CN105859718A - 一种铜催化的含氮多杂环化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种铜催化的含氮多杂环化合物的制备方法，通过将氯化亚铜与氨基炔加入反应瓶中，向其中加入溶剂，微波照射下，5‑180℃反应5‑15分钟得目标产物，所述的含氮多杂环化合物为含氮螺环化合物(Ⅰ)或含氮并环化合物(Ⅱ)。本发明的含氮多杂环化合物显示具有一定的抑制肿瘤细胞生长的作用，可在制备抑制肿瘤细胞生长药物中应用。本发明方法设计合理，收率高，时间快，成本低，并且对异体偶联的选择性好，解决了金催化该反应的缺陷，为抗肿瘤药物的研发提供全新结构的化合物。结构通式如下

Description

一种铜催化的含氮多杂环化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种铜催化的含氮多杂环化合物的制备方法和应用。
背景技术
含氮杂环化合物，尤其是具有多个手性中心的螺环及并环结构，广泛存在于天然产物以及生物活性分子中。利用金催化氨基炔发生分子内氢胺化反应生成烯胺中间体，并进一步发生自身偶联反应已有报道，但该反应除所用催化剂较为昂贵，并且反应时间长外，对异体偶联反应选择性极差。故只能做自身偶联反应，反应式如下：
发明内容
本发明的目的是提供一种铜催化的含氮多杂环化合物的制备方法，通过以下步骤实现：将氯化亚铜与氨基炔加入反应瓶中，向其中加入溶剂DMF，微波照射下，5-180℃反应5-15分钟得目标产物，所述的含氮多杂环化合物为含氮螺环化合物或含氮并环化合物，其中当氨基炔结构式(Ⅲ)中n＝0时，反应得到含氮并环化合物，当n＝1时，得到含氮螺环化合物。
所述的氮杂螺环化合物结构如式(Ⅰ)所示：
其中：
R1，R2为氢、烷基(优选为C1～C6烷基)、芳基(优选为苯环以及取代苯环)；
R3为氢、烷基(优选为C1～C6烷基)、烷氧基(优选为甲氧基、乙氧基)、卤素。
所述的含氮并环化合物结构如式(Ⅱ)所示：
其中：
R3为氢、烷基(优选为C1～C6烷基)、烷氧基(优选为甲氧基、乙氧基)、卤素。
R4为氢、烷基(优选为苄基以及取代苄基)、芳基、磺酰基(优选为取代苯磺酰基)酰基(优选为取代苯甲酰基)。
所述的氨基炔结构如式(Ⅲ)所示：
其中：
R1，R2为氢、烷基(优选为C1～C6烷基)、芳基(优选为苯环以及取代苯环)；
R4为氢、烷基(优选为苄基以及取代苄基)、芳基、磺酰基(优选为取代苯磺酰基)、酰基(优选为取代苯甲酰基)。
本发明中，氨基炔在铜催化体系下进行反应，炔基在铜催化剂的活化作用下，接受氨基的亲核进攻，形成烯胺中间体，烯胺中间体与互变形成的亚胺正离子中间体发生曼尼烯反应，最后再发生分子内的杂傅克反应得到最终的氮杂螺环或并环化合物，其中当结构式(Ⅲ)中n＝0时，反应得到并环化合物，当n＝1时，得到螺环化合物。
作为优选，所述的铜催化剂为氯化亚铜,用量为所述的氨基炔的1-10％，该铜催化剂对本发明中的底物适用性好，催化效率高。
作为优选，所述的溶剂为甲醇、乙醇、正己烷、DCM、DCE、DMF中至少一种。作为进一步优选所述溶剂为DMF。
作为优选，反应温度为5-180℃，反应温度过高会使得氮杂螺环化合物分解，反应温度过低，会降低反应转化率，作为进一步优选，反应温度为150℃。
本发明中，反应的时间可以通过TLC进行检测，在所述温度下搅拌5-15分钟，最优选10分钟，反应能够发生完全。
本发明为了提高反应收率，可以使用超干溶剂在氮气氛围中进行反应，并且可用分子筛作为除水剂，使反应更好地进行。
本发明的另一个目的是提供所述的含氮多杂环化合物在制备抑制肿瘤细胞生长药物中的应用。经本方法得到的化合物进行生物活性测试，显示具有一定的抑制肿瘤细胞生长的作用，可以为抗肿瘤药物的研发提供全新结构的化合物。
本发明方法设计合理，收率高，时间快，成本低，并且对异体偶联的选择性好，解决了金催化该反应的缺陷。
附图说明
图1为实施例2制得的产物的1HNMR谱图。
图2为实施例2制得的产物的13CNMR谱图。
图3为实施例3制得的产物的1HNMR谱图。
图4为实施例3制得的产物的13CNMR谱图。
图5为实施例4制得的产物的1HNMR谱图。
图6为实施例4制得的产物的13CNMR谱图。
图7为实施例5制得的产物的1HNMR谱图。
图8为实施例5制得的产物的13CNMR谱图。
图9为实施例6制得的产物的1HNMR谱图。
图10为实施例6制得的产物的13CNMR谱图。
图11为实施例3制得的产物的单晶结构图。
具体实施方式
本发明结合附图和实施例作进一步的说明。
实施例1 氨基炔类化合物制备
(1)当R1、R2为H时；
在单口瓶中称入4-戊炔‐醇(15.8mmol，1.33g)，三乙胺(19.0mmol，2.7mL)，4‐二甲氨基吡啶(0.32mmol，32mg)。向瓶中加入50mL二氯甲烷，冰浴条件下搅拌，分三次加入对甲苯磺酰氯(16.6mmol，3.16g)。加完放于室温下搅拌15小时。TLC检测反应完毕，加入30mL氢氧化钠饱和水溶液，室温下剧烈搅拌10分钟。二氯甲烷提取，水洗，干燥。柱层析得3.46g无色油状液体。
在单口反应瓶中称入苯胺(或取代苯胺3mmol，1.5eq)，上一步制得的磺酸酯(2mmol，448mg，1.0eq)，KI(0.2mmol，33mg,，0.1eq)。加入DMF(4mL)溶解。加入碳酸钾(6mmol，818mg,3eq)。90℃加热搅拌，直至TLC检测磺酸酯完全消耗。反应冷却至室温，加入氯化铵的饱和水溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取三次，水洗五次，柱层析得到无色或淡黄色油状液体。
