CN109761963B - 一种9-氮杂环取代的氧杂蒽类化合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种9‑氮杂环取代的氧杂蒽类化合物的有机电合成方法，该方法以氧杂蒽类化合物为原料，经选择性电化学氧化C_sp ³‑H键以构建C‑N键，制备获得9‑氮杂环取代的氧杂蒽类化合物，具有反应条件简单、温和、环境友好、原子经济性高，反应底物适应范围广以及目标产物收率高的优点。

Description

一种9-氮杂环取代的氧杂蒽类化合物的制备方法

技术领域

本申请属于有机合成技术领域，具体涉及一种9-氮杂环取代的氧杂蒽类化合物的制备方法。

背景技术

9-氮杂环取代氧杂蒽是一类重要的化合物，例如9-咪唑取代的氧杂蒽类化合物已经被证实具有较好的除草活性(参见(1)CN87100994A，19870909)，再如9-苯并三氮唑基氧杂蒽则可以作为重要的有机合成中间体(参见(2)X-Ray crystallographic evidence fora vinylogous anomeric effect in benzotriazole-substituted heterocycles，AlanR.Katritzky等，《Tetrahedron》，57(2001)，3309-3314；(3)Polycyclic FusedPhenanthridines：An Alternative Approach from Benzotriazoles，Alan R.Katritzky等，《J.Heterocyclic Chem.》，36，927(1999))。然而，现有技术仅公开了有限的制备该类化合物的合成方法(参见(4)Neuartige oxidative C-N-Verknüpfungen von Indazolen undBenzotriazolen mit Cycloheptatrien sowie Di-und Triphenylmethanderivaten，Wolfgang Hanefeld等，《Arch.Pharm.》，326,323-329(1993)；(5)A FACILE GENERALSYNTHESIS OF9-POSITION FUNCTIONALISED HETERONIUMANTHRACENE SALTS，AlanR.Katritzky等，《HETEROCYCLES》，Vol.45，No.12，2413-2423，1997)，而这些方法也局限于有限的反应底物。因此，开发更多种9-氮杂环取代氧杂蒽类化合物仍然是十分必要的。

有机电化学合成作为有机合成中的一个重要分支，具有绿色、可持续、高效以及高选择性等优点。电化学有机合成一直是药物合成及精细有机合成领域的重要课题。在电化学反应中，有机化合物分子或氧化还原介质在“电极/溶液”两相的界面上发生电子转移，从而实现旧键的断裂以及新键的生成，因而电极材料的使用、电位和溶剂等条件的选择在电化学转化中至关重要。通过C-H键构建C-X键(X＝O，C，N，S)是非常重要和具有挑战性的课题，其技术难度主要体现在1)断裂C-H键的解离能显著地高于C-X(X为卤素)；2)C-H键的反应选择性(参见(6)C-H键选择性直接电氧化研究，马淳安等，《电化学》，第23卷第3期，第276-282页，2017年6月；(7)芳香化合物的电化学C-H键官能化研究进展，赵明等，《有机化学》，第38卷，第2590-2605页，2018；(8)Recent Advances in C-H FunctionalizationUsing Electrochemical Transition Metal Catalysis，Tian-Sheng Mei等，《ACSCatal.》，第8卷，第7179-7189页，2018.)。

Cheng-Chu Zeng等报道了一种苯乙酮类化合物α位C_sp ³-H电化学氧化，合成α-氨基苯乙酮类的化合物的方法(参见(9)J.Org.Chem.，2016，81，11565-11573)，该方法使用NH₄I作为氧化还原催化剂，通过α-碘化、胺的亲核取代串联反应合成机理得到目标化合物。发明人课题组之前报道了一种合成吩噻嗪/吩恶嗪类化合物的电化学合成方法(CN108863982A，20181123)，利用C_sp ²-H的电化学官能化构建C-N键。发明人进一步深入研究，在本发明中提出一种C_sp ³-H的电化学官能化构建C-N键，合成9-氮杂环取代的氧杂蒽类化合物的方法。

发明内容

为了丰富制备合成9-氮杂环取代的氧杂蒽类化合物的有效途径，本发明提出了一种以氧杂蒽类化合物为原料，经选择性电化学氧化C_sp ³-H键以构建C-N键，制备9-氮杂环取代的氧杂蒽类化合物的合成策略，该方法具有反应条件简单、温和、环境友好、原子经济性高，反应底物适应范围广以及目标产物收率高的优点。

本发明提供的一种9-氮杂环取代的氧杂蒽类化合物的有机电合成方法，包括如下步骤：

向干燥的、两侧瓶口分别配备有石墨棒阳极和铂板阴极的三颈瓶中，依次加入式II所示的化合物、式III所示的化合物、电解质、助剂和溶剂。然后将反应混合物在室温下，通恒定电流并搅拌和电解一段时间，经TLC检测反应完全后停止反应，经后处理得到式I所示的9-氮杂环取代的氧杂蒽类化合物。

