CN114573506A - 药物中间体及合成方法、异喹啉类衍生物及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，涉及预防或治疗阿尔茨海默病、帕金森等相关疾病药物的合成，具体涉及一种药物中间体及合成方法、异喹啉类衍生物的合成方法。药物中间体，化学结构如式II所示：
Figure DDA0003557146800000011
其中，X为卤素，R为氨基保护基。本发明药物中间体的合成操作简单、条件温和、收率较高，而且采用该药物中间体能够制备出异喹啉类衍生物。

Description

药物中间体及合成方法、异喹啉类衍生物及其合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及预防或治疗阿尔茨海默病、帕金森等相关疾病药物的合成，具体涉及药物中间体及合成方法、异喹啉类衍生物及其合成方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
有研究表明，阿夫唑嗪、特拉唑嗪以及异喹啉类衍生物不仅具有治疗或预防帕金森病的作用，而且具有预防或治疗阿尔海默病的作用。
然而，经过发明人对目前公开的技术文献的研究，目前尚未有所述异喹啉类衍生物的化学合成方法的记载。
发明内容
本发明所述异喹啉类衍生物与阿夫唑嗪化学结构式极为类似，区别在于所述异喹啉类衍生物的主环为异喹啉，阿夫唑嗪的主环为喹唑啉。
经过发明人研究了解，目前制备阿夫唑嗪的路线主要分为3种分别如下：
路线1：
Figure BDA0003557146780000011
路线2：
Figure BDA0003557146780000021
路线3：
Figure BDA0003557146780000022
其中，路线1是从阿夫唑嗪公开以来最先公开的工艺路线，而且是目前阿夫唑嗪大规模生产的更为常规的工艺路线。
然而，采用上述阿夫唑嗪的路线1合成本发明所述异喹啉类衍生物时，存在的问题是需要如下结构式的原料：
Figure BDA0003557146780000023
但是，上述化学结构的化合物并不是现有化合物。
因而本发明只能通过以下化学结构的进行合成。
Figure BDA0003557146780000024
当采用上述原料合成异喹啉类衍生物时，需要分别在异喹啉的1、3位上由胺来取代异喹啉上的卤素原子(如氟、氯、溴、碘等)，但是与喹唑啉环结构相比，异喹啉环结构的5位为碳，导致其电子云分布与喹唑啉的电子云分布完全不同，而异喹啉环的电子云分布不利于1、3位的胺取代，尤其是6、7位连接甲氧基，更加不利于1、3位的胺取代。
同时本发明的发明人进行以下实验，先将式I所示化合物制成化合物a，然后利用化合物a与N-甲基-N'-四氢呋喃甲酰基丙二胺进行反应时，无法获得目标产物。其主要原因是，化合物a与N-甲基-N'-四氢呋喃甲酰基丙二胺反应的温度过高，导致1位上的氨基被消耗掉，因而不能获得本发明所述的异喹啉类衍生物。
综上，本领域根据现有技术无法获得本发明所述异喹啉类衍生物的合成方法。
本发明的目的是提供一种药物中间体及合成方法、异喹啉类衍生物的合成方法，本发明药物中间体的合成操作简单、条件温和、收率较高，而且采用该药物中间体能够制备出异喹啉类衍生物。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一方面，一种药物中间体，化学结构如式II所示：
Figure BDA0003557146780000031
其中，X为卤素，例如氟、氯、溴、碘等；R为氨基保护基，例如苄基、取代苄基、二苯甲基、取代二苯甲基、三苯甲基、取代三苯甲基、叔丁氧基羰基等。
另一方面，一种上述药物中间体的合成方法，包括以式I所示化合物与氨基保护剂(R-NH2)按照如下反应式获得式II所示化合物的步骤；
Figure BDA0003557146780000041
其中，X、R的选择如上所述，X'为卤素，例如氟、氯、溴、碘等。
由于本发明中异喹啉的电子云分布以及6、7位的甲氧基不利于1、3位的胺取代，本发明研究表明，当式I所示化合物与氨直接反应时，反应温度需要180℃，而且需要进行微波加热。为了解决该问题，本发明利用R-NH2进行反应，能够降低反应所述的温度，常规加热即可实现。
由于化合物a不是现有化合物，而式II所示化合物可以由化合物a通过氨基保护的反应获得，因而第三方面，一种原料化合物，化学结构如式a所示：
Figure BDA0003557146780000042
其中，X为卤素，例如氟、氯、溴、碘等。
第四方面，一种异喹啉类衍生物的制备方法，包括以式I所示化合物作为原料按照如下反应式获得式IV所示化合物(异喹啉类衍生物)的步骤；
Figure BDA0003557146780000043
其中，X、X'、R的选择如上所述；式II所示化合物制备式III所示化合物的过程中添加配体、催化剂和碱进行催化。
首先，本发明的该技术方案能够以更为温和的条件制备药物中间体(式II所示化合物)。