(2)当R1、R2为烷基或芳基时；
称取氰基化合物(15mmol)加入无水的三颈反应瓶，氩气保护条件下加入无水四氢呋喃(20ml)，反应放入-78℃环境中搅拌，向其中缓慢加入LDA(2.0M,8mL)，再加入炔丙基溴(1840μL,80wt％甲苯溶液)。-78℃环境下搅拌1小时，升到室温。加入饱和氯化铵淬灭反应，EA提取，水洗，干燥。柱层析得无色油状物。
称取上一步所得氰基化合物(3mmol)加入到三颈反应瓶。氮气保护条件下加入无水乙30mL，将反应放置到-78℃环境中，缓慢滴加DIBALH(6mL,1.0M).然后将反应瓶置于-30到-78℃环境下搅拌5小时,向三颈反应瓶中加入6mL甲醇，再加入芳香胺(4.5mmol).将反应升至室温，再加热至60℃反应8h小时。反应降至室温，加入硼氢化钠(378mg,15mmol)，室温搅拌过夜。将溶剂蒸干，二氯甲烷溶解，水洗，干燥。过柱得无色油状物。
实施例2
向一个装有磁子的微波管在氮气氛围下加入氯化亚铜(2mg,0.02mmol)，然后用注射器加入0.5mL无水DMF，最后，在氮气氛围下加入氨基炔(37.8mg,0.2mmol)，微波照射下，150℃反应10分钟，TLC(薄层层析色谱)检测反应完全后，加入乙酸乙酯、水分层，乙酸乙酯洗3次，水洗5次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过柱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到白色固体27mg。所得产物的1HNMR谱图、13CNMR谱图、参见图1、图2。
产品物理性质及谱图数据如下：白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.73–6.67(m,2H),6.66–6.62(m,1H),6.39(d,J＝8.4Hz,1H),6.31-6.29(m,2H),3.68(s,3H),3.64(s,3H),3.66–3.58(m,1H),3.51–3.37(m,1H),3.27(q,J＝7.8Hz,1H),2.53-2.49(m,1H),2.42–2.28(m,2H),2.24–2.15(m,1H),2.13–2.03(m,3H),1.92–1.78(m,2H),1.68-1.66(m,1H),1.14(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.39,150.48,139.80,129.24,114.68,114.46,113.96,113.00,112.43,63.30,59.85,55.84,49.71,46.35,46.19,41.92,40.84,29.86,22.78,21.77,21.53；HRMS(ESI)[M+H]calculated for[C24H31N2O2]+379.2386,found 379.2380。
实施例3
向一个装有磁子的微波管在氮气氛围下加入氯化亚铜(2mg,0.02mmol)，然后用注射器加入0.5mL无水DMF，最后，在氮气氛围下加入氨基炔(47.6mg,0.2mmol)，微波照射下，150℃反应10分钟，TLC(薄层层析色谱)检测反应完全后，加入乙酸乙酯、水分层，乙酸乙酯洗3次，水洗5次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过柱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到白色固体34mg。所得产物的1HNMR谱图、13CNMR、单晶结构谱图参见图3、图4、图11。
产品物理性质及谱图数据如下：白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),6.30(d,J＝8.4Hz,1H),6.18(d,J＝8.8Hz,1H),3.62-3.60(m,1H),3.49–3.43(m,1H),3.43–3.37(m,1H),3.29-3.28(m,1H),2.52-2.50(m,1H),2.36–2.26(m,2H),2.20-2.07(m,4H),1.88–1.87(m,1H),1.81(d,J＝13.6Hz),1.67-1.65(m,1H),1.14(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.46,142.56,131.19,130.62,129.50,128.61,115.35,113.36,108.31,107.63,62.99,59.71,49.35,46.02,45.62,40.94,40.62,22.29,22.03,21.23；HRMS(ESI)[M+H]calculated for[C22H25N2Br2]+475.0379,found475.0379。
实施例4
向一个装有磁子的微波管在氮气氛围下加入氯化亚铜(2mg,0.02mmol)，然后用注射器加入0.5mL无水DMF，最后，在氮气氛围下加入氨基炔(48.6mg,0.2mmol)，微波照射下，150℃反应10分钟，TLC(薄层层析色谱)检测反应完全后，加入乙酸乙酯、水分层，乙酸乙酯洗3次，水洗5次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过柱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到白色固体39mg。所得产物的1HNMR谱图、13CNMR谱图参见图5、图6。