式II及式I中，R₁-R₈各自独立地选自氢、卤素、取代或未取代的C_1-20的烷基、取代或未取代的C_2-20的烯基、取代或未取代的C_1-20的烷氧基、取代或未取代的C_6-20的芳基、取代或未取代的C_3-20的杂芳基、取代或未取代的C_3-20的环烷基、硝基、-OH、-CN、-COOR₉、-COR₁₀、-OCOR₁₁、-SR₁₂；其中，R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂各自独立地选自氢、取代或未取代的C_1-20的烷基、取代或未取代的C_6-20的芳基、取代或未取代的C_3-20的杂芳基、取代或未取代的C_3-20的环烷基。或者，R₁-R₈中任意两个相邻的基团彼此相连，并与连接这任意两个相邻的基团的碳原子一起形成C₅-C₈元稠合芳环结构，该稠合芳环结构任选地被取代基取代。

Y选自O、S、NR₁₃，R₁₃选自氢、C_1-20的烷基、C_6-20的芳基；

式III及式I中，

表示该环为含NH结构单元的芳香杂环，X₁-X₄彼此独立地选自CR₁₄或N；显然，在本发明中X₁-X₄不能同时选自N。

各个R₁₄相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、取代或未取代的C_1-20的烷基、取代或未取代的C_1-20的烷氧基、取代或未取代的C_6-20的芳基、取代或未取代的C_3-20的杂芳基、取代或未取代的C_3-20的环烷基、-CN、-COOR₉、-COR₁₀、-OCOR₁₁、-SR₁₂；其中，R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂各自独立地选自氢、取代或未取代的C_1-20的烷基、取代或未取代的C_6-20的芳基、取代或未取代的C_3-20的杂芳基、取代或未取代的C_3-20的环烷基；

和/或，当任意两个相邻的X₁-X₄均选自CR₁₄时，这两个相邻的R₁₄相互连接，并与连接这两个R₁₄的碳原子一起形成5-8元环状结构，该环状结构任选地被取代基取代。

作为本发明技术方案的进一步优选，式II及式I中，R₁-R₈各自独立地选自氢、卤素、取代或未取代的C_1-6的烷基、取代或未取代的C_1-6的烷氧基、取代或未取代的C_6-12的芳基、取代或未取代的C_3-12的杂芳基、取代或未取代的C_3-8的环烷基、硝基、-OH、-CN、-COOR₉、-COR₁₀、-OCOR₁₁、-SR₁₂；其中，R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂各自独立地选自氢、取代或未取代的C_1-6的烷基、取代或未取代的C_6-12的芳基、取代或未取代的C_3-12的杂芳基、取代或未取代的C_3-8的环烷基。或者，R₁-R₈中任意两个相邻的基团彼此相连，并与连接这任意两个相邻的基团的碳原子一起形成C₅-C₈元稠合芳环结构，该稠合芳环结构任选地被取代基取代。

Y选自O、S、NR₁₃，R₁₃选自氢、C_1-6的烷基、C_6-12的芳基；

式III及式I中，

表示该环为含NH结构单元的芳香杂环，X₁-X₄彼此独立地选自CR₁₄或N，条件是X₁-X₄不能同时选自N。

各个R₁₄彼此独立地选自氢、卤素、取代或未取代的C_1-6的烷基、取代或未取代的C_1-6的烷氧基、取代或未取代的C_6-12的芳基、取代或未取代的C_3-12的杂芳基、取代或未取代的C_3-8的环烷基、-CN、-COOR₉、-COR₁₀、-OCOR₁₁、-SR₁₂；其中，R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂各自独立地选自氢、取代或未取代的C_1-6的烷基、取代或未取代的C_6-12的芳基、取代或未取代的C_3-12的杂芳基、取代或未取代的C_3-8的环烷基；

和/或，当任意两个相邻的X₁-X₄均选自CR₁₄时，这两个相邻的R₁₄相互连接，并与连接这两个R₁₄的碳原子一起形成5-8元环状结构，该环状结构任选地被取代基取代。

在本发明的任意部分中，所述“取代或未取代的”、“任选地被取代基取代”这一表述中的取代基选自C_1-6的烷基、C_1-6的烷氧基、C_1-6的酰基、卤素、-NO₂、-CN、-OH、C_6-20的芳基、C_3-12的杂芳基、C_3-8的环烷基、C_1-6的烷基-O-CO-。对于本领域技术人员而言，可以理解的是，本文中所称的“取代或未取代的”、“任选地被取代基取代”这一表述中的取代基的个数可以为一个或多个，例如取代的苯基，其可以具有一个、两个、三个、四个或五个取代基，取代基数量的上限取决于所述基团可被取代的位点的数量。

