CN112778218A - 一种壳聚糖负载铜催化剂制备喹唑酮及其衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公布了一种壳聚糖负载铜催化剂制备喹唑酮及其衍生物的方法，用惰性气体置换反应容器中的残余气体后，在反应容器中加入催化量负载铜离子壳聚糖催化剂、取代2‑卤代苯甲酸、取代盐酸脒盐、无机碱和混合溶剂，加热反应，反应时间2‑18小时后，用乙酸乙酯萃取出产物，过滤回收负载铜离子壳聚糖催化剂，滤液减压浓缩，产品经过柱层析纯化。催化剂用量低且可回收使用，反应结束后易于分离，无金属残留，后处理简单，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及化合物合成领域，具体涉及一种壳聚糖负载铜催化剂制备喹唑酮及其衍生物的方法。
背景技术
喹唑酮及其衍生物是生物碱中的一大类，广泛存在于自然界中，具有优秀的生物和药物活性，医疗上常应用于催眠、镇静、镇痛、抗痉挛剂、镇咳、抗菌、抗糖尿病、抗炎症剂和抗肿瘤等方面。因此，发展出一种切实有效的方法，构建喹唑酮骨架结构受到了人们的广泛关注。传统的喹唑酮衍生物的合成方法多用难以制备的邻氨基或邻硝基苯甲酸衍生物作为原料，并且在需要在毒性较大的有机溶剂中制备，同时需要使用特定的配体来提高转化率，致使研究的底物范围比较局限，相关衍生物的研究受到了限制。近年来有文献(ACSSustainable Chem.Eng.2018,611,14283-14291)报道，以邻卤代苯甲酸为原料，通过使用二价铜和葡萄糖的组合还原生成低价铜催化剂，不需要使用配体，并在环境友好的良性溶剂中能高效转化成喹唑酮。以上方法解决了传统制备过程存在的问题，但是也存在着不足，例如反应时间较长，还原生成的低价铜会残留在溶剂中，对环境污染较大。
随着人们环保意识的日益提高，如何在保证化学反应高效进行的情况下回收和重复利用催化剂已成为一个迫切和备受关注的问题。其中，固载金属催化剂成为了提高效率和回收利用的最好办法之一。目前为止，各种有机和无机材料，如氧化铝、沸石，聚合物以及磁性材料都已经被作为非均相载体研究。壳聚糖作为一种来源广泛的天然载体，具有生物可降解，可再生和环境友好等特点，且含有大量的可供金属配位的氨基(-NH2)和羟基(-OH)。若能将金属离子附着在壳聚糖上，作为一种新型催化剂实现喹唑酮的高效合成，将能进一步减少金属离子对环境的污染，并实现催化剂的回收和重复利用。本发明将一价铜离子负载于壳聚糖上，用以催化合成喹唑酮；本方法中利用壳聚糖的还原性保证一价铜离子的稳定；极大的减少了反应所需时间，具有很高的催化剂效率并能回收重复利用，条件温和，后处理简单；使用异丙醇和水做溶剂，绿色环保，并能以高产率实现克级反应，具有巨大实际应用前景。
发明内容
本发明的目的是在于提供了一种壳聚糖负载铜催化制备喹唑酮的新方法，通过铜催化交叉偶联反应形成C-N键，制备出含有不同取代基的喹唑酮衍生物。该制备方法以负载一价铜离子壳聚糖为催化剂，取代盐酸脒盐、取代2-卤代苯甲酸为反应底物，在水和有机溶剂的混合溶剂中具有很高的反应活性。催化剂用量低且可重复回收使用，反应结束后易于分离，无金属残留，后处理简单，适合大规模生产。
本发明的技术方案是：一种壳聚糖负载铜催化剂制备喹唑酮及其衍生物的方法，用惰性气体置换反应容器中的残余气体后，在反应容器中加入催化量负载铜离子壳聚糖催化剂、取代2-卤代苯甲酸、取代盐酸脒盐、无机碱和混合溶剂，加热反应，反应时间2-18小时后，用乙酸乙酯萃取出产物，过滤回收负载铜离子壳聚糖催化剂，滤液减压浓缩，产品经过柱层析纯化：
其中，R1基团为氢、甲基、环丙基、叔丁基或苯基，R2为氢、甲基、甲氧基或氟；
所述负载铜离子壳聚糖催化剂为：
所述混合溶剂为水和四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇中的任一一种按体积比为1：4～20混合成的混合物；
所述无机碱为碳酸钠，所述取代2-卤代苯甲酸、取代盐酸脒盐、无机碱的摩尔比为1：1～2：2.5，所述取代2-卤代苯甲酸与混合溶剂的添加比为1～2mol：10ml，所述负载铜离子壳聚糖催化剂中铜离子的摩尔量为反应容器中取代2-卤代苯甲酸摩尔量的2％。
