CN113444076A - 生物质负载铜催化三组分反应在含氟药物制备中的应用 - Google Patents

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CN113444076A CN202110727378.1A CN202110727378A CN113444076A CN 113444076 A CN113444076 A CN 113444076A CN 202110727378 A CN202110727378 A CN 202110727378A CN 113444076 A CN113444076 A CN 113444076A
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Abstract

本发明涉及一种生物质负载铜催化三组分反应在含氟药物制备中的应用，利用壳聚糖作载体的铜催化剂催化喹喔啉酮及其衍生物、吲哚及其衍生物以及三氟甲基亚磺酸钠，三组分一锅法合成3‑(2‑(三氟甲基)‑吲哚‑3‑基)喹喔啉‑2‑酮类衍生物。本发明采用非均相生物质载铜催化剂催化反应，解决了传统均相催化剂不可回收，金属残留等问题；拓展了具有不同取代基的3‑(2‑(三氟甲基)‑吲哚‑3‑基)喹喔啉‑2‑酮类化合物，生物质负载铜催化剂可多次循环催化反应，且目标产物保持良好的产率，表明催化剂具有高效的循环能力，促进反应体系产业化的可能。

Description

生物质负载铜催化三组分反应在含氟药物制备中的应用
技术领域
本发明属于化工合成技术领域，具体地说是涉及一种生物质负载铜催化三组分反应在含氟药物制备中的应用。
背景技术
含三氟甲基化合物是天然产物、功能性材料和药物的重要组成，例如抗抑郁药氟西汀、艾滋病特效药依法韦仑和菊酯类杀虫剂等，其结构式如下所示：
Figure BDA0003139161520000011
它们在生物和药物方面扮演着重要的作用，因此需要不断探索更加高效简洁的三氟甲基化方法。三氟甲基化的典型方法包括过渡金属催化的苯硼酸、卤代烃、羧酸、苯胺以及C-H化合物三氟甲基化。但是，贵金属和有毒过渡金属的存在，苛刻的反应条件和高催化负荷极大地限制了这些方法的实用性。为了发展更加可持续性的直接C-H键三氟甲基化反应，必须建立一种更温和、更有效的方法来合成三氟甲基化合物。
发明内容
为了克服现有技术存在的不足，本发明提供了一种生物质负载铜催化三组分反应在含氟药物制备中的应用，即利用壳聚糖做载体的铜催化剂来催化合成含氟药物中间体，具体为利用壳聚糖作载体的铜催化剂催化喹喔啉酮及其衍生物、吲哚及其衍生物以及三氟甲基亚磺酸钠，三组分一锅法合成3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类衍生物。
本发明采用的技术方案为：
一种生物质负载铜催化三组分反应在含氟药物制备中的应用，所述含氟药物为3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类衍生物，其结构式如(I)所示：
Figure BDA0003139161520000021
其中，R1为H、甲基、乙基、苄基中的任意一种；R2为间位上或下取代的H、甲基、氯、溴的任意一种；R3选自下述基团中的任意一种：H、甲基、乙基、苄基；R4选自下述基团中的任意一种：H、吲哚5位取代的甲基、氯以及吲哚6位取代的溴、醛基。
当R1分别为甲基、乙基、苄基时，3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类衍生物结构式分别如(I-1)、(I-2)、(I-3)所示：
Figure BDA0003139161520000022
当R2分别为间位上或下取代的H、甲基、氯、溴的任意一种时，3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类衍生物结构式分别如(I-4)、(I-5)、(I-6)、(I-7)所示：
Figure BDA0003139161520000023
当R3选自下述基团中的任意一种：甲基、乙基、苄基时，3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类衍生物结构式分别如(I-8)、(I-9)、(I-10)所示：
Figure BDA0003139161520000024
当R4选自下述基团中的任意一种：H、吲哚5位取代的甲基、氯时，3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类衍生物结构式分别如(I-11)、(I-12)、(I-13)所示；当R4选自下述基团中的任意一种：吲哚6位取代的溴、醛基，3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类衍生物结构式分别如(I-14)、(I-15)所示：
