CN114702429B - 一种烯烃双官能化构建3-烷基吲哚类化合物的方法 - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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Abstract
本发明公开了一种烯烃双官能化构建3‑烷基吲哚类化合物的方法。该方法通过使用TBPB作为自由基源同时也作为甲基源，引发烯烃的双官能团化反应，以吲哚作为亲核试剂，在廉价的镍催化剂Ni(OTf)2存在下，经过一步反应构建两个C‑C键和各种3‑烷基吲哚类化合物的复杂分子，具有目标产物收率高、底物普适性良好、原子经济性高、反应条件简单、后处理方便、经济便宜的优点。
Description
技术领域
本申请属于有机合成技术领域，具体涉及一种烯烃双官能化构建3-烷基吲哚类化合物的方法。
背景技术
吲哚及其衍生物广泛存在于自然界，主要存在于各种花中。此外，其衍生物吲哚乙酸还可以用作植物生长素调节植物的代谢。在制药上，吲哚也具有很高的生物活性，在杀菌、抗病毒、抗高血压等领域具有重要作用。因此吲哚是多种天然产物和药物活性分子中的基本骨架，在有机合成和药物合成中扮演了重要的角色，开发以廉价易得的小分子、在经济温和的条件下，构建含吲哚结构单元的复杂分子吸引了有机化学家们的广泛关注。
常用的甲基来源主要来自碘化甲(MeI)、甲基氟磺酸盐(MeSO3F)、三氟甲磺酸盐(MeOTf)、硫酸二甲酯(Me2SO4)、碳酸甲酯(Me2CO3)、二氮甲烷(CH2N2)和甲基有机金属试剂等。但是，这些甲基化剂由于其化学性质不友好，如含毒性、腐蚀性和使用条件苛刻等，所以或多或少地面临着一些应用上的限制。有机过氧化物中O-O键的均裂生成酰氧基或烷氧基自由基，可以作为氧化剂和自由基引发剂，此外，这些以氧为中心的自由基可以进一步均裂产生烷基自由基。过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB)是一类常用的自由基引发剂。通过文献调研发明人发现，TBPB在反应中大多用作自由基引发剂，只引发其他底物产生自由基，这就造成了原子利用率较低的现象。TBPB作为自由基引发剂同时作为烷基源特别是甲基源的研究少有报道。
在本发明中，发明人提出了一种新的合成策略，通过使用TBPB作为自由基源同时也作为甲基源，引发烯烃的双官能团化反应，以吲哚作为亲核试剂，在镍催化剂存在下，从廉价的原料出发一步构建两个C-C键和各种3-烷基吲哚类化合物的复杂分子，提高了合成效率和原子利用率。
发明内容
本发明的目的在于丰富现有技术的合成策略，提供一种烯烃双官能化构建3-烷基吲哚类化合物的新方法。该方法通过使用TBPB作为自由基源同时也作为甲基源，引发烯烃的双官能团化反应，以吲哚作为亲核试剂，在廉价的镍催化剂Ni(OTf)2存在下，经过一步反应构建两个C-C键和各种3-烷基吲哚类化合物的复杂分子，具有目标产物收率高、底物普适性良好、原子经济性高、反应条件简单、后处理方便、经济便宜的优点。
根据本发明提供的一种烯烃双官能化构建3-烷基吲哚类化合物的方法，包括如下步骤：
向反应器中加入式1所示的烯烃类化合物、式2所示的吲哚类化合物、Ni(OTf)2和有机溶剂，随后加入过氧化苯甲酸叔丁酯TBPB，将反应器用惰性气氛置换后加热搅拌反应，反应结束后经后处理得到式3所示的3-烷基吲哚类化合物；反应式如下：
上述反应式中，Ar表示取代或未取代的C6-20芳基、取代或未取代的C3-20杂芳基。
R1表示吲哚苯环结构单元上的取代基，彼此独立地选自氢、卤素、C1-20烷基、C1-20烷氧基、C1-20烷硫基、C1-20卤代烷基、C6-20芳基、C1-20酰基、C1-20烷氧基羰基、C6-20芳基-C1-20烷基、-CN、-NO2。
R2选自氢、C1-20烷基、C6-20芳基-C1-20烷基、C1-20酰基、C1-20烷氧基羰基、C2-20烯基；和/或,R2与相邻的R1彼此连接形成具有2～5个碳原子的桥联结构。
其中所述取代或未取代的中的取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C6-12芳基、C6-12芳氧基、C6-12芳基-C1-6烷氧基、C6-12芳基-C1-6烷基、-CN、-NO2。具体地可以选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、三氟甲基、苯基、苯氧基、苄氧基、苄基、-CN、-NO2等。
本发明的任意部分中，所述的C6-20芳基优选为C6-14芳基，更优选为苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、茚基等。
本发明的任意部分中，所述的C3-20杂芳基优选为C3-12杂芳基，更优选地为呋喃基、吡啶基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、喹啉基、吲哚基、咔唑基、嘧啶基等。
本发明的任意部分中，具有所示碳原子数目的烷基或烷基部分，优选地为C1-12烷基，更优选为C1-6烷基，最优选地为甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
优选地，Ar表示取代或未取代的C6-14芳基、取代或未取代的C3-12杂芳基。
