CN107868036A - 一种多取代苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法 - Google Patents
一种多取代苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种多取代苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法,首先按照1:0.1‑0.5:1‑2的摩尔比取8‑炔基萘胺类化合物、催化剂和碱,将它们置于反应容器中,再在反应容器中加入溶剂至8‑炔基萘胺类化合物完全溶解;将反应容器置于0‑100oC油浴下搅拌反应0‑24h,冷却至室温后,经过硅藻土或硅胶粉过滤,滤渣用二氯甲烷冲洗2‑4次,合并滤液减压蒸馏除去溶剂;经硅胶色谱柱分离,减压蒸馏,即得。本发明采用“一锅一步法”合成多取代苯并[c,d]吲哚类化合物,减少了中间体分离纯化的工艺,操作方法简单,而且反应条件温和,反应选择性好,产率高,底物普适性广泛,反应原料简单易得,生产成本低廉,不仅适用于实验室小规模制备,还适用于工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成一类新型含氮杂环类化合物的合成方法,尤其涉及一种多取代苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法。
背景技术
苯并[c,d]吲哚类衍生物是一类重要的有机化合物,它们在生物医药,农药,荧光材料、染料以及太阳能电池材料等行业得到十分广泛的应用。目前,已经公布了的合成多取代苯并[c,d]吲哚类化合物的方法较少,主要是包括以下几种。最常用的方法是以1,8-萘二甲酸酐为原料,首先和盐酸羟胺反应,进而和2,4-二硝基氯苯反应保护羟基,然后在NaOH的作用下得到苯并[c,d]吲哚-2-酮类化合物,最后经过缩合反应得到苯并[c,d]吲哚类衍生物。该类反应经过多步反应才能得到最终产物,该方法的缺陷是反应步骤多,反应条件苛刻,底物普适性窄(J.Med.Chem.1991,34,1925;J.Med.Chem.1992,35,663.)。Jung-NyoungHeo(Adv.Synth.Catal.2015,357,3197.)等人报道了由α,β-不饱和酮的锡试剂和2-吲哚酮类化合物发生偶联反应制备原料,进而在脯氨酸的催化下环化芳构化实现苯并[c,d]吲哚类衍生物的合成。该方法中反应条件苛刻,需要低温至-78℃,高温至150℃。而且锡试剂毒性比较大,具有一定危害性。AiwenLei(Chem.Commun.2016,52,13307.)等人报道了由N,N-二甲基萘胺类化合物出发,使用氯化钯和一水合醋酸铜为催化剂,一氧化碳作为碳源生成苯并[c,d]吲哚-2-酮类化合物的方法。进而可以通过缩合反应转化为其他苯并[c,d]吲哚类衍生物。该方法中底物普适性不是很广泛,产率中等,而且使用毒性的一氧化碳氛围,具有一定的危险性。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足,提供了一种多取代苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的:一种多取代苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法,该方法具体为:按照1:0.1-0.5:1-2的摩尔比取8-炔基萘胺类化合物、催化剂和碱,将它们置于反应容器中,再在反应容器中加入溶剂至8-炔基萘胺类化合物完全溶解;将反应容器置于0-100℃油浴下搅拌反应0-24h,冷却至室温后,经过硅藻土或硅胶粉过滤,滤渣用二氯甲烷冲洗2-4次,合并滤液减压蒸馏除去溶剂;经硅胶色谱柱分离,减压蒸馏,即得产物多取代苯并[c,d]吲哚类化合物。
进一步地,所述8-炔基萘胺类化合物为N-烷基-8-炔基萘胺类化合物、N-磺酰基-8-炔基萘胺类化合物、N-酰基-8-炔基萘胺类化合物;溶剂采用非质子性溶剂。
进一步地,所述非质子性溶剂为乙腈、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺或二甲亚砜。
进一步地,所述非质子性溶剂为乙腈。
