RU2722595C1 - Способ получения сложного эфира 4-формил-6,7-дигидрокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты - Google Patents

Способ получения сложного эфира 4-формил-6,7-дигидрокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты Download PDF

Info

Publication number
RU2722595C1
RU2722595C1 RU2019144633A RU2019144633A RU2722595C1 RU 2722595 C1 RU2722595 C1 RU 2722595C1 RU 2019144633 A RU2019144633 A RU 2019144633A RU 2019144633 A RU2019144633 A RU 2019144633A RU 2722595 C1 RU2722595 C1 RU 2722595C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carboxylic acid
formula
benzo
thiophene
alkyl
Prior art date
Application number
RU2019144633A
Other languages
English (en)
Inventor
Илья Викторович ЯМПОЛЬСКИЙ
Александра Сергеевна Царькова
Ярослав Васильевич Болт
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (ИБХ РАН)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (ИБХ РАН) filed Critical Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (ИБХ РАН)
Priority to RU2019144633A priority Critical patent/RU2722595C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2722595C1 publication Critical patent/RU2722595C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области органического синтеза, а именно к способу получения сложного эфира 4-формил-6,7-дигидрокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты структурной формулы
Figure 00000025
, где R представляет собой C1-C6 алкил. Способ включает взаимодействие 2,3-диалкокситиофенола формулы
Figure 00000026
, где R1 и R2 независимо представляют собой C1-C6 алкил, с алкилпропиолатом формулы
Figure 00000027
в среде ацетонитрила в присутствии инициатора радикальной реакции с получением сложного эфира 6,7-диалкокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты формулы
Figure 00000028
, с последующим бромированием и получением сложного эфира 4-бром-6,7-диалкокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты формулы
Figure 00000029
, с последующим кросс-сочетанием с алкиловым эфиром акриловой кислоты формулы
Figure 00000030
, где R3 представляет собой C1-C6 алкил, в присутствии катализатора на основе палладия с получением сложного эфира (Е)-4-(3-алкокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-6,7-диалкоксибензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты формулы
Figure 00000031
, с последующим окислением смесью осмата щелочного металла и периодата щелочного металла с получением сложного эфира 4-формил-6,7-диалкокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты формулы

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области органического синтеза, более конкретно, к синтезу сложного C1-C6 алкилового эфира 4-формил-6,7-дигидрокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты, являющегося предшественником особо ценного люциферина Odontosyllis undecimdonta. Предложенный способ получения позволяет синтезировать сложный C1-C6 алкиловый эфир 4-формил-6,7-дигидрокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты из доступных исходных веществ с высоким выходом.
Уровень техники
Биолюминесценция в настоящее время нашла практическое применение в самых разных областях. Светящиеся метки используют для проведения анализов в медицине и в тест-системах при разработке лекарств. В лаборатории это позволяет визуализировать различные физиологические процессы, а также увидеть работу какого-либо гена. Экологи используют биолюминесценцию для мониторинга окружающей среды.
В недавней работе (PNAS, 2019, v.116, n. 38, p.p. 18911-18916) был получен и охарактеризован новый люциферин Odontosyllis undecimdonta. Названный люциферин при взаимодействии с люциферазой Odontosyllis излучает зеленый свет. Ввиду его нетоксичности и достаточной устойчивости, у названного люциферина имеются большие возможности практического применения.
Figure 00000001
Структурная формула люциферина Odontosyllis undecimdonta
Для развития направления по практическому применению люциферина Odontosyllis undecimdonta существует потребность в доступных подходах по его химическому синтезу, поскольку существующий способ выделения миллиграммовых количество люциферина предполагает переработку большого количества (килограммовые количества) биомассы Odontosyllis undecimdonta.
Ретросинтетический анализ молекулы люциферина Odontosyllis undecimdonta показал, что основным ее предшественником является сложный C1-C6 алкиловый эфир 4-формил-6,7-дигидрокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты формулы:
Figure 00000002
, R=C1-C6 алкил.