其次，由于3位胺取代反应的活性比1位更低，因而所需反应条件比1位胺取代反应的条件更高，当异喹啉的1位为伯氨基时，在进行3位胺取代反应，会导致1位为伯氨基产生副反应，从而导致无法制备异喹啉类衍生物。因而本发明利用1位氨基被氨基保护基保护的药物中间体进行反应，能够避免1位胺发生副反应，从而最终制备成异喹啉类衍生物。同时，本发明研究表明，实现3位的胺取代反应的温度需要220℃及以上，而且选择性较低，副产物极多，目标化合物(即式III所示化合物)的收率极低(2％以下)。本发明添加配体、催化剂和碱进行催化不仅能够降低反应温度，而且能够显著提高式III所示化合物的收率。
第三，本发明提供的该技术方案涉及的反应更少，操作步骤更简单。
通过本发明上述技术方案的说明，本领域技术人员根据现有技术的记载无法获得该异喹啉类衍生物，因而本发明的第五方面，一种异喹啉类衍生物，所述异喹啉类衍生物是由上述合成方法获得的式IV所示化合物。
本发明的有益效果为：
1.本发明提供了一种药物中间体，利用该药物中间体能够制备获得异喹唑啉衍生物，制备的异喹唑啉衍生物具有改善线粒体代谢、降解多种病理性蛋白堆积、改善血管内皮细胞功能的作用，可用于阿尔茨海默症和相关并发症。
2.本发明制备药物中间体的方法，采用常规加热即可制备，反应条件要求不苛刻。
3.利用本发明提供的药物中间体制备的异喹唑啉衍生物具有较高的纯度和收率。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例16采用化合物IV在特定脑区注射6-OHDA的帕金森症模型的大鼠的贴壁站立过程中的测试结果图。
图2为本发明实施例16采用化合物IV在特定脑区注射6-OHDA的帕金森症模型的大鼠的运动过程中的测试结果图。
图3为本发明实施例17采用化合物IV在腹腔注射MPTP的帕金森症模型的小鼠的抓力和神经系统平衡能力的测试结果图。
图4为本发明实施例17采用化合物IV在在腹腔注射MPTP的帕金森症模型的小鼠的多巴胺神经元存活数量结果图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
为了实现异喹啉类衍生物的合成，本发明提出了一种药物中间体及合成方法、异喹啉类衍生物的合成方法。
本发明的一种典型实施方式，提供了一种药物中间体，化学结构如式II所示：
Figure BDA0003557146780000071
其中，X为卤素，例如氟、氯、溴、碘等；R为氨基保护基，例如苄基、取代苄基、二苯甲基、取代二苯甲基、三苯甲基、取代三苯甲基、叔丁氧基羰基等。所述取代苄基是烷氧基、卤素、烷基、烷基等取代的苄基。所述取代二苯甲基是烷氧基、卤素、烷基、烷基等取代的二苯甲基。所述取代三苯甲基是烷氧基、卤素、烷基、烷基等取代的三苯甲基。
该实施方式的一些实施例中，所述氨基保护基为烷氧基或烷基取代的苄基，例如对甲氧基苄基、2-甲基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基等。
本发明的第二种实施方式，提供了一种上述药物中间体的合成方法，包括以式I所示化合物与氨基保护剂按照如下反应式获得式II所示化合物的步骤；
Figure BDA0003557146780000072
其中，X、R的选择如上所述，X'为卤素，例如氟、氯、溴、碘等。
本发明利用R-NH2进行反应，能够降低反应所述的温度，常规加热即可实现。
研究表明，氨基保护基的种类影响药物中间体的收率，当氨基保护基为烷氧基或烷基取代的苄基(例如对甲氧基苄基、2-甲基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基等)时，药物中间体的得率更高。
该实施方式的一些实施例中，反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)中的一种或几种。
该实施方式的一些实施例中，反应温度为100～160℃，优选100～130℃。
该实施方式的一些实施例中，式I所示化合物和反应溶剂质量/体积比为1:5～30g/mL，优选为1:10g/mL。
该实施方式的一些实施例中，式I所示化合物与氨基保护剂的摩尔比为1:2～5，优选为1:2.5～4。
药物中间体(式II所示化合物)的纯化方法为：向反应后的物料中加入水淬灭反应，将淬灭反应后的物料进行萃取，将萃取后的有机相进行洗涤、干燥、蒸发溶剂，即得。
本发明的第三种实施方式，提供了一种原料化合物，化学结构如式a所示：
Figure BDA0003557146780000081
其中，X为卤素，例如氟、氯、溴、碘等。
本发明第四种实施方式，提供了一种异喹啉类衍生物的合成方法，包括以式I所示化合物作为原料按照如下反应式获得式IV所示化合物(异喹啉类衍生物)的步骤；
Figure BDA0003557146780000082
其中，式II所示化合物制备式III所示化合物的过程中添加配体、催化剂和碱进行催化。
本发明不仅制备式II、式III所示化合物反应条件更温和，获得的式III所示化合物的收率更高，而且操作步骤更少。
