CN103339124A - 二(芳氨基)芳基化合物的制备方法及其合成中间体 - Google Patents

二(芳氨基)芳基化合物的制备方法及其合成中间体 Download PDF

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Abstract

关于对EML4-ALK融合蛋白以及突变型EGFR蛋白的激酶活性具有优异的抑制活性、且可用作癌治疗用药物组合物的有效成分的二(芳氨基)芳基化合物，本发明提供这样的制备方法以及在该制备方法中有用的合成中间体，其中在所述制备方法中，不包括利用硅胶柱色谱法的精制步骤以及得到显示出诱变性的甲磺酸酯副产物的步骤，并且，大大改善了总计收率，收率高且成本低，适合于医药品的工业化生产。

Description

二(芳氨基)芳基化合物的制备方法及其合成中间体
技术领域
本发明涉及N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺（以下有时称为“式(1)所示化合物”）的制备方法及其合成中间体。
背景技术
我们已经报导了式(1)所示化合物对EML4-ALK融合蛋白及突变型EGFR蛋白的激酶具有优异的抑制活性，可用作癌治疗用药物组合物的有效成分（专利文献1）。另外，发现并报导了在式(1)所示化合物中存在以A01～A05型表示的5种多晶型，其中，A04型结晶是最稳定型结晶（专利文献2）。
[化学式1]
Figure BDA00003584276700011
参照专利文献1中记载的制备例和实施例时，该文献中记载的式(1)所示化合物（专利文献1的实施例23）的制备方法如反应式(I)所示。即，为这样的方法：采用2,4-二氯-1,3,5-三嗪（以下有时称为“式(15)的化合物”）和2-(异丙基磺酰基)苯胺（以下有时称为“式(8)的化合物”），并根据该文献的制备例7中记载的方法进行反应，从而得到式(14)的化合物（专利文献1的制备例22），接下来，采用所得到的式(14)的化合物、以及通过公知方法（例如参照国际公布第2005/016894号小册子）制得的2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺（以下有时称为“式(13)的化合物”），按照该文献的实施例1中记载的方法进行反应，从而制备作为目标的式(1)所示化合物。
[化学式2]
反应式（I）
Figure BDA00003584276700021
但是，例如，如后述的表3所示，专利文献1中公开的式(1)所示化合物的制备方法包括产物的收率低的步骤（例如收率为约50%左右的步骤），直至获得作为最终目标物的式(1)所示化合物的总收率只有10%的程度，在收率方面和成本方面存在问题，因此该制备方法为在工业生产上完全不能满足的方法。另外，式(15)的化合物在稳定的获得（可能得到的规模、制备所需的时间）和成本（化合物价格）方面存在问题，不得不说其作为工业生产的原料是不适合的；另外，还包括需要用硅胶色谱法进行精制的步骤（反应式(I)的第2步骤、第4步骤以及第5步骤）和生成表现出诱变性的甲磺酸酯副产物的步骤（反应式(I)的第5步骤），从这两点看，反应式(I)所示的制备方法在医药品工业生产上还是需要改进的方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公布第2009/008371号小册子
专利文献2：国际公布第2011/145548号小册子
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供式(1)所示化合物的制备方法以及在该制备方法中有用的合成中间体，其中所述制备方法高收率且低成本，适合于医药品的工业生产。
解决问题的方法
本发明人对式(1)所示化合物的工业化制备方法进行了潜心研究，结果发现：通过使用规定的原料及合成中间体，能够以适合于医药品的工业化生产的方法制备式(1)所示化合物，从而完成了本发明，其中所述方法不包含需要通过硅胶色谱法进行精制的步骤和生成表现出诱变性的甲磺酸酯副产物的步骤，并且大大提高了总收率，收率高且成本低。即，本发明涉及下述的式(1)所示化合物的制备方法及其合成中间体。
[1]式(1)所示化合物的制备方法，
[化学式3]
Figure BDA00003584276700041
其特征在于，使1-甲基哌嗪（后述反应式（II）中的式(2)的化合物）与式(3)的化合物作用以进行还原氨基化反应。
[化学式4]
Figure BDA00003584276700042
[2]上述[1]所记载的制备方法，其中，式(3)的化合物为通过这样的制备方法制得的式(3)的化合物，该制备方法的特征在于，对式(4)的化合物进行脱缩酮化反应。
[化学式5]
Figure BDA00003584276700043
(式中，R1和R2分别相同或不同，为低级烷基，或者R1和R2可以成为一体而形成低级亚烷基。)
[3]上述[2]所记载的制备方法，其中，式(4)的化合物为通过这样的制备方法制得的式(4)的化合物，该制备方法的特征在于，对式(5)的化合物进行氢化反应。
[化学式6]
(式中，R1和R2分别相同或不同，为低级烷基，或者R1和R2可以成为一体而形成低级亚烷基，Lv为离去基团。)
[4]上述[3]所记载的制备方法，其中，式(5)的化合物为通过这样的制备方法制得的式(5)的化合物，该制备方法的特征在于，使式(6)的化合物与式(7)的化合物作用以进行芳香族亲核取代反应。
[化学式7]
Figure BDA00003584276700052
(式中，R1和R2分别相同或不同，为低级烷基，或者R1和R2可以成为一体而形成低级亚烷基。)
[化学式8]
Figure BDA00003584276700053
（式中，Lv分别相同或相互不同，为离去基团。）
