CN110804051B - 一种格拉司琼中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种格拉司琼中间体的制备方法，包括如下步骤：步骤1：由式Ⅲ的丙酮二羧酸经过曼尼希反应得到式Ⅳ的假石榴皮碱；步骤2：由假石榴皮碱与羟胺反应制备式Ⅴ的3‑高托品酮肟；步骤3：采用以下方案之一：一：3‑高托品酮肟经红铝和路易斯酸催化还原得到式Ⅰ的3α‑高托品烷胺粗品，3α‑高托品烷胺粗品直接用于格拉司琼的制备或3α‑高托品烷胺粗品经纯化后用于格拉司琼的制备；二：3‑高托品酮肟经兰尼镍催化加氢还原得到高托品烷胺的混合物，纯化后得到式Ⅰ的3α‑高托品烷胺，再用于格拉司琼的制备。本发明反应条件比较温和，反应收率较高，成本较低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体生产技术领域，特别涉及一种格拉司琼中间体的制备方法。
背景技术
格拉司琼(Granisetron)是一种强效高选择性外周和中枢神经系统5-HT3受体拮抗剂，直接作用于中枢化学感受区以及外周迷走神经末梢的5-HT3受体，抑制恶心和呕吐的发生，对因放疗、化疗以及手术引起的恶心和呕吐具有良好的预防作用。1993年12月获得FDA批准在美国上市。2000年罗氏公司接手格拉司琼后，经过临床研究，罗氏公司又申请了新的适应症，2002年8月已获美国FDA的批准，注射剂用于手术后恶心和呕吐的治疗。目前，盐酸格拉司琼的注射剂以及口服片剂均已在美、英、法、日、德、意大利等十几国家和地区上市应用。
格拉司琼关键中间体3α-高托品烷胺的制备方法文献报道如下：
欧洲专利EP200444A中公开了该化合物及其制备方法和用途。其制备方法是将吲唑-3-羧酸甲基化后的产物与3α-高托品烷胺反应制备得到格拉司琼，但是3α-高托品烷胺的合成方法未见报道。
专利WO9523799A1报道了3α-高托品烷胺的合成方法，由假石榴皮碱与苯甲醛经还原胺化和脱苄基后，得到3α-高托品烷胺，专利中未报到异构体的比例，此条件经实验重复，未见明显选择性。
美国专利US4705858A较为详细的报道了此中间体的合成方法，以及异构体的合成方法，但采用到了较为昂贵的试剂Pt，以及危险性较高的LiAlH4和高压氢化等反应条件，对设备以及操作要求较高。
CN1451660A公开了一种格拉司琼的制备方法，其中步骤e公开了由3-高托品酮肟经催化加氢还原得到3α-高托品烷胺的方法，经验证该方法得到的3α-高托品烷胺实际为含同分异构体的混合物，直接用于合成格拉司琼时，由于混合物中含有大量的同分异构体杂质，导致合成的格拉司琼目标产品纯度和收率都较低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种格拉司琼中间体的制备方法，反应条件比较温和，反应收率较高，成本较低，适合工业化生产。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种格拉司琼中间体的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：由式Ⅲ的丙酮二羧酸经过曼尼希反应得到式Ⅳ的假石榴皮碱
步骤2：由假石榴皮碱与羟胺反应制备式Ⅴ的3-高托品酮肟
步骤3：采用以下方案之一：
方案一：
3-高托品酮肟经红铝和路易斯酸催化还原得到式Ⅰ的3α-高托品烷胺粗品，3α-高托品烷胺粗品直接用于格拉司琼的制备或3α-高托品烷胺粗品经纯化后用于格拉司琼的制备；
方案二：
3-高托品酮肟经兰尼镍催化加氢还原得到高托品烷胺的混合物，纯化后得到式Ⅰ的3α-高托品烷胺，再用于格拉司琼的制备。
红铝和路易斯酸的催化还原具体为：将红铝加入到四氢呋喃中，滴加路易斯酸，控制温度在-10℃到20℃，搅拌1-8小时，滴加3-高托品酮肟，控制温度在-10℃到20℃，滴加完毕后升至室温，反应5-12小时，加入10％-30％氢氧化钠水溶液，分液，有机相用饱和氯化铵洗，饱和氯化钠洗，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相后得到高托品烷胺的混合物；其中红铝：路易斯酸：3-高托品酮肟的摩尔比为2-5:2-5:1。
