CN111039737B - 一种2-氰烷基磺酰基3,4-二氢化萘化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种以MCPs，环丁酮肟酯类化合物及K2S2O5为原料，经可见光催化构建2‑氰烷基磺酰基取代的3,4‑二氢萘化合物的合成策略，该方法在一锅反应中断裂两个碳‑碳σ键，形成一个碳碳键和两个碳硫键。该方法通过形成氰基烷基自由基捕获SO2，并随后形成磺酰基自由基，使MCPs开环和环化。本发明的合成方法具有反应条件温和、简单、高效，原料来源易得，底物适应范围广，目标产物收率高的优点。
Description
技术领域
本申请属于有机合成技术领域，具体涉及一种2-氰烷基磺酰基取代的3,4-二氢萘化合物的合成方法。
背景技术
含硫衍生物是有机合成和药物合成中的重要的结构单元。砜是一种有用的有机硫衍生物，已广泛用于化学工业，农用化学品，药物，有机合成和阻燃材料中。随着砜的广泛应用，砜的制备方法引起了有机化学家的关注，并建立了许多新颖的策略。其中，插入二氧化硫是合成砜的最简便方法，通常使用DABSO[DABCO·(SO2)2]，亚硫酸钠和二氧化硫脲作为二氧化硫源来制备砜。
烷基腈也是许多含氰基的药物分子及天然产物中重要的结构单元，并且，氰基烷基结构也可以容易地转换为其它官能团。因此开发有效地、便捷地制备烷基腈类化合物的合成策略也吸引着广大有机化学家们的关注。传统的合成烷基腈类化合物的方法包括胺的脱氢、醛肟或酰胺的脱水、烷基卤化物的氰化等。近年来，环丁酮肟酯类化合物的碳-碳σ键断裂也已出现，这是将带有较长脂肪链的氰基烷基导入有机分子的便捷途径。这些方法中，大部分都是通过形成氰基烷基自由基，与另一底物反应的过程。尽管如此，通过形成氰基烷基自由基捕获SO2，并随后形成磺酰基自由基的方法仍然非常少见。
亚甲基环丙烷类化合物(MCPs)，是一种具有高张力的小环化合物，但在室温下相对稳定并且可以较容易地由简单化合物在较温和的条件下制备得到。常用于与各种自由基例如CF3，SCF3，烷基、酰基、α羰基、磺酰基自由基反应（参见发明人课题组前期工作CN108129287A，CN106946817B等）。在亚甲基环丙烷类化合物与磺酰基自由基的反应中，磺酰基往往来源于磺酰氯或磺酸钠等（参见发明人课题组前期工作CN109651209A，CN109705001A，CN109651210A，CN110540516A等）。然而，经由环丁酮肟酯类化合物和二氧化硫源形成氰基烷基自由基，并使MCPs开环和环化的合成策略并未见现有技术所披露。
可见光催化由于其便捷、简单、安全、反应条件温和、可用性及高效等优势，广泛地应用于有机合成反应 中。发明人课题组基于对MCPs参与的有机反应及可见光催化的持续性深入研究，在本发明中，提出一种以MCPs，环丁酮肟酯类化合物及K2S2O5为原料，经可见光催化的碳-碳σ键双官能化，构建2-氰烷基磺酰基取代的3,4-二氢萘化合物的合成策略，该方法在一锅反应中断裂两个碳-碳σ键，形成一个碳碳键和两个碳硫键。
发明内容
本发明的目的在于丰富现有技术中制备2-氰烷基磺酰基取代的3,4-二氢萘化合物的有效途径，提供一种以MCPs，环丁酮肟酯类化合物及K2S2O5为原料，经可见光催化构建2-氰烷基磺酰基取代的3,4-二氢萘化合物的合成策略，该方法在一锅反应中断裂两个碳-碳σ键，形成一个碳碳键和两个碳硫键。
本发明提供的一种2-氰烷基磺酰基取代的3,4-二氢萘化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
向Schlenk封管反应器中，依次加入式II所示的亚甲基环丙烷类化合物、式III所示的环丁酮肟酯类化合物，K2S2O5、光催化剂、碱和有机溶剂，随后在惰性气氛及光照条件下，将反应混合物加热搅拌反应，经TLC或GC-MS监测反应起始原料消耗完全后，经后处理得到式I所示的目标产物。
反应式如下：
其中式II、式III及式I中，R1表示所连接苯环上的一个或多个取代基，各个R1取代基彼此独立地选自氢、C1-C20的烷基、C1-C20的烷氧基、C6-C20的芳基、C6-C20芳基- C1-C20的烷氧基、C1-C20的卤代烷基、硝基、卤素、-CN；或者相邻的两个R1彼此连接，以形成
或
。
优选地，所述的R1表示所连接苯环上的一个或多个取代基，各个R1取代基彼此独立地选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C6-C14的芳基、C6-C14芳基- C1-C6的烷氧基、C1-C6的卤代烷基、硝基、卤素、-CN；或者相邻的两个R1彼此连接，以形成
或
。
最优选地，所述的R1表示所连接苯环上的一个或多个取代基，各个R1取代基彼此独立地选自氢、氯、溴、氟、甲基、叔丁基、甲氧基、苯基、硝基、苄氧基、-CN、三氟甲基；或者相邻的两个R1彼此连接，以形成