Однако в патентной литературе отсутствуют сведения о синтезе сложного C1-C6 алкилового эфира 4-формил-6,7-дигидрокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты. Кроме того, способы синтеза схожих производных бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты не совершенствовались.
В заявке на патент США US20190241583 раскрывается способ получения метилового эфира 5-формил-4,7-диметокси-бензотиофен-3-карбоновой кислоты структурной формулы
Figure 00000003
реакцией 2,5-диметокситиофенола с азобисизобутиронитрилом и метилпропиолатом (выход около 10%), и получение метилового эфира 5-формил-4,7-диметокси-бензотиофен-3-карбоновой кислоты формилированием метилового эфира 4,7-диметокси-бензотиофен-3-карбоновой кислоты (выход около 60%).
Несмотря на незначительные отличия положения функциональных групп, синтетические подходы, реализованные в заявке US20190241583, не позволяли получить сложный C1-C6 алкиловый эфир 4-формил-6,7-дигидрокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты с аналогичными выходами. Основная проблема заключалась в крайне низких выходах (менее 30%) реакции формилирования сложного эфира 6,7-диалкокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты формулы
Figure 00000004
,
где R, R1 и R2 = C1-C6 алкил.
Таким образом, основная задача изобретения заключается в введении формильной группы в молекулу сложного C1-C6 алкилового эфира 6,7-диалкокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты с высокими выходами, превышающими 50-60%.
Дополнительная задача изобретения заключалась в том, чтобы повысить выход получения сложного C1-C6 алкилового эфира 6,7-диалкокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты из предшествующего 2,3-дизамещенноготиофенола. Известные подходы из заявки US20190241583 и статьи Phosphorus, Sulfur and Silicon and Related Elements, 2000, 166, p.p. 201-219 не позволяли получить выходы более 30% (по ВЭЖХ).
Вышеизложенные задачи решены авторами в настоящем изобретении.
Раскрытие изобретение
В рамках настоящего изобретения авторы неожиданно обнаружили, что сложный эфир 4-формил-6,7-дигидрокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты может быть получен с использованием в качестве исходного соединения 2,3-диалкокситиофенола. Причем используемые в настоящем изобретении на каждом этапе синтеза подходы позволяют получить желаемый продукт с наибольшими выходами, чем в известных патентных и литературных источниках.
В связи с этим, настоящее изобретение направлено на способ получения сложного эфира 4-формил-6,7-дигидрокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты структурной формулы
Figure 00000002
,
где R представляет собой C1-C6 алкил, включающий взаимодействие 2,3-диалкокситиофенола формулы
Figure 00000005
,
где R1 и R2 независимо представляют собой C1-C6 алкил, с алкилпропиолатом формулы
Figure 00000006
,
где R такой как определено выше, в среде ацетонитрила в присутствии инициатора радикальной реакции с получением сложного эфира 6,7-диалкокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты формулы
Figure 00000004
,
где R, R1 и R2 такие, как определено выше, с последующим бромированием с получением сложного эфира 4-бром-6,7-диалкокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты формулы
Figure 00000007
,
где R, R1 и R2 такие, как определено выше, с последующим кросс-сочетанием с алкиловым эфиром акриловой кислоты формулы
Figure 00000008
,
где R3 представляет собой C1-C6 алкил, в присутствии катализатора на основе палладия с получением сложного эфира (Е)-4-(3-алкокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-6,7-диалкоксибензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты формулы
Figure 00000009
,
где R, R1, R2 и R3 такие, как определено выше, с последующим окислением смесью осмата щелочного металла и периодата щелочного металла с получением сложного эфира 4-формил-6,7-диалкокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты формулы
Figure 00000010
,
где R, R1 и R2 такие, как определено выше, с последующим деалкилированием трихлоридом или трибромидом бора с получением сложного эфира 4-формил-6,7-дигидрокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты.