Figure BDA0003139161520000031
作为优选，R1为甲基、苄基中的一种，R3为甲基、苄基中的一种，R4为吲哚6位取代的溴、醛基中的一种。
作为优选，3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类衍生物通过下述步骤制备得到：
(1)制备结构式如(II)所示化合物；
Figure BDA0003139161520000032
(2)制备结构式如(III)所示化合物；
Figure BDA0003139161520000033
(3)将结构式如(II)所示化合物、结构式如(III)所示化合物、三氟代甲基亚磺酸钠、氧化剂、酸、非均相生物质负载铜催化剂加入反应容器中，加入溶剂，在40～80℃条件下搅拌反应；得到结构式如(I)所示产物。
本发明以非均相生物质负载铜催化剂催化制备3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类衍生物，其反应过程为：
Figure BDA0003139161520000041
作为优选，所述非均相生物质负载铜催化剂为不同Cu(OAc)2负载量的壳聚糖负载铜催化剂。
作为优选，所述负载量包括10mol％、15mol％、20mol％、30mol％，不同Cu(OAc)2负载量的壳聚糖负载铜催化剂为Cu(OAc)2@CS-10、Cu(OAc)2@CS-15、Cu(OAc)2@CS-20、Cu(OAc)2@CS-30。
作为优选，所述氧化剂为过硫酸钠、过硫酸钾或过硫酸铵；所述酸为醋酸、三氟乙酸或三氟代甲磺酸。
作为优选，所述溶剂为乙腈。
作为优选，结构式如(II)所示化合物、结构式如(III)所示化合物、氧化剂、酸、非均相生物质负载铜催化剂的摩尔比为1：1.1：2：0.8～1.5：0.2～1.5。
作为优选，非均相生物质负载铜催化剂通过下述方法制备得到：
在100mL圆底烧瓶中，将无水乙酸铜溶解于水中；然后将壳聚糖加入溶液中，获得悬浮液，将其在40℃下搅拌8h；溶液冷却至室温后，减压抽滤缓慢除去水，用乙醇和水洗涤滤饼三次得到浅蓝色固体；将获得的浅蓝色固体在60℃在真空下干燥12小时；得到不同负载量的壳聚糖负载铜催化剂。
作为优选，反应完成后，用硅藻土过滤，经萃取后，通过柱层析法分离得到目标产物；柱层析以200～300目硅胶为分离树脂，洗脱剂选择石油醚或正己烷与乙酸乙酯一定比例的混合溶液。
本发明所提供的3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类衍生物的制备方法科学合理，且采用非均相生物质载铜催化剂催化反应，以绿色、高效的制备方法合成一系列磺酰基吡啶酰胺类衍生物。
本发明的有益效果在于：
(1)以壳聚糖作为生物质源，制备生物质负载铜非均相催化剂，催化了3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类衍生物的三氟甲基化反应，解决了传统均相催化剂不可回收，金属残留等问题；
(2)生物质负载铜催化剂可多次循环催化反应，且目标产物保持良好的产率，表明催化剂具有高效的循环能力，促进反应体系产业化的可能；
(3)高效拓展了具有不同取代基的3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类化合物，其中供电子取代的2-羟基喹喔啉酮参与的反应，目标产物的收率可以高达80％以上。
附图说明
图1是实施例1制备得到的1-甲基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)喹喔啉-2(1H)-酮的核磁氢谱图；
图2是实施例3制备得到的6-氯-1-甲基-3-(N-甲基-2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2(1H)-酮的核磁氢谱图；
图3是实施例4制备得到的1-甲基-3-(N-乙基-2-三氟甲基吲哚-3基)喹喔啉-2(1H)-酮的核磁氢谱图；
图4是催化剂循环使用的效果图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明所要保护的范围并不限于此。本领域的普通技术人员可以且应当知晓任何基于本发明实质精神的简单变化或者替换均应属于本发明所要求的保护范围。
壳聚糖负载铜催化剂的制备