作为优选，红铝和路易斯酸的催化还原具体为：将红铝加入到四氢呋喃中，滴加路易斯酸，控制温度在-5℃到5℃，搅拌2-3小时，滴加3-高托品酮肟，控制温度在-5℃到5℃，滴加完毕后升至室温，反应7-9小时，加入15％-20％氢氧化钠水溶液，分液，有机相用饱和氯化铵洗，饱和氯化钠洗，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相后得到高托品烷胺的混合物；其中红铝：路易斯酸：3-高托品酮肟的摩尔比为2-5:2-5:1。
所述路易斯酸选自钛酸四异丙酯、四氯化钛、三氟化硼乙醚、硫酸、醋酸、氯化铝、氯化铁、氯化锌中的一种或几种。路易斯酸优选钛酸四异丙酯和浓硫酸(浓度98％以上)。
本发明采用3-高托品酮肟经红铝和路易斯酸的催化还原得到3α-高托品烷胺粗品，通过这样的反应流程，所得产物3α-高托品烷胺粗品中同分异构体杂质(式Ⅰa的3β-高托品烷胺)含量较低，3α-高托品烷胺粗品中，3α-高托品烷胺含量约为90％，而3β-高托品烷胺含量约为10％，3α-高托品烷胺粗品可以不经纯化，直接用于合成格拉司琼，产品纯度在85-90％；当然作为优化的方案，3α-高托品烷胺粗品经本发明特定的纯化方法进一步纯化后，再用于合成格拉司琼，能提高合成的格拉司琼的产品纯度，纯度可达99％以上。
兰尼镍的催化加氢还原的方法，实际得到的为同分异构体杂质(3β-高托品烷胺)含量很高的3α-高托品烷胺和3β-高托品烷胺的混合物，直接用于合成格拉司琼，那么产品格拉司琼中杂质含量高，且非常难以分离，产品纯度在60-70％。
3α-高托品烷胺合成格拉司琼的技术路线为(现有工艺)：
3-高托品酮肟经兰尼镍的催化加氢还原得到高托品烷胺的混合物，具体的合成方法参见CN1451660A步骤e。采用该方法，经检测分析其中式Ⅰ的化合物含量约为60-70％，式Ia的化合物含量约为30-40％。虽然杂质(式Ia的化合物)较高，但是采用本发明特定的纯化方法就能有效除杂，使得到的式Ⅰ的化合物纯度在99％以上。而现有的方法，均无法对式Ⅰ的化合物和式Ia的化合物进行有效分离纯化，发明人经过长期探索和创造性劳动，才开发了无水硫酸铜配合碳酸氢钠和氨基保护剂的特定分离纯化工艺。
步骤3方案一的纯化具体为：向五水硫酸铜和碳酸氢钠的混合物中加入丙酮和水的混合溶剂，加入前面得到的3α-高托品烷胺粗品，搅拌条件下，控制温度在-10℃到20℃，加入二碳酸二叔丁酯，自然升至室温，反应1-5小时，加入乙酸乙酯和水，分液，有机相用水和饱和食盐水各洗一次，浓缩有机相，得到式VI的Boc-3α-高托品烷胺，室温下，将Boc-3α-高托品烷胺加入到氯化氢甲醇溶液中，搅拌1-8小时，浓缩后得到3α-高托品烷胺盐酸盐固体，将3α-高托品烷胺盐酸盐固体加入到甲基叔丁基醚和饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌1-5小时，静置分层，浓缩有机相，得到式Ⅰ的3α-高托品烷胺；其中五水硫酸铜：碳酸氢钠：二碳酸二叔丁酯：3-高托品酮肟的摩尔比为0.1-1:0.1-1:0.5-2:1。
作为优选，步骤3方案一的纯化具体为：向五水硫酸铜和碳酸氢钠的混合物中加入丙酮和水的混合溶剂，加入前面得到的3α-高托品烷胺粗品，搅拌条件下，控制温度在-5℃到5℃，加入二碳酸二叔丁酯，自然升至室温，反应2-3小时，加入乙酸乙酯和水，分液，有机相用水和饱和食盐水各洗一次，浓缩有机相，得到式VI的Boc-3α-高托品烷胺，室温下，将Boc-3α-高托品烷胺加入到氯化氢甲醇溶液中，搅拌2-5小时，浓缩后得到3α-高托品烷胺盐酸盐固体，将3α-高托品烷胺盐酸盐固体加入到甲基叔丁基醚和饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌2-3小时，静置分层，浓缩有机相，得到式Ⅰ的3α-高托品烷胺；其中五水硫酸铜：碳酸氢钠：二碳酸二叔丁酯：3-高托品酮肟的摩尔比为0.2-0.5:0.3-0.8:0.8-1.5:1。