[5]上述[4]所记载的制备方法，其中，式(7)的化合物为通过这样的制备方法制得的式(7)的化合物，该制备方法的特征在于，使2-(异丙基磺酰基)苯胺（后述反应式（II）中的式(8)的化合物）与式(9)的化合物作用以进行芳香族亲核取代反应。
[化学式9]
Figure BDA00003584276700061
（式中，Lv分别相同或相互不同，为离去基团。）
[6]上述[4]或[5]所记载的制备方法，其中，式(6)的化合物为通过这样的制备方法制得的式(6)的化合物，该制备方法的特征在于，使式(11)的化合物与式(12)的化合物作用以进行芳香族亲核取代反应后再进行氢化反应。
[化学式10]
Figure BDA00003584276700062
(式中，R1和R2分别相同或不同，为低级烷基，或者R1和R2可以成为一体而形成低级亚烷基。)
[化学式11]
（式中，Lg表示离去基团。）
[7]式(4’)所示的化合物或其盐。
[化学式12]
Figure BDA00003584276700064
(式中，Ra1和Ra2分别相同或不同，为低级烷基，或者Ra1和Ra2可以成为一体而形成低级亚烷基。但是，Ra1和Ra2不成为一体而形成二亚甲基。)
[8]式（5）所示的化合物或其盐。
[化学式13]
(式中，R1和R2分别相同或不同，为低级烷基，或者R1和R2可以成为一体而形成低级亚烷基，Lv是离去基团。)
[9]上述[8]所记载的化合物或其盐，其中，Lv为选自由卤素、磺酰氧基、低级烷基磺胺基（スルファニル）以及低级烷基磺酰基组成的组中的离去基团。
[10]上述[9]所记载的化合物，其中Lv是卤素。
[11]上述[10]所记载的化合物，其中Lv是Cl，并且R1和R2均是甲基。
[12]上述[7]所记载的化合物或其盐，其中，Ra1和Ra2都是甲基。
[13]式(6’)所示的化合物或其盐。
[化学式14]
(式中，Rb1和Rb2分别相同或不同，为低级烷基，或者Rb1和Rb2可以成为一体而形成低级亚烷基。但是，Rb1和Rb2不成为一体而形成二亚甲基。)
[14]上述[13]所记载的化合物，其中，Rb1和Rb2都是甲基。
[15]上述[5]所记载的制备方法，其中，式（9）的化合物为氰尿酰氯。
[16]上述[1]至[6]中任意一项所述的式（1）所示化合物的制备方法，还包括包含式[1]所示化合物的结晶化的精制步骤。
需要说明的是，本发明中公开的化合物可以是游离体也可以形成盐，作为盐的某些实施方式，具体来说，可以列举：与无机酸（例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等）形成的酸加成盐、与有机酸（例如甲酸、醋酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲基苯甲酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天门冬氨酸、谷氨酸等）形成的酸加成盐、与无机碱（例如钠、钾、镁、钙、铝等）形成的盐、与有机碱（例如甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等）形成的盐、与各种氨基酸（例如乙酰基亮氨酸等）以及氨基酸衍生物形成的盐、或铵盐等。
此外，本发明公开的化合物可以是游离体或其盐的各种水合物、溶剂合物、多晶态物质，在合成中间体时，也包含使用了这些物质的制备方法。而且，本发明公开的化合物还可以是用各种放射性同位素或非放射性同位素标记的化合物，在合成中间体时，也包含使用了这些物质的制备方法。
如前所述，式（1）所示化合物可以是游离体也可以形成盐，或者，可以是它们的各种水合物或溶剂合物，还可以是它们的结晶或无定形物。作为某些实施方式，式（1）所示化合物为结晶。作为某些实施方式，式（1）所示化合物为游离体的结晶，作为其它的实施方式，为式（1）所示化合物的游离体的A01型、A02型、A03型、A04型、A05型、A06型结晶。进一步作为其它的实施方式，为式（1）所示化合物的游离体的A04型结晶。另外，进一步作为其它的实施方式，为式（1）所示化合物的游离体的A06型结晶。
此处，A06型结晶为通过本发明实施例中记载的方法而得到的式（1）的化合物的新型结晶，以下示出其物理化学性质。
[1]DSC分析（升温温度：30℃/分钟）中在125℃附近具有热吸收峰。
[2]粉末X射线衍射中，在2θ（°）=6.7、9.0、9.8、13.0、13.7、14.3、15.2、15.6、16.3、17.1、18.1、18.4、19.3、19.8、20.1、20.4、20.9、22.3、23.0、23.7、24.7、25.6、26.1、27.1、28.2、29.3、29.8、30.5、32.3和34.2附近具有峰。需要说明的是，作为特征峰，可以列举2θ（°）=6.7、9.0、9.8、13.7、16.3、19.3、20.1以及20.9附近的峰。
上述分析的测定条件如下所示。
DSC分析是在这样的条件下测定的：使用TA InstrumentsQ-2000，测定温度范围：室温～220℃，升温速度：30℃/分钟，氮流量：50ml/分钟，铝制样品盘。
粉末X射线衍射的测定是在这样的条件下测定的：使用Miniflex，管：Cu，管电流：15mA，管电压：30kV，采样宽度：0.010°，扫描速度：2.0°/min，测定衍射角范围（2θ）：3～35°。
但是，关于粉末X射线衍射，在数据性质上，晶格间距和全部的图案对于结晶的同一性认定方面是重要的，并且相对强度根据结晶生长的方向、颗粒大小、测定条件的不同而多少有些变化，因此不应被严格理解。
另外，关于“附近”的记载，考虑到测定时的各种误差，在DSC分析中，作为某些实施方式，表示±3℃，作为其它实施方式，表示±2℃；在粉末X射线衍射中，作为某些实施方式，表示±2°，作为其它实施方式，表示±1°。