有利地，上述反应中，在负载铜离子壳聚糖催化剂的催化下，取代2-卤代苯甲酸、取代盐酸脒盐吸附于催化剂表面而彼此相互靠近。一价铜氧化加成与取代2-卤代苯甲酸形成金属络合物，紧接着与取代盐酸脒盐配位，然后铜离子还原消除再生形成一价铜，取代2-卤代苯甲酸、取代盐酸脒盐环化得到喹唑酮。
壳聚糖负载铜通式如下
所述壳聚糖的粘度不大于200mPa.s；
优选地，所述取代2-卤代苯甲酸、取代盐酸脒盐的摩尔比为1：1.5。
优选地，所述取代2-卤代苯甲酸与混合溶剂的添加比为1.6mol：10ml。
优选地，所述混合溶剂为水和异丙醇按体积比为1：9混合成的混合物。
优选地，所述反应时间为12h。
优选地，所述负载铜离子壳聚糖催化剂为壳聚糖固载碘化亚铜CS@CuI。
优选地，所述柱层析时采用按体积比为1-3：1混合的乙酸乙酯、石油醚的混合溶剂进行柱层析，采用硅胶为固定相。
优选地，所述负载铜离子壳聚糖催化剂包括壳聚糖固载碘化亚铜CS@CuI、壳聚糖固载溴化亚铜CS@CuBr、壳聚糖固载硫酸铜CS@CuSO4、壳聚糖固载醋酸铜CS@Cu(OAc)2、壳聚糖固载乙酰丙酮铜CS@Cu(acac)2中的任一一种
本发明于现有技术相比，具有以下优点和效果：
1.该方法使用非均相催化剂，后处理中容易除去，无金属残留；
2.催化剂稳定，能重复循环利用；
3.该方法仅需要使用较低的催化剂用量，即可实现反应物较高的转化数；
4.该方法应用性广，可适用于各种不同类型的底物，成功制备出相应的目标化合物；
5.方法易行，操作简便，原料来源丰富，成本较低，利于该方法在实际生产中的应用；
6.该方法使用水和异丙醇作为溶剂，对环境无污染，绿色环保；
该负载铜离子壳聚糖催化材料利用天然高分子壳聚糖为载体，负载碘化亚铜形成一种非均相催化材料，CN103819414B所报道的利用水溶性配位化合物如：二氯化二(1,10-邻菲罗啉)合铜(II)(Cu(1,10-phen)2Cl2)作为催化剂以及CN103864702B利用水溶性配位化合物(如：8-羟基喹啉铜)作为催化剂，都是利用铜盐作为催化剂，存在着反应后会有金属残留的问题，而采用本发明所述催化材料，不需要使用有毒化合物制备铜离子的配合物参与反应，并且反应后没有任何金属残留，对环境无污染,该催化材料在回收后可以再次利用，催化反应进行且无活性损失,更加符合绿色环保的要求。在反应结束后，通过过滤回收壳聚糖固载碘化亚铜催化材料(CS@CuI)，直接用于下一轮反应，重复该步骤五次得到目标产物的产率分别为98％,95％,96％,95％,91％，证明催化剂活性几乎没有任何损失，可循环利用。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
下面通过实施例，进一步阐明本发明的突出特点，仅在于说明本发明而决不限制本发明。起始原料为取代2-卤代苯甲酸和取代盐酸脒盐，制备的产品为喹唑酮。
实施例1：
化合物III-1的制备方法，其步骤是：
A、在反应管中加入磁力搅拌子，密封后连上真空装置；抽气5min然后持续通入氩气1min，重复上述操作3次后完全除去反应管中的氧气；在持续通入氩气的状态下向反应管中依次加入5mg壳聚糖固载碘化亚铜(CS@CuI)(0.00001mol)、起始原料I-1：
(124.0mg,0.5mmol)、II-1：
(79.1mg,0.75mmol)和碳酸钠(132.5mg,1.25mmol)，溶于3mL混合溶剂(异丙醇：水＝9:1),在90℃下搅拌12h；
B、反应结束后，过滤整个反应体系，用20mL乙酸乙酯洗涤。过滤回收壳聚糖固载碘化亚铜(CS@CuI)，再将滤液蒸发浓缩，残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分离纯化，得到III-178.3mg，产率98％。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂的比例为1:1，柱层析采用硅胶为固定相。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ＝12.20(s,1H),8.07(d,J＝6.3Hz,1H),7.76(t,J＝7.7Hz,1H),7.63–7.33(m,2H),2.34(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)；δ＝162.16,154.71,149.43,134.74,127.04,126.32,126.13,121.09,21.91.