或
。
R2选自氢、C1-C20的烷基、取代或未取代的C6-C20的芳基中的任意一种。其中，所述“取代或未取代的”中的取代基选自卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基。
优选地、所述的R2选自氢、C1-C6的烷基、取代或未取代的C6-C12的芳基。其中，所述“取代或未取代的”中的取代基选自卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基。
进一步优选地，所述的R2表示氢、甲基、取代或未取代的苯基。其中，所述“取代或未取代的”中的取代基选自氯、溴、氟、甲基、甲氧基。
R选自C1-C20的烷基甲酰基、取代或未取代的C6-C20的芳基甲酰基中的任意一种。其中，所述“取代或未取代的”中的取代基选自卤素、三氟甲基、硝基。
优选地，R选自C1-C6的烷基甲酰基、取代或未取代的C6-C12的芳基甲酰基中的任意一种。其中，所述“取代或未取代的”中的取代基选自卤素、三氟甲基、硝基。
进一步优选地，R选自乙酰基、取代或未取代的苯甲酰基中的任意一种。其中，所述“取代或未取代的”中的取代基选自卤素、三氟甲基、硝基。最优选地，R选自4-三氟甲基苯甲酰基。
R3, R4彼此独立地选自氢、C1-C20的烷基、取代或未取代的C6-C20的芳基、C6-C20芳基- C1-C20的烷基、C1-C20的烷氧基、C6-C20芳基- C1-C20的烷氧基。其中所述“取代或未取代的”中的取代基选自卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基。
优选地，R3, R4彼此独立地选自氢、C1-C6的烷基、取代或未取代的C6-C14的芳基、C6-C14芳基- C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C6-C14芳基- C1-C6的烷氧基。其中所述“取代或未取代的”中的取代基选自卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基。
进一步优选地，R3, R4彼此独立地选自氢、甲基、苄基、萘甲基、苄氧基、取代或未取代的苯基。其中所述“取代或未取代的”中的取代基选自氯、溴、氟、甲基、叔丁基。
R5选自氢、C1-C20的烷基或C6-C20芳基- C1-C20的烷基。优选地，R5选自氢、C1-C6的烷基或C6-C14芳基- C1-C6的烷基。最优选地，R5选自氢或苄基。
最优选地，式II化合物选自具有如下结构式所示的化合物：
式III化合物选自具有如下结构式所示的化合物：
根据本发明前述的合成方法，所述的光催化剂选自Ru(bpy)3Cl2、Ir(ppy)3和EosinY中的任意一种。优选地，所述的光催化剂选自Ru(bpy)3Cl2。
根据本发明前述的合成方法，所述的碱为2,6-二甲基吡啶。
根据本发明前述的合成方法，所述的有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二氯乙烷、二氧六环中的任意一种。优选地，所述的有机溶剂选自乙腈。
根据本发明前述的合成方法，所述的惰性气氛选自氮气气氛或氩气气氛，优选为氩气气氛。
根据本发明前述的合成方法，所述的光照条件由3W蓝光LED灯、5W蓝光LED灯、12W蓝光LED灯或36W荧光灯提供。优选地，所述的光照条件由5W蓝光LED灯提供。
根据本发明前述的合成方法，所述的加热搅拌反应的反应温度为60~100℃，优选为70-90℃，最优选为80℃。所述加热搅拌反应的反应时间为12~36h，优选为18h。
根据本发明前述的合成方法，所述的式II所示的亚甲基环丙烷类化合物、式III所示的环丁酮肟酯类化合物，K2S2O5、光催化剂和碱的投料摩尔比为1: (1~2): (1~3): (0.01~0.1):（1~5）。优选地，式II所示的亚甲基环丙烷类化合物、式III所示的环丁酮肟酯类化合物，K2S2O5、光催化剂和碱的投料摩尔比为1: 1.5: 2: 0.05: 3。
根据本发明前述的合成方法，所述的后处理操作如下：将反应混合物用食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到残余物，将残余物经硅胶柱层析分离得到式I所示的目标产物。
相比于现有技术，本发明的方法取得了如下有益的技术效果：
（1）本发明首次报道了MCPs，环丁酮肟酯类化合物及K2S2O5为原料，经可见光催化构建2-氰烷基磺酰基取代的3,4-二氢萘化合物的合成策略，该方法在一锅反应中断裂两个碳-碳σ键，形成一个碳碳键和两个碳硫键。该方法通过形成氰基烷基自由基捕获SO2，并随后形成磺酰基自由基，使MCPs开环和环化，该合成策略未见现有技术报道；