进一步地,所述催化剂为Ag2O、AgOAc、AgNO3、AgCF3COO、AgCF3SO3、Cu(OAc)2·H2O、Cu(OAc)2、Cu(acac)2、CuBr2、CuSO4、CuF2、Cu(OTf)2、Cu(NO3)2·3H2O、CuCl2·2H2O、CuI、CuBr、CuCl、Cu2O、Pd(OAc)2或PdCl2。所述催化剂优选为AgCF3SO3。
进一步地,所述碱可以为NaOMe、Cs2CO3、K2CO3、KOH、K3PO4、t-BuOK、Na2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOAc、NaOH、NaNH2、DBU、TBD、哌啶或吡啶。
所述碱优选为K2CO3。
进一步地,所述反应温度为0℃、10℃、20℃、25℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或100℃。
所述反应温度优选为25℃。
进一步地,所述8-炔基萘胺类化合物、催化剂和碱的摩尔比优选为1:0.1:1.2。
本发明的有益效果是:本发明采用“一锅一步法”合成多取代苯并[c,d]吲哚类化合物,该反应操作方法简单,反应条件温和,室温下反应就能取得优良的产率,反应原料易得,使用催化量的AgCF3SO3为催化剂,生产成本低廉,不仅适用于实验室小规模制备,还适用于工业化大规模生产。而且该反应减少了中间体分离纯化的工艺,本发明以8-炔基萘胺类化合物为起始原料,以AgCF3SO3为催化剂;反应原料简单易得,方便于多取代苯并[c,d]吲哚类化合物库的建立,为多取代苯并[c,d]吲哚类化合物药物的活性筛选提供了很好的方法,而且多取代苯并[c,d]吲哚类化合物还具有固体荧光性能,为寻找新型荧光分子提供了帮助。进一步的,可以将多取代苯并[c,d]吲哚类化合物转化为更多有生物活性的分子。
具体实施方式
多取代苯并[c,d]吲哚类化合物结构如下所示:
其中:R1=Ph,R2=Ph,R3=H;R1=Me,R2=Ph,R3=H;R1=Et,R2=Ph,R3=H;R1=H,R2=Ph,R3=H;R1=allyl,R2=Ph,R3=H;R1=Benzyl,R2=Ph,R3=H;R1=acetyl,R2=Ph,R3=H;R1=benzoyl,R2=Ph,R3=H;R1=2-chlorobenzoyl,R2=Ph,R3=H;R1=benzenesulfonyl,R2=Ph,R3=H;R1=p-toluenesulfonyl,R2=Ph,R3=H;R1=methylsulfonyl,R2=Ph,R3=H;R1=p-toluenesulfonyl,R2=p-methylphenyl,R3=H;R1=p-toluenesulfonyl,R2=p-chlorophenyl,R3=H;R1=p-toluenesulfonyl,R2=p-fluorophenyl,R3=H;R1=p-toluenesulfonyl,R2=1-naphthyl,R3=H;R1=p-toluenesulfonyl,R2=cyclopropyl,R3=H;R1=p-toluenesulfonyl,R2=n-butyl,R3=H;R1=p-toluenesulfonyl,R2=H,R3=H;R1=p-toluenesulfonyl,R2=Ph,R3=Br;R1=p-toluenesulfonyl,R2=Ph,R3=Ph.
本发明的合成方法是采用“一锅一步法”的合成方式,具体为:按照1:0.1-0.5:1-2的摩尔比取8-炔基萘胺类化合物、催化剂和碱,将它们置于反应容器中,再在反应容器中加入溶剂2-10毫升至8-炔基萘胺类化合物完全溶解;将反应容器置于0-100℃油浴下搅拌反应0-24h,冷却至室温后,经过硅藻土或硅胶粉过滤,滤渣用二氯甲烷冲洗2-4次,合并滤液减压蒸馏除去溶剂;经硅胶色谱柱分离,减压蒸馏,即得产物多取代苯并[c,d]吲哚类化合物。
本合成方法中,8-炔基萘胺类化合物可以为N-烷基-8-炔基萘胺类化合物、N-磺酰基-8-炔基萘胺类化合物、N-酰基-8-炔基萘胺类化合物。溶剂可以采用非质子性溶剂,如乙腈、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺或二甲亚砜中的一种或多种。其中最好的为乙腈。催化剂可以为Ag2O、AgOAc、AgNO3、AgCF3COO、AgCF3SO3、Cu(OAc)2·H2O、Cu(OAc)2、Cu(acac)2、CuBr2、CuSO4、CuF2、Cu(OTf)2、Cu(NO3)2·3H2O、CuCl2·2H2O、CuI、CuBr、CuCl、Cu2O、Pd(OAc)2和PdCl2中的一种或多种,其中最好的催化剂为AgCF3SO3。所述碱可以为NaOMe、Cs2CO3、K2CO3、KOH、K3PO4、t-BuOK、Na2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOAc、NaOH、NaNH2、DBU、TBD、哌啶和吡啶中的一种或多种,其中最好的碱为K2CO3。8-炔基萘胺类化合物、催化剂和碱的摩尔比优选为1:0.1:1.2。
