CN110467613B - 一种镍催化亚胺阳离子分子内酰胺烷基化的反应方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种镍催化亚胺阳离子分子内酰胺烷基化的反应方法，将3‑羟基‑2‑苯乙基‑异吲哚啉‑1‑酮类化合物溶于有机溶剂中，加入镍催化剂，在70‑130℃搅拌反应7‑12h，将反应后的反应液进行萃取，合并有机层，洗涤，干燥，蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析即得产物。本发明使用二价镍化合物作催化剂，反应条件温和，避免了传统方法催化剂昂贵、条件苛刻的缺点，官能团的取代类型受限较小，反应收率较高。

Description

一种镍催化亚胺阳离子分子内酰胺烷基化的反应方法

技术领域

本发明涉及一种镍催化亚胺阳离子分子内酰胺烷基化的反应方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

亚胺阳离子是一类非常活泼和重要的中间体，其化学活性较高，被广泛应用于合成天然产物和药物化学中。亚胺阳离子与亲核试剂发生分子间或分子内酰胺烷基化反应可以构建多种含有药物活性的含氮杂环分子。其中最重要的分子是3-取代异吲哚啉酮，该结构是具有药物活性的重要片段。例如：pagoclone和pazinaclone是抗焦虑和抗惊厥的药物，药物分子taliscanine和nuevamine均含有3-取代异吲哚啉酮的结构。

由于亚胺阳离子的酰胺烷基化反应应用广泛，该反应的方法研究一直是有机合成专家关注的热点。文献报道的诸多制备方法往往需要昂贵和结构复杂的过渡金属催化剂、强酸性反应体系或者强碱性反应体系，例如Dixon发展了Au(I)/Ag(I)的催化体系生成亚胺阳离子并进行后续的环化串联反应；Stephenson发展了Ru(II)催化的光氧化还原反应生成亚胺阳离子并进行了酰胺烷基化反应。现有的亚胺阳离子的酰胺烷基化反应条件较为苛刻。

因此，开发新的简单、高效地镍催化亚胺阳离子的分子内酰胺烷基化的反应方法具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型的镍催化亚胺阳离子分子内酰胺烷基化的反应方法。该方法条件温和，操作简便，官能团的取代类型受限较小，产物易分离纯化，对亚胺阳离子的方法学研究具有重要意义。

本发明采取的技术方案为：

一种镍催化亚胺阳离子分子内酰胺烷基化的反应方法，包括步骤如下：

(1)将3-羟基-2-苯乙基-异吲哚啉-1-酮类化合物溶于有机溶剂中，加入镍催化剂，在70-130℃搅拌反应7-12h；所述的3-羟基-2-苯乙基-异吲哚啉-1-酮类化合物结构通式如下：

其中R¹、R²、R³和R⁴相同或不同独立地选自H、C1-C5的烷基、卤素X、-NO₂、-CN和-OR5；

(2)将反应后的反应液进行萃取，合并有机层，洗涤，干燥，蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析即得产物。

上述方法中，步骤(1)所述的3-羟基-2-苯乙基-异吲哚啉-1-酮类化合物、镍催化剂和有机溶剂加入量的比例为1：0.05-0.2：2.5-10；mmol:mmol:ml。优选3-羟基-2-苯乙基-异吲哚啉-1-酮类化合物、镍催化剂和有机溶剂加入量的比例为1：0.1：5；mmol:mmol:ml。

步骤(1)所述的R5选自H、C1-C5的烷基。所述的镍催化剂为二价镍化合物，选自高氯酸镍、氯化镍、溴化镍、醋酸镍、三氟甲磺酸镍中的一种或者几种混合。

所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、甲苯、二甲苯、乙腈、氯仿，乙酸乙酯或四氢呋喃中的一种。优选为1,2-二氯乙烷。