R1表示吲哚苯环结构单元上的取代基，彼此独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C6-12芳基、C1-6酰基、C1-6烷氧基羰基、C6-14芳基-C1-3烷基、-CN、-NO2。
R2选自氢、C1-6烷基、C6-14芳基-C1-3烷基、C1-6酰基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烯基；和/或,R2与相邻的R1彼此连接形成具有2～5个碳原子的桥联结构。
其中所述取代或未取代的中的取代基具有如本文前述所定义。
进一步优选地，Ar表示取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基。
R1表示吲哚苯环结构单元上的取代基，彼此独立地选自氢、氟、氟、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、苯基、乙酰基、叔丁氧羰基、苄基、-CN、-NO2。
R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、苄基、乙酰基、叔丁氧羰基、烯丙基；和/或,R2与相邻的R1彼此连接形成
桥联结构。
其中所述取代或未取代的中的取代基具有如本文前述所定义。
最优选地，Ar表示苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、卤代苯基、苯氧基苯基、苄氧基苯基、萘基、甲基萘基、甲氧基萘基。
R1表示吲哚苯环结构单元上的取代基，彼此独立地选自氢、氟、氟、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、苯基苄基、-CN。
R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、苄基、乙酰基、叔丁氧羰基、烯丙基；和/或,R2与相邻的R1彼此连接形成
桥联结构。
根据本发明前述的方法，所述的有机溶剂选自乙腈、三氟甲基苯、乙二醇二甲醚中的任意一种或几种的混合溶剂。在本发明的方法中，溶剂对反应的影响十分巨大，常用的溶剂如二氧六环、甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺等仅能够获得痕量(﹤5％)的目标产物和/或反应无法进行。因此优选地，所述的有机溶剂为乙腈。
根据本发明前述的方法，其中，式1所示的烯烃类化合物、式2所示的吲哚类化合物、Ni(OTf)2和过氧化苯甲酸叔丁酯TBPB的投料摩尔比为1:(1～5):(0.1～0.3):(1～5)；优选地，式1所示的烯烃类化合物、式2所示的吲哚类化合物、Ni(OTf)2和过氧化苯甲酸叔丁酯TBPB的投料摩尔比为1:3:0.2:3。
根据本发明前述的方法，其中，所述的惰性气氛为氩气气氛或氮气气氛，优选为氩气气氛。
根据本发明前述的方法，其中，所述加热搅拌反应的反应温度为80～150℃，优选为100-120℃，最优选为120℃；反应时间为6～24小时，优选为8-18小时，最优选为12小时。
根据本发明前述的方法，其中，所述的后处理操作如下：将反应器冷却到室温，反应液过短的硅胶柱过滤，滤液浓缩，残余物以石油醚:乙酸乙酯为洗脱溶剂经硅胶柱层析分离得到目标产物。
本发明的方法具有如下有益效果：
(1)本发明首次报道了TBPB作为自由基源同时也作为甲基源，引发烯烃的双官能团化反应，以吲哚作为亲核试剂，在廉价的镍催化剂Ni(OTf)2存在下，经过一步反应构建两个C-C键形成各种3-烷基吲哚类化合物的复杂分子的合成策略。
(2)本发明的合成策略具有目标产物收率高、底物普适性良好、原子经济性高、反应条件简单、后处理方便、经济便宜的优点。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步详述。在下文中，如无特殊说明，所使用的方法均为本领域的常规方法，所使用的原料、试剂均可以由常规商业途径购买获得且未经进一步纯化处理，和/或通过本领域已知方法制备获得。
实施例1-20反应条件优化试验
以式1a所示的对甲氧基苯乙烯、式2a所示的N-甲基吲哚为模板底物，以TBPB作为自由基源同时也作为甲基源，探究了不同催化反应条件下对目标产物产率的影响，结果如表1所示。反应式如下：
表1：
以实施例3为例，本发明的典型试验操作如下：
向配备有磁力搅拌的Schlenk反应管中加入对甲氧基苯乙烯1a(0.2mmol)，N-甲基吲哚2a(3.0equiv)，Ni(OTf)2(20mol％)，随后加入乙腈2ml，最后加入过氧化苯甲酸叔丁酯(3.0equiv)。将Schlenk反应管内气氛用氩气置换三次，置于120℃下搅拌反应12小时。经TLC或GC-MS监测反应结束，冷却至室温，反应液通过硅胶短柱过滤，滤液真空浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯体积比＝100:1～80:1)提纯产物得到3a，产率88％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.35(d,J＝7.5Hz,1H),7.20–7.04(m,4H),6.91(t,J＝6.6Hz,1H),6.78–6.68(m,3H),3.91(t,J＝6.4Hz,1H),3.66(s,3H),3.62(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ157.62,137.58,137.14,128.77,127.41,125.67,121.36,119.59,119.29,118.49,113.52,109.01,55.13,43.86,32.59,29.22,12.85。