下面通过具体的实施例子进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施范例之中。
表一给出了实施例1-8中多取代苯并[c,d]吲哚类化合物的结构。
表1多取代苯并[c,d]吲哚类化合物实施例1-10
实施例 | R1 | R2 | R3 |
1 | Ts | p-chlorophenyl | H |
2 | 2-chlorobenzoyl | p-chlorophenyl | H |
3 | acetyl | p-chlorophenyl | H |
4 | allyl | p-chlorophenyl | H |
5 | Ts | p-methylphenyl | H |
6 | Ts | p-fluorophenyl | H |
7 | Ts | 1-naphthyl | H |
8 | Ts | cyclopropyl | H |
实施例1
室温下在圆底烧瓶中依次加入N-Ts-8-对氯苯基萘胺(0.1mmol),AgCF3COO(0.01mmol),K2CO3(0.12mmol)和CH3CN(2ml),之后在油浴25℃下搅拌反应直至N-Ts-8-对氯苯基萘胺反应完全。反应结束后,经过硅藻土或硅胶粉过滤,滤渣用二氯甲烷冲洗2-4次,合并滤液减压蒸馏除去溶剂;经硅胶色谱柱分离,减压蒸馏,收率为87%,鉴定结果为:
Yellowsolid,37.5mg.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J=8.4Hz,2H),7.70(dd,J=6.5,1.4Hz,1H),7.52(dd,J=7.9,3.4Hz,1H),7.50–7.45(m,2H),7.43–7.34(m,4H),7.28(d,J=8.3Hz,2H),6.92(s,1H),6.82(d,J=8.0Hz,2H),2.12(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ144.54,141.86,138.91,135.31,134.85,133.64,132.79,131.56,131.12,130.15,129.05,128.94,128.71,128.59,127.98,124.79,122.14,117.82,115.63,113.96,21.73.HRMScalcdforC25H19Cl NO2S(M+H):432.0825,found432.0829.
实施例2
室温下在圆底烧瓶中依次加入N-2-氯苯甲酰基-8-对氯苯基萘胺(0.5mmol),AgOAc(0.25mmol),Cs2CO3(0.5mmol)和二甲亚砜(5ml),之后在油浴100℃下搅拌反应直至N-2-氯苯甲酰基-8-对氯苯基萘胺反应完全。反应结束后,经过硅藻土或硅胶粉过滤,滤渣用二氯甲烷冲洗2-4次,合并滤液减压蒸馏除去溶剂;经硅胶色谱柱分离,减压蒸馏,收率为75%,鉴定结果为:
Yellowsolid,32.4mg.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.73–7.61(m,2H),7.58(dd,J=6.0,2.5H z,1H),7.50–7.47(m,2H),7.44–7.36(m,5H),7.33–7.18(m,3H),7.17–7.09(m,1H),7.07(d,J=7.3Hz,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ167.18,140.17,139.95,138.65,137.03,135.03,133.76,131.89,131.38,130.72,130.55,129.86,129.61,129.21,129.09,128.97,128.65,128.13,125.73,120.82,119.41,117.02,109.16.HRMScalcdforC25H16Cl2NO(M+H):416.0609,found416.0608.