式I所示化合物制备式II所示化合物的路线可以为路线一，也可以为路线二。
路线一：
Figure BDA0003557146780000091
路线二：
Figure BDA0003557146780000092
当采用路线一时，式I所示化合物制备式II所示化合物的过程可以参考上述第二种实施方式。
该实施方式的一些实施例中，式II所示化合物制备式III所示化合物的过程中，所述催化剂为钯催化剂或铜催化剂。催化剂的种类影响式III所示化合物的收率，研究表明，采用钯催化剂的收率更高。所述钯催化剂为PdCl2、Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯)、Pd(OAc)2(醋酸钯)、Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯)、Pd(dba)2(双二亚苄基丙酮钯)、PdCl2(cod)((1,5-环辛二烯)氯化钯)、[Pd(allyl)Cl]2(氯化烯丙基钯(II)二聚物)、PdCl2·(CH3CN)2(双(乙腈)二氯化钯)、Pd(acac)2(双乙酰丙酮钯)、Pd(PPh3)2Cl2(双(三苯基膦)氯化钯(II))、Pd(Dppf)2Cl2(1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯)、PdCl2[P(o-Tol)3](反-二氯双(三-O-甲苯膦)钯)中的一种或几种混合。
该实施方式的一些实施例中，式II所示化合物制备式III所示化合物的过程中，所述配体为PPh3(三苯基膦)、P(o-tolyl)3(三(邻甲基苯基)磷)、P(t-Bu)3(三叔丁基膦基)、P(t-Bu)3·HBF4(四氟硼酸三叔丁基膦)、PCy3(三环己基膦)、n-BuP(Ad)2、BINAP(联萘二苯膦)、Xantphos(4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽)、DPEPhos(双(2-二苯基膦)苯醚)、Dppf(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)、CyPFt-Bu、Dppp(1,3-双(二苯基膦)丙烷)、JohnPhos(2-(二叔丁基膦)联苯)、CyJohnPhos(2-(二环己基膦基)联苯)、DavePhos(2-双环己基膦-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯)、RuPhos(2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯)、SPhos(2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯)、Xphos(2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯)、BrettPhos(2-(二环己基膦)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)、t-BuXphos(2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯)、t-BuBrettPhos(2-(二叔丁基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'三-1-丙基-1,1'-双苯基)、Me4t-BuXphos(2-二叔丁基磷-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基联苯)、Bippyphos(5-二叔丁基膦-1',3',5'-三苯基-1'H-[1,4']二吡唑)、MorDalPhos、IPr·HCl(1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑翁)中一种或多种。
该实施方式的一些实施例中，式II所示化合物制备式III所示化合物的过程中，所述碱为叔丁醇钠、碳酸铯、叔丁醇钾、碳酸钾、磷酸钾、双三甲基硅基胺基锂、DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)或MTBD(7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯)。
研究表明，采用上述催化剂、配体和碱需要进行配合使用能够更好地的达到预期效果。例如采用Pd2(dba)3+Davephos+Cs2CO3，式III所示化合物的收率可达10％；采用Pd(OAc)2+DPPF+Cs2CO3，式III所示化合物的收率可达22％；采用Pd(OAc)2+BINAP+Cs2CO3，式III所示化合物的收率可达36％；采用Pd(OAc)2+BINAP+t-BuONa，式III所示化合物的收率可达37％；Pd2(dba)3+RuPhos+t-BuONa，式III所示化合物的收率可达53％。而采用Brettphos-Pd-G3/Cs2CO3，则收率较低。