另外，根据取代基的种类，本发明公开的化合物中有时可存在互变异构体或几何异构体。在本说明书中，虽然仅记载了具有异构体的化合物的异构体的一种形态，但是除此之外其他的异构体也包括在本发明之内，并且异构体经分离后得到的物质、或这些异构体的混合物也包括在本发明之内。
发明效果
通过本发明，能够提供式(1)所示化合物的制备方法以及在该制备方法中有用的中间体，其中所述的制备方法高收率且低成本，适合医药品的工业化生产。
附图简要说明
图1表示A06型结晶的DSC图。
图2表示A06型结晶的粉末X射线衍射图谱。
具体实施方式
以下详细地说明本发明。
本说明书中，“卤素”是指F、Cl、Br和I。作为其它的实施方式为F，进一步作为其它实施方式为Cl。
“低级烷基”为直链或支链的碳数为1至6个的烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，作为其他的实施方式，为直链或支链的碳数为1至4个的烷基，进一步作为其他的实施方式，为甲基、乙基、正丙基、异丙基，进一步作为其他的实施方式，为甲基。
“低级亚烷基”为直链或支链的碳数为1至6个的亚烷基，例如为亚甲基、亚乙基（或者二亚甲基）、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、1,1,2,2-四甲基亚乙基等。作为其它的实施方式，为直链或支链的碳数为1到4个的亚烷基，进一步作为其他的实施方式，为二亚甲基、三亚甲基，进一步作为其他的实施方式，为二亚甲基。
本发明的式(1)所示化合物的制备方法（第1步骤～第7步骤）示于反应式(Ⅱ)，以下按照第1步骤～第7步骤的顺序具体说明各步骤的一些实施方式。
[化学式15]
反应式（II）
（反应式(Ⅱ)中，Lg和Lv为离去基团，R1和R2分别相同或不同，为低级烷基，或者R1和R2可以成为一体而形成低级亚烷基。以下相同。）
第1步骤
本步骤为这样的步骤：使作为哌啶衍生物的式(11)的化合物与具有离去基团Lg的式(12)的化合物作用以进行芳香族亲核取代反应，从而制备式(10)的化合物。这里，作为离去基团Lg的例子，可以列举：卤素，甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等磺酰氧基，或者甲磺胺基、乙磺胺基、正丙磺胺基等低级烷基磺胺基，甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基等低级烷基磺酰基，作为某些实施方式，为卤素；作为其它的实施方式，为F或Cl；进一步作为其它的实施方式，为F。
本步骤的反应这样进行：使用等量或一方过量的式(12)的化合物和式(11)的化合物（作为某些实施方式，相对于式(12)的化合物，使用约1当量（例如0.95～1.20当量）的式(11)化合物），将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中或无溶剂下，在冷却下至加热回流条件下（作为某些实施方式，在0℃～80℃下，作为其它实施方式，在0℃～40℃下），通常搅拌0.1小时～5天。作为这里所用的溶剂的例子，不特别限定，可列举：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚类；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类；丙酮、2-丁酮等酮类；乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜、乙腈以及它们的混合物。作为某些实施方式，可以列举N,N-二甲基甲酰胺。有时候在有机碱（例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基酰胺锂、正丁基锂、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯等）、或者无机碱（例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或者氢化钠等）的存在下（作为某些实施方式，在1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的存在下）进行反应，在使反应顺利进行方面是有利的。
[文献]
S.R.Sandler及W.Karo著，“Organic Functional GroupPreparations”，第2版，第1卷，Academic Press Inc，1991年
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”14卷(2005年)（丸善）
第2步骤
本步骤是对具有硝基的式(10)的化合物进行氢化反应，并还原，从而制备具有氨基的式(6)的化合物的步骤。
本步骤的反应这样进行：在常压至50个大气压的氢气氛中，在对反应呈惰性的溶剂中，在金属催化剂存在下将式(10)的化合物通常搅拌1小时～5天。该反应通常在冷却条件下至加热条件下（作为某些实施方式，在0℃～40℃下）进行。作为这里所用的溶剂的例子，不特别限定，可列举：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类；二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚类；水，醋酸乙酯，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，以及它们的混合物，作为某些实施方式，可以列举四氢呋喃。作为金属催化剂，可以适当使用钯碳、钯黑、氢氧化钯等钯催化剂，铂板、氧化铂等铂催化剂，还原镍、兰尼镍等镍催化剂，兰尼钴等钴催化剂，三(三苯基膦)合氯化铑等铑催化剂，还原铁等铁催化剂，作为某些实施方式，使用钯碳、或者铂板、氧化铂等铂催化剂来进行，作为其它实施方式，使用钯碳来进行。也可以使用相对于式（10）的化合物为等量或者过量的甲酸、甲酸铵或甲酸钾作为氢源来替代氢气。
