CN105884781B - 一种枸橼酸托法替布的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种枸橼酸托法替布的制备方法，包括如下步骤：以1‑苄基‑4‑甲基‑2，6‑二氢‑3‑酮哌啶为起始原料，经过不对称还原反应得到1‑苄基‑4‑甲基‑3‑酮哌啶，然后在手性催化剂作用下生成(3R，4R)‑顺式‑1‑苄基‑4‑甲基‑3‑甲氨基‑哌啶二盐酸盐；与4‑氯吡咯并嘧啶的对甲苯磺酰氯保护产物4‑氯‑7‑(甲基‑4‑苯磺酰基)吡咯并嘧啶进行缩合反应，脱保护得到[(3R，4R)‑1苄基‑4‑甲基‑哌啶‑3‑基]‑甲基‑(7H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶‑4‑基)‑胺，经过脱苄基保护、酰化反应、与枸橼酸成盐得到枸橼酸托法替布。本发明工艺路线短，工艺周期短，采用催化剂进行手性合成，提高产品的纯度，降低成本、产率高、操作简便。

Description

一种枸橼酸托法替布的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种枸橼酸托法替布的制备方法。
背景技术
枸橼酸托法替布(Tofacitinib Citrate)由美国辉瑞公司研发，于2012年11月获FDA批准在美国上市销售，商品名称制剂为片剂，规格为5mg(以托法替布计)。适用于对甲氨蝶呤应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿性关节炎成年患者的治疗。它可用作单药疗法或与甲氨蝶呤或其它非生物性缓解病情的抗风湿药(DMARDs)联用。
现有免疫抑制剂作用的靶标分子的组织分布广泛，因而选择性较差，容易产生多向性毒性不良反应。为了解决这个问题，必须寻找分布呈特异性的免疫抑制剂作用靶点。JAK3特异性分布于淋巴系统，但JAK3和其同家族的JAK2同源性非常高，结构和功能非常类似，现有JAK3抑制剂均存在抑制JAK2的不良反应；而对JAK2的抑制将导致造血系统功能障碍，如血小板减少、白细胞减少、贫血等。因此，对这类化合物仍需要进一步进行结构优化，以提高其对JAK3抑制作用的选择性。托法替布作为一种新研发的JAK3抑制剂，其选择性抑制作用大大提高。Chrencik等、Meyer等报道对托法替布的立体化学结构进行研究，发现其手性结构决定其能够结合至JAK3分子上，从而抑制JAK3磷酸化，进一步导致STAT磷酸化受阻，造成下游炎性细胞因子合成受到抑制。尽管目前对托法替布的作用机制尚未完全明确，但大量研究已证实该药主要阻断JAK3、JAK1，轻度阻断JAK2，基本不阻断TYK2，可见该药主要抑制IFN-γ、IL-6等信号转导通路，轻度抑制IL-12、IL-23信号转导通路，同时抑制Th1细胞分化和病理性Th17细胞增殖。Karaman等经酶活性抑制实验发现，托法替布对JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的半数抑制浓度(IC50)分别为3.2nM、4.1nM、1.6nM和34.0nM，对JAK3的IC50是一同检测的80多种激酶的近1000倍；结果显示托法替布对JAK家族的抑制作用具有高选择性和特异性。Meyer等经细胞研究发现，托法替布对JAK1/JAK3的抑制作用强于JAK2和TYK2；检测托法替布对STAT磷酸化的抑制作用显示，托法替布抑制JAK1/JAK3调节的STAT磷酸化的IC50为25～60nM，抑制JAK2调节的STAT磷酸化的IC50为1377nM。有实验研究证实，抑制炎性滑膜组织中的IL-17、IFN-γ以及抑制CD4+T细胞增殖，可以调控托法替布的治疗作用。Maeshima等研究表明，托法替布在治疗早期仅局限于抑制CD4+T细胞(主要是Th1、Th17细胞)增殖及特定细胞因子(主要是IL-1、IFN－γ)表达，随着治疗逐步深入，又可进一步抑制IL-6、IL-8合成表达，从而间接抑制CD14细胞和RA患者滑膜成纤维细胞增殖，抑制已损伤的软骨组织进一步破坏。
枸橼酸托法替布结构中含有C3与C4两个手性中心，其中文化学名称：3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈枸橼酸盐；分子式：C16H20N6O·C6H8O7；分子量：504.5；CAS登记号:540737-29-9，结构式如下：
枸橼酸托法替布主要是由4-氯吡咯并嘧啶和(3R，4R)-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺二盐酸盐进行缩合得到托法替布，然后再成枸橼酸盐。目前现有文献报道的路线主要有以下几条：
路线一：中国专利CN02810817
路线二：中国专利200680027901
路线三：在中国专利200680027901还描述了另一种合成路线如下