产品物理性质及谱图数据如下：白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.72(d,J＝2.8Hz,1H),6.64-6.60(m,3H),6.39(d,J＝8.8,2H),6.31(d,J＝8.8Hz,1H),3.67(s,3H),3.62(s,3H),3.34(dd,J＝12.8,8.8Hz,2H),3.28(d,J＝9.2Hz,1H),3.28(d,J＝9.6Hz,1H).2.55(d,J＝13.2Hz,1H),1.76(m,19H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.52,150.45,140.00,139.14,130.76,114.73,114.30,114.19,112.70,112.50,64.28,62.09,60.45,59.09,58.82,55.65,55.55,54.08,48.25,47.57,43.07,42.12,40.00,39.67,39.41,25.05,24.48,24.20,23.88,22.02；HRMS(ESI)[M+H]calculated for[C32H43N2O2]+487.3319,found 487.3319。
另外需要说明的是，由实施例4所得产品，经初步细胞活性测试，显示出一定的抗肿瘤效果。例如:其对胃癌细胞(MGC80-3)IC50＝10.76μM，肺癌细胞(A549)IC50＝5.73μM。具体实验见实施例7。
实施例5
向一个装有磁子的微波管在氮气氛围下加入氯化亚铜(2mg,0.02mmol)，然后用注射器加入0.5mL无水DMF，最后，在氮气氛围下加入氨基炔(45.4mg,0.2mmol)，微波照射下，150℃反应10分钟，TLC(薄层层析色谱)检测反应完全后，加入乙酸乙酯、水分层，乙酸乙酯洗3次，水洗5次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过柱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到白色固体31mg。所得产物的1HNMR谱图、13CNMR谱图参见图7、图8。
产品物理性质及谱图数据如下：白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.55(d,J＝2.0Hz,1H),6.49(t,J＝2.0Hz,1H),6.39(d,J＝2.4Hz,1H),6.13(d,J＝2.0Hz,2H),6.30(d,J＝8.4Hz,2H),3.57-3.52(m,1H),3.47-3.44(m,1H),3.39–3.34(m,2H),2.83-2.80(m,1H),2.35-2.27(m,1H),2.22(d,J＝12.4Hz,1H),2.19–2.04(m,4H),1.98(d,J＝12.4Hz,1H),1.95–1.92(m,1H),1.78–1.75(m,1H),1.21(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.77,144.99,134.40,134.01,133.32,118.84,118.47,114.68,110.79,110.42,63.35,59.32,48.70,46.40,42.96,40.70,38.68,21.86,21.63,21.06；HRMS(ESI)[M+H]calculated for[C22H23N2Cl4]+457.0610,found 457.0575。
实施例6
向一个装有磁子的微波管在氮气氛围下加入氯化亚铜(2mg,0.02mmol)，然后用注射器加入0.5mL无水DMF，最后，在氮气氛围下加入氨基炔1(37.8mg,0.2mmol)，氨基炔2(70mg，0.4mmol)微波照射下，150℃反应10分钟，TLC(薄层层析色谱)检测反应完全后，加入乙酸乙酯、水分层，乙酸乙酯洗3次，水洗5次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过柱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到白色固体31mg。所得产物的1HNMR谱图、13CNMR谱图参见图9、图10。
产品物理性质及谱图数据如下：白色固体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31–7.22(m,5H),6.5-6.83(m,2H),6.48(d,J＝9.5Hz,1H),4.47(d,J＝12.5Hz,1H),3.77(s,3H),3.45–3.29(m,3H),3.17(d,J＝5.0Hz,1H),3.13(d,J＝12.5Hz,1H),2.91(td,J＝9.0,2.5Hz,1H),2.21(dt,J＝11.5,6.0Hz,1H),2.17–2.01(m,3H),2.00–1.90(m,1H),1.79(m,1H),1.67–1.40(m,2H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ149.53,140.44,139.92,128.50,128.00,126.51,120.71,118.62,114.27,111.04,65.50,59.12,57.74,56.24,51.23,47.55,39.93,31.74,25.95,23.45.