在反应结束后，通过过滤回收壳聚糖固载碘化亚铜催化材料(CS@CuI)，直接重复以上步骤用于下一轮反应，重复该步骤五次得到目标产物的产率分别为98％,95％,96％,95％,91％，证明催化剂活性几乎没有任何损失，可循环利用。
实施例2：
化合物III-2的制备方法，其步骤是：
A、在反应管中加入磁力搅拌子，密封后连上真空装置；抽气5min然后持续通入氩气1min，重复上述操作3次后完全除去反应管中的氧气；在持续通入氩气的状态下向反应管中依次加入5mg壳聚糖固载碘化亚铜(CS@CuI)(0.00001mol)、起始原料I-1：
(124.0mg,0.5mmol)、II-2：
(89.7mg,0.75mmol)和碳酸钠(132.5mg,1.25mmol)，溶于3mL混合溶剂(异丙醇：水＝9:1)),在90℃下搅拌12h；
B、反应结束后，过滤整个反应体系，用20mL乙酸乙酯洗涤。过滤回收壳聚糖固载碘化亚铜(CS@CuI)，再将滤液蒸发浓缩，残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分离纯化，得到III-2 90.6mg，产率97％。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂的比例为1:1，柱层析采用硅胶为固定相。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ＝12.46(s,1H),8.04(d,J＝6.4Hz,1H),7.74-7.70(m,1H),7.56–7.25(m,2H),2.07–1.81(m,1H),1.10-1.02(m,4H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)；δ＝162.06,159.47,149.57,134.73,126.92,126.20,125.76,121.07,13.90,9.96.
实施例3：
化合物III-3的制备方法，其步骤是：
A、在反应管中加入磁力搅拌子，密封后连上真空装置；抽气5min然后持续通入氩气1min，重复上述操作3次后完全除去反应管中的氧气；在持续通入氩气的状态下向反应管中依次加入5mg壳聚糖固载碘化亚铜(CS@CuI)(0.00001mol)、起始原料I-1：
(124.0mg,0.5mmol)、II-3：
(101.3mg,0.75mmol)和碳酸钠(132.5mg,1.25mmol)，溶于3mL混合溶剂(异丙醇：水＝9:1),在90℃下搅拌12h；
B、反应结束后，过滤整个反应体系，用20mL乙酸乙酯洗涤。过滤回收壳聚糖固载碘化亚铜(CS@CuI)，再将滤液蒸发浓缩，残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分离纯化，得到III-3 96.8mg，产率96％。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂的比例为1:1，柱层析采用硅胶为固定相。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ＝11.89(s,1H),8.14–8.03(m,1H),7.80-7.76(m,1H),7.61(d,J＝7.7Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),1.35(s,9H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)；δ＝163.11,162.76,148.76,134.78,127.76,126.69,126.05,121.10,37.71,28.27.