路线四：Tetrahedron Letters(2013)，Asymmetric Total Synthesis ofTofacitinib
路线一中直接将4-氯吡咯并嘧啶(1)与(3R，4R)-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺(2)缩合，产率低并且反应时间长，副反应产物较多，产物需要硅胶柱分离；路线二中将4-氯吡咯并嘧啶保护后再与(3R，4R)-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺缩合，需要使用手性原料(3R，4R)-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺原料进行反应，获得的终产品手性纯度不高；路线三采用2，4-二氯-7H-吡咯并嘧啶(1-3)与(3R，4R)-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺(2)缩合，容易发生两个氯均被缩合的副反应，产生相应的杂质将不好分离；路线四中化合物2-2不能商业化购得，需要由化合物2-3经4步反应合成，并且反应条件较为苛刻，需要低温(-78℃)、严格无水等条件，限制了工业化生产。
关于枸橼酸托法替布的中间体化合物(3R，4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-甲基胺二盐酸盐的制备，目前一般采用3-氨基-4-甲基吡啶为原料，与碳酸二甲酯反应得(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯，然后经过Pd/C催化氢化得顺-(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯，顺-(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯与溴苄反应得顺-(1-苄基-4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯，经LiAlH4还原成盐酸盐得顺-(1-苄基-4-甲基吡啶-3-基)甲胺二盐酸盐，经L-二对甲苯磺酰酒石酸(L-DTTA)拆分得到(3R，4R)-(1-苄基-4-甲基吡啶-3-基)甲胺-L-二对甲苯磺酰酒石酸，然后与4-碘-7H-吡咯并嘧啶反应。
顺-(1-苄基-4-甲基吡啶-3-基)甲胺二盐酸盐经L-二对甲苯磺酰酒石酸(L-DTTA)拆分得到(3R，4R)-(1-苄基-4-甲基吡啶-3-基)甲胺-L-二对甲苯磺酰酒石酸，该步反应的问题是：前期已经通过4步反应合成顺-(1-苄基-4-甲基吡啶-3-基)甲胺二盐酸盐，步骤长，收率低，得到的产物经L-二对甲苯磺酰酒石酸(L-DTTA)进行拆分，拆分收率更低，以至于手性侧链的整体收率更低，手性异构体通过拆分很难控制拆分完全，导致手性纯度不高。
还有文献报道采用手性合成的方法，以5-羟基-2-哌啶酮为原料，先后进行羟基、仲胺保护，氧化成环烯，不对称加成、还原脱羟基保护基得(3R，4R)3-羟基-4-甲基吡啶-1-羧酸叔丁酯。
该路线为5步反应，路线长，收率低，采用叔丁基锂不稳定，不适合放大生产。
综上所述，考虑到上述已知制备方法存在的不足，本发明提供了一种改良的枸橼酸托法替布的制备方法，以弥补上述制备方法存在的缺陷，从而满足枸橼酸托法替布的工业化生产需求。
发明内容
本发明的目的是克服现有合成方法中存在的缺陷，提供一种反应条件温和、操作简单，杂质少，选择性高，产品纯度和收率高的枸橼酸托法替布的制备方法。
本发明目的是通过以下技术方案实现的：
一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：
a、以1-苄基-4-甲基-2，6-二氢-3-酮哌啶为起始原料，经过不对称还原反应得到1-苄基-4-甲基-3-酮哌啶，然后在手性催化剂作用下生成(3R，4R)-顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二盐酸盐；
b、(3R，4R)-顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二盐酸盐与4-氯吡咯并嘧啶的对甲苯磺酰氯保护产物4-氯-7-(甲基-4-苯磺酰基)吡咯并嘧啶进行缩合反应，脱保护得到[(3R，4R)-1苄基-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；
c、[(3R，4R)-1苄基-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺经过脱苄基保护、酰化反应、与枸橼酸成盐得到枸橼酸托法替布。
其合成路线如下：
步骤a路线：
步骤b路线：
步骤c路线：