该实施方式的一些实施例中，式II所示化合物制备式III所示化合物的过程中，反应温度的为90～130℃，优选95～110℃。
该实施方式的一些实施例中，式II所示化合物制备式III所示化合物的过程中，溶剂为沸点高于90℃的有机溶剂。研究表明，当采用低沸点(低于90℃)溶剂的有机溶剂(例如四氢呋喃)时，需要将反应密封，同时采用微波加热。本发明研究发现采用上述催化剂、配体和碱配合后采用，采用高沸点(高于90℃)的有机溶剂(例如甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)等)，可以通过简单加热的方式即可实现反应的进行。
该实施方式的一些实施例中，式II所示化合物制备式III所示化合物的过程中，式II所示化合物和反应溶剂质量/体积比为1:5～100g/mL，优先选1:10～20g/mL。
该实施方式的一些实施例中，式II所示化合物制备式III所示化合物的过程中，式II所示化合物与N-甲基-N'-四氢呋喃甲酰基丙二胺摩尔比为1:1～5，优选1:1.5～3。
该实施方式的一些实施例中，式II所示化合物制备式III所示化合物的过程中，式II所示化合物与催化剂的摩尔比为1:0.01～0.5，优选1:0.05～0.2。
该实施方式的一些实施例中，式II所示化合物制备式III所示化合物的过程中，式II所示化合物与配体的摩尔比1:0.02～1.0，优选1:0.05～0.4。
该实施方式的一些实施例中，式II所示化合物制备式III所示化合物的过程中，式II所示化合物与碱的摩尔比1:1～4，优选1:1.2～2。
该实施方式的一些实施例中，式III所示化合物制备式IV所示化合物的过程中，反应温度为0～70℃，优选0～40℃。
该实施方式的一些实施例中，式III所示化合物制备式IV所示化合物的过程中，反应溶剂为三氟乙酸、三乙基硅氢、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸/二氯甲烷的混合溶剂、甲磺酸/二氯甲烷的混合溶剂、三乙基硅氢/三氟乙酸混合溶剂等。
该实施方式的一些实施例中，式III所示化合物制备式IV所示化合物的过程中，式III所示化合物与反应溶剂的质量/体积比为1:5～100g/mL，优选1:5～20g/mL。
本发明优选的步骤如下：
(1)将1,3-二氯-6,7-二甲氧基异喹啉(式I所示化合物)作为起始物料，加入反应溶剂搅拌溶解，然后加入氨基保护剂，升温至90～160℃，反应完全后获得式II所示化合物；
(2)将式II所示化合物与和N-甲基-N'-四氢呋喃甲酰基丙二胺或其盐进行Buchwald-Hartwig偶联反应，得到式III所示化合物；
(3)将式III所示化合物加入至反应溶剂，控制温度为0～70℃进行脱氨基保护即得。
本发明的第四种实施方式，提供了一种异喹啉类衍生物，所述异喹啉类衍生物是由上述异喹啉类衍生物的合成方法获得的式IV所示化合物。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1：式II所示化合物的合成(本实施例中R＝对甲氧基苄基)
Figure BDA0003557146780000121
向反应瓶中加入式I所示化合物(10g)和N-甲基吡咯烷酮(100mL)，搅拌溶解，加入对甲氧基苄胺(15.9g)，升温至120℃，反应4小时，点TLC板监控反应(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，反应完全，后处理加入水(300mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取3次(200mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(300mL)洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，旋蒸溶剂后用柱层析(SiO2)分离，得到12.8g产物，即式II所示化合物，收率92.1％。
得到式II所示化合物1H NMR解析结果如下：
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.08-7.88(m,1H),7.64(s,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(s,1H),6.93-6.80(m,3H),4.62(d,J＝6.0Hz,2H),3.87(d,J＝3.6Hz,6H),3.79-3.61(m,3H)。
LC-MS(C19H19ClN2O3)：359.1[M+H]+。
实施例2：式II所示化合物的合成(本实施例中R＝2-甲基苄基)
Figure BDA0003557146780000131