实施例4
化合物III-4的制备方法，其步骤是：
A、在反应管中加入磁力搅拌子，密封后连上真空装置；抽气5min然后持续通入氩气1min，重复上述操作3次后完全除去反应管中的氧气；在持续通入氩气的状态下向反应管中依次加入5mg壳聚糖固载碘化亚铜(CS@CuI)(0.00001mol)、起始原料I-4
(131.0mg,0.5mmol)、II-1：
(70.1mg,0.75mmol)和碳酸钠(132.5mg,1.25mmol)，溶于3mL混合溶剂(异丙醇：水＝9:1),在90℃下搅拌12h；
B、反应结束后，过滤整个反应体系，用20mL乙酸乙酯洗涤。过滤回收壳聚糖固载碘化亚铜(CS@CuI)，再滤液蒸发浓缩，残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分离纯化，得到III-4 83.6mg，产率96％。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂的比例为1:3，柱层析采用硅胶为固定相。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ＝12.10(s,1H),7.86(s,1H),7.58(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),2.42(s,3H),2.33(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)；δ＝162.12,153.77,147.41,135.97,135.82,126.88,125.50,120.82,21.82,21.20.
实施例5
化合物III-5的制备方法，其步骤是：
A、在反应管中加入磁力搅拌子，密封后连上真空装置；抽气5min然后持续通入氩气1min，重复上述操作3次后完全除去反应管中的氧气；在持续通入氩气的状态下向反应管中依次加入5mg壳聚糖固载碘化亚铜(CS@CuI)(0.00001mol)、起始原料I-4：
(131.0mg,0.5mmol)、II-2：
(89.7mg,0.75mmol)和碳酸钠(132.5mg,1.25mmol)，溶于3mL混合溶剂(异丙醇：水＝9:1)，在90℃下搅拌12h；
B、反应结束后，过滤整个反应体系，用20mL乙酸乙酯洗涤。过滤回收壳聚糖固载碘化亚铜(CS@CuI)，再将滤液蒸发浓缩，残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分离纯化，得到III-595.8mg，产率大于96％。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂的比例为1:1，柱层析采用硅胶为固定相。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ＝12.35(s,1H),7.84(s,1H),7.56-7.53(m,1H),7.38(d,J＝8.3Hz,1H),2.40(s,3H),2.00–1.88(m,1H),1.10–0.98(m,4H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)；δ＝162.00,158.49,147.56,136.01,135.25,126.82,125.56,120.82,21.17,13.81,9.78.
实施例6
化合物III-6的制备方法，其步骤是：
A、在反应管中加入磁力搅拌子，密封后连上真空装置；抽气5min然后持续通入氩气1min，重复上述操作3次后完全除去反应管中的氧气；在持续通入氩气的状态下向反应管中依次加入5mg壳聚糖固载碘化亚铜(CS@CuI)(0.00001mol)、起始原料I-4：
(131.0mg,0.5mmol)、II-3：
(101.7mg,0.75mmol)和碳酸钠(132.5mg,1.25mmol)，溶于3mL混合溶剂(异丙醇：水＝9:1)，在90℃下搅拌12h；
B、反应结束后，过滤整个反应体系，用20mL乙酸乙酯洗涤。过滤回收壳聚糖固载碘化亚铜(CS@CuI)，再将滤液蒸发浓缩，残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分离纯化，得到III-699.8mg，产率92％。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂的比例为1:1，柱层析采用硅胶为固定相。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ＝11.83(s,1H),7.89(m,1H),7.60(m,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),2.43(s,3H),1.34(s,9H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)；δ＝162.70,162.19,146.77,136.21,136.02,127.63,125.43,120.84,37.61,28.29,21.24.
实施例7
化合物III-7的制备方法，其步骤是：
A、在反应管中加入磁力搅拌子，密封后连上真空装置；抽气5min然后持续通入氩气1min，重复上述操作3次后完全除去反应管中的氧气；在持续通入氩气的状态下向反应管中依次加入5mg壳聚糖固载碘化亚铜(CS@CuI)(0.00001mol)、起始原料I-4：
(131.0mg,0.5mmol)、II-7：
(116.7mg,0.75mmol)和碳酸钠(132.5mg,1.25mmol)，溶于3mL混合溶剂(异丙醇：水＝9:1)，在90℃下搅拌12h；
B、反应结束后，过滤整个反应体系，用20mL乙酸乙酯洗涤。过滤回收壳聚糖固载碘化亚铜(CS@CuI)，再将滤液蒸发浓缩，残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分离纯化，得到III-7109.3mg，产率92％。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂的比例为1:1，柱层析采用硅胶为固定相。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ＝12.45(s,1H),8.17(dd,J＝8.1,1.7Hz,2H),7.95(s,1H),7.65(s,2H),7.61–7.50(m,3H),2.46(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)；δ＝162.65,151.95,147.17,136.76,136.33,131.69,129.05,128.09,125.70,121.17,21.32.