优选的，步骤a中，所述不对称还原反应催化剂为[Ir(COD)Cl]2(1，5-环辛二烯氯化铱二聚体)，配体为(R)-MEO-BiPhep[(R)-(+)-(6，6'-二甲氧基联苯-2，2'-基)双(二苯基膦)]。所述手性催化剂为由TiCl4、NEt3和NaBH(OAC)3组成的催化剂体系。所述不对称还原反应催化剂[Ir(COD)Cl]2、配体(R)-MEO-BiPhep与底物的摩尔比为1：0.9～1.5:100。所述TiCl4、NEt3、NaBH(OAC)3与底物的摩尔比为1：0.9～1.5:0.9～1.5：100。所述不对称还原反应所用有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙酸乙酯或二氧六环，所述手性催化反应所用有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、乙酸乙酯或二氧六环。所述不对称还原反应所用有机溶剂优选为四氢呋喃或二氯甲烷。所述不对称还原反应在0℃-45℃范围内进行，手性催化反应在0℃-45℃范围内进行。
优选的，步骤b中，所述4-氯吡咯并嘧啶的对甲苯磺酰氯保护产物为4-氯-7-(甲基-4-苯磺酰基)吡咯并嘧啶；(3R，4R)-顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二盐酸盐与4-氯-7-(甲基-4-苯磺酰基)吡咯并嘧啶进行缩合，然后碱性条件下脱掉磺酰基保护得到[(3R，4R)-1苄基-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺。
优选的，步骤c中，所述[(3R，4R)-1苄基-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺经过脱苄基保护基，然后与N-羟基丁二酰亚胺氰乙酸酯进行酰化反应生成托法替布，然后和枸橼酸成盐得到枸橼酸托法替布。
手性化合物的合成在目前主要有四种途径，第一种途径是拆分，这个方法产生50％无用的对映体，收率低，不容易拆分完全。第二种途径是转化，用不改变原有手性的反应把原料转化为手性产物。第三种方法是分子内手性传递，在一些诱导下，还原后的新产生的手性中心的某一构型会占多数。第二种和第三种方法中产物的结构和原料相似，因此应用范围受到了限制。第四种途径为分子间手性转化，在手性催化剂的作用下，从同一种原料化合物分子可以产生多种产物手性化合物分子，他们的结构和原料化合物完全不同，这是目前最好的手性化合物合成方法。主要难点是如何得到手性催化剂，手性分子催化剂是由活性的金属中心和手性配体构成。金属中心决定催化剂的反应活性，手性配体控制立体化学，即对映选择性。
相对于现有技术，本发明的有益效果是：
1)本发明采用手性合成的方式制备枸橼酸托法替布关键中间体，该方法以1-苄基-4-甲基-2，6-二氢-3-酮哌啶为起始原料，首先在不对称还原体系作用下进行手性还原，催化体系为[Ir(COD)Cl]2和(R)-MEO-BiPhep，得到1-苄基-4-甲基-3-酮哌啶，然后在由TiCl4、NEt3和NaBH(OAC)3组成的手性催化体系作用下生成(3R，4R)-顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二盐酸盐；该反应立体选择性好，转化率接近100％，产物容易纯化，光学纯度能控制在98％以上；该反应条件温和，不需要加热或者低温反应，降低设备成本及操作难度；收率好且稳定，所用的手性分子催化剂容易得到，而且可以循环利用，节约成本，实现绿色合成。
2)在所选择原料中，4-氯吡咯并嘧啶不仅为本品的合成中间体，也是其他药品合成的重要中间体，国内市场供应充足，可商业化获得。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详述。
起始原料1-苄基-4-甲基-2，6-二氢-3-酮哌啶的制备方法为：采用原料苄胺和溴乙酸乙酯经过3步反应，得到为1-苄基-3.5-二酮哌啶(参考文献1:Huynh,Tri H.V.；Shim,Irene；Bohr,Henrik；Abrahamsen,Bjarke；Nielsen,Birgitte；Jens en,Anders A.；Bunch,Lennart；Journal of Medicinal Chemistry,2012,vol.55,#11p.5403-5412)，再通过甲氧基化反应、硼氢化钠还原制备得到1-苄基-2，6-二氢-3-酮哌啶(参考文献2：Chen Ling-Ching；Wang,Eng-Chi；Lin,Jen-Hom；Wu,Shihn-Sheng；Heterocycles,1984,vol.22,#12p.2769–2773)，然后和甲醛反应得到1-苄基-4-羟甲基-2，6-二氢-3-酮哌啶，最后采用参考文献2的反应条件以硼氢化钠还原得到1-苄基-4-甲基-2，6-二氢-3-酮哌啶。合成工艺路线如下：