向反应瓶中加入式I所示化合物(1g)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌溶解，加入2-甲基苄胺(1.88g)，升温至120℃，反应4小时，点TLC板监控反应(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，反应完全，后处理加入水(30mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取3次(20mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，旋蒸溶剂后用柱层析(SiO2)分离，得到1.01g产物，即式II所示化合物，收率76.0％。
LC-MS(C19H19ClN2O2)：343.0[M+H]+。
实施例3：式II所示化合物的合成(本实施例中R＝3,4-二甲氧基苄基)
Figure BDA0003557146780000132
向反应瓶中加入式I所示化合物(1g)和N-甲基吡咯烷酮(10mL)，搅拌溶解，加入3,4-二甲氧基苄胺(2.58g)，升温至120℃，反应4小时，点TLC板监控反应(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，反应完全，后处理加入水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取3次(30mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，旋蒸溶剂后用柱层析(SiO2)分离，得到1.29g产物，即式II所示化合物，收率85.5％。
LC-MS(C20H21ClN2O4)：389.1[M+H]+。
实施例4：式II所示化合物的合成(本实施例中R＝2,4-二甲氧基苄基)
Figure BDA0003557146780000141
向反应瓶中加入式I所示化合物(1g)和N-甲基吡咯烷酮(10mL)，搅拌溶解，加入2,4-二甲氧基苄胺(2.58g)，升温至120℃，反应4小时，点TLC板监控反应(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，反应完全，后处理加入水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取3次(30mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，旋蒸溶剂后用柱层析(SiO2)分离，得到1.35g产物，即式II所示化合物，收率89.6％。
LC-MS(C20H21ClN2O4)：389.1[M+H]+。
实施例5：式II所示化合物的合成(本实施例中R＝对甲氧基苄基)
Figure BDA0003557146780000142
向反应瓶中加入式I所示化合物(1g)和N-甲基吡咯烷酮(10mL)，搅拌溶解，加入对甲氧基苄胺(1.58g)，升温至120℃，反应4小时，点TLC板监控反应(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，反应完全，后处理加入水(300mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取3次(200mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(300mL)洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，旋蒸溶剂后用柱层析(SiO2)分离，得到0.98g产物，即式II所示化合物，收率84.3％。
在本实施例中，对甲氧基苄胺可以用2-甲基苄胺、2,4-二甲氧基苄胺、3,4-二甲氧基苄胺来代替。
实施例6：式Ш所示化合物的合成(本实施例中R＝对甲氧基苯基)
Figure BDA0003557146780000151
在反应瓶中加入甲苯(30mL)、式II所示化合物(2.00g)、N-甲基-N'-四氢呋喃甲酰基丙二胺(2.08g)、叔丁醇钠(1.07g)、Pd2(dba)3(1.02g)、RuPhos(1.04g)，体系在N2保护下加热至100℃反应3小时，反应结束后，后处理直接过滤，滤液用真空旋蒸，旋蒸溶剂后用柱层析(SiO2)分离，用石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗脱，浓缩洗脱剂后得到3.00g产物，即式Ш所示化合物，收率52.9％。
当R＝甲氧基苄胺时的1H NMR解析如下：