步骤3方案二的纯化具体为：向五水硫酸铜和碳酸氢钠的混合物中加入丙酮和水的混合溶剂，加入前面得到的高托品烷胺的混合物，搅拌条件下，控制温度在-10℃到20℃，加入二碳酸二叔丁酯，自然升至室温，反应1-5小时，加入乙酸乙酯和水，分液，有机相用水和饱和食盐水各洗一次，浓缩有机相，得到式VI的Boc-3α-高托品烷胺，室温下，将Boc-3α-高托品烷胺加入到氯化氢甲醇溶液中，搅拌1-8小时，浓缩后得到3α-高托品烷胺盐酸盐固体，将3α-高托品烷胺盐酸盐固体加入到甲基叔丁基醚和饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌1-5小时，静置分层，浓缩有机相，得到式Ⅰ的3α-高托品烷胺；其中五水硫酸铜：碳酸氢钠：二碳酸二叔丁酯：3-高托品酮肟的摩尔比为0.1-1:0.1-1:0.5-2:1。
作为优选，步骤3方案二的纯化具体为：向五水硫酸铜和碳酸氢钠的混合物中加入丙酮和水的混合溶剂，加入前面得到的高托品烷胺的混合物，搅拌条件下，控制温度在-5℃到5℃，加入二碳酸二叔丁酯，自然升至室温，反应2-3小时，加入乙酸乙酯和水，分液，有机相用水和饱和食盐水各洗一次，浓缩有机相，得到式VI的Boc-3α-高托品烷胺，室温下，将Boc-3α-高托品烷胺加入到氯化氢甲醇溶液中，搅拌2-5小时，浓缩后得到3α-高托品烷胺盐酸盐固体，将3α-高托品烷胺盐酸盐固体加入到甲基叔丁基醚和饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌2-3小时，静置分层，浓缩有机相，得到式Ⅰ的3α-高托品烷胺；其中五水硫酸铜：碳酸氢钠：二碳酸二叔丁酯：3-高托品酮肟的摩尔比为0.2-0.5:0.3-0.8:0.8-1.5:1。
丙酮和水的混合溶剂中丙酮：水的体积比为1:1-5:1。
丙酮和水的混合溶剂用量为每g高托品烷胺的混合物使用2-5mL。
本发明的有益效果是：反应条件比较温和，反应收率较高，成本较低，适合工业化生产，且能有效对3α-高托品烷胺和3β-高托品烷胺的混合物分离纯化，提高制备的格拉司琼的产品纯度和收率。避免了昂贵的Pt金属以及高压还原，安全性高。产品经减压蒸馏后纯度较高，纯度在99％以上，收率可高达到80％左右。
附图说明
图1是本发明实施例4步骤3合成的高托品烷胺混合物的质谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
本发明中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
实施例1
1、假石榴皮碱(Ⅳ)的合成
3L水中加入0.44kg的Na2HPO4和0.09kg的甲胺盐酸盐，加入0.2kg丙酮二羧酸，降温至0℃左右，滴加0.25kg戊二醛，保持0℃搅拌1h，升温25℃搅拌24h。用0.2L浓盐酸(浓度36％)调pH＝3左右，升温至75℃搅拌1h，降温到室温，用50％的NaOH溶液调节pH到10以上。DCM萃取后旋去溶剂得到粗品。0.2L甲基叔丁基醚搅拌条件下加入0.4kg中性氧化铝，加热回流，将粗品滴入，搅拌回流0.5h，自然冷却至室温，过滤，用石油醚:甲基叔丁基醚＝3:1溶剂冲洗滤饼三次。滤液旋干得到0.16kg假石榴皮碱(Ⅳ)。
2、3-高托品酮肟(Ⅴ)的合成
0.8L MeOH中加入0.14kg盐酸羟胺，加入0.12kg NaOAc，室温搅拌1h。过滤，滤饼用甲醇冲洗，冲洗液并入滤液，滤液在搅拌下加入0.16kg假石榴皮碱，室温搅拌16小时，反应完全后旋去甲醇，加入0.4L饱和K2CO3溶液搅拌，加入DCM萃取，有机相浓缩至残余0.1L溶剂左右，将其滴加入0.8L正己烷中搅拌析出固体，过滤得到滤饼，烘干得到0.14kg 3-高托品酮肟。