В одном варианте изобретения в качестве инициатора радикальной реакции используют азобисизобутиронитрил.
В еще одном варианте изобретения R, R1 и R2 представляют собой метил, а R3 представляет собой этил.
В предпочтительном варианте изобретения в качестве катализатора на основе палладия используют Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2.
В наиболее предпочтительном варианте изобретения взаимодействие 2,3-диалкокситиофенола с алкилпропиолатом в среде ацетонитрила в присутствии инициатора радикальной реакции осуществляют при концентрации 2,3-диалкокситиофенола от 5 до 20 мг/мл.
В еще одном варианте изобретения смесь осмата щелочного металла и периодата щелочного металла представляют собой смесь осмата натрия и периодата натрия.
Осуществление изобретения
В настоящем изобретении предложен пятистадийный способ получения сложного эфира 4-формил-6,7-дигидрокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты структурной формулы
Figure 00000002
,
где R представляет собой C1-C6 алкил.
Термин «C1-C6 алкил» относится к углеводородной цепи с одинарными связями, которая может быть неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Примерами C1-C6 алкила являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил и т.д.
На первой стадии осуществляют взаимодействие 2,3-диалкокситиофенола формулы
Figure 00000011
,
где R1 и R2 независимо представляют собой C1-C6 алкил, с алкилпропиолатом формулы
Figure 00000012
,
где R такой как определено выше, в среде ацетонитрила в присутствии инициатора радикальной реакции с получением сложного эфира 6,7-диалкокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты формулы
Figure 00000004
,
где R, R1 и R2 такие, как определено выше.
Термин «инициатор радикальной реакции» относится к различным органическим и неорганическим пероксидам, азосоединениям, N-нитрозоанилидам, триазенам, дибензилам и элементоорганическим соединениям, которые при нагревании или облучении образуют свободные радикалы. Примерами инициаторов радикальной реакции являются азобисизобутиронитрил (АИБН), дибензоилпероксид, трет-бутилгидропероксид, трет-бутилпероксид, кумилгидропероксид, кумилпероксид, ацетилциклогексилсульфонилпероксид, три-(трет-бутилперокси)винилкремний и т.д. Наиболее предпочтительным инициатором радикальной реакции является азобисизобутиронитрил.
Авторы настоящего изобретения неожиданно установили, что проведение реакции тиофенола с пропиолатом в растворе ацетонитрила приводит к наибольшим выходам бензотиофена, чем с другими подходящими растворителями. Кроме того, авторы установили, что концентрация тиофенола от 5 до 20 мг/мл является предпочтительной для достижения наибольшего выхода.
В таблице ниже представлена оптимизация условий получения бензотиофена на первой стадии в зависимости от растворителя, температуры и концентрации исходного тиофенола.
Таблица 1. Оптимизация условий синтеза бензотиофена на первой стадии (0.1 экв. АИБН, 2 экв. метилпропиолата, время 2 часа)
№ Растворитель Температура,°С Концентрация тиофенола, мг/мл Выход, %a
1 PhFб 80 10 30
2 MeCN 80 10 45
3 CCl4 80 10 40
4 PhNO2 80 10 31
5 PhMe 80 10 42
6 PhCF3 в 80 10 29
7 MeCN 80 20 41
8 MeCN 80 40 25
9 MeCN 80 80 21
10 MeCN 80 5 44
11 MeCN 50 10 6
a – выход установлен методом ВЭЖХ-МС;
б – Phosphorus, Sulfur and Silicon and Related Elements, 2000, 166, p.p. 201-219;
в – US20190241583
На второй стадии сложный эфир 6,7-диалкокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты формулы
Figure 00000004
,
где R, R1 и R2 такие, как определено выше, бромируют, например, при помощи брома, с получением сложного эфира 4-бром-6,7-диалкокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты формулы
Figure 00000013
,
где R, R1 и R2 такие, как определено выше. Поскольку бензольное кольцо бензотиофена активировано двумя алкоксигруппами для реакции замещения, то для осуществления бромирования нет необходимости использовать специфические условия и специальные катализаторы, известные в данной области.