实施例3
室温下在圆底烧瓶中依次加入N-乙酰基-8-对氯苯基萘胺(0.2mmol),AgCF3COO(0.06mmol),Na2CO3(0.3mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3ml),之后在油浴30℃下搅拌反应直至N-乙酰基-8-对氯苯基萘胺反应完全。反应结束后,经过硅藻土或硅胶粉过滤,滤渣用二氯甲烷冲洗2-4次,合并滤液减压蒸馏除去溶剂;经硅胶色谱柱分离,减压蒸馏,收率为78%,鉴定结果为:
Yellowsolid,25.8mg.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.49–7.46(m,2H),7.45–7.38(m,5H),7.29(t,J=7.8Hz,1H),7.04(d,J=7.4Hz,1H),2.73(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.79,140.52,140.43,135.31,133.68,131.64,131.25,130.65,129.65,128.65,128.62,128.38,125.60,120.56,119.41,117.22,109.72,27.89.HRMScalcdf orC20H15ClNO(M+H):320.0842,found320.0841。
实施例4
室温下在圆底烧瓶中依次加入N-烯丙基-8-对氯苯基萘胺(0.3mmol),Cu(OAc)2(0.09mmol),NaOMe(0.4mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(4ml),之后在油浴40℃下搅拌反应直至N-烯丙基-8-对氯苯基萘胺反应完全。反应结束后,经过硅藻土或硅胶粉过滤,滤渣用二氯甲烷冲洗2-4次,合并滤液减压蒸馏除去溶剂;经硅胶色谱柱分离,减压蒸馏,收率为81%,鉴定结果为:
Yellowsolid,26.0mg.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(dd,J=12.1,7.7Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.39–7.27(m,4H),7.11(d,J=8.3Hz,1H),6.42(d,J=7.2Hz,1H),6.00–5.89(m,2H),5.25(s,1H),5.21(d,J=5.0Hz,1H),4.46–4.39(m,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ144.92,142.81,135.98,132.43,132.26,132.21,131.40,130.45,129.33,129.21,128.28,128.18,125.71,119.26,116.96,115.19,102.31,98.93,45.54.HRMScalcdforC21H17ClN(M+H):318.1050,found318.1048。
实施例5
室温下在圆底烧瓶中依次加入N-Ts-8-对甲基苯基萘胺(0.4mmol),Cu(OTf)2(0.12mmol),KOH(0.5mmol)和N-甲基吡咯烷酮(5ml),之后在油浴50℃下搅拌反应直至N-Ts-8-对甲基苯基萘胺反应完全。反应结束后,经过硅藻土或硅胶粉过滤,滤渣用二氯甲烷冲洗2-4次,合并滤液减压蒸馏除去溶剂;经硅胶色谱柱分离,减压蒸馏,收率为82%,鉴定结果为:
Yellowsolid,35.8mg.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J=8.1Hz,2H),7.70(d,J=6.9Hz,1H),7.52–7.42(m,3H),7.39(d,J=2.9Hz,1H),7.29(d,J=8.3Hz,2H),7.26–7.21(m,3H),6.96(s,1H),6.81(d,J=8.3Hz,2H),2.39(s,3H),2.11(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ144.31,142.09,138.16,137.66,135.75,133.34,132.88,131.12,130.39,130.24,129.11,129.00,128.83,128.59,128.00,124.21,121.92,119.51,115.18,113.78,21.88,21.69.HRMScalcdforC26H22NO2S(M+H):412.1371,found412.1370。
实施例6
室温下在圆底烧瓶中依次加入N-Ts-8-对氟苯基萘胺(1.0mmol),PdCl2(0.1mmol),NaOH(1.4mmol)和二甲亚砜(10ml),之后在油浴70℃下搅拌反应直至N-Ts-8-对氯苯基萘胺反应完全。反应结束后,经过硅藻土或硅胶粉过滤,滤渣用二氯甲烷冲洗2-4次,合并滤液减压蒸馏除去溶剂;经硅胶色谱柱分离,减压蒸馏,收率为82%,鉴定结果为:
Yellowsolid,36.9mg.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(t,J=6.8Hz,2H),7.70(d,J=6.7Hz,1H),7.54–7.44(m,3H),7.42–7.36(m,2H),7.29(d,J=7.2Hz,2H),7.10(t,J=8.4Hz,2H),6.93(s,1H),6.81(d,J=7.7Hz,2H),2.10(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ162.38(JC-F=247.0H z),144.48,141.88,138.19,135.38,132.72,132.39(JC-F=4.0Hz),132.13,132.05,131.08,130.14,128.82(JC-F=13.0Hz),128.89,127.94,124.55,122.08,118.08,115.44(JC-F=7.0Hz),115.25,113.86,21.67.HRMScalcdforC25H19FNO2S(M+H):416.1121,found416.1123。
实施例7
室温下在圆底烧瓶中依次加入N-Ts-8-萘基萘胺(0.6mmol),Ag2O(0.2mmol),DBU(0.6mmol)和CH3CN(4ml),之后在油浴40℃下搅拌反应直至N-Ts-8-萘基萘胺反应完全。反应结束后,经过硅藻土或硅胶粉过滤,滤渣用二氯甲烷冲洗2-4次,合并滤液减压蒸馏除去溶剂;经硅胶色谱柱分离,减压蒸馏,收率为86%,鉴定结果为:
Yellowsolid,38.4mg.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J=8.3Hz,1H),8.07(d,J=7.2Hz,1H),7.92(d,J=8.1Hz,1H),7.84(d,J=8.1Hz,1H),7.75–7.71(m,1H),7.64–7.58(m,2H),7.56–7.55(m,1H),7.55–7.51(m,5H),7.48–7.44(m,1H),7.25(d,J=8.0Hz,2H),6.87(d,J=8.2Hz,2H),2.16(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ144.32,142.09,140.01,135.16,134.13,133.93,133.54,132.23,131.24,129.99,129.26,129.08,129.00,128.90,128.32,128.12,127.78,126.41,125.97,125.91,124.84,124.63,121.63,115.81,114.87,113.33,21.75.HRMScalcdf orC29H22NO2S(M+H):448.1371,found448.1367。
实施例8
室温下在圆底烧瓶中依次加入N-Ts-8-环丙基萘胺(0.5mmol),Pd(OAc)2(0.06mmol),Cs2CO3(0.7mmol)和二甲亚砜(5ml),之后在油浴60℃下搅拌反应直至N-Ts-8-环丙基萘胺反应完全。反应结束后,经过硅藻土或硅胶粉过滤,滤渣用二氯甲烷冲洗2-4次,合并滤液减压蒸馏除去溶剂;经硅胶色谱柱分离,减压蒸馏,收率为73%,鉴定结果为:
Yellowsolid,28.5mg.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J=6.9Hz,1H),7.48–7.39(m,3H),7.35(d,J=8.3Hz,2H),7.32–7.27(m,1H),7.13(d,J=7.1Hz,1H),6.86(d,J=8.0Hz,2H),5.45(d,J=10.4Hz,1H),2.73–2.57(m,1H),2.14(s,3H),1.13–1.06(m,2H),0.67–0.61(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.24,137.84,133.34,131.17,130.54,129.71,129.00,128.79,128.64,128.05,127.94,127.50,123.36,121.51,113.87,113.26,21.75,13.34,9.29,8.76.HR MScalcdforC22H20NO2S(M+H):362.1215,found362.1211。
上述实施例用来解释说明本发明,而不是对本发明进行限制,在本发明的精神和权利要求的保护范围内,对本发明作出的任何修改和改变,都落入本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种多取代苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法,其特征在于,该方法具体为:按照1:0.1-0.5:1-2的摩尔比取8-炔基萘胺类化合物、催化剂和碱,将它们置于反应容器中,再在反应容器中加入溶剂至8-炔基萘胺类化合物完全溶解;将反应容器置于0-100℃油浴下搅拌反应0-24h,冷却,经过硅藻土或硅胶粉过滤,滤渣用二氯甲烷冲洗2-4次,合并滤液减压蒸馏除去溶剂;经硅胶色谱柱分离,减压蒸馏,即得产物多取代苯并[c,d]吲哚类化合物。
2.根据权利要求1所述的多取代苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法,其特征在于,所述8-炔基萘胺类化合物为N-烷基-8-炔基萘胺类化合物、N-磺酰基-8-炔基萘胺类化合物或N-酰基-8-炔基萘胺类化合物;溶剂采用非质子性溶剂。
3.根据权利要求2所述的多取代苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法,其特征在于,所述非质子性溶剂为乙腈、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺或二甲亚砜。
4.根据权利要求1所述的多取代苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法,其特征在于,所述催化剂为Ag2O、AgOAc、AgNO3、AgCF3COO、AgCF3SO3、Cu(OAc)2·H2O、Cu(OAc)2、Cu(acac)2、CuBr2、CuSO4、CuF2、Cu(OTf)2、Cu(NO3)2·3H2O、CuCl2·2H2O、CuI、CuBr、CuCl、Cu2O、Pd(OAc)2和PdCl2中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的多取代苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法,其特征在于,所述碱为NaOMe、Cs2CO3、K2CO3、KOH、K3PO4、t-BuOK、Na2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOAc、NaOH、NaNH2、DBU、TBD、哌啶和吡啶中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的多取代苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法,其特征在于,所述反应温度为0℃、10℃、20℃、25℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃。
7.根据权利要求1所述的多取代苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法,其特征在于所述反应温度为25℃。
8.根据权利要求1所述的多取代苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法,其特征在于,所述8-炔基萘胺类化合物、催化剂和碱的摩尔比优选为1:0.1:1.2。
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