备注：工艺路线中的2mol％catalyst为(R)-1,1'-联二萘酚(R)-BINOL。
实施例1：(3R，4R)-顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二盐酸盐的合成
先将[Ir(COD)Cl]2(0.7g，1mmol)和(R)-MEO-BiPhep(0.6g，1mmol)混悬于200ml四氢呋喃中，反应2小时，然后加入1-苄基-4-甲基-2，6-二氢-3-酮哌啶(20.1g，100mmol)，室温下，往反应液中通入氢气，控制压力为5atm，薄层监控反应完全后。加入饱和食盐水洗涤，无水硫酸干燥有机相，有机相浓缩，残余物用乙酸乙酯重结晶，得到1-苄基-4-甲基-3-酮哌啶18.34g，收率90.3％，光学纯度99.0％(HPLC法)。
将TiCl4(0.2g，1mmol)，NEt3(0.1g，1mmol)混悬于200ml四氢呋喃中，然后加入1-苄基-4-甲基-3-酮哌啶(20.3g，100mmol)，室温下向反应液中加入甲胺溶液(7.75g，100mmol)反应4小时，加入NaBH(OAC)3(0.2g，1mmol)、冰醋酸2ml，控温25℃反应，薄层监控反应完全后。加入饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，有机相浓缩，残余物用35％盐酸乙醇重结晶，得到(3R，4R)-顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二盐酸盐16.3g，收率80.3％，光学纯度99.2％(HPLC法)。
实施例2：(3R，4R)-顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二盐酸盐的合成
先将[Ir(COD)Cl]2(0.7g，1mmol)和(R)-MEO-BiPhep(0.5g，0.9mmol)混悬于200ml二氯甲烷中，反应2小时，然后加入1-苄基-4-甲基-2，6-二氢-3-酮哌啶(20.1g，100mmol)，控温0℃，往反应液中通入氢气，控制压力为5atm，薄层监控反应完全后。加入饱和食盐水洗涤，无水硫酸干燥有机相，有机相浓缩，残余物用乙酸乙酯重结晶，得到1-苄基-4-甲基-3-酮哌啶18.55g，收率91.3％，光学纯度99.4％(HPLC法)。
将TiCl4(0.2g，1mmol)，NEt3(0.09g，0.9mmol)混悬于200ml二氯甲烷中，然后加入1-苄基-4-甲基-3-酮哌啶(20.3g，100mmol)，控温0℃向反应液中加入甲胺溶液(8.5g，110mmol)反应4小时，加入NaBH(OAC)3(0.19g，0.9mmol)、冰醋酸2ml，控温0℃反应，薄层监控反应完全后。加入饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，有机相浓缩，残余物用35％盐酸乙醇重结晶，得到(3R，4R)-顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二盐酸盐16.9g，收率83.0％，光学纯度99.5％(HPLC法)。
实施例3：(3R，4R)-顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二盐酸盐的合成
先将[Ir(COD)Cl]2(0.7g，1mmol)和(R)-MEO-BiPhep(0.9g，1.5mmol)混悬于200ml甲苯中，反应2小时，然后加入1-苄基-4-甲基-2，6-二氢-3-酮哌啶(20.1g，100mmol)，控温35℃，往反应液中通入氢气，控制压力为5atm，薄层监控反应完全后。加入饱和食盐水洗涤，无水硫酸干燥有机相，有机相浓缩，残余物用乙酸乙酯重结晶，得到1-苄基-4-甲基-3-酮哌啶18.69g，收率92.0％，光学纯度99.1％(HPLC法)。
将TiCl4(0.2g，1mmol)，NEt3(0.15g，1.5mmol)混悬于200ml甲苯中，然后加入1-苄基-4-甲基-3-酮哌啶(20.3g，100mmol)，控温35℃向反应液中加入甲胺溶液(9.32g，120mmol)反应4小时，加入NaBH(OAC)3(0.32g，1.5mmol)、冰醋酸2ml，控温35℃反应，薄层监控反应完全后。加入饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，有机相浓缩，残余物用35％盐酸乙醇重结晶，得到(3R，4R)-顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二盐酸盐17.2g，收率85.0％，光学纯度99.0％(HPLC法)。
实施例4：(3R，4R)-顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二盐酸盐的合成