На третьей стадии осуществляют кросс-сочетание сложного эфира 4-бром-6,7-диалкокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты формулы
Figure 00000014
,
где R, R1 и R2 такие, как определено выше, с алкиловым эфиром акриловой кислоты формулы
Figure 00000015
,
где R3 представляет собой C1-C6 алкил, в присутствии катализатора на основе палладия с получением сложного эфира (Е)-4-(3-алкокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-6,7-диалкоксибензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты формулы
Figure 00000009
,
где R, R1, R2 и R3 такие, как определено выше.
Термин «катализатор на основе палладия» относится к соединениям палладия, которые необходимы для осуществления реакции Хека. Подходящими катализаторами могут являться как соли двухвалентного палладия: PdCl2 и Pd(OAc)2, так и комплексные соли Pd(PPh3)4 или Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2.
При необходимости в реакцию кросс-сочетания могут добавлять подходящее основание, например, триэтиламин, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия и другие.
На четвертой стадии сложный эфир (Е)-4-(3-алкокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-6,7-диалкоксибензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты формулы
Figure 00000009
,
где R, R1, R2 и R3 такие, как определено выше, окисляют смесью осмата щелочного металла и периодата щелочного металла с получением сложного эфира 4-формил-6,7-диалкокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты формулы
Figure 00000010
,
где R, R1 и R2 такие, как определено выше.
Под термином «щелочной металл» подразумевают натрий, калий, литий, рубидий. Наиболее предпочтительно в качестве щелочного металла использовать натрий. Таким образом, предпочтительно, что смесь осмата щелочного металла и периодата щелочного металла представляет собой смесь осмата натрия и периодата натрия.
Проведение стадий 2-4 позволяет ввести формильную группу в положение 4 сложного эфира 6,7-диалкокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты формулы
Figure 00000004
,
где R, R1 и R2 такие, как определено выше, причем суммарный выход от указанных стадий составляет более 60% (62%). Указанного выхода и близко не удалось добиться при прямом формилировании вышеприведенного сложного эфира 6,7-диалкокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты.
На пятой стадии осуществляют деалкилирование сложного эфира 4-формил-6,7-диалкокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты формулы
Figure 00000010
,
где R, R1 и R2 такие, как определено выше, при помощи подходящей кислоты Льюиса, выбранной из трихлорида бора и трибромида бора с получением целевого сложного эфира 4-формил-6,7-дигидрокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты структурной формулы
Figure 00000002
,
где R такое, как определено выше.
ПРИМЕРЫ
Представленные ниже примеры иллюстрируют (без ограничения объема притязаний) наиболее предпочтительные варианты осуществления изобретения, а также подтверждают возможность осуществления заявленного способа получения сложного эфира 4-формил-6,7-дигидрокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты на примере получения метилового эфира 4-формил-6,7-дигидрокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты, а также достижение заявленных технических результатов (высокого выхода).
Пример 1. Получение метилового эфира 6,7-диметоксибензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты (1).
Смесь 8.13 г (47.8 ммоль) 2,3-диметокситиофенола, 8.5 мл (16.8 ммоль) метилпропиолата и 1.57 г (9.6 ммоль) азобисизобутиронитрила (АИБН) в 500 мл ацетонитрила кипятили в течение 2 часов в атмосфере аргона. Затем растворитель отогнали в вакууме, остаток фильтровали через 5 см. слой силикагеля в системе этилацетат-гексан 1:10. Полученную смесь изомеров перекристаллизовывали из гексана. Получено 4.25 г (35%) игольчатых кристаллов соединения 1. 1H NMR δ 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H). 13C NMR δ 163.26, 148.77, 142.74, 135.33, 134.77, 132.11, 127.21, 119.97, 113.67, 60.61, 56.91, 51.67. HRMS (M+H)+ расч.: 253.0490, найдено: 253.0487.