实施例1-2、4-20除表1中所列反应条件与实施例3不同之外，其余参数及操作均相同。由表1可以看出，适当增加催化剂Ni(OTf)2的用量有助于产率的提升，这主要考虑是路易斯酸对反应的活化作用。其它的催化剂种类，例如不同的镍盐或镍配合物、过渡金属盐作为催化剂时产率远远不如Ni(OTf)2，表明Ni(OTf)2是本发明反应的最佳催化剂。有意思的是，在本发明的反应中，溶剂体现出了对反应的巨大影响，常用的溶剂如二氧六环、甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺等仅能够获得痕量(﹤5％)的目标产物和/或反应无法进行，以乙腈为最佳反应溶剂。对反应温度和时间的进一步调整不能获得更高的目标产物产率。通过广泛的试验筛选，实施例3的反应条件为本发明方法的最佳催化反应条件。
通过对反应条件进行探索获到最优反应条件之后，发明人进一步对不同烯烃类底物和吲哚类底物的适应性进行了考察，即根据实施例3的最优反应条件，替换原料种类制备获得各种3-烷基吲哚类化合物，结果如表2所示，反应式如下：
表2：
产物的结构表征：
化合物3b:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.43(t,3H),7.37(t,J＝7.6Hz,2H),7.31(t,J＝7.0Hz,1H),7.25(d,J＝4.0Hz,1H),7.22–7.14(m,3H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.91–6.86(m,2H),6.84(d,J＝3.1Hz,1H),5.01(s,1H),3.99(t,J＝8.1Hz,1H),3.74(d,J＝2.7Hz,2H),2.24–2.12(m,1H),2.03–1.92(m,1H),0.94(t,J＝7.4Hz,2H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ157.0,137.9,137.3,137.2,128.8,128.5,127.8,127.5,127.5,125.7,121.4,119.6,119.3,118.5,114.5,109.0,70.0,43.9,32.6,29.3,12.9。
化合物3c:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.24–7.14(m,5H),7.11(t,J＝7.9Hz,1H),7.00–6.91(m,2H),6.89(d,J＝7.8Hz,2H),6.85–6.82(m,2H),6.80(s,1H),3.96(s,1H),3.67(s,3H),2.20–2.07(m,1H),1.97–1.85(m,1H),0.89(t,J＝8.1Hz,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ157.6,155.0,140.6,137.2,129.6,129.1,127.4,125.7,122.8,121.5,119.6,119.0,118.8,118.6,118.5,109.1,44.1,32.7,29.3,12.9。
化合物3d:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.69(d,J＝9.1Hz,2H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.25(s,1H),7.16(t,J＝7.0Hz,1H),7.10(d,J＝14.8Hz,2H),6.98(t,J＝6.7Hz,1H),6.88(s,1H),4.23–4.14(m,1H),3.89(s,1H),3.74(s,1H),2.34–2.20(m,1H),2.15–2.04(m,1H),0.97(t,J＝6.2Hz,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ157.12,140.60,137.18,133.12,129.13,128.99,127.52,127.29,126.70,125.93,125.89,121.41,119.61,119.08,118.57,118.40,109.02,105.62,55.27,44.66,32.66,29.00,12.90。
化合物3e:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.55–7.52(m,1H),7.49(d,5H),7.34–7.29(m,1H),7.25(d,J＝7.1Hz,2H),7.17(d,J＝3.5Hz,2H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),6.82(d,J＝7.0Hz,2H),4.04(d,J＝7.7Hz,1H),3.76(s,3H),2.29–2.17(m,1H),2.07–1.96(m,1H),1.01–0.94(m,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ157.8,140.0,137.1,136.2,129.5,128.9,126.0,124.7,124.1,122.3,121.9,119.9,119.7,113.6,110.4,55.2,43.9,29.1,12.8。