实施例8
化合物III-8的制备方法，其步骤是：
A、在反应管中加入磁力搅拌子，密封后连上真空装置；抽气5min然后持续通入氩气1min，重复上述操作3次后完全除去反应管中的氧气；在持续通入氩气的状态下向反应管中依次加入5mg壳聚糖固载碘化亚铜(CS@CuI)(0.00001mol)、起始原料I-8：
(139.0mg,0.5mmol)、II-1：
(116.7mg,0.75mmol)和碳酸钠(70.1mg,1.25mmol)，溶于3mL混合溶剂(异丙醇：水＝9:1)，在90℃下搅拌12h；
B、反应结束后，过滤整个反应体系，用20mL乙酸乙酯洗涤。过滤回收壳聚糖固载碘化亚铜(CS@CuI)，再将滤液蒸发浓缩，残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分离纯化，得到III-888.4mg，产率93％。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂的比例为1:1，柱层析采用硅胶为固定相。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ＝12.18(s,1H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.45(d,J＝3.0Hz,1H),7.38-7.35(m,1H),3.84(s,3H),2.31(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)；δ＝162.00,157.57,152.25,143.90,128.70,124.18,121.78,106.12,55.98,21.67.
实施例9
化合物III-9的制备方法，其步骤是：
A、在反应管中加入磁力搅拌子，密封后连上真空装置；抽气5min然后持续通入氩气1min，重复上述操作3次后完全除去反应管中的氧气；在持续通入氩气的状态下向反应管中依次加入5mg壳聚糖固载碘化亚铜(CS@CuI)(0.00001mol)、起始原料I-8：
(139.0mg,0.5mmol)、II-2：
(89.7mg,0.75mmol)和碳酸钠(70.1mg,1.25mmol)，溶于3mL混合溶剂(异丙醇：水＝9:1)，在90℃下搅拌12h；
B、反应结束后，过滤整个反应体系，用20mL乙酸乙酯洗涤。过滤回收壳聚糖固载碘化亚铜(CS@CuI)，再将滤液蒸发浓缩，残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分离纯化，得到III-9105.4mg，产率98％。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂的比例为1:1，柱层析采用硅胶为固定相。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ＝12.41(s,1H),7.48–7.39(m,2H),7.34-7.35(m,1H),3.84(s,3H),1.95-1.91(m,1H),1.09–0.96(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)；δ＝161.91,157.17,157.00,144.05,128.59,124.26,121.70,106.12,55.94,13.72,9.63.
实施例10
化合物III-10的制备方法，其步骤是：
A、在反应管中加入磁力搅拌子，密封后连上真空装置；抽气5min然后持续通入氩气1min，重复上述操作3次后完全除去反应管中的氧气；在持续通入氩气的状态下向反应管中依次加入5mg壳聚糖固载碘化亚铜(CS@CuI)(0.00001mol)、起始原料I-8：
(139.0mg,0.5mmol)、II-3：
(101.7mg,0.75mmol)和碳酸钠(70.1mg,1.25mmol)，溶于3mL混合溶剂(异丙醇：水＝9:1)，在90℃下搅拌12h；
B、反应结束后，过滤整个反应体系，用20mL乙酸乙酯洗涤。过滤回收壳聚糖固载碘化亚铜(CS@CuI)，再将滤液蒸发浓缩，残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分离纯化，得到III-10107.2mg，产率98％。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂的比例为1:1，柱层析采用硅胶为固定相。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ＝11.86(s,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝3.0Hz,1H),7.39-7.34(m,1H),3.86(s,3H),1.34(s,9H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)；δ＝162.60,160.78,157.84,143.22,129.40,124.19,121.81,106.04,56.01,37.49,28.32.