先将[Ir(COD)Cl]2(0.7g，1mmol)和(R)-MEO-BiPhep(0.7g，1.2mmol)混悬于200ml四氢呋喃中，反应2小时，然后加入1-苄基-4-甲基-2，6-二氢-3-酮哌啶(20.1g，100mmol)，控温45℃，往反应液中通入氢气，控制压力为5atm，薄层监控反应完全后。加入饱和食盐水洗涤，无水硫酸干燥有机相，有机相浓缩，残余物用乙酸乙酯重结晶，得到1-苄基-4-甲基-3-酮哌啶19.3g，收率95.0％，光学纯度99.5％(HPLC法)。
将TiCl4(0.2g，1mmol)，NEt3(0.12g，1.2mmol)混悬于200ml四氢呋喃中，然后加入1-苄基-4-甲基-3-酮哌啶(20.3g，100mmol)，控温45℃向反应液中加入(8.5g，110mmol)反应4小时，加入NaBH(OAC)3(0.25g，1.2mmol)、冰醋酸2ml，控温45℃反应，薄层监控反应完全后。加入饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，有机相浓缩，残余物用35％盐酸乙醇重结晶，得到(3R，4R)-顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二盐酸盐17.2g，收率84.5％，光学纯度99.6％(HPLC法)。
实施例5：[(3R，4R)-1苄基-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺的合成
反应瓶中加入氢氧化钠(10.0g，250mmol)，加水溶解，制成10％的溶液备用，另一反应瓶中加入丙酮80g、对甲苯磺酰氯(38.13g，200mmol)，搅拌溶解后，再加入4-氯吡咯并嘧啶(15.36g，100mmol)，搅拌混匀，冷却至0℃以下，滴加氢氧化钠溶液，温度控制在5℃以下，滴加完毕，升温，控制温度在20-30℃范围内搅拌反应，TLC监控至反应完后，过滤，得产品加入反应瓶中，加入水200ml、(3R，4R)-顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二盐酸盐(21.33g，105mmol)，搅拌溶解，再加入碳酸钾(82.93g，600mmol)，搅拌，加热升温95℃，TLC监控至反应完后，冷却至45-55℃，加入乙腈，保温搅拌1小时，冷却至室温，析晶，过滤，水洗，湿品加入反应瓶中，加入二甲基亚砜250ml，加入50％氢氧化钠溶液250ml，搅拌加热95℃，TLC监控至反应完后，分层，水层二甲基亚砜萃取一次，合并二甲基亚砜层，冷却至75-85℃，搅拌下缓慢加水，搅拌冷却至室温，过滤，水洗，50％乙醇洗涤，抽滤，干燥，得[(3R，4R)-1苄基-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺25.83g，收率77.0％，光学纯度99.8％(HPLC法)。
实施例6：枸橼酸托法替布的合成
将[(3R，4R)-1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺(33.5g，100mmol)加入氢化反应釜中，加入乙醇300ml与2mol/L盐酸溶液60ml，室温搅拌溶解，加入氢氧化钯碳，氮气置换空气3次，氢气置换氮气3次，再充入氢气至压力为0.5-0.6MPa，搅拌升温至30-40℃，保温反应，TLC监控至反应完后，过滤，滤液50℃以下减压浓缩回收乙醇，加入水溶解，加入20％氢氧化钠溶液调节PH至10以上，加入正丁醇萃取3次，合并正丁醇层，用饱和氯化钠溶液洗涤，有机相减压浓缩至干，得固体，无水乙醇300ml，搅拌溶解，加入N-羟基丁二酰亚胺氰乙酸酯(20.03g，110mmol)，搅拌冷却至15℃以下，加入三乙胺(11.13g，110mmol)，TLC监控至反应完后，冷却至0-5℃搅拌析晶4-6小时，过滤，洗涤，干燥，得托法替布游离碱17.18g，收率55.0％。
取枸橼酸(21.14g，110mmol)，加入60ml水，室温搅拌溶解备用；在反应瓶中，加入托法替布游离碱(31.2g，100mmol)、丙酮200ml，加热搅拌溶解，过滤，滤液滴加入枸橼酸溶液，搅拌5-6小时，过滤，洗涤，干燥，得枸橼酸托法替布48.0g，收率95％，光学纯度99.9％(HPLC法)。

Claims (8)

1.一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：
a、以1-苄基-4-甲基-2，6-二氢-3-酮哌啶为起始原料，经过不对称还原反应得到(4R)-1-苄基-4-甲基-3-酮哌啶，然后在手性催化剂作用下生成(3R，4R)-顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二盐酸盐；所述的不对称还原反应催化剂为[Ir(COD)Cl]2(1，5-环辛二烯氯化铱二聚体)，配体为(R)-MEO-BiPhep[(R)-(+)-(6，6'-二甲氧基联苯-2，2'-基)双(二苯基膦)]；所述的手性催化剂为由TiCl4、NEt3和NaBH(OAC)3组成的催化剂体系；