在本文中，对于所述C_1-20的烷基、C_1-12的烷基、C_1-6的烷基的例举，例如可以为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、十一烷基等。

在本文中，例如C_1-20的烷氧基、C_1-12的烷氧基、C_1-6的烷氧基等具有“烷基”部分的取代基，其中的烷基部分可以具体选自上述“C_1-20的烷基、C_1-12的烷基、C_1-6的烷基”所例举的相应碳原子数目的烷基种类。

在本文中，作为C_6-20的芳基、C_6-14的芳基的例子，可以选自例如苯基、萘基、蒽基、菲基等。

在本文中，所述的C_3-20的杂芳基、C_3-12的杂芳基中的杂原子可以选自O、S、N，具体的杂芳基可以选自例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、喹啉基、苯并吡喃基等。

在本文中，作为C_3-20的环烷基、C_3-8的环烷基的例子，可以选自单环的例如环丙基、环丁基、环戊基、环已基等；双环的例如二环[2.2.2]辛烷基、二环[2，2，1]庚烷基、十氢化萘基；多环的例如金刚烷基等。

在本文中，所述“5-8元环状结构”是指成环原子的数目，而成环原子的种类选自碳原子和任选地包含杂原子。杂原子可选自本领域常见的杂原子种类，例如本文前述部分提及的O，S，N。

最优选地，式II化合物选自如下化合物：

式III化合物选自如下化合物：

根据本发明前述的有机电合成方法，其中，所述的电解质选自ⁿBu₄NBF₄、ⁿBu₄NPF₆、ⁿBu₄NClO₄、NH₄Br、LiClO₄中的任意一种。优选地，所述的电解质选自ⁿBu₄NBF₄。

根据本发明前述的有机电合成方法，其中，所述的助剂为甲磺酸或三氟甲磺酸中的任意一种，优选地，所述的助剂为甲磺酸。

根据本发明前述的有机电合成方法，其中，所述的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇中的任意一种或几种的混合物；优选地，所述溶剂选自乙腈。

根据本发明前述的有机电合成方法，其中，所述恒定电流的大小为5-15mA，优选10mA。

根据本发明前述的有机电合成方法，其中，所述的反应时间可以通过TLC监测式I化合物来确定，一般为1～6小时即可反应完全，优选1-3小时，最优选2小时。

根据本发明前述的有机电合成方法，其中，式II化合物、式III化合物、助剂、电解质的摩尔比为1∶(1～3)∶(10％～30％)∶(0.5～2)；优选地，式II化合物、式III化合物、助剂、电解质的摩尔比为1∶2∶20％∶1。

根据本发明前述的有机电合成方法，其中，所述的石墨棒规格为直径＝6mm；所述的铂板规格为10mm×10mm×1mm。并且，在本发明中，所述的阳极和阴极材料也可以同时为石墨棒，以及所述的阴极材料为石墨棒板和阳极材料为铂板时，反应也可以顺利地进行。

根据本发明前述的有机电合成方法，其中，所述的后处理操作如下：反应结束后，将反应混合物用水洗涤，乙醚萃取(10mL x3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩除去溶剂，将得到的残渣经硅胶柱色谱法纯化得到目标产物。

本发明的有益效果如下：

1、本发明首次提出了以式II所示的化合物、式III所示的化合物为原料，经选择性电化学氧化C_sp ³-H键，制备式I所示的9-氮杂环取代的氧杂蒽类化合物的合成策略，该方法未见现有技术报道。

2、本发明的方法丰富了制备合成9-氮杂环取代的氧杂蒽类化合物的有效途径，该方法反应条件简单、温和、环境友好、原子经济性高，反应底物适应范围广以及目标产物收率高。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细的描述。

实施例1-16反应条件优化试验

以式II-1所示的氧杂蒽和式III-1所示的吲唑为原料，探讨了不同有机电合成条件对于反应工艺优化结果的影响，选择出其中具有代表性的实施例1-16，结果如表一所示：