实施例11
化合物III-11的制备方法，其步骤是：
A、在反应管中加入磁力搅拌子，密封后连上真空装置；抽气5min然后持续通入氩气1min，重复上述操作3次后完全除去反应管中的氧气；在持续通入氩气的状态下向反应管中依次加入5mg壳聚糖固载碘化亚铜(CS@CuI)(0.00001mol)、起始原料I-8：
(139.0mg,0.5mmol)、II-7：
(116.7mg,0.75mmol)和碳酸钠(70.1mg,1.25mmol)，溶于3mL混合溶剂(异丙醇：水＝9:1)，在90℃下搅拌12h；
B、反应结束后，过滤整个反应体系，用20mL乙酸乙酯洗涤。过滤回收壳聚糖固载碘化亚铜(CS@CuI)，再将滤液蒸发浓缩，残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分离纯化，得到III-11115.2mg，产率91％。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂的比例为1:1，柱层析采用硅胶为固定相。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ＝12.50(s,1H),8.17-8.15(m,2H),7.70(d,J＝8.9Hz,1H),7.61–7.50(m,4H),7.46-7.43(m,1H),3.89(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)；δ＝162.56,158.19,150.61,143.63,133.27,131.50,129.64,129.04,127.95,124.57,122.23,106.30,56.11.
实施例12
化合物III-12的制备方法，其步骤是：
A、在反应管中加入磁力搅拌子，密封后连上真空装置；抽气5min然后持续通入氩气1min，重复上述操作3次后完全除去反应管中的氧气；在持续通入氩气的状态下向反应管中依次加入5mg壳聚糖固载碘化亚铜(CS@CuI)(0.00001mol)、起始原料I-12：
(133.0mg,0.5mmol)、II-1：
(116.7mg,0.75mmol)和碳酸钠(70.1mg,1.25mmol)，溶于3mL混合溶剂(异丙醇：水＝9:1)，在90℃下搅拌12h；
B、反应结束后，过滤整个反应体系，用20mL乙酸乙酯洗涤。过滤回收壳聚糖固载碘化亚铜(CS@CuI)，再将滤液蒸发浓缩，残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分离纯化，得到III-1282.4mg，产率92％。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂的比例为1:1，柱层析采用硅胶为固定相。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ＝12.38(s,1H),7.79-7.76(m,1H),7.74–7.64(m,2H),2.38(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)；δ＝161.59,161.56,161.20,158.77,154.21,154.19,146.29,146.27,129.87,129.78,123.30,123.06,122.26,122.18,110.82,110.59,21.81.
实施例13
化合物III-13的制备方法，其步骤是：
A、在反应管中加入磁力搅拌子，密封后连上真空装置；抽气5min然后持续通入氩气1min，重复上述操作3次后完全除去反应管中的氧气；在持续通入氩气的状态下向反应管中依次加入5mg壳聚糖固载碘化亚铜(CS@CuI)(0.00001mol)、起始原料I-12：
(133.0mg,0.5mmol)、II-2：
(89.7mg,0.75mmol)和碳酸钠(70.1mg,1.25mmol)，溶于3mL混合溶剂(异丙醇：水＝9:1)，在90℃下搅拌12h；
B、反应结束后，过滤整个反应体系，用20mL乙酸乙酯洗涤。过滤回收壳聚糖固载碘化亚铜(CS@CuI)，再将滤液蒸发浓缩，残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分离纯化，得到III-1395.3mg，产率93％。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂的比例为1:1，柱层析采用硅胶为固定相。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ＝12.57(s,1H),7.71-7.70(m,1H),7.66–7.49(m,2H),2.01–1.89(m,1H),1.12–0.98(m,4H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)；δ＝161.48,160.83,158.97,158.40,146.43,129.68,129.60,123.28,123.04,122.14,122.06,110.84,110.61,13.83,9.98.
