CN115232063B - 一种多取代含溴或氯的苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法 - Google Patents

一种多取代含溴或氯的苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种多取代含溴或氯的苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法，首先将8‑炔基‑1‑萘胺类化合物、催化剂和添加剂置于反应容器中，再在反应容器中加入溶剂至8‑炔基‑1‑萘胺类化合物完全溶解，然后在空气氛围中加热进行反应，反应结束后经过后处理得到所述的多取代含溴或氯的苯并[c,d]吲哚类化合物。本发明采用“一步法”合成多取代含溴或氯的苯并[c,d]吲哚类化合物，使用廉价金属作为催化剂，反应条件简单，操作方便，底物普适性广泛，反应原料简单易得，生产成本低廉。

Description

一种多取代含溴或氯的苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种多取代含溴或氯的苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法。
背景技术
在含氮杂环化合物家族中，苯并[c,d]吲哚类化合物在是其中一类非常重要的结构骨架。它存在于各种具有生物活性的化合物中，例如一些抗肿瘤药物和激酶抑制剂(Bioorganic Med.Chem.2010,18,3279；Tetrahedron2017,73,3355)。而且，苯并[c,d]吲哚类化合物还可以用于染料的合成，用作荧光材料和细胞成像探针(Dye.Pigment.2016,129,163；Dye.Pigment.2017,141,457)。
多取代含溴或氯的苯并[c,d]吲哚类化合物是一类特殊的苯并[c,d]吲哚类化合物，该类化合物不仅具有很好的生物活性，而且分子中的溴和氯可以通过金属催化偶联反应构建一系列多取代苯并[c,d]吲哚类化合物，从而构建苯并[c,d]吲哚类化合物库，为该类化合物的广泛应用拓宽了思路。
已报道的构建多取代含溴或氯的苯并[c,d]吲哚类化合物的方法非常少，主要有一种方法，是以1-萘胺类化合物为原料，首先在铑金属催化剂的催化作用下，和丙烯酸酯类化合物反应生成Z式构型的苯并[c,d]吲哚类化合物，进而和N-溴代琥珀酰亚胺反应就可以生成E式构型的含溴苯并[c,d]吲哚类化合物。该反应原料来源广泛，不需要预官能化，但是构建含溴苯并[c,d]吲哚类化合物需要进行两步反应，使用铑催化剂价格昂贵。因为合成方法较少导致目前报道的多取代含溴或氯的苯并[c,d]吲哚类化合物数量较少。因此，该项发明旨在发明一种简单的方法制备一类新型Z式构型的多取代含溴或氯的苯并[c,d]吲哚类化合物。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供了一种多取代含溴或氯的苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种多取代含溴或氯的苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法，包括以下步骤：在催化剂和添加剂的作用下，8-炔基-1-萘胺类化合物在溶剂中空气氛围下发生反应，反应结束后经过后处理得到所述的多取代含溴或氯的苯并[c,d]吲哚类化合物；
所述的8-炔基-1-萘胺类化合物的结构如式(I)所示：
Figure BDA0003698392490000021
所述的多取代含溴或氯的苯并[c,d]吲哚类化合物的结构如式(II)所示：
Figure BDA0003698392490000022
式(I)～(II)中，R1选自磺酰基或酰基；
R2选自烷基、取代或者未取代的苯基、萘基或噻吩基；
R3选自H、烷基、酰基、硝基或氨基；或者R3、R4和与其相连的萘环上的碳共同形成五元环或六元环；
R4选自H、烷基、酰基、硝基或氨基；
X选自卤素原子；
其中，苯基上的取代基选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基或卤素。
作为优选，R1选自取代或者未取代的苯磺酰基、萘磺酰基、噻吩磺酰基或取代或者未取代的苯甲酰基；
R2选自正丁基、苯基、对甲苯基、对硝基苯基、对氯苯基、对氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、对甲氧苯基、萘基、2-噻吩基或3-噻吩基；
