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H)。
13C NMR(150MHz)；δ＝22.3,46.4,64.0,128.0,128.7,135.5,136.7,200.9。
其它实施步骤与实施例1或与实施例2相同。
实施例10：
化合物III-10的制备：
在2.5mL反应管中加入壳聚糖固载氢氧化铜催化剂(CS@Cu(OH)2)15mg和配体L4(2.4mg,0.012mmol,6mol％),加入2.0mL水，在室温下搅拌1小时。向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-10(34.8mg,0.2mmol)和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,2.4mmol)。整个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应。反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物(244mg,0.8mmol)，整个体系在室温下搅拌4小时。向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝4:1柱层析纯化得到III-10 36.2mg,产率94％。
1H NMR(600MHz)；δ＝0.98-1.02(m,6H),1.79-1.83(m,1H),3.01-3.06(m,1H),3.16-3.19(m,2H),3.98-4.01(m,1H),7.48(t,J＝8.4Hz,2H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,2H).
13C NMR(150MHz)；δ＝17.9,18.6,33.1,41.9,72.4,128.1,128.7,133.5,137.0,201.3。
其它实施步骤与实施例1或与实施例2相同。
实施例11：
化合物III-11的制备：
在2.5mL反应管中加入壳聚糖固载氢氧化铜催化剂(CS@Cu(OH)2)15mg和配体L4(2.4mg,0.012mmol,6mol％),加入2.0mL水，在室温下搅拌1小时。向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-11(37.7mg,0.2mmol)和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,2.4mmol)。整个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应。反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物(244mg,0.8mmol)，整个体系在室温下搅拌4小时。向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝4:1柱层析纯化得到III-11 35.1mg,产率85％。
1H NMR(600MHz)；δ＝1.00(s,9H),2.95-3.00(m,1H),3.07(d,J＝4.2Hz,1H),3.19-3.23(m,1H),3.89-3.91(m,1H),7.47(t,J＝9.6Hz,2H),7.56-7.59(m,1H),7.95-7.97(m,2H).
13C NMR(150MHz)；δ＝25.8,34.4,40.1,75.1,128.1,128.6,133.4,201.6。
其它实施步骤与实施例1或与实施例2相同。
实施例12：
化合物III-12的制备：
在2.5mL反应管中加入壳聚糖固载氢氧化铜催化剂(CS@Cu(OH)2)15mg和配体L4(2.4mg,0.012mmol,6mol％),加入2.0mL水，在室温下搅拌1小时。向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-12(29.2mg,0.2mmol)和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,2.4mmol)。整个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应。反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物(244mg,0.8mmol)，整个体系在室温下搅拌4小时。向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝4:1柱层析纯化得到III-12 28.9mg,产率88％。
1H NMR(600MHz)；δ＝2.20(s，3H).2.20(s，3H)，2.80-2.92(m，2H)，3.28(br，1H) 5.14-5.17(m,1H),7.27-7.36(m,5H)。
13C NMR(150MHz)；δ＝30.8,51.9,69.8,125.6,127.7,128.6,142.7,209.3。
其它实施步骤与实施例1或与实施例2相同。
实施例13：
化合物III-13的制备：
在2.5mL反应管中加入壳聚糖固载氢氧化铜催化剂(CS@Cu(OH)2)15mg和配体L4(2.4mg,0.012mmol,6mol％),加入2.0mL水，在室温下搅拌1小时。向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-13(32.4mg,0.2mmol)和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,2.4mmol)。整个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应。反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物(244mg,0.8mmol)，整个体系在室温下搅拌4小时。向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝3:1柱层析纯化得到III-13 29.2mg,产率81％。
1H NMR(600MHz)；δ＝2.68-2.73(m,2H),3.43(d,J＝1.8Hz,1H),3.67(d,J＝1.8Hz,3H),5.09(d,J＝10.2Hz,1H),7.26-7.35(m,5H)。
13C NMR(150MHz)；δ＝43.2,51.7,70.2,125.5,127.6,128.4,142.6,172.5。
其它实施步骤与实施例1或与实施例2相同。
实施例14：
化合物III-14的制备：
在2.5mL反应管中加入壳聚糖固载氢氧化铜催化剂(CS@Cu(OH)2)15mg和配体L4(2.4mg,0.012mmol,6mol％),加入2.0mL水，在室温下搅拌1小时。向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-14(35.2mg,0.2mmol)和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,2.4mmol)。整个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应。反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直 接加入过硼酸钠四水合物(244mg,0.8mmol)，整个体系在室温下搅拌4小时。向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝3:1柱层析纯化得到III-14 30.7mg,产率79％。
1H NMR(600MHz)；δ＝1.27(t,J＝7.2Hz,3H),2.70-2.78(m,2H),3.24(d,J＝3.0Hz,1H),4.17-4.21(m,2H),5.12-5.15(m,1H),7.29-7.39(m,5H)。
13C NMR(150MHz)；δ＝14.1,43.2,60.8,70.4,125.7,127.8,128.6,142.6,172.5。
其它实施步骤与实施例1或与实施例2相同。
实施例15：
Talabostat衍生物V的制备：
在2.5mL反应管中加入壳聚糖固载氢氧化铜催化剂(CS@Cu(OH)2)15mg和配体L4(2.4mg,0.012mmol,6mol％),加入2.0mL水，在室温下搅拌1小时。向上述体系中，分别连续依次加入起始原料IV(33.2mg,0.2mmol)和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,2.4mmol)。整个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应。反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入稀盐酸2mL，整个体系在室温下搅拌5小时。向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。向残留物中加入甲醇3mL，活性炭负载钯催化剂(Pd/C)5mg，在1大气压氢气下室温搅拌12小时。过滤除去活性炭负载钯催化剂，滤液经旋转浓缩除去溶剂后，残留物经乙酸乙酯/石油醚＝2:1混合溶剂柱层析纯化得到V 29.5mg，产率69％。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)；δ＝0.99(d,J＝6.9Hz,3H),1.05(d,J＝6.9Hz,3H),1.72-2.32(m,5H),3.04-3.09(m,1H),3.41-3.53(m,1H),3.57-3.71(m,1H),4.20-4.24(m,1H)。
13C NMR(125MHz,d6-DMSO)；δ＝18.4,20.9,29.7,29.9,31.6,50.0,60.2,167.2.
HRMS(ESI)calcd for C9H20BN2O3[M+H]+:215.1567,found 215.1563。

