CN108948021B - 一种托法替布的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种托法替布的制备方法。本发明采用3‑氯‑4‑甲基吡啶经过不对称氢化制得化合物Ⅲ，化合物Ⅲ与化合物Ⅳ反应制得化合物Ⅴ，最后再经过酰化、脱保护获得终产品托法替布(Ⅰ)。该制备方法工艺路线简单，总收率及纯度高，副产物少，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物的合成领域，具体涉及一种托法替布的制备方法。
背景技术
托法替布是美国辉瑞公司研发的一种新型Janus激酶抑制剂，商品名Xeljanz。本品可有效抑制JAK1和JAK3的活性，阻断多种炎性细胞因子的信号传导。既有研究表明，托法替尼对类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病等多种炎症相关病有良好的治疗效果。
托法替布的化学名称为3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈，具有式I所示的化学结构：
目前关于托法替布的合成方法报道情况如下：
1、本品原研美国专利US6627754、中国专利CN1409712报道路线如下：
该路线以1-苄基-4-甲基-哌啶-3-酮为原料，还原胺化上甲胺基，经取代、氢氧化钯/H2催化氢化脱苄基、酰化后经拆分得到托法替布。此路线起始原料昂贵，终产物要经拆分纯化，异构体杂质较难控制，成本高，并且此路线反应时间长，产品总收率低，不适应工业化生产。
2、原研辉瑞2006年申请的专利WO2007012953，公布的专利合成路线如下：
此路线以3-胺基-4-甲基吡啶为原料，先将胺基酯化保护，铑催化还原吡啶环，还原胺化上苄基保护，四氢铝锂还原，然后用二对甲苯酰酒石酸拆分对映体，与4-氯吡咯并嘧啶胺解，最后酰化得到托法替尼，该路线尽管起始原料价格便宜，但合成路线增加，手性中间体的获得依然通过拆分获得，最终造成产品总收率不高。
3、专利CN201310537835.6报道的合成路线如下：
本发明尽管解决了原料价格昂贵问题，终产物拆分纯化，合成路线长，成本高等问题，但该反应需要用到有毒的三氟化硼乙醚，并且依然存在产品总收率的问题。
4、专利CN201610181030.6公开的合成路线如下：
本发明尽管反应路线缩短，利于控制杂质质量，溶剂可回收套用，污染小；但该反应原料2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]和(3R，4R)-N，4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺盐酸盐价格昂贵，并且存在竞争反应，影响产品收率，同时也会给后续产品分离带来困难，仍然不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供了一种新的托法替布制备方法，该制备方法工艺路线简单，反应条件温和，总收率高，副产物少，适合工业化生产。
本发明合成路线如下：
一种托法替布的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：
a、3-氯-4-甲基吡啶在金属催化剂、配体及碘化钾条件下进行不对称氢化制备化合物Ⅲ；
b、化合物Ⅲ与化合物Ⅳ在催化剂、配体及碱条件下反应制备化合物Ⅴ；
c、化合物Ⅴ与氰乙酸甲酯在三甲基铝条件下反应制得化合物Ⅵ；
d、化合物Ⅵ经过脱保护制备终产品托法替布(Ⅰ)。
其中，步骤a所用的金属催化剂为[Ir(COD)Cl]2，所用的配体为R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-二苯膦；反应溶剂为四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷，异丙醇或甲苯；所用氢气的压力为400-600psi，优选压力为600psi；3-氯-4-甲基吡啶、金属催化剂、配体摩尔比为1:0.002-0.01:0.002。
步骤b所使用的催化剂为pbCl2、pd(dba)2或pd(OAC)2，配体为1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二叔丁基膦)二茂铁或N-甲基咪唑；化合物Ⅲ、化合物Ⅳ、催化剂、配体摩尔比为1:1:0.005-0.01:0.001-0.005；所使用的碱为叔丁醇钾或乙醇钠，反应溶剂为1,4-二氧六环或甲苯。
步骤c中化合物Ⅴ、氰乙酸甲酯与三甲基铝摩尔比为1:1:1-2，反应温度为20-25℃，反应时间为4-6h。
本发明关于托法替布的制备方法，取得以下有益效果：
(1)步骤a采用不对称催化一步法构建了手性中间体，缩短了反应路线解决了现有技术中采用传统产品总收率低的问题。
(2)该工艺起始原料易得，合成路线简单，容易操作，产品总收率高，副产物少，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1
化合物Ⅳ的制备
于反应瓶中加入N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺74.08g(0.5mol)、氢氧化钠20g、1000mL乙腈于室温搅拌30℃，然后滴加对甲基磺酰氯95.35g(0.5mol)，滴毕，升温至50℃反应，TLC监测反应。反应完毕，冷却至室温，旋蒸除去溶剂，加入1000mL水和1000mL乙酸乙酯，搅拌，静置分液，水层用800mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压干燥，得化合物Ⅳ144.78g(分子量：302.37)，收率95.6％，纯度99.83％。