R3选自H、硝基或氨基；或者R3、R4都为亚甲基，并且这两个亚甲基以化学键相连；或者R2、R3都为甲酰基，并且这两个甲酰基都和氮以化学键相连形成己内二酰胺；
R4选自H、硝基或氨基；
X选自溴或者氯。
该方法具体为：按照1.0:1.0～5.0:1.0～2.0的摩尔比取8-炔基-1-萘胺类化合物、催化剂和添加剂，将它们置于反应容器中，再在反应容器中加入溶剂至8-炔基-1-萘胺类化合物完全溶解；将反应容器置于25～100℃下空气氛围中搅拌反应0-24h，冷却至室温后，加入与溶剂5倍体积的水后，再用乙酸乙酯萃取2-4次；合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，即得产物多取代含溴或氯的苯并[c,d]吲哚类化合物。
进一步地，所述8-炔基-1-萘胺类化合物可以为N-磺酰基-8-炔基萘胺类化合物、N-酰基-8-炔基萘胺类化合物；溶剂采用非质子性溶剂。
进一步地，所述非质子性溶剂为乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺或二甲亚砜。
进一步地，所述非质子性溶剂为二甲亚砜。
进一步地，所述催化剂为CuCl2、CuBr2或CuI；或者，
所述的催化剂为CuCl2、CuBr2或CuI中的一种和PdCl2、Pd(OAc)2中的一种的组合。进一步的，所述催化剂优选为CuCl2或CuBr2。
进一步地，所述的添加剂为三苯基膦、Cs2CO3、K2CO3、KOH、K3PO4、Na2CO3、NaHCO3、NaOAc、NaOH、DBU、KI、I2、哌啶和吡啶中的一种或多种。
所述添加剂优选为NaHCO3。
进一步地，所述反应温度可以为25℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或100℃。
所述反应温度优选为50℃。
进一步地，所述8-炔基-1-萘胺类化合物、催化剂和添加剂的摩尔比为1.0:3.0:1.1。
同现有技术相比，本发明的有益效果为：可以一步得到Z式构型的多取代含溴或氯的苯并[c,d]吲哚类化合物，现有的技术合成的为E式构型的多取代含溴苯并[c,d]吲哚类化合物。而且，溴原子和氯原子可以通过已报道的金属催化偶联反应构建多种苯并[c,d]吲哚类化合物，为苯并[c,d]吲哚类化合物的生物活性筛选和疾病诊断治疗等方面提供了有效方法和途径。本发明采用“一步法”合成多取代含溴或氯的苯并[c,d]吲哚类化合物，反应原料简单易得，通过选择不同的卤代催化剂就可以得到相应的卤代产物，反应条件简单，操作方便，底物普适性广泛，生产成本低廉。进一步的，可以将多取代含溴或氯的苯并[c,d]吲哚类化合物通过金属催化偶联反应转化为更多有药用价值和生物活性的苯并[c,d]吲哚类化合物，进而建立多种苯并[c,d]吲哚类化合物库。
具体实施方式
本发明的多取代含溴或氯的苯并[c,d]吲哚类化合物结构如下所示：
Figure BDA0003698392490000041
其中：R1＝p-toluenesulfonyl,R2＝phenyl,R3＝H,R4＝H,X＝Cl；R1＝p-toluenesulfonyl,R2＝p-tolyl,R3＝H,R4＝H,X＝Cl；R1＝p-toluenesulfonyl,R2＝p-chlorophenyl,R3＝H,R4＝H,X＝Cl；R1＝p-toluenesulfonyl,R2＝p-fluorophenyl,R3＝H,R4＝H,X＝Cl；R1＝p-toluenesulfonyl,R2＝p-methoxyphenyl,R3＝H,R4＝H,X＝Cl；R1＝p-toluenesulfonyl,R2＝3-fluorophenyl,R3＝H,R4＝H,X＝Cl；R1＝p-toluenesulfonyl,R2＝2-chlorophenyl,R3＝H,R4＝H,X＝Cl；R1＝p-toluenesulfonyl,R2＝3-thienyl,R3＝H,R4＝H,X＝Cl；R1＝p-toluenesulfonyl,R2＝n-Bu,R3＝H,R4＝H,X＝Cl；R1＝benzenesulfonyl,R2＝p-tolyl,R3＝H,R4＝H,X＝Cl；R1＝2-naphthalenesulfonyl,R2＝p-tolyl,R3＝H,R4＝H,X＝Cl；R1＝2-thiophenesulfonyl,R2＝p-tolyl,R3＝H,R4＝H,X＝Cl；R1＝benzoyl,R2＝p-tolyl,R3＝H,R4＝H,X＝Cl；R1＝p-toluenesulfonyl,R2＝p-tolyl,R3＝CH2,R4＝CH2,X＝Cl；R1＝p-toluenesulfonyl,R2＝p-tolyl,R3＝H,R4＝NO2,X＝Cl；R1＝p-toluenesulfonyl,R2＝p-tolyl,R3＝H,R4＝NH2,X＝Cl；R1＝p-toluenesulfonyl,R2＝3-fluorophenyl,R3＝H,R4＝H,X＝Br；R1＝p-toluenesulfonyl,R2＝p-chlorophenyl,R3＝H,R4＝H,X＝Br；R1＝p-toluenesulfonyl,R2＝p-fluorophenyl,R3＝H,R4＝H,X＝Br；R1＝p-toluenesulfonyl,R2＝p-ethylphenyl,R3＝H,R4＝H,X＝Br；R1＝p-toluenesulfonyl,R2＝p-tert-butylphenyl,R3＝H,R4＝H,X＝Br；R1＝p-toluenesulfonyl,R2＝phenyl,R3＝H,R4＝H,X＝Br；R1＝p-toluenesulfonyl,R2＝2-thienyl,R3＝H,R4＝H,X＝Br；R1＝p-toluenesulfonyl,R2＝3-thienyl,R3＝H,R4＝H,X＝Br；R1＝p-toluenesulfonyl,R2＝2-naphthyl,R3＝H,R4＝H,X＝Br；R1＝p-toluenesulfonyl,R2＝p-tolyl,R3＝CH2,R4＝CH2,X＝Br；R1＝p-toluenesulfonyl,R2＝p-tolyl,R3＝H,R4＝NO2,X＝Br；R1＝p-toluenesulfonyl,R2＝p-tolyl,R3＝H,R4＝NH2,X＝Br.
本发明的合成方法是采用“一步法”的合成方式，具体为：按照1.0:3.0:1.1的摩尔比取8-炔基-1-萘胺类化合物、催化剂和添加剂，将它们置于反应容器中，再在反应容器中加入溶剂至8-炔基-1-萘胺类化合物完全溶解；将反应容器置于25-100℃下空气氛围搅拌反应0-24h，冷却至室温后，加入与溶剂5倍体积的水后，再用乙酸乙酯萃取2-4次；合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，即得产物多取代含溴或氯的苯并[c,d]吲哚类化合物。
本合成方法中，8-炔基-1-萘胺类化合物可以为N-磺酰基-8-炔基萘胺类化合物、N-酰基-8-炔基萘胺类化合物；溶剂可以采用非质子性溶剂，如乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺或二甲亚砜中的一种或多种。其中最好的为二甲亚砜。催化剂可以为Pd(OAc)2、CuCl2、PdCl2、CuI或CuBr2中的一种或多种，其中最好的催化剂为CuCl2或CuBr2。所述添加剂可以为三苯基膦、Cs2CO3、K2CO3、KOH、K3PO4、Na2CO3、NaHCO3、NaOAc、NaOH、DBU、KI、I2、哌啶和吡啶中的一种或多种，其中最好的添加剂为NaHCO3。8-炔基-1-萘胺类化合物、催化剂和添加剂的摩尔比为1.0:3.0:1.1。
Figure BDA0003698392490000051
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例之中。
表1给出了实施例1-5中多取代含溴或氯的苯并[c,d]吲哚类化合物的结构。
Figure BDA0003698392490000061
表1实施例1-5中多取代含溴或氯的苯并[c,d]吲哚类化合物的结构
实施例 R1 R2 R3 R4 X
1 p-toluenesulfonyl p-chlorophenyl H H Cl
2 p-toluenesulfonyl phenyl H H Cl
3 p-toluenesulfonyl p-tolyl H H Cl
4 p-toluenesulfonyl 2-thienyl H H Br
5 p-toluenesulfonyl 2-naphthyl H H Br
实施例1～5的原料由已知化合物8-炔基-1-萘胺衍生物制备而来，通过与对甲苯磺酰氯反应一步制得。
实施例1
Figure BDA0003698392490000062
室温下在圆底烧瓶中依次加入N-Ts-8-对氯苯乙炔基萘胺(0.5mmol)，CuCl2(1.5mmol)，碳酸钾(0.6mmol)和二甲亚砜(3ml)，之后在60℃下空气氛围中搅拌反应直至N-Ts-8-对氯苯乙炔基萘胺反应完全。反应结束后，冷却至室温，加入与溶剂5倍体积的水后，再用乙酸乙酯萃取2-4次；合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，即得产物，产率为80％。鉴定结果为：
黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(s,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.58–7.52(m,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝5.6Hz,2H),6.87–6.78(m,1H),6.30(d,J＝7.3Hz,1H),2.36(s,3H)；13C{1H}(100MHz,CDCl3)δ143.5,137.3,135.1,134.5,133.3,132.1,130.9,130.6,128.9,128.8,128.6,128.5,128.4,127.4,126.9,126.7,122.8,121.6,121.0,109.4,21.8；IR(neat)3135,1635,1401,765cm-1；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd for C25H18Cl2NO2S 466.0435；Found 466.0431.
实施例2
Figure BDA0003698392490000071
室温下在圆底烧瓶中依次加入N-Ts-8-苯乙炔基萘胺(0.8mmol)，CuCl2(1.6mmol)，碳酸钠(1.6mmol)和二甲亚砜(4ml)，之后在90℃下空气氛围中搅拌反应直至N-Ts-8-苯乙炔基萘胺反应完全。反应结束后，冷却至室温，加入与溶剂5倍体积的水后，再用乙酸乙酯萃取2-4次；合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，即得产物，产率为72％。鉴定结果为：
黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝5.9Hz,1H),7.73–7.60(m,4H),7.58–7.48(m,2H),7.45(d,J＝6.6Hz,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.29–7.25(m,1H),6.93–6.85(m,1H),6.18(d,J＝7.3Hz,1H),2.35(s,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ143.3,134.8,134.7,131.1,130.9,130.5,130.2,128.9,128.9,128.8,128.6,128.4,128.0,127.0,127.0,126.6,122.7,121.6,120.9,109.2,21.8；IR(neat)3132,1638,1401,763cm-1；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd for C25H19ClNO2S 432.0825；Found 432.0813.
实施例3
Figure BDA0003698392490000081
室温下在反应瓶中依次加入N-Ts-8-对甲苯乙炔基萘胺(0.3mmol)，CuCl2(0.45mmol)，碳酸氢钠(0.36mmol)和二甲亚砜(2ml)，之后在70℃下空气氛围中搅拌反应直至N-Ts-8-对甲苯乙炔基萘胺反应完全。反应结束后，冷却至室温，加入与溶剂5倍体积的水后，再用乙酸乙酯萃取2-4次；合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，即得产物，产率为65％。鉴定结果为：
黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.57–7.50(m,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.41–7.26(m,5H),6.93–6.89(m,1H),6.26(d,J＝7.3Hz,1H),2.55(s,3H),2.35(s,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ143.3,138.7,137.4,134.9,131.7,131.2,130.9,130.2,128.9,128.8,128.6,128.3,128.1,127.0,126.5,122.6,121.7,120.8,117.6,109.1,21.8,21.6；IR(neat)3135,1636,1400,765cm-1；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd for C26H21ClNO2S 446.0982；Found 446.0989.