（2）本发明的合成方法具有反应条件温和、简单、高效，原料来源易得，底物适应范围广，目标产物收率高的优点。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步地详述。在下文中，如无特殊说明，所涉及的方法操作均为本领域的常规方法，所用的试剂均可以通过商购途径获得和/或使用现有技术已知的合成方法制备获得。
实施例 1-26 反应条件优化试验
以式II-1所示的亚甲基环丙烷类化合物，式III-1所示的环丁酮肟酯类化合物为模板，以K2S2O5为SO2源，探讨了不同反应条件对于目标产物（I-1）产率的影响，代表性实施例如实施例1-26所示。
反应式如下：
实施例1
向25mL Schlenk封管反应器中，依次加入式II所示的亚甲基环丙烷类化合物(0.2mmol)、式III所示的环丁酮肟酯类化合物(0.3 mmol, 1.5 eqiuv)，K2S2O5 (0.4 mmol, 2equiv)、光催化剂Ru(bpy)3Cl2 (5 mol %)、2,6-二甲基吡啶(0.6 mmol, 3 eqiuv)和CH3CN(2 mL)，随后在氩气气氛(1atm)和5W蓝光LED灯照射条件下，油浴加热至80℃搅拌反应18h，经TLC或GC-MS监测反应原料消耗完全，将反应混合物用食盐水洗涤，水相用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有相相并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到残余物，再将残余物经硅胶柱层析分离(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯 = 5 : 1 to 2 : 1)得到式I-1所示的目标产物。产率：81%。黄色固体; mp 96.2-97.6 oC (uncorrected); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.95 (s, 1H), 7.41-7.37 (m, 4H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H),6.80 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.12 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.66-2.57 (m, 4H), 2.20-2.12 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 156.0, 137.4, 136.3, 133.9, 132.4, 131.7, 128.6, 128.0, 127.1, 120.3,119.8, 118.3, 110.8, 70.3, 50.7, 27.9, 21.6, 18.8, 16.1; HRMS (ESI-TOF) m/z:C21H22NO3S (M + H)+ calcd for 368.1315, found 368.1320。
实施例2
用DABSO（1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(二氧化硫)加合物）代替K2S2O5，其余条件和操作同实施例1，式I-1目标产物产率为25%。
实施例3
用二氧化硫脲（thiourea dioxide）代替K2S2O5，其余条件和操作同实施例1，式I-1目标产物产率为58%。
实施例4
用式III-14（
）代替式III-1化合物作为反应原料，其余条件和操作同实施例1，式I-1目标产物产率为27%。
实施例5
用式III-15（
）代替式III-1化合物作为反应原料，其余条件和操作同实施例1，式I-1目标产物产率为42%。
实施例6
用式III-16（
）代替式III-1化合物作为反应原料，其余条件和操作同实施例1，式I-1目标产物产率为63%。
实施例7
用式III-17（
）代替式III-1化合物作为反应原料，其余条件和操作同实施例1，式I-1目标产物产率为68%。
实施例8
用式III-18（
）代替式III-1化合物作为反应原料，其余条件和操作同实施例1，式I-1目标产物产率为54%。
实施例9
用式III-19（
）代替式III-1化合物作为反应原料，其余条件和操作同实施例1，式I-1目标产物产率为52%。
实施例10
不加入光催化剂Ru(bpy)3Cl2 (5 mol %)、其余条件和操作同实施例1，式I-1目标产物产率为0。
实施例11
不施加光照、其余条件和操作同实施例1，式I-1目标产物产率为0。