实施例14
化合物III-14的制备方法，其步骤是：
A、在反应管中加入磁力搅拌子，密封后连上真空装置；抽气5min然后持续通入氩气1min，重复上述操作3次后完全除去反应管中的氧气；在持续通入氩气的状态下向反应管中依次加入5mg壳聚糖固载碘化亚铜(CS@CuI)(0.00001mol)、起始原料I-12：
(133.0mg,0.5mmol)、II-3：
(101.7mg,0.75mmol)和碳酸钠(70.1mg,1.25mmol)，溶于3mL混合溶剂(异丙醇：水＝9:1)，在90℃下搅拌12h；
B、反应结束后，过滤整个反应体系，用20mL乙酸乙酯洗涤。过滤回收壳聚糖固载碘化亚铜(CS@CuI)，再将滤液蒸发浓缩，残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分离纯化，得到III-14 102.1mg，产率93％。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂的比例为1:1，柱层析采用硅胶为固定相。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ＝12.09(s,1H),7.82-7.79(m,1H),7.77–7.66(m,2H),1.39(s,9H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)；δ＝162.61,162.59,162.20,162.17,161.45,159.02,145.62,145.60,130.60,130.52,123.31,123.07,122.30,122.21,110.77,110.54,37.68,28.22.
实施例15
化合物III-15的制备方法，其步骤是：
A、在反应管中加入磁力搅拌子，密封后连上真空装置；抽气5min然后持续通入氩气1min，重复上述操作3次后完全除去反应管中的氧气；在持续通入氩气的状态下向反应管中依次加入5mg壳聚糖固载碘化亚铜(CS@CuI)(0.00001mol)、起始原料I-12：
(133.0mg,0.5mmol)、II-7：
(116.7mg,0.75mmol)和碳酸钠(70.1mg,1.25mmol)，溶于3mL混合溶剂(异丙醇：水＝9:1)，在90℃下搅拌12h；
B、反应结束后，过滤整个反应体系，用20mL乙酸乙酯洗涤。过滤回收壳聚糖固载碘化亚铜(CS@CuI)，再将滤液蒸发浓缩，残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分离纯化，得到III-15 109.4mg，产率大于91％。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂的比例为1:1，柱层析采用硅胶为固定相。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ＝12.67(s,1H),8.22–8.11(m,2H),7.84-7.80(m,2H),7.75-7.70m,1H),7.64–7.50(m,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)；δ＝162.20,161.66,159.22,152.38,146.04,133.03,131.88,130.77,130.69,129.08,128.21,123.65,123.41,122.69,122.60,111.09,110.86
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种壳聚糖负载铜催化剂制备喹唑酮及其衍生物的方法，其特征在于，用惰性气体置换反应容器中的残余气体后，在反应容器中加入催化量负载铜离子壳聚糖催化剂、取代2-卤代苯甲酸、取代盐酸脒盐、无机碱和混合溶剂，加热反应，反应时间2-18小时后，用乙酸乙酯萃取出产物，过滤回收负载铜离子壳聚糖催化剂，滤液减压浓缩，产品经过柱层析纯化：
其中，R1基团为氢、甲基、环丙基、叔丁基或苯基，R2为氢、甲基、甲氧基或氟；
所述负载铜离子壳聚糖催化剂为：
所述混合溶剂为水和四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇中的任一一种按体积比为1：4～20混合成的混合物；
所述无机碱为碳酸钠，所述取代2-卤代苯甲酸、取代盐酸脒盐、无机碱的摩尔比为1：1～2：2.5，所述取代2-卤代苯甲酸与混合溶剂的添加比为1～2mol：10ml，所述负载铜离子壳聚糖催化剂中铜离子的摩尔量为反应容器中取代2-卤代苯甲酸摩尔量的2％。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述取代2-卤代苯甲酸、取代盐酸脒盐的摩尔比为1：1.5。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述取代2-卤代苯甲酸与混合溶剂的添加比为1.6mol：10ml。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述混合溶剂为水和异丙醇按体积比为1：9混合成的混合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应时间为12h。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述负载铜离子壳聚糖催化剂为壳聚糖固载碘化亚铜CS@CuI。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述柱层析时采用按体积比为1-3：1混合的乙酸乙酯、石油醚的混合溶剂进行柱层析，采用硅胶为固定相。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述负载铜离子壳聚糖催化剂包括壳聚糖固载碘化亚铜CS@CuI、壳聚糖固载溴化亚铜CS@CuBr、壳聚糖固载硫酸铜CS@CuSO4、壳聚糖固载醋酸铜CS@Cu(OAc)2、壳聚糖固载乙酰丙酮铜CS@Cu(acac)2中的任一一种。
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| GR01 | Patent grant | ||
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