其中实施例1的典型试验条件下：

向干燥的、两侧瓶口分别配备有石墨棒阳极和铂板阴极的25mL三颈瓶中，依次加入氧杂蒽(0.25mmol)，吲唑(2equiv)，甲磺酸(25mmol％)和ⁿBu₄NBF₄(1eq equiv)，随后加入乙腈(7mL)，将反应混合物在室温下以10mA的恒定电流搅拌和电解2小时，经TLC检测反应完全，将反应混合物用水洗涤，然后经乙醚(10mL x3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩除去溶剂，将得到的残渣经硅胶柱色谱法纯化得到目标产物。产率81％。白色固体；mp144.1-147.5℃；¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：8.03(d，J＝1.0Hz，1H)，7.69-7.68(m，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.24-7.22(m，2H)，7.18(s，1H)，7.13-7.10(m，1H)，7.06-7.03(m，1H)，6.99-6.95(m，3H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl3)δ150.85，133.37，129.67，128.87，126.32，123.55，121.13，120.77，118.83，116.80，109.73，55.58。

表一：

其中，实施例2-16的具体操作及参数除上述表一所列的变量与实施例1不相同之外，其余操作及参数均与实施例1相同。

由表一中的代表性实施例1-16可以看出，本发明最佳工艺条件为实施例1的工艺条件。在获得最佳工艺条件的基础上，发明人进一步选择不同取代基的式II、式III反应原料，在最佳工艺条件(实施例1)下反应以制备各种式I的目标化合物。结果如表二所示，其中，表二中涉及的原料化合物II-1～II-9，III-1～III-19与本文中前述所定义的相同结构，为节省篇幅，此处不再画出这些原料化合物的结构。

表二：

以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。

Claims (9)

1.一种9-氮杂环取代的氧杂蒽类化合物的有机电合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

向干燥的、两侧瓶口分别配备有石墨棒阳极和铂板阴极的三颈瓶中，依次加入式II所示的化合物、式III所示的化合物、电解质、助剂和溶剂；然后将反应混合物在室温下，通恒定电流并搅拌和电解一段时间，经TLC检测反应完全后停止反应，经后处理得到式I所示的9-氮杂环取代的氧杂蒽类化合物；

式II及式I中，R₁-R₈各自独立地选自氢、卤素、C_1-6的烷基、C_1-6的烷氧基、C_6-12的芳基；或者，R₁-R₈中任意两个相邻的基团彼此相连，并与连接这任意两个相邻的基团的碳原子一起形成C₅-C₈元稠合芳环结构；

Y选自O、S、NR₁₃，R₁₃选自氢、C_1-6的烷基、C_6-12的芳基；

式III及式I中，

表示该环为含NH结构单元的芳香杂环，X₁-X₄彼此独立地选自CR₁₄或N，条件是X₁-X₄不能同时选自N；

各个R₁₄彼此独立地选自氢、卤素、C_1-6的烷基、C_1-6的烷氧基、取代或未取代的C_6-12的芳基、取代或未取代的C_3-12的杂芳基、-CN、-COOR₉、-SR₁₂；其中，R₉、R₁₂各自独立地选自C_1-6的烷基；

和/或，当任意两个相邻的X₁-X₄均选自CR₁₄时，这两个相邻的R₁₄相互连接，并与连接这两个R₁₄的碳原子一起形成5-8元环状结构，该环状结构任选地被取代基取代；

其中，所述“取代或未取代的”、“任选地被取代基取代”这一表述中的取代基选自C_1-6的烷基、C_1-6的烷氧基、C_1-6的酰基、卤素、-NO₂、-CN、-OH、C_6-20的芳基、C_3-12的杂芳基、C_3-8的环烷基、C_1-6的烷基-O-CO-；

并且其中，所述的电解质选自ⁿBu₄NBF₄；

所述的助剂为甲磺酸；

所述的溶剂选自乙腈、甲醇中的任意一种；

式II化合物、式III化合物、助剂、电解质的摩尔比为1:2:0.25～0.3:1。

2.根据权利要求1所述的有机电合成方法，其特征在于，式II化合物选自如下化合物：

式III化合物选自如下化合物：

3.根据权利要求1-2中任意一项所述的有机电合成方法，其特征在于，所述恒定电流的大小为5-15mA。

4.根据权利要求3所述的有机电合成方法，其特征在于，所述恒定电流的大小为10mA。

5.根据权利要求1-2中任意一项所述的有机电合成方法，其特征在于，反应时间为1～6小时。

6.根据权利要求5所述的有机电合成方法，其特征在于，反应时间为1-3小时。

7.根据权利要求6所述的有机电合成方法，其特征在于，反应时间为2小时。

8.根据权利要求1-2中任意一项所述的有机电合成方法，其特征在于，所述的阳极和阴极的材料同时被替换为石墨棒，和/或所述阴极的材料替换为石墨棒板和阳极的材料替换为铂板。

9.根据权利要求1-2中任意一项所述的有机电合成方法，其特征在于，所述的后处理操作如下：反应结束后，将反应混合物用水洗涤，乙醚萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩除去溶剂，将得到的残渣经硅胶柱色谱法纯化得到目标产物。