Пример 2. Получение метилового эфира 4-бром-6,7-диметоксибензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты (2).
К раствору 4.00 г (15.8 ммоль) соединения 1 в 25 мл сухого дихлорметана (ДХМ) прибавили по каплям 813 мкл (15.8 ммоль) Br2. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Затем промывали 3х12 мл насыщенного водного раствора NaHCO3, 3х12 мл насыщенного водного раствора Na2S2O3, 3х12 мл воды и 3х12 мл насыщенного водного раствора NaCl. Органическую фазу сушили безводным Na2SO4 и упаривали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле в толуоле. Получено 4.50 г (85%) бесцветного масла соединения 2. 1H NMR δ 7.73 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (s, 3H). 13C NMR δ 165.28, 148.61, 142.22, 136.47, 130.48, 130.45, 129.91, 118.20, 109.86, 60.70, 57.03, 52.52. HRMS (M+H)+ расч.: 330.9634, найдено: 330.9641.
Пример 3. Получение метилового эфира (Е)-4-(3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-6,7-диметоксибензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты (3).
Смесь 2.00 г (6.13 ммоль) соединения 2, 1.35 мл (12.26 ммоль) этилакрилата, 0.25 г (0.31 ммоль) Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2 и 2.54 г (18.40 ммоль) K2CO3 в 20 мл абсолютного диметилформамида (ДМФ) перемешивали в течение 3 часов при 100°С в атмосфере аргона. Затем реакционную массу охлаждали и фильтровали через 2 см целита, фильтр промывали 25 мл этилацетата. К фильтрату прибавляли 100 мл воды, затем водную фазу экстрагировали 3х25 мл этилацетата. Органическую фазу промывали 3х25 мл воды и 3х25 мл насыщенного водного раствора NaCl, сушили безводным Na2SO4 и упаривали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле в системе этилацетат-гексан 1:3. Получено 1.87 г (87%) желтых кристаллов соединения 3. 1H NMR δ 8.45 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.96 – 3.93 (m, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR: δ 166.5, 159.9, 145.1, 140.3, 129.8, 134.9, 132.5, 131.0, 129.8, 124.2, 116.2, 110.6, 61.4, 51.5, 14.2. HRMS (M+H)+ расч.: 351.0858, найдено: 351.0865.
Пример 4. Получение метилового эфира 4-формил-6,7-диметоксибензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты (4).
К смеси 1.23 г (3.84 ммоль) соединения 3, 58 мг (0.19 ммоль) Na2OsO4, 6 мл ТГФ и 6 мл воды прибавили раствор 1.64 г (7.68 ммоль) NaIO4 в 6 мл воды. Реакционную массу перемешивали в течение 1 ч, затем фильтровали, промывали 3х6 мл воды и сушили в вакууме. Получено 0.87 г (80%) порошка кремового цвета соединения 4. 1H NMR δ 10.62 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 3H). 13C NMR δ 190.90, 164.61, 147.74, 146.83, 137.19, 136.36, 130.62, 128.54, 127.50, 114.91, 61.04, 56.85, 52.40. HRMS (M+H)+ расч.: 281.0439, найдено: 281.0431.
Пример 5. Получение метилового эфира 4-формил-6,7-дигидроксибензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты (5).
К раствору 400 мг (1.43 ммоль) соединения 4 в 10 мл сухого ДХМ прибавили 1.43 мл (7.15 ммоль) 5М раствора BBr3 в ДХМ. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре, затем вылили в охлажденный до -78 °С метанол и упарили на холоде. Остаток переупарили еще три раза с 15 мл порциями метанола. Полученное масло растворили в 1 мл ДМФ и прибавили к 10 мл воды. Осадок отфильтровали, промыли водой 3х3 мл и высушили в вакууме. Получено 315 мг (88%) кремового порошка соединения 5. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (br.s, 1H), 10.22 (br.s, 1H), 10.20 (br.s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.82 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 190.60, 165.29, 145.29, 141.37, 136.13, 131.04, 129.62, 129.11, 123.73, 119.00, 52.56. HRMS (M-H)- расч.: 251.2325, найдено: 251.2318.