Claims (4)

1.结构式如下的有机硼化合物II：
所述的化合物II中R1基团的定义相同，为苯酮基、对氟苯酮基、对氯苯酮基、对甲基苯酮基、对甲氧基苯酮基、对氟苯酮基、乙酰基、甲酯基、乙酯基或氰基；
所述的化合物II中R2基团的定义相同，为苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基、甲基、异丙基或叔丁基。
2.一种权利要求1所述的有机硼化合物II的制备方法，其步骤是：
A、在2.5mL反应管中加入壳聚糖固载铜催化剂和配体，加入2.0mL水，在室温下搅拌1小时；所述壳聚糖固载铜催化剂为壳聚糖固载氢氧化铜、壳聚糖固载氧化铜、壳聚糖固载氰化铜、壳聚糖固载硫酸铜、壳聚糖固载氯化铜、壳聚糖固载氟化铜和壳聚糖固载溴化铜中至少一种，更优选为壳聚糖固载氢氧化铜；所述的壳聚糖固载铜催化剂的用量为15mg、25mg、30mg；所述的配体为反应方程式中L1、L2、L3、L4中至少一种；所述的配体与起始原料I的物质的量之比为0.06，所述的起始原料I的物质的量与溶剂水的毫升数与之比为0.1；
B、向步骤A所得体系中分别连续依次加入起始原料I和联硼酸频那醇酯；所述的联硼酸频那醇酯与起始原料I的的物质的量之比为1.2-2.0；
C、整个反应体系在室温下搅拌进行反应；所述的反应时间为10-14小时；
D、反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，将滤液旋转蒸发浓缩，残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物II，所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂的比例依据产物极性不同选择，柱层析采用硅胶为固定相。
3.权利要求1所述的一种壳聚糖固载铜催化制备有机硼化合物II在合成β-羟基化合物III中的应用，化学反应方程式为：
所述的化合物I、II和III中R1基团的定义相同，为苯酮基、对氟苯酮基、对氯苯酮基、对甲基苯酮基、对甲氧基苯酮基、对氟苯酮基、乙酰基、甲酯基、乙酯基或氰基；
所述的化合物I、II和III中R2基团的定义相同，为苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基、甲基、异丙基或叔丁基；
其步骤是：
A、在2.5mL反应管中加入壳聚糖固载氢氧化铜催化剂和配体L4，加入2.0mL水，在室温下搅拌1小时；所述壳聚糖固载氢氧化铜催化剂的用量为15mg；所述配体与起始原料I的物质的量之比为0.06，所述起始原料I的物质的量与溶剂水的毫升数与之比为0.1；
B、向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I和联硼酸频那醇酯；所述的联硼酸频那醇酯与起始原料I的的物质的量之比为1.2；
C、整个反应体系在室温下搅拌进行反应；所述的反应时间为11-13小时；
D、反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物244mg，整个体系在室温下搅拌3-5小时；
E、向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯萃取，分离出有机相后，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析纯化得到III，柱层析采用硅胶为固定相。
4.权利要求1所述的一种壳聚糖固载铜催化制备有机硼化合物的方法在合成抗癌药物分子Talabostat衍生物V中的应用，化学反应方程式为：
其步骤是：
A、在2.5mL反应管中加入壳聚糖固载氢氧化铜催化剂和配体L4,加入2.0mL水，在室温下搅拌1小时；所述壳聚糖固载氢氧化铜催化剂的用量为15mg；所述配体与起始原料IV的物质的量之比为0.06，所述起始原料IV的物质的量与溶剂水的毫升数与之比为0.1；
B、向上述体系中，分别连续依次加入起始原料IV和联硼酸频那醇酯；所述联硼酸频那醇酯与起始原料IV的物质的量之比为1.2；
C、整个反应体系在室温下搅拌进行反应；所述的反应时间为11-13小时；
D、反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入稀盐酸2mL，整个体系在室温下搅拌4-6小时；
E、向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯萃取，分离出有机相后，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，向残留物中加入甲醇3mL，活性炭负载钯催化剂5mg，在1大气压氢气下室温搅拌11-13小时；
F、过滤除去活性炭负载钯催化剂，滤液经旋转浓缩除去溶剂后，残留物经乙酸乙酯/石油醚＝2:1混合溶剂柱层析纯化得到V，柱层析采用硅胶为固定相。
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Application publication date: 20170627

Assignee: Zhongli Baijie (Hubei) Technology Co.,Ltd.

Assignor: HUBEI ENGINEERING University

Contract record no.: X2023980048811

Denomination of invention: A Method and Application of Chitosan Supported Copper Catalysis for the Preparation of Organic Boron Compounds

Granted publication date: 20190531

License type: Common License

Record date: 20231130