[文献]
M.Hudlicky著，“Reductions in Organic Chemistry,2nd ed(ACSMonograph：188)”，ACS，1996年，日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”19卷(2005年)（丸善）
第3步骤
本步骤是这样的步骤：使作为苯胺衍生物的式(8)的化合物与具有离去基团Lv的式(9)的化合物作用以进行芳香族亲核取代反应，从而制备式(7)的化合物。这里，作为离去基团Lv的例子，相同或不同，可以列举：卤素，甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等磺酰氧基，或者低级烷基磺胺基或低级烷基磺酰基，作为某些实施方式为卤素，作为其它实施方式为F或Cl，进一步作为其它实施方式，均为Cl。
本步骤的反应这样进行：使用等量或者一方过量的式(9)的化合物和式(8)的化合物（作为某些实施方式，相对于式(9)的化合物，使用约1当量（例如0.95～1.2当量）的式(8)化合物），将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中或无溶剂下，在冷却下至加热回流条件下（作为某些实施方式，在0℃～80℃下，作为其它实施方式，在0℃～40℃下）通常搅拌0.1小时～5天。作为这里使用的溶剂的例子，不特别限定，可以列举：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚类；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类；丙酮、2-丁酮等酮类；乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜、乙腈以及它们的混合物，作为某些实施方式，可以列举丙酮。有时候在有机碱（例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基酰胺锂、正丁基锂、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯等）、或者无机碱（例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或者氢化钠等）的存在下（作为某些实施方式，在碳酸氢钠的存在下）进行反应，在使反应顺利进行方面是有利的。
而且，在上述碱存在下进行反应时，由于原料化合物的性质等，有时候不会发生或者难以发生所希望的反应（例如，原料化合物的分解）等。在这种情况下，在盐酸或氢溴酸等矿物酸，乙酸、丙酸或三氟乙酸等有机酸，甲磺酸或对甲苯磺酸等磺酸类的存在下进行反应，在使反应顺利进行方面是有利的。
第4步骤
本步骤是这样的步骤：使作为苯胺衍生物的式(6)的化合物与具有离去基团Lv的式(7)的化合物作用以进行芳香族亲核取代反应，从而制备式(5)的化合物。这里，作为离去基团Lv的例子，相同或不同，可列举：卤素，甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等磺酰氧基，或者低级烷基磺胺基或低级烷基磺酰基，作为某些实施方式为卤素，作为其它实施方式为F或Cl，进一步作为其它实施方式均为Cl。
本步骤的反应如下进行：使用等量或者一方过量的式(7)的化合物和式(6)的化合物（作为某些实施方式，相对于式(7)的化合物，使用约1当量（例如0.95～1.20当量）的式(6)化合物），将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中或者无溶剂条件下，在冷却下至加热回流条件下（作为某些实施方式在0℃～80℃下，作为其它实施方式在0℃～40℃下）通常搅拌0.1小时～5天。作为这里使用的溶剂的例子，不特别限定，可以列举：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚类；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类；丙酮、2-丁酮等酮类；乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜、乙腈以及它们的混合物，作为某些实施方式，可以列举四氢呋喃。有时候在有机碱（例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基酰胺锂、正丁基锂、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯等）、或者无机碱（例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或者氢化钠等）的存在下（作为某些实施方式，在N,N-二异丙基乙胺的存在下）进行反应，在使反应顺利进行方面是有利的。
另外，有时候本步骤与后述的第5步骤和第6步骤合并以成为连续反应的步骤，在收率方面是有利的。
第5步骤
本步骤是这样的步骤：对具有离去基团Lv的式(5)的化合物进行氢化反应并还原，以除去离去基团Lv，从而制备式(4)的化合物。这里，作为离去基团Lv的例子，可列举：卤素，甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等磺酰氧基，或者低级烷基磺胺基或低级烷基磺酰基，作为某些实施方式为卤素，作为其它实施方式为F或Cl，进一步作为其它实施方式为Cl。