步骤(2)所述的硅胶柱层析的洗脱液为乙酸乙酯和其他有机溶剂的混合，所述其他有机溶剂为石油醚、正己烷、环己烷中的一种或多种组合。优选乙酸乙酯与石油醚。

本发明的反应方程式如下：

式中，R¹、R²、R³和R⁴相同或不同独立地选自H、C1-C5的烷基、X、NO₂、CN和OR5；R5选自H、C1-C5的烷基。

本发明的有益效果为：

(1)使用二价镍化合物作催化剂，在反应中原位生成亚胺阳离子，而后发生分子内酰胺烷基化反应，反应条件温和，避免了传统方法催化剂昂贵、条件苛刻的缺点。

(2)操作简便，原料和试剂简单，官能团的取代类型受限较小，反应收率较高，收率达85％～98％，产物易分离纯化，在天然产物全合成和药物发现中具有重要应用价值。

具体实施方式

下面结合及具体实施例对本发明作进一步描述。

实施例1：

在100mL的圆底烧瓶中加入2.53g(10mmol)化合物I-1，0.26g(1mmol)固体Ni(ClO₄)₂，最后加入50mL干燥1,2-二氯乙烷，所得混合物在80℃搅拌10小时。反应混合物冷却到室温后，倾倒到冰水中，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥，浓缩除去溶剂得到粗品，经柱层析分离得到化合物II-1的纯品。白色固体，2.23g，产率95％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.87(dd,J＝7.5Hz,2.7Hz,2H),7.68–7.56(m,2H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),7.33–7.15(m,3H),5.67(s,1H),4.43(dt,J＝12.7Hz,5.2Hz,1H),3.59–3.38(m,1H),3.07(ddd,J＝15.5Hz,9.1Hz,6.1Hz,1H),2.88(dt,J＝15.9Hz,4.5Hz,1H)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ:167.94,144.25,134.82,134.37,132.87,131.52,129.32,128.50,127.46,126.72,125.24,123.88,123.49,59.15,38.21,29.45；HRMS(ESI)calcd for C₁₆H₁₄NO[M+H]⁺236.1070,found 236.1071.

实施例2：

在100mL的圆底烧瓶中加入2.67g(10mmol)化合物I-2，0.52g(2mmol)固体Ni(ClO₄)₂，最后加入25mL干燥1,2-二氯乙烷，所得混合物在80℃搅拌7小时至反应完全。反应混合物冷却至室温，倾倒到水中，搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥，浓缩除去溶剂得到粗品，经柱层析分离得到化合物II-1的纯品。白色固体，2.45g，产率98％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.88(dd,J＝7.5Hz,3.6Hz,2H),7.62(t,J＝7.5Hz,1H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H),7.42(s,1H),7.07(dd,J＝18.1Hz,7.7Hz,2H),5.64(s,1H),4.45–4.37(m,1H),3.51–3.41(m,1H),3.01(dd,J＝9.1Hz,6.4Hz,1H),2.88–2.79(m,1H),2.37(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:167.96,144.30,136.35,134.18,132.87,131.72,131.49,129.16,128.46,128.26,125.77,123.87,123.50,59.19,38.37,29.06,21.26.HRMS(ESI)calcd for C₁₇H₁₆NO[M+H]⁺250.1226,found 250.1226.

实施例3：

在100mL的圆底烧瓶中加入2.87g(10mmol)化合物I-3，0.32g(1.5mmol)固体NiBr₂，最后加入25mL干燥DMF，所得混合物在100℃时剧烈搅拌5小时。反应混合物冷却到室温后，倾倒到水中，搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥，浓缩蒸去溶剂得到粗品，经柱层析纯化得到化合物II-3的纯品。白色固体，2.37g，产率88％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.87(dd,J＝12.1Hz,7.7Hz,2H),7.65(t,J＝7.5Hz,1H),7.59(s,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(dd,J＝8.2Hz,1.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),5.63(s,1H),4.42(dt,J＝12.8Hz,5.2Hz,1H),3.55–3.41(m,1H),3.03(ddd,J＝15.5Hz,9.1Hz,6.2Hz,1H),2.87(dt,J＝15.8Hz,4.5Hz,1H)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ:167.87,143.51,136.10,133.28,132.73,132.46,131.81,130.55,128.79,127.65,125.38,124.04,123.39,58.78,38.03,28.88；HRMS(ESI)calcd for C₁₆H₁₃ClNO[M+H]⁺270.0680,found 270.1681.