3、3α-高托品烷胺(Ⅰ)的合成
将560ml的70％Red-Al加入到400mlTHF中，滴加钛酸四异丙酯572g，控制内温在0±5℃内，搅拌2h后，滴加170g的3-高托品酮肟，控制温度在0±5℃，滴加完毕，升至室温反应8h。加入20％NaOH水溶液，分液，有机相用饱和氯化铵洗，饱和氯化钠洗，有机相再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相后，剩余物得到113.0g的3α-高托品烷胺(Ⅰ)，纯度90.2％，收率：72.6％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.2(m,1H),3.0(d,J＝6.0Hz,2H),2.45(s,3H),2.29(m,2H),1.94(m,3H),1.79(br,6H),1.46(m,1H),1.13(m,2H),0.98(m,2H)。
实施例2
1-2步骤同实施例1，不同之处在于：
3、3α-高托品烷胺(Ⅰ)的合成
将445ml的70％Red-Al加入到320mlTHF中，滴加四氯化钛306.8g，控制温度在0±5℃内，搅拌2h后，滴加136g的3-高托品酮肟，控制温度在0±5℃，滴加完毕，升至室温反应8h。加入20％NaOH水溶液，分液，有机相用饱和氯化铵洗，饱和氯化钠洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相后，剩余物减压精馏收集92～96℃/10mmHg的产物，得到81.5g的3α-高托品烷胺(Ⅰ)。纯度89.9％，收率：65.4％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.2(m,1H),3.0(d,J＝6.0Hz,2H),2.45(s,3H),2.29(m,2H),1.94(m,3H),1.79(br,6H),1.46(m,1H),1.13(m,2H),0.98(m,2H)。
实施例3
1-2步骤同实施例1，不同之处在于：
3、3α-高托品烷胺(Ⅰ)的合成
将500ml的70％Red-Al加入到320mlTHF中，滴加浓硫酸(98％)89.2g，控制温度在0±5℃内，搅拌2h后，滴加152g的3-高托品酮肟，控制温度在0±5℃，滴加完毕，升至室温反应8h。加入20％NaOH水溶液，分液，有机相用饱和氯化铵洗，饱和氯化钠洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相后，剩余物减压精馏收集92～96℃/10mmHg的产物，得到104.9g的3α-高托品烷胺(Ⅰ)。纯度90.5％，收率：75.3％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.2(m,1H),3.0(d,J＝6.0Hz,2H),2.45(s,3H),2.29(m,2H),1.94(m,3H),1.79(br,6H),1.46(m,1H),1.13(m,2H),0.98(m,2H)。
实施例4：
1-2步骤同实施例1，不同之处在于：
3、3α-高托品烷胺(Ⅰ)的合成
在氢化釜中加入70g 3-高托品酮肟(Ⅴ)，兰尼镍20g，醋酸铵36克，600mL乙醇，控制温度50度，氢气压力22Kg/cm2反应24小时。过滤除去兰尼镍，浓缩至干，加入水600ml溶解，加入700ml的10mol/L的氢氧化钠水溶液，用1.8L的二氯甲烷分三次提取，有机相用600ml饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸尽二氯甲烷后，剩余物通过精馏收集117-119℃的产物，得到40克I和Ia的混合物(I：Ia＝2.39:1，图1)，收率63％。
4、纯化