实施例2
化合物Ⅲ的制备
在氮气保护下，向其反应瓶中依次加入(0.1944mmol)[Ir(COD)Cl]2(1,5-环辛二烯氯化铱二聚体)、R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-二苯膦(0.1944mmol)、150ml甲苯，室温搅拌20min，然后再加入碘化钾20.80g(0.0972mol)和3-氯-4-甲基吡啶12.41g(0.0972mol)，并将反应瓶放入一个不锈钢的高压釜内，用氢气置换三次，最后冲入所需的氢气压力600psi，室温反应12h后，缓慢释放氢气，用150mL二氯甲烷稀释反应体系，加入150mL饱和的碳酸钠溶液,搅拌15min，分出有机层，再用二氯甲烷(3×150mL)萃取水层，有机层合并后用Na2SO4干燥，除去溶剂得化合物Ⅲ18.02g，产率98.9％，HPLC纯度99.94％，ee值95％。
实施例3
化合物Ⅲ的制备
在氮气保护下，向其反应瓶中依次加入(0.835mmol)[Rh(COD)Cl]2(1,5-环辛二烯氯铑二聚体)、R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-二苯膦(0.167mmol)、150ml四氢呋喃，室温搅拌20min，然后再加入碘化钾17.87g(0.0835mol)和3-氯-4-甲基吡啶10.65g(0.0835mol)，并将反应瓶放入一个不锈钢的高压釜内，用氢气置换三次，最后冲入所需的氢气压力400psi，室温反应12h后，缓慢释放氢气，用150mL二氯甲烷稀释反应体系，加入150mL饱和的碳酸钠溶液,搅拌15min，分出有机层，再用二氯甲烷(3×150mL)萃取水层，有机层合并后用Na2SO4干燥，除去溶剂得化合物Ⅲ12.52g，产率73.8％，HPLC纯度97.36％，ee值90％。
实施例4
化合物Ⅲ的制备
在氮气保护下，向其反应瓶中依次加入(0.159mmol)[Ir(COD)Cl]2(1,5-环辛二烯氯化铱二聚体)、R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-二苯膦(0.159mmol)、150ml乙酸乙酯，室温搅拌20min，然后再加入碘化钾17.03g(0.0796mol)和3-氯-4-甲基吡啶10.15g(0.0796mol)，并将反应瓶放入一个不锈钢的高压釜内，用氢气置换三次，最后冲入所需的氢气压力600psi，室温反应12h后，缓慢释放氢气，用150mL二氯甲烷稀释反应体系，加入150mL饱和的碳酸钠溶液,搅拌15min，分出有机层，再用二氯甲烷(3×150mL)萃取水层，有机层合并后用Na2SO4干燥，除去溶剂得化合物Ⅲ14.91g，产率96.7％，HPLC纯度99.89％，ee值92％。
实施例5
化合物Ⅲ的制备
在氮气保护下，向其反应瓶中依次加入(0.188mmol)[Ir(COD)Cl]2(1,5-环辛二烯氯化铱二聚体)、R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-二苯膦(0.188mmol)、150ml二氯甲烷，室温搅拌20min，然后再加入碘化钾20.07g(0.0938mol)和3-氯-4-甲基吡啶11.97g(0.0938mol)，并将反应瓶放入一个不锈钢的高压釜内，用氢气置换三次，最后冲入所需的氢气压力200psi，室温反应12h后，缓慢释放氢气，用150mL二氯甲烷稀释反应体系，加入150mL饱和的碳酸钠溶液,搅拌15min，分出有机层，再用二氯甲烷(3×150mL)萃取水层，有机层合并后用Na2SO4干燥，除去溶剂得化合物Ⅲ16.84g，产率82.3％，HPLC纯度99.55％，ee值82％。
实施例6
化合物Ⅴ的制备
在氮气保护下，于反应瓶中依次加入化合物Ⅲ18.02g(0.0961mol)、化合物Ⅳ29.06g(0.0961mol)、pbCl2(0.4805mmol)，1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二叔丁基膦)二茂铁(0.0961mmol)、叔丁醇钾0.0961mol，室温搅拌反应5h，1,4-二氧六环300ml，反应结束后，旋转除去溶剂获得化合物Ⅴ37.34g(分子量：399.44)，产品收率97.2％，HPLC纯度为99.91％。
实施例7
化合物Ⅴ的制备
在氮气保护下，于反应瓶中依次加入化合物Ⅲ12.52g(0.0616mol)、化合物Ⅳ18.63g(0.0616mol)、pb(dba)2(0.616mmol)，1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二叔丁基膦)二茂铁(0.308mmol)、氢氧化钠0.0616mol，室温搅拌反应5h，甲苯300ml，反应结束后，旋转除去溶剂获得化合物Ⅴ20.59g(分子量：399.44)，产品收率83.5％，HPLC纯度为99.80％。
实施例8
化合物Ⅴ的制备
在氮气保护下，于反应瓶中依次加入化合物Ⅲ14.91g(0.0769mol)、化合物Ⅳ23.25g(0.0769mol)、pb(OAC)2(0.3845mmol)，N-甲基咪唑(0.3845mmol)、乙醇钠0.0769mol，室温搅拌反应5h，1,4-二氧六环300ml，反应结束后，旋转除去溶剂获得化合物Ⅴ24.51g(分子量：399.44)，产品收率79.6％，HPLC纯度为99.76％。