在100mL圆底烧瓶中，将无水乙酸铜溶解于H2O中。然后将壳聚糖加入溶液中，获得悬浮液，将其在40℃下搅拌8h。溶液冷却至室温后，减压抽滤缓慢除去H2O，用乙醇和水洗涤滤饼三次得到浅蓝色固体。将获得的浅蓝色固体在60℃在真空下干燥12小时；得到不同Cu(OAc)2负载量的壳聚糖负载铜催化剂。将该壳聚糖负载铜催化剂命名为Cu(OAc)2@CS。不同Cu(OAc)2负载量的催化剂按照上述方法制备，分别制备了负载量为10，15，20，30mol％的催化剂，命名为Cu(OAc)2@CS-10、Cu(OAc)2@CS-15、Cu(OAc)2@CS-20、Cu(OAc)2@CS-30。
实施例1
N-甲基喹喔啉酮的制备(结构式(II)中R1为甲基、R2为H)
在100mL圆底烧瓶中分别加入2-羟基喹喔啉酮(12mmol，1.75g)，氢氧化钾(42mmol，2.36g)，15mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，于冰浴下搅拌，然后向圆底烧瓶中滴加碘甲烷(14.4mmol，2g)的DMF溶液，滴加完毕后在室温下继续反应6个小时，反应用TLC检测。待反应完成后，将反应溶液用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相再用食盐水洗涤，分出有机相，干燥，旋干，以石油醚和乙酸乙酯(10：1)比例为洗脱液过柱纯化，晾干后得到N-甲基喹喔啉酮。
N-甲基吲哚的制备(结构式(III)中的R3为甲基，R4为H)
在50mL圆底烧瓶中分别加入吲哚(13.2mmol，1.55g)，氢氧化钾(46.2mmol，2.60g)，15mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，于冰浴下搅拌，然后向圆底烧瓶中滴加碘甲烷(15.84mmol，2.25g)的DMF溶液，滴加完毕后在室温下继续反应3个小时，反应用TLC检测。待反应完成后，将反应溶液用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相再用食盐水洗涤，分出有机相，干燥，旋干，以石油醚和乙酸乙酯(80：1)比例为洗脱液过柱纯化，晾干后得到N-甲基吲哚。
1-甲基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备(结构式(I)中R1为甲基、R2为H、R3为甲基，R4为H)
在25mL反应管中分别加入N-甲基喹喔啉酮(0.2mmol，32.0mg)，N-甲基吲哚(0.22mmol，28.9mg)，三氟甲基亚磺酸钠(0.6mmol，93.6mg)，过硫酸钾(0.4mmol，108.1mg)，40mg Cu(OAc)2@CS-15，醋酸(0.2mmol，12mg)和1mL乙腈，在60℃下反应过夜，用TLC检测。待反应完成后，用硅藻土过滤，用水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，通过柱层析法(PE：EA ＝5：1)分离提纯得到目标产物1-甲基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备，产率为86％。
1-甲基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)喹喔啉-2(1H)-酮的结构表征核磁共振数据如图1所示：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.78–7.72(m,2H),7.69–7.63(m,2H),7.49–7.45(m,2H),7.23(ddd,J＝7.9,7.1,0.8Hz,1H),4.00(s,3H),3.74(s,3H)。
分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例2
不同催化剂的影响
分别以壳聚糖负载醋酸铜Cu(OAc)2@CS-10、Cu(OAc)2@CS-20、Cu(OAc)2@CS-30替代Cu(OAc)2@CS-15，制备得到的目标产物的产率分别为76％、87％、81％。
实施例3
6-氯-1-甲基喹喔啉-2(1H)-酮(结构式(II)中R1为甲基、R2为Cl)
在100mL圆底烧瓶中分别加入4-氯苯二胺(12mmol，1.71g)，乙醛酸乙酯(14.4mmol，1.47g)，20mL EtOH，于75℃下搅拌，反应6h后用TLC检测。待反应完成后，旋干，以石油醚和乙酸乙酯(10：1)比例为洗脱液过柱纯化，晾干后得到6-氯喹喔啉酮。再于100mL圆底烧瓶中分别加入6-氯喹喔啉酮(12mmol，2.17g)，氢氧化钾(42mmol，2.36g)，15mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，于冰浴下搅拌，然后向圆底烧瓶中滴加碘甲烷(14.4mmol，2g)的DMF溶液，滴加完毕后在室温下继续反应6个小时，反应用TLC检测。待反应完成后，将反应溶液用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相再用食盐水洗涤，分出有机相，干燥，旋干，以石油醚和乙酸乙酯(8：1)比例为洗脱液过柱纯化，晾干后得到6-氯-1-甲基喹喔啉-2(1H)-酮。