本步骤的反应如下进行：在常压至50个大气压的氢气氛中，在对反应呈惰性的溶剂中，在金属催化剂存在下，将式(5)的化合物通常搅拌1小时～5天。该反应通常在冷却条件下至加热条件下（作为某些实施方式在0℃～40℃下）进行。作为这里使用的溶剂的例子，不特别限定，可列举：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类；二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚类；水，乙酸乙酯，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜以及它们的混合物，作为某些实施方式，可以列举四氢呋喃。作为金属催化剂，可以适当使用钯碳、钯黑、氢氧化钯等钯催化剂，铂板、氧化铂等铂催化剂，还原镍、兰尼镍等镍催化剂，兰尼钴等钴催化剂，三(三苯基膦)合氯化铑等铑催化剂，还原铁等铁催化剂，作为某些实施方式，使用钯碳、或者铂板、氧化铂等铂催化剂，作为其它实施方式，使用钯碳。也可以使用相对于式（5）的化合物为等量或者过量的甲酸、甲酸铵或甲酸钾等作为氢源来替代氢气。
而且，有时候在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等有机碱、或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应，在使反应顺利进行方面是有利的。
另外，有时候本步骤与后续第6步骤合以成为连续反应的步骤，在收率方面是有利的。
第6步骤
本步骤是这样的步骤：对具有缩酮基的式(4)的化合物进行脱缩酮化反应，从而制备具有酮基的式(3)的化合物。
本步骤的反应可以参照格林(Greene)和伍兹（Wuts）著“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”第3版，John Wiley&Sons Inc，1999年来实施，例如，在含水溶剂中，在室温至加热回流条件下，将式(4)的化合物在酸性条件下进行水解反应。
需要说明的是，有时候反应式(Ⅱ)中的R1和R2分别相同或不同，为低级烷基的实施方式（例如都是甲基的实施方式），在使本步骤的反应顺利进行方面是有利的。
第7步骤
本步骤是这样的步骤：使作为吡嗪衍生物的式(2)的化合物（1-甲基哌嗪）与式(3)的化合物作用以进行还原氨基化反应，从而制备式(1)所示化合物。
本步骤的反应如下进行：使用等量或者一方过量的式(3)的化合物和式(2)的化合物（作为某些实施方式，相对于式(3)的化合物，使用约2当量（例如1.8～2.2当量）的式(2)化合物），将它们的混合物在还原剂存在下（作为某些实施方式，在相对于式(3)的化合物，为约2当量（例如1.8～2.2当量）的还原剂存在下），在对反应呈惰性的溶剂中，在-45℃至加热回流条件下（优选在0℃～室温下）通常搅拌0.1小时～5天。作为这里使用的溶剂的例子，不特别限定，可列举：甲醇、乙醇等醇类；二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚类；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；以及它们的混合物，作为某些实施方式，可以列举甲苯。作为还原剂，可列举氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等，作为某些实施方式，使用三乙酰氧基硼氢化钠来进行。有时候在分子筛等脱水剂、或者醋酸、盐酸、异丙氧基钛(IV)络合物等酸的存在下（作为某些实施方式，在醋酸存在下，作为其它的实施方式，在3.6～4.4当量的醋酸存在下）进行反应是优选的。另外，可以将由式(3)化合物和式(2)化合物的缩合而生成的亚胺分离出来，并且通过亚胺中间体的还原反应以得到式(1)所示化合物。
另外，可以在存在或不存在醋酸、盐酸等酸的条件下，使用还原催化剂代替前述还原剂处理来进行反应。在这种情况下，反应在常压至50个大气压的氢气氛中、在冷却条件下至加热条件下进行，作为还原催化剂，适当使用第2步骤或第5步骤中列举的金属催化剂等，作为某些实施方式，使用钯碳、或者铂板、氧化铂等铂催化剂来进行，作为其它实施方式，使用钯碳来进行。另外，作为这里使用的溶剂的例子，不特别限定，可列举：2-丙醇等醇类，二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚类，水，乙酸乙酯，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，以及它们的混合物，作为某些实施方式可以列举四氢呋喃。也可以使用甲酸、甲酸铵或甲酸钾等作为氢源来替代氢气。
需要说明的是，有时候本步骤中使用前述还原催化剂来进行反应，在抑制副反应和收率方面是有利的。
[文献]
A.R.Katritzky及R.J.K.Taylor著，“Comprehensive OrganicFunctional Gronp TransformationsⅡ”，第2卷，Elsevier Pergamon，2005年日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”14卷(2005年)（丸善）
包括结晶化的精制步骤
根据需要，该第7步骤进一步还可具有包括式(1)所示化合物的结晶化的精制步骤。通过包含该步骤，可以以所期望的结晶的形式纯度良好地制备式(1)所示化合物。作为包括结晶化的精制步骤，是指通过结晶化从能够溶解式(1)所示化合物的溶剂中获得式(1)所示化合物的步骤。作为某些实施方式，为使用式(1)所示化合物的晶种进行结晶化的步骤。作为其它实施方式，为在通过活性炭处理对溶解有式(1)所示化合物的溶剂进行处理后结晶化的步骤。进一步作为其它的实施方式，为使用作为式(1)所示化合物的最稳定形式的结晶的A04型结晶作为晶种进行结晶化的步骤。