实施例12
用光催化剂Ir(ppy)3(5 mol %)代替Ru(bpy)3Cl2 (5 mol %)，其余条件和操作同实施例1，式I-1目标产物产率为75%。
实施例13
用光催化剂Eosin Y (5 mol %)代替Ru(bpy)3Cl2 (5 mol %)，其余条件和操作同实施例1，式I-1目标产物产率为41%。
实施例14
光催化剂Ru(bpy)3Cl2 (2 mol %)，其余条件和操作同实施例1，式I-1目标产物产率为65%。
实施例15
光催化剂Ru(bpy)3Cl2 (10 mol %)，其余条件和操作同实施例1，式I-1目标产物产率为82%。
实施例16
以溶剂THF代替乙腈，其余条件和操作同实施例1，式I-1目标产物产率为54%。
实施例17
以溶剂DCE代替乙腈，其余条件和操作同实施例1，式I-1目标产物产率为63%。
实施例18
以溶剂二氧六环代替乙腈，其余条件和操作同实施例1，式I-1目标产物产率为30%。
实施例19
以溶剂DMF代替乙腈，其余条件和操作同实施例1，式I-1目标产物产率为0%。
实施例20
以溶剂DMSO代替乙腈，其余条件和操作同实施例1，式I-1目标产物产率为0%。
实施例21
光源替换为36W荧光灯，其余条件和操作同实施例1，式I-1目标产物产率为59%。
实施例22
光源替换为12W蓝光LED灯，其余条件和操作同实施例1，式I-1目标产物产率为66%。
实施例23
光源替换为3W蓝光LED灯，其余条件和操作同实施例1，式I-1目标产物产率为70%。
实施例24
反应温度为70℃，其余条件和操作同实施例1，式I-1目标产物产率为55%。
实施例25
反应温度为90℃，其余条件和操作同实施例1，式I-1目标产物产率为77%。
实施例26
反应时间为30h，其余条件和操作同实施例1，式I-1目标产物产率为82%。
根据本发明的反应条件优化试验结果，发明人选择实施例1的反应条件作为最佳反应条件，进一步拓展了各种类型的反应底物，以考察该最佳反应条件(即实施例1的反应条件)对不同类型的反应底物适应性，结果参见表1。其中，表1中所述式II-2~II-26,III-2~III-13的反应底物具有与本文前述相同的结构，为了节省说明书的篇幅，表1中不再画出这些反应底物的结构。
表1：
以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。
Claims (14)
1.一种式I所示的2-氰基烷基磺酰基取代的3,4-二氢萘化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
向Schlenk封管反应器中，依次加入式II所示的亚甲基环丙烷类化合物、式III所示的环丁酮肟酯类化合物，K2S2O5、光催化剂、碱和有机溶剂，随后在惰性气氛及光照条件下，将反应混合物加热搅拌反应，经TLC或GC-MS监测反应起始原料消耗完全后，经后处理得到式I所示的目标产物；
反应式如下：
其中式II、式III及式I中，R1表示所连接苯环上的一个或多个取代基，各个R1取代基彼
此独立地选自氢、C1-C20的烷基、C1-C20的烷氧基、C6-C20的芳基、C6-C20芳基- C1-C20的烷氧
基、C1-C20的卤代烷基、硝基、卤素、-CN；或者相邻的两个R1彼此连接，以形成
或
；
R2选自氢、C1-C20的烷基、取代或未取代的C6-C20的芳基中的任意一种；其中，所述“取代或未取代的”中的取代基选自卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基；
R选自C1-C20的烷基甲酰基、取代或未取代的C6-C20的芳基甲酰基中的任意一种；其中，所述“取代或未取代的”中的取代基选自卤素、三氟甲基、硝基；
R3, R4彼此独立地选自氢、C1-C20的烷基、取代或未取代的C6-C20的芳基、C6-C20芳基-C1-C20的烷基、C1-C20的烷氧基、C6-C20芳基- C1-C20的烷氧基；其中所述“取代或未取代的”中的取代基选自卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基；
R5选自氢、C1-C20的烷基或C6-C20芳基- C1-C20的烷基；
其中，所述的光催化剂选自Ru(bpy)3Cl2、Ir(ppy)3 和Eosin Y中的任意一种；所述的碱为2,6-二甲基吡啶；所述的有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二氯乙烷、二氧六环中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，R1表示所连接苯环上的一个或多个取