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.78(m,1H),7.41-7.34(m,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.94-6.77(m,3H),4.46-4.25(m,1H),4.18-4.07(m,2H),4.04-4.00(m,1H),4.06-4.00(m,1H),3.98(s,2H),3.93-3.89(m,4H),3.83(s,2H),3.76-3.66(m,2H),3.41-3.22(m,3H),3.02-2.87(m,3H),2.00-1.97(m,1H),1.99-1.73(m,10H)。
LC-MS(C28H36N4O5)：509.1[M+H]+，531.1[M+Na]+。
实施例7：式Ш所示化合物的合成(本实施例中R＝2-甲基苄基)
Figure BDA0003557146780000161
在反应瓶中加入甲苯(2.5mL)、式II所示化合物(0.5g)、N-甲基-N'-四氢呋喃甲酰基丙二胺(0.68g)、叔丁醇钠(0.54g)、Pd2(dba)3(0.08g)、RuPhos(0.06g)，体系在N2保护下加热至100℃反应3小时，反应结束后，后处理直接过滤，滤液用真空旋蒸，旋蒸溶剂后用柱层析(SiO2)分离，用石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗脱，浓缩洗脱剂后得到0.26g产物，即式Ш所示化合物，收率36.2％。
LC-MS(C28H36N4O4)：493.3[M+H]+。
实施例8：式Ш所示化合物的合成(本实施例中R＝2,4-二甲氧基苄基)
Figure BDA0003557146780000162
在反应瓶中加入1,4-二氧六环(10mL)、式II所示化合物(1.1g)、N-甲基-N'-四氢呋喃甲酰基丙二胺(0.72g)、碳酸铯(1.85g)、Pd(OAc)2(0.07g)、RuPhos(0.26g)，体系在N2保护下加热至100℃反应3小时，反应结束后，后处理直接过滤，滤液用真空旋蒸，旋蒸溶剂后用柱层析(SiO2)分离，用石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗脱，浓缩洗脱剂后得到1.02g产物，即式Ш所示化合物，收率67.0％。
LC-MS(C29H38N4O6)：539.3[M+H]+。
实施例9：式Ш所示化合物的合成(本实施例中R＝3,4-二甲氧基苄基)
Figure BDA0003557146780000163
在反应瓶中加入1,4-二氧六环(20mL)、式II所示化合物(1.0g)、N-甲基-N'-四氢呋喃甲酰基丙二胺(0.68g)、碳酸铯(1.77g)、Pd(OAc)2(0.06g)、SPhos(0.21g)，体系在N2保护下加热至100℃反应3小时，反应结束后，后处理直接过滤，滤液用真空旋蒸，旋蒸溶剂后用柱层析(SiO2)分离，用石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗脱，浓缩洗脱剂后得到0.91g产物，即式Ш所示化合物，收率65.7％。
LC-MS(C29H38N4O6)：539.3[M+H]+。
实施例10：式Ш所示化合物的合成(本实施例中R＝对甲氧基苯基)
Figure BDA0003557146780000171
在反应瓶中加入甲苯(5mL)、式II所示化合物(0.56g)、N-甲基-N'-四氢呋喃甲酰基丙二胺(0.52g)、叔丁醇钠(0.27g)、Pd2(dba)3(0.26g)、RuPhos(0.26g)，体系在N2保护下加热至100℃反应3小时，反应结束后，后处理直接过滤，滤液用真空旋蒸，旋蒸溶剂后用柱层析(SiO2)分离，用石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗脱，浓缩洗脱剂后得到0.42g产物，即式Ш所示化合物，收率59.4％。
在本实施例中，对甲氧基苄胺可以用2-甲基苄胺、2,4-二甲氧基苄胺、3,4-二甲氧基苄胺来代替。
实施例11：式IV所示化合物的合成(本实施例中R＝对甲氧基苄基)
Figure BDA0003557146780000172
体系在N2保护下，在反应瓶中加入二氯甲烷(20mL)和式III所示化合物(2g)，控温20℃以下加入三氟乙酸(4mL)，在20℃以下反应2小时，反应完全，向反应体系中加入饱和NaHCO3溶液将pH调整为7-8，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用真空旋蒸，旋蒸溶剂后加入用柱层析(SiO2)分离，洗脱剂二氯甲烷：甲醇＝50:1～5:1，得到1.03g产物，即式IV所示化合物，收率67.4％。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ8.48(br s,1H),6.85(s,1H),6.79(s,1H),5.98(s,1H),5.38(s,2H),4.49(dd,J＝5.6,8.4Hz,1H),4.16-4.04(m,1H),4.01-3.93(m,6H),3.92-3.86(m,1H),3.58-3.50(m,1H),3.45-3.32(m,1H),3.04(tdd,J＝4.4,9.2,13.6Hz,1H),2.92(s,3H),2.34-2.18(m,2H),1.98-1.86(m,2H),1.78(tdd,J＝4.8,9.6,14.4Hz,1H)