下面对以A04型结晶的形式获得式(1)所示化合物的方法进行说明。需要说明的是，取决于所期望的结晶，条件可以适当改变。
（A法）通过对第7步骤中制备的式(1)所示化合物进行本步骤，可以纯度良好地制备作为最稳定形式的结晶的A04型结晶。
本步骤中，将式(1)所示化合物在对反应呈惰性的溶剂中，在加热条件下（作为某些实施方式，在50℃至80℃下，作为其它实施方式，在65℃下），通常搅拌0.5小时至24小时。然后，浓缩溶剂，加入晶种，在加热条件下（作为某些实施方式，在60℃至80℃下，作为其它实施方式，在70℃下）通常搅拌0.5小时至24小时。接着，冷却，再搅拌1小时至24小时，过滤取出生成的结晶。作为这里使用的溶剂的例子，不特别限定，可以列举丙酮、2-丁酮等酮类。
（B法）将式(1)所示化合物与适量的活性炭（例如，以重量比计为1/50至1/2，作为某些实施方式，约1/10的量的活性炭）在对反应呈惰性的溶剂中，在加热下（作为某些实施方式在50℃至100℃下，作为其它实施方式在75℃下），通常搅拌1小时至24小时，然后过滤活性炭。同样的活性炭处理进行1次至数次（作为某些实施方式，反复进行3次）后，浓缩溶剂，加入晶种，在加热下（作为某些实施方式在60℃至80℃下，作为其它实施方式在70℃下），通常搅拌1小时至24小时。接着，冷却，再搅拌1小时至24小时，过滤取出生成的结晶。作为这里使用的溶剂的例子，不特别限定，可以列举A法中所用的溶剂。
反应式(Ⅱ)中的各种化合物被分离并纯化成为游离化合物、其盐（例如，其可药用的盐）、水合物、溶剂合物或者多晶态物质。反应式(Ⅱ)中的各种化合物的可药用的盐也可以通过常规的成盐反应来制备。
可以采用萃取、分步结晶、各种分级色谱法等常规的化学操作来进行分离、纯化。
需要说明的是，作为反应式（II）中R1和R2的某些实施方式，分别相同或不同，为低级烷基，或者R1和R2可以成为一体而形成低级亚烷基（但是，R1及R2不成为一体而形成二亚甲基），作为其它实施方式，分别相同或不同，为低级烷基，进一步作为其它实施方式，均为甲基。
作为式(4’)化合物的某些实施方式，(i)为Ra1和Ra2分别相同或不同，为低级烷基的化合物；作为其它实施方式，(ii)为Ra1和Ra2均为甲基的化合物。
作为式(5)化合物的某些实施方式，(i)为R1和R2分别相同或不同，为低级烷基的化合物；作为其它实施方式，(ii)为R1和R2均为甲基的化合物；进一步作为其它实施方式，(iii)为Lv为选自卤素、磺酰氧基、低级烷基磺胺基以及低级烷基磺酰基组成的组中的离去基团的化合物；进一步作为其它实施方式，(iv)为Lv为卤素的化合物；进一步作为其它实施方式，(v)为Lv为Cl的化合物；进一步作为其它实施方式，(vi)为上述(iii)、(iv)或(v)、并且为上述(1)或(2)的化合物；另外进一步作为其它实施方式，(vii)为Lv为Cl、并且R1和R2均为甲基的化合物。
作为式(6’)化合物的某些实施方式，为Rb1和Rb2分别相同或不同，为低级烷基的化合物；作为作为其它实施方式，为Rb1和Rb2均为甲基的化合物。
下面以参考例的形式，具体示出在反应式(Ⅰ)中示出的式(1)化合物的公知制备办法。需要说明的是，本说明书中，Me表示甲基，D1表示氘代氯仿中的1H-NMR中的峰的δ(ppm)，D2表示二甲基亚砜-d6中的1H-NMR中的峰的δ(ppm)，“EI”表示EI-MS[M]+，“ESI+”表示ESI-MS[M+H]+，“ESI-”表示ESI-MS[M-H]-。需要说明的是，在记载有“343K”的情况下，表示为343K(70℃)下的测定结果。
（参考例）
第1步骤1-(3-甲氧基-4硝基苯基)哌啶-4-酮（式(17)的化合物）的合成
向4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(4.00g)、碳酸钾(8.00g)以及N,N-二甲基甲酰胺（40mL）的混合液中，加入4-哌啶酮一水合物盐酸盐(4.40g)，在70℃下搅拌一夜。向该反应混合物中加入水(150mL)，用醋酸乙酯（80mL）萃取2回。将萃取液用水以及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂。将得到的残渣用二乙醚洗涤，得到1-(3-甲氧基-4硝基苯基)哌啶-4-酮(4.62g，收率78.9%)的土黄色固体。
D1:2.58-2.70(4H,m),3.76-3.84(4H,m),3.98(3H,m),6.34(1H,d,J=2.5Hz),6.45(1H,dd,J=2.5,9.3Hz),8.04(1H,d,J=9.3Hz)
需要说明的是，上述的仪器数据示出了通过与本步骤相同的反应而得到的1-(3-甲氧基-4硝基苯基)哌啶-4-酮的数据。
第2步骤1-[1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4基]-4-甲基哌嗪（式(16)的化合物）的合成
向1-(3-甲氧基-4硝基苯基)哌啶-4-酮(4.62g)以及1,2-二氯乙烷(60mL)的混合液中，加入N-甲基哌嗪(2.50mL)并搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.78g)，室温下搅拌一夜。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)并用氯仿(50mL)萃取2次，萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂。所得到的残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿:甲醇:饱和氨水=30:1:0.1-15:1:0.1)精制后，用己烷洗涤，得到1-[1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4基]-4-甲基哌嗪(4.52g，收率73.2%)的黄色固体。