代基，各个R1取代基彼此独立地选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C6-C14的芳基、C6-C14芳
基- C1-C6的烷氧基、C1-C6的卤代烷基、硝基、卤素、-CN；或者相邻的两个R1彼此连接，以形成
或
；
R2选自氢、C1-C6的烷基、取代或未取代的C6-C12的芳基；其中，所述“取代或未取代的”中的取代基选自卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基；
R选自C1-C6的烷基甲酰基、取代或未取代的C6-C12的芳基甲酰基中的任意一种；其中，所述“取代或未取代的”中的取代基选自卤素、三氟甲基、硝基；
R3, R4彼此独立地选自氢、C1-C6的烷基、取代或未取代的C6-C14的芳基、C6-C14芳基- C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C6-C14芳基- C1-C6的烷氧基；其中所述“取代或未取代的”中的取代基选自卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基；
R5选自氢、C1-C6的烷基或C6-C14芳基- C1-C6的烷基。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，R1表示所连接苯环上的一个或多个取
代基，各个R1取代基彼此独立地选自氢、氯、溴、氟、甲基、叔丁基、甲氧基、苯基、硝基、苄氧
基、-CN、三氟甲基；或者相邻的两个R1彼此连接，以形成
或
；
R2表示氢、甲基、取代或未取代的苯基；其中，所述“取代或未取代的”中的取代基选自氯、溴、氟、甲基、甲氧基；
R选自乙酰基、取代或未取代的苯甲酰基中的任意一种；其中，所述“取代或未取代的”中的取代基选自卤素、三氟甲基、硝基；
R3, R4彼此独立地选自氢、甲基、苄基、萘甲基、苄氧基、取代或未取代的苯基；其中所述“取代或未取代的”中的取代基选自氯、溴、氟、甲基、叔丁基；
R5选自氢或苄基。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，R选自4-三氟甲基苯甲酰基。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式II化合物选自具有如下结构式所示的化合物：
式III化合物选自具有如下结构式所示的化合物：
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的光催化剂选自Ru(bpy)3Cl2；所述的有机溶剂选自乙腈。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的光照条件由3W蓝光LED灯、5W蓝光LED灯、12W蓝光LED灯或36W荧光灯提供。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述的光照条件由5W蓝光LED灯提供。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的加热搅拌反应的反应温度为60~100℃；所述加热搅拌反应的反应时间为12~36h。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述的加热搅拌反应的反应温度为70-90℃；所述加热搅拌反应的反应时间为18h。
11.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述的加热搅拌反应的反应温度为80℃。
12.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的式II所示的亚甲基环丙烷类化合物、式III所示的环丁酮肟酯类化合物，K2S2O5、光催化剂和碱的投料摩尔比为1: (1~2): (1~3): (0.01~0.1):（1~5）。
13.根据权利要求12所述的合成方法，其特征在于，式II所示的亚甲基环丙烷类化合物、式III所示的环丁酮肟酯类化合物，K2S2O5、光催化剂和碱的投料摩尔比为1: 1.5: 2:0.05: 3。
14.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的后处理操作如下：将反应混合物用食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到残余物，将残余物经硅胶柱层析分离得到式I所示的目标产物。
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Granted publication date: 20220802 |