实施例4
Figure BDA0003698392490000082
室温下在圆底烧瓶中依次加入N-Ts-8-噻吩乙炔基萘胺(1.0mmol)，CuBr2(4.0mmol)，碳酸铯(1.5mmol)和二甲亚砜(5ml)，之后在100℃下空气氛围中搅拌反应直至N-Ts-8-噻吩乙炔基萘胺反应完全。反应结束后，冷却至室温，加入与溶剂5倍体积的水后，再用乙酸乙酯萃取2-4次；合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，即得产物，产率为68％。鉴定结果为：
黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝5.6Hz,1H),7.61(d,J＝5.1Hz,1H),7.54–7.50(m,1H),7.50–7.45(m,2H),7.44–7.35(m,3H),7.21–7.16(m,1H),7.09(t,J＝7.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,2H),6.60(d,J＝7.3Hz,1H),2.15(s,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ144.3,140.6,132.8,132.7,131.9,130.5,130.2,129.6,129.0,128.7,128.5,128.4,128.0,127.6,127.6,126.4,125.3,122.1,117.2,114.5,21.4；IR(neat)3134,1639,1401,775cm-1；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd for C23H17BrNO2S2 481.9884；Found 481.9881.
实施例5
Figure BDA0003698392490000091
室温下在反应瓶中依次加入N-Ts-8-萘乙炔基萘胺(0.6mmol)，CuBr2(3.0mmol)，碳酸氢钠(0.6mmol)和二甲亚砜(3ml)，之后在50℃下空气氛围中搅拌反应直至N-Ts-8-萘乙炔基萘胺反应完全。反应结束后，冷却至室温，加入与溶剂5倍体积的水后，再用乙酸乙酯萃取2-4次；合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，即得产物，产率为61％。鉴定结果为：
黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝7.4Hz,1H),7.70(d,J＝7.1Hz,1H),7.64–7.38(m,9H),7.35(d,J＝8.2Hz,1H),6.85–6.77(m,2H),5.48(d,J＝7.2Hz,1H),2.10(s,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ153.34,144.09,143.63,136.39,134.23,132.68,130.56,130.33,130.03,128.52,128.49,128.36,127.89,127.60,127.08,126.98,126.84,126.80,126.16,124.96,124.55,123.26,122.20,122.04,118.79,114.41,21.33；IR(neat)3133,1641,1401,773cm-1；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd for C29H21BrNO2S 526.0476；Found526.0473.
上述实施例用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明作出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种多取代含溴或氯的苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：在催化剂和添加剂的作用下，8-炔基-1-萘胺类化合物在溶剂中空气氛围下发生反应，反应结束后经过后处理得到所述的多取代含溴或氯的苯并[c,d]吲哚类化合物；
所述的8-炔基-1-萘胺类化合物的结构如式(I)所示：
Figure QLYQS_1
所述的多取代含溴或氯的苯并[c,d]吲哚类化合物的结构如式(II)所示：
Figure QLYQS_2
式(I)～(II)中，
R1选自取代或者未取代的苯磺酰基、萘磺酰基、噻吩磺酰基；
其中，苯磺酰基上的取代基选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基或卤素；
R2选自正丁基、苯基、对甲苯基、对硝基苯基、对氯苯基、对氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、对甲氧苯基、萘基、2-噻吩基或3-噻吩基；
R3选自H、硝基或氨基；或者R3、R4都为亚甲基，并且这两个亚甲基以化学键相连；或者R3、R4都为甲酰基，并且这两个甲酰基都和氮以化学键相连形成己内二酰胺；
R4选自H、硝基或氨基；
X选自溴或者氯；
所述催化剂为CuCl2或CuBr2；
所述的添加剂为Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3。
2.根据权利要求1所述的多取代含溴或氯的苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述的溶剂为非质子性溶剂。
3.根据权利要求2所述的多取代含溴或氯的苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述非质子性溶剂为乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺或二甲亚砜。
4.根据权利要求1所述的多取代含溴或氯的苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，反应温度为25～100℃。
5.根据权利要求1所述的多取代含溴或氯的苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述8-炔基-1-萘胺类化合物、催化剂和添加剂的摩尔比为1.0:1.0～5.0:1.0～2.0。
6.根据权利要求1所述的多取代含溴或氯的苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述的多取代含溴或氯的苯并[c,d]吲哚类化合物为以下化合物中的一种：
Figure QLYQS_3
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