CN110590788A - 一种2-酰基-9H-吡咯并[1,2-a]吲哚类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑酰基‑9H‑吡咯并[1,2‑a]吲哚类化合物的方法。该方法以N‑炔丙基吲哚类化合物与酰氯类化合物为原料，经可见光介导的叁键的自由基加成、分子内环化、异构化机理，最终制备得到所期望的目标产物。该方法具有宽泛的底物适应范围、反应条件温和、操作简单、目标产物收率高的优点。
Description
技术领域
本申请属于有机合成技术领域，具体涉及一种2-酰基-9H-吡咯并[1,2-a]吲哚类化合物的合成方法。
背景技术
吲哚衍生物，特别是多环吲哚类化合物，由于其特定的药理和生物学活性，是一类非常重要的杂环结构。例如，吡咯并[1,2-a]吲哚骨架是许多药物和天然产物中存在的结构单元，具有抗肿瘤、抗糖尿病和抗癌特性的吡咯并[1,2-a]吲哚杂环结构已成为一类必不可少的药效基团。此外，具有这类结构的化合物还显示出独特的光学和电子特性。因此，开发简单且有效的制备吡咯并[1,2-a]吲哚的方法引起了相当大的关注。最近，一些研究小组报道，N-炔丙基吲哚可以捕获自由基（包括P，S和含磺酰基的自由基），这些自由基发生串联环化以生成2-取代的吡咯并[1,2-a]吲哚化合物。Zhao’s和Zhu’s的研究小组开发了带有P(O)-H衍生物的N-炔丙基吲哚的串联环化反应，以生成2-磷酰基-吡咯并[1,2-a]吲哚。在2017年，Cheng及其同事开发了N-炔丙基吲哚与芳基磺酰肼的串联环化反应，用于制备2-芳硫基-3H-吡咯并[1,2-a]吲哚。几位化学家提出了具有几种磺酰基自由基源（例如磺酰肼，亚磺酸，四氟硼酸芳基重氮盐和DABCO·(SO2)2或磺酰氯）的N-炔丙基吲哚的磺酰化/环化反应，以提供2-磺酰基-吡咯并[1,2] -a]吲哚。但是，这些方法仅公开了N-炔丙基吲哚与异中心自由基的串联环化，到目前为止还没有报道基于碳为中心的自由基将N-炔丙基吲哚进行串联自由基环化的方法。
酰基自由基是有价值的反应中间体，可以由醛，α-酮酸，芳香族羧酸和酰氯生成，但是，酰基自由基的产生往往需要严格的条件，例如高温，强氧化剂或过渡金属催化下，而这些严格的条件又限制了酰基在药物和有机合成中的应用。
近年来，可见光催化由于其温和的反应条件，安全性，高效率和可用性而被公认为是有机合成中一种有吸引力的且有效的工具。在本发明中，我们报道了N-炔丙基吲哚类化合物与酰氯类化合物的可见光介导的串联自由基环化反应，以制备2-酰基-9H-吡咯并[1,2-a]吲哚类化合物。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种2-酰基-9H-吡咯并[1,2-a]吲哚类化合物的方法。该方法以N-炔丙基吲哚类化合物与酰氯类化合物为原料，经可见光介导的叁键的自由基加成、分子内环化、异构化机理，最终制备得到所期望的目标产物。
本发明提供的一种2-酰基-9H-吡咯并[1,2-a]吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
向反应器中，依次加入式II所示的N-炔丙基吲哚类化合物，式III所示的酰氯类化合物，光催化剂,碱和有机溶剂。随后将反应器用惰性气氛保护，置于光照条件下、于油浴锅中加热搅拌反应。反应完成后，经后处理得到式I所示的目标产物。
反应式如下：
上述反应式中，R1表示所连接的苯环上的一个或多个取代基，各个R1取代基彼此独立地选自氢、卤素、C1-C20的烷基、C1-C20的烷氧基、C6-C20的芳基、卤素取代的C1-C20的烷基、C1-C20的酰基、-CN。
R2选自氢、C1-C20的烷基、C6-C20的芳基。
R3、R4彼此独立地选自取代或未取代的C6-C20的芳基、取代或未取代的C3-C20的杂芳基。其中“所述取代或未取代的”中的取代基个数可以为一个或多个，例如可以具有1、2、3、4、5个取代基，这取决于被取代的基团的可取代位点的数量。各个取代基分别独立地选自卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C6-C12的芳基、卤素取代的C1-C6的烷基、-CN。并且其中，所述的杂芳基杂原子选自N, O，和/或S中的一种或多种。
优选地、上述反应式中，R1表示所连接的苯环上的一个或多个取代基，各个R1取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、甲基、甲氧基。
R2选自氢、甲基。
R3、R4彼此独立地选自取代或未取代的苯基；萘基；噻吩基。其中“所述取代或未取代的苯基”中的取代基个数可以为一个或多个，例如可以具有1、2、3、4、5个取代基。各个取代基分别独立地选自F、Cl、Br、甲基、叔丁基、苯基、甲氧基、-CN、-CF3。
根据权利要求1-2任意一项所述的合成方法，其特征在于，式II化合物选自具有下式II-1~II-24所示的结构的化合物。
式III化合物选自具有下式III-1~III-13所示结构的化合物。
根据本发明前述的合成方法，其中，所述的光催化剂选自[Ir(ppy)3]、[Ru(bpy)3Cl2]和/或Eosin Y中的任意一种。优选地，所述的光催化剂选自[Ir(ppy)3]。