HRMS(ESI)[M+H]calculated for[C22H27N2O]+335.2118，found 335.2119。
实施例7 细胞敏感性实验：
1.实验原理：SRB是一种粉红色阴离子染料，易溶于水，在酸性条件下可特异性地与细胞内组成蛋白质的碱性氨基酸结合；在540nm波长下产生吸收峰，吸光值与细胞量成线性正相关，故可用作细胞数的定量检测。
2.实验步骤：
(1)采用细胞株：胃癌细胞MGC80-3，肺癌细胞A549
(2)将对数生长期的细胞消化后，吹打成单细胞悬液，接种于96孔培养板；HCT116细胞，4x103细胞/孔。每孔加入含10％血清的完全培养基，放在20％O2的培养箱中培养过夜。
(3)待细胞贴壁后，加入梯度浓度的受试化合物在常氧培养箱中再培养3天，以评价候选药物对细胞增殖的抑制能力。
(4)采用SRB法测定药物抑制细胞增殖能力。
(5)酶标仪检测各孔OD值(检测波长：540nm)；记录结果；按下列公式计算抑制率：抑制率(％)＝(OD对照－OD给药)/OD对照×100％。
(6)计算候选化合物的半数抑制浓度IC50，单位μM，得到结果如表1所示。
表1

Claims (9)

1.一种铜催化的含氮多杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述的含氮多杂环化合物为含氮螺环化合物，通过以下步骤实现：将氯化亚铜与氨基炔加入反应瓶中，向其中加入溶剂，微波照射下，5-180℃反应5-15分钟得目标产物，所述的含氮螺环化合物结构通式如式(Ⅰ)所示：
其中：
R1，R2为氢、烷基、芳基；
R3为氢、烷基、烷氧基、卤素。
2.一种铜催化的含氮多杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述的含氮多杂环化合物为含氮并环化合物，通过以下步骤实现：将氯化亚铜与氨基炔加入反应瓶中，向其中加入溶剂，微波照射下，5-180℃反应5-15分钟得目标产物，所述的含氮并环化合物结构如式(Ⅱ)所示：
其中：
R3为氢、烷基、烷氧基、卤素，
R4为氢、烷基、芳基、磺酰基、酰基。
3.根据权利要求1或2所述的一种铜催化的含氮多杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述的氨基炔结构如式(Ⅲ)所示：
其中：
R1，R2为氢、烷基、芳基；
R4为氢、烷基、芳基、磺酰基、酰基。
4.根据权利要求1或2所述的一种铜催化的含氮多杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述的铜催化剂为氯化亚铜,用量为氨基炔的1-10％。
5.根据权利要求1或2所述的一种铜催化的含氮多杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为甲醇、乙醇、正己烷、DCM、DCE、DMF中的一种或多种。
6.根据权利要求1或2所述的一种铜催化的含氮多杂环化合物的制备方法，其特征在于，反应温度为150℃。
7.根据权利要求1或2所述的一种铜催化的含氮多杂环化合物的制备方法，其特征在于，反应时间为10分钟。
8.根据权利要求1或2所述的一种铜催化的含氮多杂环化合物的制备方法，其特征在于，使用超干溶剂在氮气氛围中进行反应，并且用分子筛作为除水剂，使反应更好地进行。
9.根据权利要求1或2所述的一种含氮多杂环化合物在制备抑制肿瘤细胞生长药物中的应用。
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