D1:1.55-1.70(2H,m),1.87-2.04(2H,m),2.31(3H,s),2.38-2.77(9H,m),2.89-3.05(2H,m),3.83-4.06(5H,m),6.31(1H,d,J=2.6Hz),6.42(1H,dd,J=2.6,9.4Hz),7.99(1H,d,J=9.4Hz)
第3步骤2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺（式(13)的化合物）的合成
向1-[1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4基]-4-甲基哌嗪(2.18g)以及乙醇(50mL)的混合液中加入5%钯碳(600mg)，在常压、氢气氛中，在室温下搅拌8小时。用Celite过滤后，减压蒸去溶剂，得到2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺(1.96g，收率98.8%)的淡紫色固体。
D1:1.64-1.80(2H,m),1.87-1.99(2H,m),2.26-2.80(11H,m),3.36-3.63(4H,m),3.83(3H,s),6.42(1H,dd,J=2.3,8.3Hz),6.52(1H,d,J=2.3Hz),6.64(1H,d,J=8.3Hz)
EI:304
第4步骤4-氯-N-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-胺（式(14)的化合物）的合成
向2,4-二氯-1,3,5-三嗪（式(15)的化合物，56.7g）和四氢呋喃(500mL)的混合液中，滴加2-(丙烷-2-磺酰基)苯胺（式(8)化合物，50g)、N,N-二异丙基乙胺（44.0mL）以及四氢呋喃(500mL)的混合液，室温下搅拌14小时。然后，追加式(15)的化合物(18.9g)和N,N-二异丙基乙胺(22mL)，再在室温下搅拌三天。向该反应混合物中加水(300mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)，用醋酸乙酯萃取3次。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，向得到的残渣中加入醋酸乙酯及二乙醚，过滤除去所析出的作为副产物的固体。所得到的残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；己烷:醋酸乙酯=1:0-1:1)精制并且用二乙醚进行洗涤，得到4-氯-N-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-胺(43.1g，收率55.9%)。
D2:1.14(6H,d,J=6.8Hz),3.45-3.57(1H,m),7.52-7.60(1H,m),7.80-7.87(1H,m),7.89-7.97(2H,m),8.64(1H,s),10.17(1H,s)
第4步骤（其它方法）4-氯-N-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-胺（式(14)的化合物）的合成
向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(式(15)的化合物，460mg)和四氢呋喃(5mL)的混合液中，滴加2-(丙烷-2-磺酰基)苯胺(式(8)的化合物，600mg)、N,N-二异丙基乙胺(0.58mL)及四氢呋喃(10mL)的混合液，室温下搅拌3天。向该反应混合物中加入水(60mL)、饱和碳酸氢钠水溶液（20mL），用乙酸乙酯（40mL）萃取2次。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，所得到的残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿)精制，得到4-氯-N-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-胺(340mg，收率36.1%)。
D1:1.32(6H,d,J=6.8Hz),3.16-3.28(1H,m),7.30-7.36(1H,m),7.68-7.55(1H,m),7.90-7.95(1H,m),8.50(1H,d,J=8.4Hz),8.61(1H,s),9.88(1H,br)
ESI+:313
第5步骤N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺（式(1)的化合物）的合成
向2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺（式(13)的化合物，29.2g）以及乙醇(450mL)的混合液中，加入甲磺酸(19.0mL)，室温下搅拌15分钟。接着加入4-氯-N-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-胺(式(14)的化合物，30.0g)，在100℃下搅拌5小时。将该反应混合物放冷后，加入二乙醚(900mL)，过滤取得所析出的固体。将所得到的固体溶解于水（300mL）中，加入饱和碳酸氢钠水溶液调成pH8后，用乙酸乙酯(300mL)萃取3次。有机层用水以及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂。所得到的残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿:甲醇:饱和氨水=100:1:0-20:1:0.1)精制，用乙醇洗涤，得到N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(27.9g，收率50.1%)的淡米黄色固体。