根据本发明前述的合成方法，其中，所述的碱可以选自有机碱和/或无机碱，有机碱选自三乙胺、DABCO、2,6-lutidine中的任意一种；无机碱选自碳酸钠、碳酸铯中的任意一种。优选地，所述的碱选自三乙胺。
根据本发明前述的合成方法，其中，所述的有机溶剂选自乙腈、二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、DMF中的任意一种；优选地，所述的有机溶剂选自乙腈。有机溶剂的用量可以由本领域的技术人员视反应情况而进行确定。
根据本发明前述的合成方法，其中，所述的惰性气氛为氩气气氛或氮气气氛，优选为氩气气氛。
根据本发明前述的合成方法，其中，所述的光照条件由3~12W蓝光LED、36W荧光灯提供。优选为由5W蓝光LED提供。
根据本发明前述的合成方法，所述的加热搅拌反应的反应温度为90-110℃、优选为100℃；所述加热搅拌反应的反应时间为12-36h，优选为20-30h。
根据本发明前述的合成方法，其中，式II所示的N-炔丙基吲哚类化合物、式III所示的酰氯类化合物、光催化剂和碱的投料率尔比为1: (1~5): (0.001~0.05): (1~5)；优选地，式II所示的N-炔丙基吲哚类化合物、式III所示的酰氯类化合物、光催化剂和碱的投料率尔比为1: 3: 0.01: 3。
根据本发明前述的合成方法，其中，所述的后处理操作如下：反应完成后，将反应混合物用饱和食盐水洗涤，水相用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到残余物。将残余物经硅胶柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯=15:1, v/v)得到目标产物。
本发明的制备方法具有如下优点：
本发明首次报道了以N-炔丙基吲哚类化合物与酰氯类化合物为原料，经可见光介导的叁键的自由基加成、分子内环化、异构化机理，制备得到所期望的目标产物。该方法具有宽泛的底物适应范围、反应条件温和、操作简单、目标产物收率高的优点。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步详述。
实施例1-20 反应条件优化试验
以式II-1所示的N-苯基炔丙基吲哚、式III-1所示的对甲基苯甲酰氯为模板，探讨了不同合成条件对于目标产物I-1产率的影响，选择出其中具有代表性的实施例1-20，结果如表1所示。
以实施例1为例，典型试验操作如下：
向25mL的Schlenk封管反应器中，依次加入式II-1所示的N-苯基炔丙基吲哚(0.2mmol)，式III-1所示的对甲基苯甲酰氯(3当量，0.6mmol)，[Ir(ppy)3] (1 mol %,0.002 mmol), Et3N (3 当量, 0.6 mmol)和CH3CN (2 mL)。随后将反应器用氩气保护，置于5W蓝光LED照射下、于100℃油浴锅中搅拌反应，经TLC监测显示反应完全（反应20h）。反应完成后，将反应混合物用饱和食盐水洗涤，水相用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到残余物。将残余物经硅胶柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯=15:1, v/v)得到目标产物I-1。产率: 55.8 mg, 80%; 黄色油状液体; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) d: 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (t, J = 6.8 Hz, 3H),7.37-7.30 (m, 4H), 7.22-7.19 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 2.41 (s, 3H); 13C{1H}NMR(100 MHz, CDCl3) δ: 191.2, 142.3, 139.8, 137.1, 134.7, 134.5, 134.4, 129.8,128.7, 128.6, 128.6, 128.1, 127.8, 126.2, 126.1, 124.8, 119.7, 117.7, 110.6,29.4, 21.6; HRMS (ESI-TOF) m/z: C25H20NO (M + H)+ calcd for 350.1539, found350.1544。
表1：
其中，实施例2-20的反应参数及操作条件除表1中所示的反应条件不同于实施例1之外，其余反应参数及操作均与实施例1相同。
由实施例1-20可以看出，光催化剂及其种类的选择对于目标产物的产率具有重要影响，其中以[Ir(ppy)3]催化效果最佳，其它的光催化剂种类催化效果均不如[Ir(ppy)3]，在不使用光催化剂的情况下反应是无法进行的（实施例1-4）。光源的种类替换对反应的影响则较小，但是均不能获得更高的目标产物收率，在不施加光照的条件下反应也是无法进行的（实施例5-8）。有机碱和无机碱存在均能够使反应顺利进行，但是有机碱例如三乙胺、2,6-lutidine、DABCO较之无机碱例如碳酸铯、碳酸钠而言效果更好，其中有机碱中以三乙胺最佳（实施例9-12）。溶剂种类的选择对于反应的影响也十分重要，乙腈是最佳溶剂，而当溶剂替换为DMSO时反应则不能进行（实施例13-17）。反应温度及时间的改变均不能获得更好的目标产物收率（实施例18-20）。