0℃下，向12.5g(0.05mol,0.25eq)五水硫酸铜和8.5g(0.1mol,0.5eq)碳酸氢钠中，加入丙酮：水＝3:1的混合溶液100ml，将31g(0.2mol，1.0eq)高托品烷胺的混合物加入到上述体系中，搅拌。控制温度在0℃下，加入11.0g(0.05mol,0.25eq)的Boc2O。自然升至室温，反应2h。加入200ml的EA和100ml水，分液，有机相用水和饱和食盐水各洗一次。有机相浓缩，得到33g类白色固体Boc-3α-高托品烷胺(VI)，收率65％。
室温下，将33g的Boc-3α-高托品烷胺加入到2N氯化氢甲醇溶液中，搅拌4h。浓缩得到23.2g的3α-高托品烷胺盐酸盐固体。
将上述3α-高托品烷胺盐酸盐固体加入到150ml甲基叔丁基醚和70ml饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌2h，静置分层，有机相浓缩，得到17.9g的3α-高托品烷胺，纯度99.5％，收率89.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.2(m,1H),3.0(d,J＝6.0Hz,2H),2.45(s,3H),2.29(m,2H),1.94(m,3H),1.79(br,6H),1.46(m,1H),1.13(m,2H),0.98(m,2H)。
实施例5：
1-3步骤同实施例1，不同之处在于：
4、纯化
纯化操作同实施例4，纯化中的纯化对象采用实施例1步骤3生产的3α-高托品烷胺代替高托品烷胺的混合物，3α-高托品烷胺的纯度99.6％。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (8)
1.一种格拉司琼中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：由式Ⅲ的丙酮二羧酸经过曼尼希反应得到式Ⅳ的假石榴皮碱
步骤2：由假石榴皮碱与羟胺反应制备式Ⅴ的3-高托品酮肟
步骤3：采用以下方案之一：
方案一：
3-高托品酮肟经红铝和路易斯酸催化还原得到式Ⅰ的3α-高托品烷胺粗品，3α-高托品烷胺粗品直接用于格拉司琼的制备或3α-高托品烷胺粗品经纯化后用于格拉司琼的制备；
方案二：
3-高托品酮肟经兰尼镍催化加氢还原得到3α-高托品烷胺粗品，纯化后得到式Ⅰ的3α-高托品烷胺，再用于格拉司琼的制备；
红铝和路易斯酸的催化还原具体为：将红铝加入到四氢呋喃中，滴加路易斯酸，控制温度在-10℃到20℃，搅拌1-8小时，滴加3-高托品酮肟，控制温度在-10℃到20℃，滴加完毕后升至室温，反应5-12小时，加入10%-30%氢氧化钠水溶液，分液，有机相用饱和氯化铵洗，饱和氯化钠洗，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相后得到3α-高托品烷胺粗品；其中红铝：路易斯酸：3-高托品酮肟的摩尔比为2-5:2-5:1；
步骤3方案二的纯化具体为：向五水硫酸铜和碳酸氢钠的混合物中加入丙酮和水的混合溶剂，加入前面得到的3α-高托品烷胺粗品，搅拌条件下，控制温度在-10℃到20℃，加入二碳酸二叔丁酯，自然升至室温，反应1-5小时， 加入乙酸乙酯和水，分液，有机相用水和饱和食盐水各洗一次，浓缩有机相，得到式VI的Boc-3α-高托品烷胺，室温下，将Boc-3α-高托品烷胺加入到氯化氢甲醇溶液中，搅拌1-8小时，浓缩后得到3α-高托品烷胺盐酸盐固体，将3α-高托品烷胺盐酸盐固体加入到甲基叔丁基醚和饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌1-5小时，静置分层，浓缩有机相，得到式Ⅰ的3α-高托品烷胺；其中五水硫酸铜：碳酸氢钠：二碳酸二叔丁酯：3-高托品酮肟的摩尔比为0.1-1:0.1-1:0.5-2:1。