Вышеприведенные примеры подтверждают получение сложного эфира 4-формил-6,7-дигидрокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты из исходного 2,3-диалкокситиофенола с высокими выходами, чем в известных до уровня техники источниках. Описанные выше превращения можно проиллюстрировать следующей синтетической схемой:
Figure 00000016

Claims (22)

1. Способ получения сложного эфира 4-формил-6,7-дигидрокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты структурной формулы
Figure 00000017
,
где R представляет собой C1-C6 алкил, включающий взаимодействие 2,3-диалкокситиофенола формулы
Figure 00000018
,
где R1 и R2 независимо представляют собой C1-C6 алкил, с алкилпропиолатом формулы
Figure 00000019
,
где R такой как определено выше, в среде ацетонитрила в присутствии инициатора радикальной реакции с получением сложного эфира 6,7-диалкокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты формулы
Figure 00000020
,
где R, R1 и R2 такие, как определено выше, с последующим бромированием и получением сложного эфира 4-бром-6,7-диалкокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты формулы
Figure 00000021
,
где R, R1 и R2 такие, как определено выше, с последующим кросс-сочетанием с алкиловым эфиром акриловой кислоты формулы
Figure 00000022
,
где R3 представляет собой C1-C6 алкил, в присутствии катализатора на основе палладия с получением сложного эфира (Е)-4-(3-алкокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-6,7-диалкоксибензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты формулы
Figure 00000023
,
где R, R1, R2 и R3 такие, как определено выше, с последующим окислением смесью осмата щелочного металла и периодата щелочного металла с получением сложного эфира 4-формил-6,7-диалкокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты формулы
Figure 00000024
,
где R, R1 и R2 такие, как определено выше, с последующим деалкилированием трихлоридом или трибромидом бора с получением сложного эфира 4-формил-6,7-дигидрокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты.
2. Способ по п. 1, в котором в качестве инициатора радикальной реакции используют азобисизобутиронитрил.
3. Способ по п. 1, в котором R, R1 и R2 представляют собой метил, а R3 представляет собой этил.
4. Способ по п. 1, в котором взаимодействие 2,3-диалкокситиофенола с алкилпропиолатом в среде ацетонитрила в присутствии инициатора радикальной реакции осуществляют при концентрации 2,3-диалкокситиофенола от 5 до 20 мг/мл.
5. Способ по п. 1, в котором в качестве катализатора на основе палладия используют Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2.
6. Способ по п. 1, в котором смесь осмата щелочного металла и периодата щелочного металла представляет собой смесь осмата натрия и периодата натрия.