化合物3f:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.24(d,J＝6.8Hz,2H),7.20(d,J＝7.7Hz,2H),7.13(t,J＝6.7Hz,1H),6.99(t,J＝6.1Hz,1H),6.90(s,1H),6.80(d,J＝7.2Hz,2H),6.07–5.83(m,1H),5.18(d,J＝10.3Hz,1H),5.07(d,J＝16.9Hz,1H),4.68(t,J＝3.6Hz,2H),3.99(d,J＝7.8Hz,1H),3.76(s,3H),2.26–2.11(m,1H),2.05–1.89(m,1H),0.93(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ157.7,137.6,136.6,133.7,128.8,128.3,127.7,124.7,121.4,119.7,119.6,118.7,117.0,113.6,113.5,109.4,55.2,48.7,43.9,29.2,12.8。
化合物3g:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.5Hz,2H),7.24(d,J＝4.5Hz,3H),7.21–7.18(m,3H),7.11–7.03(m,3H),6.98(d,J＝6.7Hz,1H),6.94(s,1H),6.79(d,J＝5.6Hz,2H),5.27(s,2H),4.00(t,J＝7.4Hz,1H),3.75(s,3H),2.22–2.13(m,1H),1.99–1.92(m,1H),0.92(t,J＝6.2Hz,1H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ157.7,137.9,137.5,136.9,128.8,128.7,127.8,127.4,126.6,125.1,121.6,119.9,119.8,118.8,113.6,109.5,55.2,49.9,43.9,29.2,12.8。
化合物3h:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.32–7.13(m,3H),6.89(t,J＝8.1Hz,1H),6.86–6.76(m,4H),4.07(s,2H),3.97(t,J＝7.8Hz,1H),3.75(s,3H),2.93(s,2H),2.26–2.13(m,3H),2.02–1.89(m,1H),0.94(t,J＝7.8Hz,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ157.6,137.8,134.7,128.8,124.9,123.0,121.5,119.5,118.9,118.3,117.2,113.5,55.2,44.4,43.8,29.2,24.7,22.8,12.9。
化合物3i:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.22(d,J＝7.3Hz,2H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),6.87(s,1H),6.85–6.81(m,J＝7.1Hz,4H),4.01–3.89(m,1H),3.78(s,6H),3.72(s,3H),2.21–2.16(m,1H),2.00–1.94(m,1H),1.01–0.89(m,1H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ155.5,137.5,132.7,128.8,127.7,126.4,118.7,113.6,111.3,109.7,101.9,55.9,55.2,43.9,32.8,29.2,12.8。
化合物3j:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.40(s,1H),7.20–7.14(m,3H),7.11(d,J＝9.1Hz,1H),6.86(s,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,2H),3.92(d,J＝8.0Hz,1H),3.78(d,J＝3.0Hz,3H),3.72(d,J＝3.2Hz,3H),2.18–2.12(m,1H),2.00–1.94(m,1H),0.95–0.92(m,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ157.8,137.1,135.6,128.7,128.4,127.0,124.4,121.7,119.1,119.0,113.7,110.1,55.2,43.7,32.8,29.2,12.8。
