CN112028830B - 一种2-h吲唑及其衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种在无金属的条件下2‑H吲唑及其衍生物的合成反应。该新策略具有无金属参与、广泛的底物范围和良好的官能团兼容性，以高度简洁的方式为2‑H吲唑及其衍生物的制备提供了一个高效和绿色的方法。

Description

一种2-H吲唑及其衍生物的合成方法
技术领域
本申请属于有机合成方法学技术领域，具体涉及一种2-H吲唑及其衍生物的合成方法。
背景技术
多取代吲唑类化合物大都具有较强的生物和医药活性，许多化合物已经被用作抗肿瘤药物、非类固醇消炎药等。关于吲唑类化合物的合成方法已有不少报道，但已有的报道都存在使用金属催化剂、反应温度较高和原子经济性不好等不足，所以2-H吲唑类化合物还在不断探索新的合成工艺方法，以期望获得高收率、高原子利用率，以用来减少原料的消耗，缩短反应时间，使反应条件趋于温和，显著提高经济效益。在前人的工作基础上，我们尝试利用邻甲基氧化偶氮苯在温和条件下生成2-H吲唑及其衍物。最终得到一个方便可行，易于操作，收率较高，绿色环保，合成2-H吲唑及其衍生物的高效手段。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种不使用金属催化剂、原子经济性高、反应条件温和、操作简单的合成2-H吲唑及其衍生物的新方法。该方法通过CH3OK催化苄基位C-H活化和邻烷基取代氧化偶氮苯的环化，以良好至优异的产率便捷地制备了一系列2-H吲唑及其衍生物。
根据本发明提供的一种2-H吲唑及其衍生物的合成方法，所述方法包括如下步骤：
在配有搅拌磁子的压力管反应器中装入式a所示的反应底物，强碱和有机溶剂。将反应混合物在氮气环境下搅拌反应。反应完全后，经后处理得到式b所示的2-H吲唑及其衍生物。反应式如下：
Figure BDA0002685504640000021
其中式a及式b中，R1,R2表示所连接环上的一个或多个取代基，各个R1,R2彼此独立地选自氢、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-N(C1-6烷基)2、C1-6酰基、C1-6烷氧基羰基、C6-20芳基；
X表示C(Ra)或N；其中，Ra选自氢、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-N(C1-6烷基)2、C1-6酰基、C1-6烷氧基羰基、C6-20芳基；或者相邻的Ra与R2相互连接，并与连接Ra与R2的两个碳原子一起形成饱和或不饱和的5-6元环。
R3选自氢、C1-6烷基、C6-20芳基。
其中，所述的强碱选自甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、氢氧化钾、叔丁醇钠、氢氧化钠中的任意一种。
所述的有机溶剂选自DMF、乙腈、DMSO、THF中的任意一种。
根据本发明前述的合成方法，其中优选地，R1,R2表示所连接环上的一个或多个取代基，各个R1,R2彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、-CN、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、-N(Me)2、苯基；
X表示C(Ra)或N；其中，Ra选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基；或者相邻的Ra与R2相互连接，并与连接Ra与R2的两个碳原子一起形成苯环结构。
R3选自氢、甲基、乙基、苯基、萘基。
所述的强碱优选选自甲醇钾。
所述的有机溶剂优选选自DMF或DMSO。
根据本发明前述的合成方法，其中，所述搅拌反应的反应温度为70-120℃，优选为80-100℃，最优选为90℃。反应时间为4-12小时，优选为8小时。
根据本发明前述的合成方法，其中，式a所示的反应底物与强碱的投料摩尔比为1:0.1-1.5，优选为1:0.2。
根据本发明前述的合成方法，其中，有机溶剂的加入量可以视反应的实际情况进行投料，以使得反应物料均匀分散和利于搅拌即可，可选地，有机溶剂的加入量(体积)相对于式a的反应底物用量(摩尔数)为(1～10)L:1mol。
根据本发明前述的合成方法，其中，所述的后处理操作如下：反应完全后，加入水淬灭，将反应液用乙酸乙酯萃取三次，然后合并乙酸乙酯相，在减压下将乙酸乙酯层浓缩。然后将残余物通过硅胶快速色谱法纯化得到式b所示的2-H吲唑及其衍生物。
本发明的方法具有如下优点：
(1)本发明的合成路线不使用金属催化剂，仅使用强碱例如甲醇钾即可促进反应良好地进行，有效地降低了反应成本、减少环境污染和降低了有机合成反应操作的复杂性。
(2)本发明的合成路线通过合理地设计反应底物结构，显著地提高了合成策略的原子经济性，符合绿色化学工艺要求。
(3)本发明的方法底物适应范围广，对于取代基的电子效应及空间位阻影响的兼容性好，可以通过本发明的方法制备各种不同的2-H吲唑及其衍生物。
(4)本发明的方法操作便捷，反应条件温和简单，目标产物分离产率高达98％。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步地详述。在下文中，如无特殊说明，所采用的方法均为本领域的常规方法，所使用的试剂均是通过商业途径购买获得或者在根据现有技术已知的合成方法制备获得。
实施例1-18反应条件优化试验
Figure BDA0002685504640000041
以式1a所示的化合物为模板，探讨了不同合成工艺条件和参数对反应的影响，选择出其中具有代表性的实施例1-18，结果如表1所示。
以实施例8为例，本发明的典型试验操作如下：
在配有搅拌磁子的10mL压力管中装入1a(0.3mmol)，CH3OK(0.06mmol)和DMF(2mL)。将反应混合物在氮气、90℃条件下搅拌反应8小时。TLC检测反应完全后，加入10.0ml水，将反应溶液用30mL乙酸乙酯萃取3次，然后在减压下用乙酸乙酯层浓缩。然后将残余物通过硅胶快速色谱法纯化得到式1b所示的目标产物。分离产率98％。
实施例1-7、9-18的反应中，除了下述表1中所列变量与实施例8不同之外，其余试剂、参数及操作与实施例8均相同。
表1：
Figure BDA0002685504640000051
表1中，[b]表示在空气条件下反应。[c]表示在O2条件下反应。[d]表示CH3OK投料量为0.03mmol。
实验结果表明，模板反应在各种强碱和极性有机溶剂的条件下，都能以较好的收率得到目标产物。特别是在利用CH3OK作为碱，DMF作为反应溶剂的条件下，以98％的高收率得到目标产物。最后，发明人选用CH3OK作为碱，DMF作为反应溶剂，在氮气条件下，90℃反应8h，作为最优条件。
在获得了最佳反应条件的基础上，发明人进一步探究了最佳反应条件对于不同取代基反应底物的适应性，即通过改变反应底物结构，按照实施例8的方法进行反应(如无特殊说明)，制备获得了一系列不同的2-H吲唑衍生物，反应式如下，结果如表2所示：
Figure BDA0002685504640000061
表2：
Figure BDA0002685504640000062
表2中，[b]表示在该反应中CH3OK投料量为0.3mmol；[c]表示在该反应中CH3OK投料量为0.15mmol；[d]表示在该反应中CH3OK投料量为0.3mmol，反应温度为100℃；[e]表示在该反应中CH3OK投料量为0.15mmol，反应温度为100℃；[f]表示在该反应中CH3OK投料量为0.45mmol，反应温度为120℃。[g]表示在该反应中CH3OK投料量为0.09mmol，反应温度为100℃；[h]表示在该反应中以DMSO作为溶剂。
以上所述实施例仅为发明人的经过大量的试验筛选之后确定的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明合成路线的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。