RU2019144633A 2019-12-27 2019-12-27 Способ получения сложного эфира 4-формил-6,7-дигидрокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты RU2722595C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019144633A RU2722595C1 (ru) 2019-12-27 2019-12-27 Способ получения сложного эфира 4-формил-6,7-дигидрокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019144633A RU2722595C1 (ru) 2019-12-27 2019-12-27 Способ получения сложного эфира 4-формил-6,7-дигидрокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2722595C1 true RU2722595C1 (ru) 2020-06-02

Family

ID=71067499

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019144633A RU2722595C1 (ru) 2019-12-27 2019-12-27 Способ получения сложного эфира 4-формил-6,7-дигидрокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2722595C1 (ru)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2186065C1 (ru) * 1998-03-31 2002-07-27 Сионоги Энд Ко., Лтд. Способ получения производных 5-гидрокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты (варианты) и производные бензо[b]тиофеновой кислоты
RU2260004C2 (ru) * 2000-04-11 2005-09-10 Мерк Патент Гмбх СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗО[b]ТИОФЕНОВ
US20090299074A1 (en) * 2005-10-27 2009-12-03 Teijin Pharma Limited BENZO[b]THIOPHEN DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION
WO2011047877A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Hexal Aktiengesellschaft A process for preparing benzo[b]thiophene derivatives
US20190241583A1 (en) * 2014-03-31 2019-08-08 Boston Biomedical, Inc. New tricyclic quinone derivative

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2186065C1 (ru) * 1998-03-31 2002-07-27 Сионоги Энд Ко., Лтд. Способ получения производных 5-гидрокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты (варианты) и производные бензо[b]тиофеновой кислоты
RU2260004C2 (ru) * 2000-04-11 2005-09-10 Мерк Патент Гмбх СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗО[b]ТИОФЕНОВ
US20090299074A1 (en) * 2005-10-27 2009-12-03 Teijin Pharma Limited BENZO[b]THIOPHEN DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION
WO2011047877A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Hexal Aktiengesellschaft A process for preparing benzo[b]thiophene derivatives
US20190241583A1 (en) * 2014-03-31 2019-08-08 Boston Biomedical, Inc. New tricyclic quinone derivative

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Dener et al. . alpha.-Acylamino radical cyclizations: application to the synthesis of (-)-swainsonine
Arupula et al. Chemoselective cyclization of N-sulfonyl ketimines with ethenesulfonyl fluorides: access to trans-cyclopropanes and fused-dihydropyrroles
RU2722595C1 (ru) Способ получения сложного эфира 4-формил-6,7-дигидрокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты
CN110590788B (zh) 一种2-酰基-9H-吡咯并[1,2-a]吲哚类化合物的合成方法
CN110746319B (zh) 一种e型苯并富烯衍生物的合成方法
Jagt et al. Chemistry of sulfonyl cyanides. Part 4: Diels‐alder cycloadditions of sulfonyl cyanides with dienes
UA46741C2 (uk) Спосіб одержання діізопінокамфеїлхлорборану у реакційному середовищі, спосіб відновлення прохірального кетону
Yamanaka et al. A convenient method for the synthesis of α-imidostyrenes from styrenes and imides via diphenylstyrylsulfonium salts
CN109851538B (zh) 一种制备γ-芳基腈的方法及化合物
CN111362795B (zh) 一类取代丁酸酯类衍生物的制备方法
CN111039737B (zh) 一种2-氰烷基磺酰基3,4-二氢化萘化合物的合成方法
CN111087375B (zh) 一种2h-色烯衍生物的制备方法
US20010020112A1 (en) Process for preparing (hetero) aromatic substituted benzene derivatives
CN110540516B (zh) 一种1-磺酰甲基-3,4-二氢萘的制备方法
CN114805268B (zh) 可见光介导的环戊[b]苯并呋喃衍生物的合成方法
CN112062719B (zh) 一种制备6-取代烷基菲啶类化合物的方法
CA3103332C (en) Compound and use thereof in synthesis of brivaracetam intermediate and crude drug
CN111499556B (zh) 一种咔唑类化合物的制备方法
CN114349684B (zh) 一种苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物的合成方法
CN114773284B (zh) 可见光介导的二氢异噁唑的合成方法
CN110698483B (zh) 一种2-磺酰基-9H-吡咯并[1,2-a]吲哚类化合物的合成
Ong et al. Electronic control of product formation in the rearrangement of 1, 3-dithian-2-yl-arylmethanols
CN112574133B (zh) 一种1,3-二芳基取代四唑酮内盐的合成方法
JP5280858B2 (ja) ５，５’位で連結された１，１’−ビフェニル類軸性キラリティー配位子及びその製造方法
CN116514789A (zh) 二氢苯并噻吩杂环类化合物及其简便合成方法