化合物3k:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.14(t,J＝8.3Hz,3H),7.08(t,J＝7.6Hz,1H),6.88(s,1H),6.81(d,J＝7.1Hz,2H),6.77(d,J＝6.9Hz,1H),4.33(t,J＝8.1Hz,1H),3.80–3.73(m,6H),2.57(s,3H),2.14–2.04(m,1H),1.98–1.89(m,1H),1.05–0.97(m,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ157.6,138.6,137.5,131.1,129.1,126.3,121.4,120.6,119.6,113.5,106.9,55.2,44.5,32.8,31.3,20.8,13.2。
化合物3l:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.94(s,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.33(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(d,J＝7.4Hz,3H),7.15(t,J＝6.7Hz,2H),7.02(s,2H),6.82(d,J＝8.0Hz,2H),4.01(t,J＝8.1Hz,1H),3.78(s,4H),2.30–2.12(m,1H),2.08–1.93(m,1H),1.01–0.88(m,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ157.7,137.4,136.5,128.8,127.1,121.8,120.8,119.6,119.1,113.6,110.9,55.2,43.9,29.1,12.8。
以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。
Claims (11)
1.一种烯烃双官能化构建3-烷基吲哚类化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
向反应器中加入式1所示的烯烃类化合物、式2所示的吲哚类化合物、Ni(OTf)2和有机溶剂，随后加入过氧化苯甲酸叔丁酯TBPB，将反应器用惰性气氛置换后加热搅拌反应，反应结束后经后处理得到式3所示的3-烷基吲哚类化合物；反应式如下：
上述反应式中，
Ar表示取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基；
R1表示吲哚苯环结构单元上的取代基，彼此独立地选自氢、氟、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、苯基、乙酰基、叔丁氧羰基、苄基、-CN、-NO2；
R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、苄基、乙酰基、叔丁氧羰基、烯丙基；或,R2与相邻的R1彼此连接形成
桥联结构；
其中所述取代或未取代的中的取代基选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、三氟甲基、苯基、苯氧基、苄氧基、苄基、-CN、-NO2；
其中，所述的有机溶剂选自乙腈、三氟甲基苯、乙二醇二甲醚中的任意一种或几种的混合溶剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，Ar表示苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、卤代苯基、苯氧基苯基、苄氧基苯基、萘基、甲基萘基、甲氧基萘基。
3.根据权利要求1-2任意一项所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙腈。
4.根据权利要求1-2任意一项所述的方法，其特征在于，式1所示的烯烃类化合物、式2所示的吲哚类化合物、Ni(OTf)2和过氧化苯甲酸叔丁酯TBPB的投料摩尔比为1:(1～5):(0.1～0.3):(1～5)。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，式1所示的烯烃类化合物、式2所示的吲哚类化合物、Ni(OTf)2和过氧化苯甲酸叔丁酯TBPB的投料摩尔比为1:3:0.2:3。
6.根据权利要求1-2任意一项所述的方法，其特征在于，所述的惰性气氛为氩气气氛或氮气气氛。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的惰性气氛为氩气气氛。
8.根据权利要求1-2任意一项所述的方法，其特征在于，所述加热搅拌反应的反应温度为80～150℃；反应时间为6～24小时。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述加热搅拌反应的反应温度为100-120℃，反应时间为8-18小时。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述加热搅拌反应的反应温度为120℃，反应时间为12小时。
11.根据权利要求1-2任意一项所述的方法，其特征在于，所述的后处理操作如下：将反应器冷却到室温，反应液过短的硅胶柱过滤，滤液浓缩，残余物以石油醚:乙酸乙酯为洗脱溶剂经硅胶柱层析分离得到目标产物。
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