LC-MS(C20H28N4O4)：389.1[M+H]+。
实施例12：式IV所示化合物的合成(本实施例中R＝2-甲基苄基)
Figure BDA0003557146780000181
体系在N2保护下，在反应瓶中加入乙醇(2mL)和式III所示化合物(0.2g)，加入Pd/C(0.05g)，Pd(OH)2(0.05g)，用氮气置换3次，用氧气置换3次，升温至50℃反应至少16小时，反应完全，降温至20-30℃，直接过滤(垫硅藻土)，用真空旋蒸，旋蒸溶剂后加入用柱层析(SiO2)分离，洗脱剂二氯甲烷：甲醇＝50:1～5:1，得到0.09g产物，即式IV所示化合物，收率56.2％。
实施例13：式IV所示化合物的合成(本实施例中R＝2,4-二甲氧基苄基)
Figure BDA0003557146780000191
体系在N2保护下，在反应瓶中加入二氯甲烷(5mL)和式III所示化合物(1.0g)，控温20℃以下加入三氟乙酸(1.0mL)，加入三氟甲磺酸(2.0mL)，在20℃以下反应2小时，反应完全，向反应体系中加入饱和NaHCO3溶液将pH调整为7-8，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用真空旋蒸，旋蒸溶剂后加入用柱层析(SiO2)分离，洗脱剂二氯甲烷：甲醇＝50:1～5:1，得到0.47g产物，即式IV所示化合物，收率65.1％。
实施例14：式IV所示化合物的合成(本实施例中R＝3,4-二甲氧基苄基)
Figure BDA0003557146780000192
体系在N2保护下，在反应瓶中加入二氯甲烷(5mL)和式III所示化合物(0.5g)，控温20℃以下加入三氟乙酸(1.0mL)，加入三氟甲磺酸(0.5mL)，在20℃以下反应2小时，反应完全，向反应体系中加入饱和NaHCO3溶液将pH调整为7-8，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用真空旋蒸，旋蒸溶剂后加入用柱层析(SiO2)分离，洗脱剂二氯甲烷：甲醇＝50:1～5:1，得到0.21g产物，即式IV所示化合物，收率58.2％。
实施例15：式IV所示化合物的盐的形式
Figure BDA0003557146780000193
式IV所示化合物可以形成的盐为式V所示化合物，包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、氢溴酸盐、乙烷磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐和琥珀酸盐。
实施例16：式IV所示化合物在大鼠6-OHDA帕金森症模型中的效果
大鼠特定脑区注射6-OHDA的帕金森症模型，右侧纹状体脑区注射6-OHDA 2-3周后，给药治疗两周。使用圆筒实验，研究动物在贴壁站立过程中肢体不对称使用的情况，如图1所示。大鼠6-OHDA处理后，大鼠使用患侧前肢的比例降低，体现为前肢不对称指数＝(使用健侧-使用患侧)/(使用健侧+使用患侧+使用双侧)×100％增加，式IV所示化合物(式IV化合物)处理后，前肢不对称指数显著降低。
还使用疲劳转棒仪对大鼠的运动功能进行评价，6-OHDA处理后，大鼠在疲劳转棒仪上维持的时间显著降低，给式IV所示化合物处理后，该能力显著改善，如图2所示。
实施例17：式IV所示化合物在小鼠MPTP的帕金森症模型中的效果
小鼠腹腔注射MPTP的帕金森症模型，腹腔注射20mg/Kg的MPTP七天后，使用转轮实验(Rotarod test)进行研究。这个实验可定量测量小鼠抓力和神经系统平衡能力。MPTP处理后，小鼠的该项能力显著降低，但式IV所示化合物处理后，如图3所示，该能力显著改善。每组检测了10只小鼠。
在黑质致密带(SNpc)用多巴胺抗体染色，结果见图4。与正常小鼠比较，MPTP处理后的多巴胺神经元数量明显减少；而经口给予式IV所示化合物处理的小鼠(MPTP处理小鼠+式IV化合物)多巴胺神经元数量明显增多，说明给予式IV所示化合物(式IV化合物)的MPTP处理小鼠比未给予式IV所示化合物的MPTP处理小鼠在多巴胺神经元存活率方面存在显著差异(p<0.01)。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种药物中间体，其特征是，化学结构如式II所示：
Figure FDA0003557146770000011
其中，X为卤素，R为氨基保护基。
2.如权利要求1所述的药物中间体，其特征是，所述氨基保护基为苄基、取代苄基、二苯甲基、取代二苯甲基、三苯甲基、取代三苯甲基、叔丁氧基羰基；优选为苄基或取代苄基；进一步优选为烷氧基取代的苄基或烷基取代的苄基。