Claims (10)

1.一种2-H吲唑及其衍生物的合成方法，所述方法包括如下步骤：
在配有搅拌磁子的压力管反应器中装入式a所示的反应底物，强碱和有机溶剂，将反应混合物在氮气环境下搅拌反应，反应完全后，经后处理得到式b所示的2-H吲唑及其衍生物，反应式如下：
Figure FDA0003251995830000011
其中式a及式b中，R1,R2表示所连接环上的一个或多个取代基，各个R1,R2彼此独立地选自氢、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-N(C1-6烷基)2、C1-6酰基、C1-6烷氧基羰基、C6-20芳基；
X表示C(Ra)或N；其中，Ra选自氢、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-N(C1-6烷基)2、C1-6酰基、C1-6烷氧基羰基、C6-20芳基；或者相邻的Ra与R2相互连接，并与连接Ra与R2的两个碳原子一起形成饱和或不饱和的5-6元环；
R3选自氢、C1-6烷基、C6-20芳基；
其中，所述的强碱选自甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、氢氧化钾、叔丁醇钠、氢氧化钠中的任意一种；
所述的有机溶剂选自DMF、乙腈、DMSO、THF中的任意一种；
所述搅拌反应的反应温度为70-120℃，反应时间为4-12小时。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，R1,R2表示所连接环上的一个或多个取代基，各个R1,R2彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、-CN、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、-N(Me)2、苯基；
X表示C(Ra)或N；其中，Ra选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基；或者相邻的Ra与R2相互连接，并与连接Ra与R2的两个碳原子一起形成苯环结构；
R3选自氢、甲基、乙基、苯基、萘基。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的强碱选自甲醇钾。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自DMF或DMSO。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的合成方法，其特征在于，所述搅拌反应的反应温度为80-100℃；反应时间为8小时。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述搅拌反应的反应温度为90℃。
7.根据权利要求1-4任意一项所述的合成方法，其特征在于，式a所示的反应底物与强碱的投料摩尔比为1:0.1-1.5。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，式a所示的反应底物与强碱的投料摩尔比为1:0.2。
9.根据权利要求1-4任意一项所述的合成方法，其特征在于，有机溶剂的加入体积相对于式a的反应底物摩尔用量为(1～10)L:1mol。
10.根据权利要求1-4任意一项所述的合成方法，其特征在于，所述的后处理操作如下：反应完全后，加入水淬灭，将反应液用乙酸乙酯萃取三次，然后合并乙酸乙酯相，在减压下将乙酸乙酯层浓缩，然后将残余物通过硅胶快速色谱法纯化得到式b所示的2-H吲唑及其衍生物。
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