6-氯-1-甲基-3-(N-甲基-2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备(结构式(I)中R1为甲基、R2为Cl、R3为甲基，R4为H)
在25mL反应管中分别加入6-氯-1-甲基喹喔啉-2(1H)-酮(0.2mmol，39.0mg)，N-甲基吲哚(0.22mmol，28.9mg)，三氟甲基亚磺酸钠(0.6mmol，93.6mg)，过硫酸钾(0.4mmol，108.1mg)，40mg Cu(OAc)2@CS-15，醋酸(0.2mmol，12mg)和1mL乙腈，在60℃下反应过夜，用TLC检测。待反应完成后，用硅藻土过滤，用水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，通过柱层析法(PE：EA＝8：1)分离提纯得到目标产物6-氯-1-甲基-3-(N-甲基-2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2(1H)-酮，产率为88％。
6-氯-1-甲基-3-(N-甲基-2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2(1H)-酮的结构表征核磁共振数据如图2所示：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝1.7Hz,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.66–7.60(m,2H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),4.00(s,3H),3.71(s,3H)。
分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例4
N-乙基吲哚的制备(结构式(III)中的R3为乙基，R4为H)
在50mL圆底烧瓶中分别加入吲哚(13.2mmol，1.55g)，氢氧化钾(46.2mmol，2.60g)，15mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，于冰浴下搅拌，然后向圆底烧瓶中滴加溴乙烷(15.84mmol，1.73g)的DMF溶液，滴加完毕后在室温下继续反应3个小时，反应用TLC检测。待反应完成后，将反应溶液用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相再用食盐水洗涤，分出有机相，干燥，旋干，以石油醚和乙酸乙酯(80：1)比例为洗脱液过柱纯化，晾干后得到N-乙基吲哚。
1-甲基-3-(N-乙基-2-三氟甲基吲哚-3基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备(结构式(I)中R1为甲基、R2为H、R3为乙基，R4为H)
在25mL反应管中分别加入N-甲基喹喔啉酮(0.2mmol，32.0mg)，N-乙基吲哚(0.22mmol，32mg)，三氟甲基亚磺酸钠(0.6mmol，93.6mg)，过硫酸钾(0.4mmol，108.1mg)，40mg Cu(OAc)2@CS-15，醋酸(0.2mmol，12mg)和1mL乙腈，在60℃下反应过夜，用TLC检测。待反应完成后，用硅藻土过滤，用水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，通过柱层析法(PE：EA＝6：1)分离提纯得到目标产物1-甲基-3-(N-乙基-2-三氟甲基吲哚-3基)喹喔啉-2(1H)-酮，产率为84％。
1-甲基-3-(N-乙基-2-三氟甲基吲哚-3基)喹喔啉-2(1H)-酮的结构表征核磁共振数据如图3所示：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.79–7.71(m,2H),7.68–7.62(m,2H),7.49–7.43(m,2H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),4.47(q,J＝7.0Hz,2H),3.74(s,3H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H)。