b、(3R，4R)-顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二盐酸盐与4-氯吡咯并嘧啶的对甲苯磺酰氯保护产物4-氯-7-(甲基-4-苯磺酰基)吡咯并嘧啶进行缩合反应，脱保护得到[(3R，4R)-1苄基-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；
c、[(3R，4R)-1苄基-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺经过脱苄基保护、酰化反应、与枸橼酸成盐得到枸橼酸托法替布。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述不对称还原反应催化剂[Ir(COD)Cl]2、配体(R)-MEO-BiPhep与底物的摩尔比为1：0.9～1.5:100。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述TiCl4、NEt3、NaBH(OAC)3与底物的摩尔比为1：0.9～1.5:0.9～1.5：100。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述不对称还原反应所用有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙酸乙酯或二氧六环；所述手性催化反应所用有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、乙酸乙酯或二氧六环。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述不对称还原反应所用有机溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述不对称还原反应在0℃-45℃范围内进行，手性催化反应在0℃-45℃范围内进行。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b中，所述4-氯吡咯并嘧啶的对甲苯磺酰氯保护产物为4-氯-7-(甲基-4-苯磺酰基)吡咯并嘧啶；(3R，4R)-顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二盐酸盐与4-氯-7-(甲基-4-苯磺酰基)吡咯并嘧啶进行缩合，然后碱性条件下脱掉磺酰基保护得到[(3R，4R)-1苄基-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤c中，所述[(3R，4R)-1苄基-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺经过脱苄基保护基，然后与N-羟基丁二酰亚胺氰乙酸酯进行酰化反应生成托法替布，然后和枸橼酸成盐得到枸橼酸托法替布。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107814802A (zh) * 2016-09-12 2018-03-20 江苏艾立康药业股份有限公司 一种制备枸橼酸托法替尼药用晶型的新方法
EP3301087A1 (en) * 2016-09-30 2018-04-04 DPx Fine Chemicals Austria GmbH & Co KG Process for preparing chiral amines
CN108101909B (zh) * 2016-11-24 2021-01-12 中国科学院大连化学物理研究所 铱催化吡咯[1,2-a]并吡嗪不对称氢化合成手性胺的方法
CN106831538B (zh) * 2017-01-22 2019-06-25 苏州楚凯药业有限公司 托法替尼中间体的制备方法
CN107698595A (zh) * 2017-09-23 2018-02-16 江苏正大清江制药有限公司 一种枸橼酸托法替布有关物质的制备方法
CN108358929A (zh) * 2017-11-03 2018-08-03 江苏正大清江制药有限公司 一种枸橼酸托法替布的精制方法
CN110286160A (zh) * 2018-06-22 2019-09-27 南京济群医药科技股份有限公司 一种枸橼酸托法替布残留溶剂的gc检测方法
CN108640923A (zh) * 2018-07-09 2018-10-12 湖南天地恒制药有限公司 一种托法替布关键中间体的制备方法