实施例4：

在100mL的圆底烧瓶中加入2.83g(10mmol)化合物I-4，0.13g(1mmol)固体NiCl₂，最后加入25ml DMSO，所得混合物在120℃时剧烈搅拌5小时。反应混合物冷却到室温后，倾倒到水中，搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥，浓缩除去溶剂得到一油状残余物，经柱层析纯化得到化合物II-4的纯品。白色固体，2.39g，产率90％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.87(t,J＝7.9Hz,2H),7.61(t,J＝7.5Hz,1H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H),7.14(dd,J＝15.6Hz,5.1Hz,2H),6.80(dd,J＝8.3Hz,2.2Hz,1H),5.64(s,1H),4.41(dt,J＝12.6Hz,5.1Hz,1H),3.82(s,3H),3.53–3.41(m,1H),3.01(ddd,J＝15.3Hz,9.2Hz,6.0Hz,1H),2.83(dt,J＝15.5Hz,4.5Hz,1H)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ:167.94,158.32,144.09,135.40,132.89,131.55,130.12,128.53,126.84,123.91,123.39,112.55,111.47,59.23,55.43,38.48,28.58；HRMS(ESI)calcd forC₁₇H₁₆NO₂[M+H]⁺266.1176,found 266.1178.

实施例5：

在100mL的圆底烧瓶中加入3.29g(10mmol)化合物I-5，0.71g(2mmol)固体Ni(OTf)₂，最后加入80mL干燥甲苯，所得混合物在100℃时剧烈搅拌6小时。反应混合物冷却到室温后，倾倒到水中，搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥，浓缩除去溶剂得到一油状残余物，经柱层析纯化得到化合物II-5的纯品。白色固体，2.95g，产率95％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.90(t,J＝7.3Hz,2H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(t,J＝7.5Hz,1H),7.48(t,J＝7.5Hz,1H),7.39–7.18(m,6H),7.11(t,J＝7.5Hz,1H),6.85(d,J＝7.8Hz,1H),5.83(s,1H),4.74(dd,J＝13.2Hz,5.9Hz,1H),4.25(dd,J＝10.5Hz,6.0Hz,1H),3.47(dd,J＝13.0Hz,10.9Hz,1H)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ:167.80,144.94,141.60,138.22,134.39,132.62,131.80,130.17,129.10,128.85,128.58,127.37,127.24,126.86,125.42,123.95,123.46,59.56,45.79,45.18；HRMS(ESI)calcd for C₂₂H₁₈NO[M+H]⁺312.1383,found 312.1384.

以上是结合具体实施例对本发明的详细介绍，本发明的保护范围不限于此。

Claims (5)

1.一种镍催化亚胺阳离子分子内酰胺烷基化的反应方法，其特征是，包括步骤如下：

(1)将3-羟基-2-苯乙基-异吲哚啉-1-酮类化合物溶于有机溶剂中，加入镍催化剂，在70-130℃搅拌反应7-12h；所述的3-羟基-2-苯乙基-异吲哚啉-1-酮类化合物结构通式如下：

其中R¹、R²、R³和R⁴相同或不同独立地选自H、C1-C5的烷基、X、NO₂、CN和OR5；步骤(1)所述的3-羟基-2-苯乙基-异吲哚啉-1-酮类化合物、镍催化剂和有机溶剂加入量的比例为1：0.05-0.2：2.5-10；mmol:mmol:ml；所述的R5选自H、C1-C5的烷基；所述的镍催化剂为二价镍化合物，选自高氯酸镍、氯化镍、溴化镍、醋酸镍、三氟甲磺酸镍中的一种或者几种混合；所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、甲苯、二甲苯、乙腈、氯仿，乙酸乙酯或四氢呋喃中的一种；

(2)将反应后的反应液进行萃取，合并有机层，洗涤，干燥，蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析即得产物。

2.根据权利要求1所述的一种镍催化亚胺阳离子分子内酰胺烷基化的反应方法，其特征是，步骤(1)所述的3-羟基-2-苯乙基-异吲哚啉-1-酮类化合物、镍催化剂和有机溶剂加入量的比例为1：0.1：5；mmol:mmol:ml。

3.根据权利要求1所述的一种镍催化亚胺阳离子分子内酰胺烷基化的反应方法，其特征是，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷。

4.根据权利要求1所述的一种镍催化亚胺阳离子分子内酰胺烷基化的反应方法，其特征是，步骤(2)所述的硅胶柱层析的洗脱液为乙酸乙酯和其他有机溶剂的混合，所述其他有机溶剂为石油醚、正己烷、环己烷中的一种或多种组合。

5.根据权利要求4所述的一种镍催化亚胺阳离子分子内酰胺烷基化的反应方法，其特征是，步骤(2)所述的硅胶柱层析的洗脱液为乙酸乙酯与石油醚。