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：红铝和路易斯酸的催化还原具体为：将红铝加入到四氢呋喃中，滴加路易斯酸，控制温度在-5℃到5℃，搅拌2-3小时，滴加3-高托品酮肟，控制温度在-5℃到5℃，滴加完毕后升至室温，反应7-9小时，加入15%-20%氢氧化钠水溶液，分液，有机相用饱和氯化铵洗，饱和氯化钠洗，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相后得到3α-高托品烷胺粗品；其中红铝：路易斯酸：3-高托品酮肟的摩尔比为2-5:2-5:1。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述路易斯酸选自钛酸四异丙酯、四氯化钛、三氟化硼乙醚、硫酸、醋酸、氯化铝、氯化铁、氯化锌中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3方案一的纯化具体为：向五水硫酸铜和碳酸氢钠的混合物中加入丙酮和水的混合溶剂，加入前面得到的3α-高托品烷胺粗品，搅拌条件下，控制温度在-10℃到20℃，加入二碳酸二叔丁酯，自然升至室温，反应1-5小时， 加入乙酸乙酯和水，分液，有机相用水和饱和食盐水各洗一次，浓缩有机相，得到式VI的Boc-3α-高托品烷胺，室温下，将Boc-3α-高托品烷胺加入到氯化氢甲醇溶液中，搅拌1-8小时，浓缩后得到3α-高托品烷胺盐酸盐固体，将3α-高托品烷胺盐酸盐固体加入到甲基叔丁基醚和饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌1-5小时，静置分层，浓缩有机相，得到式Ⅰ的3α-高托品烷胺；其中五水硫酸铜：碳酸氢钠：二碳酸二叔丁酯：3-高托品酮肟的摩尔比为0.1-1:0.1-1:0.5-2:1。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤3方案一的纯化具体为：向五水硫酸铜和碳酸氢钠的混合物中加入丙酮和水的混合溶剂，加入前面得到的3α-高托品烷胺粗品，搅拌条件下，控制温度在-5℃到5℃，加入二碳酸二叔丁酯，自然升至室温，反应2-3小时， 加入乙酸乙酯和水，分液，有机相用水和饱和食盐水各洗一次，浓缩有机相，得到式VI的Boc-3α-高托品烷胺，室温下，将Boc-3α-高托品烷胺加入到氯化氢甲醇溶液中，搅拌2-5小时，浓缩后得到3α-高托品烷胺盐酸盐固体，将3α-高托品烷胺盐酸盐固体加入到甲基叔丁基醚和饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌2-3小时，静置分层，浓缩有机相，得到式Ⅰ的3α-高托品烷胺；其中五水硫酸铜：碳酸氢钠：二碳酸二叔丁酯：3-高托品酮肟的摩尔比为0.2-0.5:0.3-0.8:0.8-1.5:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3方案二的纯化具体为：向五水硫酸铜和碳酸氢钠的混合物中加入丙酮和水的混合溶剂，加入前面得到的3α-高托品烷胺粗品，搅拌条件下，控制温度在-5℃到5℃，加入二碳酸二叔丁酯，自然升至室温，反应2-3小时， 加入乙酸乙酯和水，分液，有机相用水和饱和食盐水各洗一次，浓缩有机相，得到式VI的Boc-3α-高托品烷胺，室温下，将Boc-3α-高托品烷胺加入到氯化氢甲醇溶液中，搅拌2-5小时，浓缩后得到3α-高托品烷胺盐酸盐固体，将3α-高托品烷胺盐酸盐固体加入到甲基叔丁基醚和饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌2-3小时，静置分层，浓缩有机相，得到式Ⅰ的3α-高托品烷胺；其中五水硫酸铜：碳酸氢钠：二碳酸二叔丁酯：3-高托品酮肟的摩尔比为0.2-0.5:0.3-0.8:0.8-1.5:1。
7.根据权利要求4或6所述的制备方法，其特征在于：丙酮和水的混合溶剂中丙酮：水的体积比为1:1-5:1。
8.根据权利要求4或6所述的制备方法，其特征在于：丙酮和水的混合溶剂用量为每g 3α-高托品烷胺粗品使用2-5mL。
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