3.一种权利要求1或2所述的药物中间体的合成方法，其特征是，包括以式I所示化合物与氨基保护剂按照如下反应式获得式II所示化合物的步骤；
Figure FDA0003557146770000012
其中，X'为卤素。
4.如权利要求3所述的药物中间体的合成方法，其特征是，所述氨基保护基为苄基、取代苄基、二苯甲基、取代二苯甲基、三苯甲基、取代三苯甲基、叔丁氧基羰基；优选为苄基或取代苄基；进一步优选为烷氧基取代的苄基或烷基取代的苄基；
或，反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或几种。
5.如权利要求3所述的药物中间体的合成方法，其特征是，反应温度为100～160℃，优选100～130℃；
或，式I所示化合物和反应溶剂质量/体积比为1:5～30g/mL，优选为1:10g/mL；
或，式I所示化合物与氨基保护剂的摩尔比为1:2～5，优选为1:2.5～4；
或，纯化方法为：向反应后的物料中加入水淬灭反应，将淬灭反应后的物料进行萃取，将萃取后的有机相进行洗涤、干燥、蒸发溶剂，即得。
6.一种原料化合物，其特征是，化学结构如式a所示：
Figure FDA0003557146770000021
其中，X为卤素。
7.一种异喹啉类衍生物的合成方法，其特征是，包括以式I所示化合物作为原料按照如下反应式获得式IV所示化合物的步骤；
Figure FDA0003557146770000022
其中，式II所示化合物制备式III所示化合物的过程中添加配体、催化剂和碱进行催化。
8.如权利要求7所述的异喹啉类衍生物的合成方法，其特征是，式II所示化合物制备式III所示化合物的过程中，所述催化剂为钯催化剂或铜催化剂；优选地，所述催化剂为钯催化剂；进一步优选地，所述钯催化剂为PdCl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、PdCl2(cod)、[Pd(allyl)Cl]2、PdCl2·(CH3CN)2、Pd(acac)2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(Dppf)2Cl2、PdCl2[P(o-Tol)3]中的一种或几种混合；
或，式II所示化合物制备式III所示化合物的过程中，所述配体为PPh3、P(o-tolyl)3、P(t-Bu)3、P(t-Bu)3·HBF4、PCy3、n-BuP(Ad)2、BINAP、Xantphos、DPEPhos、Dppf、CyPFt-Bu、Dppp、JohnPhos、CyJohnPhos、DavePhos、RuPhos、SPhos、Xphos、BrettPhos、t-BuXphos、t-BuBrettPhos、Me4t-BuXphos、Bippyphos、MorDalPhos、IPr·HCl中一种或多种；
或，式II所示化合物制备式III所示化合物的过程中，所述碱为叔丁醇钠、碳酸铯、叔丁醇钾、碳酸钾、磷酸钾、双三甲基硅基胺基锂、DBU或MTBD；
或，式II所示化合物制备式III所示化合物的过程中，反应温度的为90～130℃，优选95～110℃；
或，式II所示化合物制备式III所示化合物的过程中，溶剂为沸点高于90℃的有机溶剂，优选甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
9.如权利要求7所述的异喹啉类衍生物的合成方法，其特征是，式II所示化合物和反应溶剂质量/体积比为1:5～100g/mL，优先选1:10～20g/mL；
或，式II所示化合物制备式III所示化合物的过程中，式II所示化合物与N-甲基-N'-四氢呋喃甲酰基丙二胺摩尔比为1:1～5，优选1:1.5～3；
或，式II所示化合物制备式III所示化合物的过程中，式II所示化合物与催化剂的摩尔比为1:0.01～0.5，优选1:0.05～0.2；
或，式II所示化合物制备式III所示化合物的过程中，式II所示化合物与配体的摩尔比1:0.02～1.0，优选1:0.05～0.4；
或，式II所示化合物制备式III所示化合物的过程中，式II所示化合物与碱的摩尔比1:1～4，优选1:1.2～2；
或，式III所示化合物制备式IV所示化合物的过程中，反应温度为0～70℃，优选0～40℃；
或，式III所示化合物制备式IV所示化合物的过程中，反应溶剂为三氟乙酸、三乙基硅氢、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸/二氯甲烷的混合溶剂、甲磺酸/二氯甲烷的混合溶剂或三乙基硅氢/三氟乙酸混合溶剂；
或，式III所示化合物制备式IV所示化合物的过程中，式III所示化合物与反应溶剂的质量/体积比为1:5～100g/mL，优选1:5～20g/mL。
10.一种异喹啉类衍生物，其特征是，所述异喹啉类衍生物是由权利要求7～9任一所述的合成方法获得的式IV所示化合物。
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