在获得最佳反应条件的基础上（实施例1），发明人以实施例1的反应条件为模板，对不同结构的反底物适应性进行了研究，结果如下文表2中实施例21-55所示。其中，式II-1~式II-24、式III-1~III-13具有与本文前述相同的结构，此处不再画出这些反应底物的结构式。
表2：
以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。
Claims (9)
1.一种2-酰基-9H-吡咯并[1,2-a]吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
向反应器中，依次加入式II所示的N-炔丙基吲哚类化合物，式III所示的酰氯类化合物，光催化剂,碱和有机溶剂；随后将反应器用惰性气氛保护，置于光照条件下、于油浴锅中加热搅拌反应；反应完成后，经后处理得到式I所示的目标产物；
反应式如下：
上述反应式中，R1表示所连接的苯环上的一个或多个取代基，各个R1取代基彼此独立地选自氢、卤素、C1-C20的烷基、C1-C20的烷氧基、C6-C20的芳基、卤素取代的C1-C20的烷基、C1-C20的酰基、-CN；
R2选自氢、C1-C20的烷基、C6-C20的芳基；
R3、R4彼此独立地选自取代或未取代的C6-C20的芳基、取代或未取代的C3-C20的杂芳基；其中“所述取代或未取代的”中的取代基个数可以为一个或多个，各个取代基分别独立地选自卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C6-C12的芳基、卤素取代的C1-C6的烷基、-CN；并且其中，所述的杂芳基杂原子选自N, O，和/或S中的一种或多种；
并且其中，所述的光催化剂选自[Ir(ppy)3]、[Ru(bpy)3Cl2]和/或Eosin Y中的任意一种；
所述的碱选自有机碱和/或无机碱，有机碱选自三乙胺、DABCO、2,6-lutidine中的任意一种；无机碱选自碳酸钠、碳酸铯中的任意一种；
所述的有机溶剂选自乙腈、二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、DMF中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，R1表示所连接的苯环上的一个或多个取代基，各个R1取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、甲基、甲氧基；
R2选自氢、甲基；
R3、R4彼此独立地选自取代或未取代的苯基；萘基；噻吩基；其中“所述取代或未取代的苯基”中的取代基个数可以为一个或多个，各个取代基分别独立地选自F、Cl、Br、甲基、叔丁基、苯基、甲氧基、-CN、-CF3。
3.根据权利要求1-2任意一项所述的合成方法，其特征在于，式II化合物选自具有下式II-1~II-24所示的结构的化合物：
式III化合物选自具有下式III-1~III-13所示结构的化合物：
4.根据权利要求1-3任意一项所述的合成方法，其特征在于，所述的光催化剂选自[Ir(ppy)3]；所述的碱选自三乙胺；所述的有机溶剂选自乙腈。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的合成方法，其特征在于，所述的惰性气氛为氩气气氛或氮气气氛，优选为氩气气氛。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的合成方法，所述的光照条件由3~12W蓝光LED、36W荧光灯提供；优选为由5W蓝光LED提供。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的合成方法，所述的加热搅拌反应的反应温度为90-110℃、优选为100℃；所述加热搅拌反应的反应时间为12-36h，优选为20-30h。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的合成方法，式II所示的N-炔丙基吲哚类化合物、式III所示的酰氯类化合物、光催化剂和碱的投料率尔比为1: (1~5): (0.001~0.05): (1~5)；优选地，式II所示的N-炔丙基吲哚类化合物、式III所示的酰氯类化合物、光催化剂和碱的投料率尔比为1: 3: 0.01: 3。
9.根据权利要求1-8任意一项所述的合成方法，所述的后处理操作如下：反应完成后，将反应混合物用饱和食盐水洗涤，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到残余物。将残余物经硅胶柱层析分离得到式I所示的目标产物。
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