实施例9
化合物Ⅴ的制备
在氮气保护下，于反应瓶中依次加入化合物Ⅲ16.84g(0.0772mol)、化合物Ⅳ23.34g(0.0772mol)、pb(OAC)2(0.386mmol)，1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二叔丁基膦)二茂铁(0.386mmol)、乙醇钠0.0772mol，室温搅拌反应5h，甲苯300ml，反应结束后，旋转除去溶剂获得化合物Ⅴ30.84g，产品收率93.8％，HPLC纯度为99.86％。
实施例10
化合物Ⅵ的制备
于反应瓶中依次加入乙腈200ml、2M的三甲基铝的正己烷溶液46.7ml，化合物Ⅴ37.34g(0.0934mol)，在20～25℃温度条件下，再加入9.26g氰乙酸甲酯(0.0934mol)，反应时间为4h，TLC监测反应结束后，加水猝灭反应，过滤，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到化合物Ⅵ41.67g，摩尔收率95.5％，HPLC纯度99.86％。
实施例11
化合物Ⅵ的制备
于反应瓶中依次加入乙腈200ml、2M的三甲基铝的正己烷溶液51.4ml，化合物Ⅴ20.59g(0.0514mol)，在20～25℃温度条件下，再加入5.09g氰乙酸甲酯(0.0514mol)，反应时间为6h，TLC监测反应结束后，加水猝灭反应，过滤，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到化合物Ⅵ23.48g，摩尔收率97.8％，HPLC纯度99.88％。
实施例12
化合物Ⅵ的制备
于反应瓶中依次加入乙腈200ml、2M的三甲基铝的正己烷溶液91.8ml，化合物Ⅴ24.51g(0.0612mol)，在20～25℃温度条件下，再加入6.06g氰乙酸甲酯(0.0612mol)，反应时间为4h，TLC监测反应结束后，加水猝灭反应，过滤，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到化合物Ⅵ25.24g，摩尔收率85.2％，HPLC纯度96.36％。
实施例13
托法替布(Ⅰ)的制备
在氮气保护下，于反应瓶加入41.67g化合物Ⅵ(0.0892mol)悬浮于氢溴酸溶液20ml中，再加入苯酚(0.0892mol)和三氟乙酸(0.0892mol)，控制温度在40-50℃搅拌反应2h，TLC监测反应结束，将温度降至室温，分批加入饱和碳酸氢钠水溶液使pH至7，搅拌1h，过滤，水洗，干燥，制得托法替布(Ⅰ)23.95g，产率85.9％，HPLC纯度99.93％。
实施例14
托法替布(Ⅰ)的制备
在氮气保护下，于反应瓶加入23.48g化合物Ⅵ(0.0503mol)悬浮于氢溴酸溶液20ml中，再加入苯酚(0.0754mol)和三氟乙酸(0.0754mol)，控制温度在40-50℃搅拌反应2h，TLC监测反应结束，将温度降至室温，分批加三入饱和碳酸氢钠水溶液使pH至7，搅拌1h，过滤，水洗，干燥，制得托法替布(Ⅰ)13.85g产率88.1％，HPLC纯度99.95％。
Claims (7)
1.一种托法替布的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：
a、3-氯-4-甲基吡啶在金属催化剂、配体及碘化钾条件下进行不对称氢化制备化合物Ⅲ；所述的金属催化剂为[Ir(COD)Cl]2，所述的配体为R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-二苯膦；所用氢气的压力为400-600psi；
b、化合物Ⅲ与化合物Ⅳ在催化剂、配体及碱条件下反应制备化合物Ⅴ；所述的催化剂为pbCl2或pd(OAC)2，配体为1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二叔丁基膦)二茂铁；
c、化合物Ⅴ与氰乙酸甲酯在三甲基铝条件下反应制得化合物Ⅵ；
d、化合物Ⅵ经过脱保护制备终产品托法替布(Ⅰ)；
其合成路线如下：
2.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤a反应溶剂为四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷，异丙醇或甲苯。
3.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤a所用氢气的压力为600psi。
4.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤a中3-氯-4-甲基吡啶、金属催化剂、配体摩尔比为1:0.002-0.01:0.002。
5.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤b中化合物Ⅲ、化合物Ⅳ、催化剂、配体摩尔比为1:1:0.005-0.01:0.001-0.005。
6.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤b所述的碱为叔丁醇钾或乙醇钠，反应溶剂为1,4-二氧六环或甲苯。
7.据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤c中化合物Ⅴ、氰乙酸甲酯与三甲基铝摩尔比为1:1:1-2，反应温度为20-25℃，反应时间为4-6h。
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