CN108997355B (zh) * 2018-08-13 2020-05-26 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种枸橼酸托法替尼化合物的精制方法
CN108794491B (zh) * 2018-08-16 2020-02-18 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种枸橼酸托法替布的精制方法
CN108948021B (zh) * 2018-08-16 2020-10-16 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种托法替布的制备方法
CN108948022B (zh) * 2018-08-16 2020-02-18 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种托法替布的合成方法
CN110343111B (zh) * 2019-06-20 2021-05-25 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种枸橼酸托法替布的制备方法
CN110483527A (zh) * 2019-09-09 2019-11-22 陕西科技大学 一种4-氯吡咯[2,3-d]嘧啶取代化合物及其合成方法
CN112679506A (zh) * 2021-01-12 2021-04-20 山东天铭医药科技有限公司 一种枸橼酸托法替布的制备方法
CN113735860A (zh) * 2021-08-26 2021-12-03 安徽鼎旺医药有限公司 一种枸橼酸托法替布的合成方法
CN113930404B (zh) * 2021-10-13 2023-10-13 浙江乐普药业股份有限公司 一种酶法合成手性枸橼酸托法替布中间体的方法
CN114644636B (zh) * 2022-04-20 2023-10-20 江苏恒沛药物科技有限公司 一种制备托法替尼关键中间体的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101233138A (zh) * 2005-07-29 2008-07-30 辉瑞产品公司 吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物、其中间体和合成方法
CN102459270A (zh) * 2009-04-20 2012-05-16 奥斯拜客斯制药有限公司 Janus激酶3的哌啶抑制剂

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3539965T3 (pl) * 2013-12-09 2021-07-05 Unichem Laboratories Limited Ulepszony sposób wytwarzania (3r,4r)-(1-benzylo-4-mety-lopiperydyn-3-ylo)metyloaminy

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101233138A (zh) * 2005-07-29 2008-07-30 辉瑞产品公司 吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物、其中间体和合成方法
CN102459270A (zh) * 2009-04-20 2012-05-16 奥斯拜客斯制药有限公司 Janus激酶3的哌啶抑制剂

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A Novel Asymmetric Synthesis of cis-(3R,4R)-N-(tert-Butoxycarbonyl)-4-methyl-3-(methylamino)piperidine;Bao-Yu Hao et al.;《SYNTHESIS》;20110322;第8卷;1208-1212 *
Development of a Scaleable Route for the Production of cis-N-Benzyl-3-methylamino-4-methylpiperidine;David H. Brown Ripin et al.;《Organic Process Research & Development》;20031231;第7卷;115-120 *
过渡金属/磷配体催化不对称氢化反应研究进展;苗晓等;《分子催化》;20140630;第28卷(第3期);283-290 *
铱的氯桥双核配合物作为均相催化剂在有机合成中的应用;赵婧等;《贵金属》;20140531;第35卷(第2期);64-76 *

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