分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例5
Cu(OAc)2@CS-15循环使用
在25mL反应管中分别加入N-甲基喹喔啉酮(0.2mmol，32.0mg)，N-甲基吲哚(0.22mmol，28.9mg)，三氟甲基亚磺酸钠(0.6mmol，93.6mg)，过硫酸钾(0.4mmol，108.1mg)，40mg Cu(OAc)2@CS-15，醋酸(0.2mmol，12mg)和1mL乙腈，在60℃下反应过夜，用TLC检测。待反应完成后，减压过滤，用乙酸乙酯洗涤3次，再用水洗涤3次，最后将固体放在真空干燥箱60℃烘干2小时。将烘干的催化剂在相同催化条件下使用，循环使用7次后催化效果没有明显下降，具体如图4所示，可以看出，Cu(OAc)2@CS-15催化剂在上述反应条件下循环7次，催化效果没有明显的下降。
本发明采用非均相生物质载铜催化剂催化反应，解决了传统均相催化剂不可回收，金属残留等问题；拓展了具有不同取代基的3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类化合物，生物质负载铜催化剂可多次循环催化反应，且目标产物保持良好的产率，表明催化剂具有高效的循环能力，促进反应体系产业化的可能。
应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。

Claims (10)

1.一种生物质负载铜催化三组分反应在含氟药物制备中的应用，其特征在于：所述含氟药物为3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类衍生物，其结构式如(I)所示：
Figure FDA0003139161510000011
其中，R1为H、甲基、乙基、苄基中的任意一种；R2为间位上或下取代的H、甲基、氯、溴的任意一种；R3选自下述基团中的任意一种：H、甲基、乙基、苄基；R4选自下述基团中的任意一种：H、吲哚5位取代的甲基、氯以及吲哚6位取代的溴、醛基。
2.根据权利要求1所述生物质负载铜催化三组分反应在含氟药物制备中的应用，其特征在于：R1为甲基、苄基中的一种，R3为甲基、苄基中的一种，R4为吲哚6位取代的溴、醛基中的一种。
3.根据权利要求1所述生物质负载铜催化三组分反应在含氟药物制备中的应用，其特征在于3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类衍生物通过下述步骤制备得到：
(1)制备结构式如(II)所示化合物；
Figure FDA0003139161510000012
(2)制备结构式如(III)所示化合物；
Figure FDA0003139161510000013
(3)将结构式如(II)所示化合物、结构式如(III)所示化合物、三氟代甲基亚磺酸钠、氧化剂、酸、非均相生物质负载铜催化剂加入反应容器中，加入溶剂，在40～80℃条件下搅拌反应；得到结构式如(I)所示产物。
4.根据权利要求3所述生物质负载铜催化三组分反应在含氟药物制备中的应用，其特征在于：所述非均相生物质负载铜催化剂为不同Cu(OAc)2负载量的壳聚糖负载铜催化剂。
5.根据权利要求4所述生物质负载铜催化三组分反应在含氟药物制备中的应用，其特征在于所述负载量包括10mol％、15mol％、20mol％、30mol％。
6.根据权利要求3所述生物质负载铜催化三组分反应在含氟药物制备中的应用，其特征在于：所述氧化剂为过硫酸钠、过硫酸钾或过硫酸铵；所述酸为醋酸、三氟乙酸或三氟代甲磺酸。
7.根据权利要求3所述生物质负载铜催化三组分反应在含氟药物制备中的应用，其特征在于：所述溶剂为乙腈。
8.根据权利要求3所述生物质负载铜催化三组分反应在含氟药物制备中的应用，其特征在于：结构式如(II)所示化合物、结构式如(III)所示化合物、氧化剂、酸、非均相生物质负载铜催化剂的摩尔比为1：1.1：2：0.8～1.5：0.2～1.5。
9.根据权利要求3所述生物质负载铜催化三组分反应在含氟药物制备中的应用，其特征在于非均相生物质负载铜催化剂通过下述方法制备得到：
在100mL圆底烧瓶中，将无水乙酸铜溶解于水中；然后将壳聚糖加入溶液中，获得悬浮液，将其在40℃下搅拌8h；溶液冷却至室温后，减压抽滤缓慢除去水，用乙醇和水洗涤滤饼三次得到浅蓝色固体；将获得的浅蓝色固体在60℃在真空下干燥12小时；得到不同Cu(OAc)2负载量的壳聚糖负载铜催化剂。
10.根据权利要求3所述生物质负载铜催化三组分反应在含氟药物制备中的应用，其特征在于：反应完成后，用硅藻土过滤，经萃取后，通过柱层析法分离得到目标产物。
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