D1:1.31(6H,d,J=6.8Hz),1.59-1.78(2H,m),1.90-2.01(2H,m),2.24-2.80(14H,m),3.19-3.32(1H,m),3.65-3.75(2H,m),3.88(3H,s),6.50-6.59(2H,m),7.18-7.30(1H,m),7.53-7.70(2H,m),7.88(1H,dd,J=1.4,8.0Hz),8.10(1H,br),8.37(1H,br),8.53(1H,br),9.29(1H,s)
下面，列举实施例1和实施例2来具体说明本发明的反应式(Ⅱ)中示出的式(1)化合物的制备方法。需要说明的是，本发明不局限于这些实施例，另外，只要是本领域技术人员，在不违背本发明精神的范围内，即可以通过本领域技术人员显而易见的方法来适当地修改和变化，应当理解的是，这些也都包含在本发明中。另外，作为起始原料的各化合物可以通过本领域技术人员显而易见的方法来制备。需要说明的是，实施例2为采用与实施例1相同的方法来实施kg规模的大量合成的例子。另外，实施例中记载的式(1)化合物的纯度是用HPLC的面积%计算的，A04型结晶的比例是这样计算的：用通过DSC分析而得到的A04型结晶的熔解热[J/g]除以A04型结晶的熔解热[J/g]与混在的结晶的熔解热[J/g]之和。
（实施例）
实施例1
第1步骤4,4-二甲氧基-1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶(R1及R2均为甲基的式(10)的化合物)的合成
将4,4-二甲氧基哌啶一盐酸盐(35.9g)与N,N-二甲基甲酰胺(75mL)混合，向该混合液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(57.5mL)。在室温下向其中加入另外制备的5-氟-2-二硝基茴香醚(30.0g)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)并搅拌5小时。在室温下向该反应混合物中加水(120mL)、并搅拌4.5小时后，过滤取得所析出的结晶。将所得到的结晶依次用N,N-二甲基甲酰胺与水的混合溶液(1:1)(60mL)、水(60mL)、水(60mL)洗涤后，减压下于40℃下干燥，得到4,4-二甲氧基-1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶(49.9g，收率96.1%)的结晶。
D2:1.72-1.80(4H,m),3.14(6H,s),3.44-3.50(4H,m),3.91(3H,m),6.52(1H,d,J=2.4Hz),6.60(1H,dd,J=2.4,9.2Hz),7.88(1H,d,J=9.2Hz)
ESI+:297
第2步骤4-(4,4-二甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯胺（R1和R2均为甲基的式(6)的化合物）的合成
将4,4-二甲氧基-1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶(45.0g)和四氢呋喃(225mL)混合，在室温下向该混合溶液中加入5%钯碳(约50%wet品（約50%wet品），4.5g)，在氢气氛中（2.4821×105Pa）在室温下搅拌5.5小时。然后，滤去钯碳，用四氢呋喃（90mL）洗涤后，将滤液减压浓缩至总量为大约90mL，从而得到浆液。将该浆液在40℃下搅拌1小时后，加入正庚烷(135mL)，在40℃下搅拌1小时后，冷却至0℃，加入正庚烷(405mL)，过滤取得所析出的结晶。将所得到的结晶用四氢呋喃(9mL)和正庚烷(54mL)的混合溶液洗涤，在减压下于40℃下干燥，得到4-(4,4-二甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯胺（37.9g，收率93.7%）的结晶。
D2:1.72-1.80(4H,m),2.90-2.97(4H,m),3.11(6H,s),3.73(3H,m),4.21(1H,br),6.30(1H,d,J=2.4,8.4Hz),6.46_6.56(2H,m)
ESI+:267
第3步骤4,6-二氯-N-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-胺（Lv均为Cl的式(7)的化合物）的合成
将氰尿酰氯(25.0g)、碳酸氢钠(13.7g)、2-(异丙基磺酰基)苯胺(29.7g)以及丙酮(200mL)混合，在室温下搅拌25小时。在室温下向该反应混合物中加入水(200mL)后，搅拌19小时，过滤取得所析出的结晶。将所得到的结晶用丙酮与水的混合溶液(1:1)(100mL)洗涤后，减压下于40℃下干燥，得到4,6-二氯-N-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-胺(45.1g，收率95.8%)的结晶。
D1:1.32(6H,d,J=6.8Hz),3.22(1H,sept,J=6.8Hz),7.37(1H,m),7.74(1H,m),7.93(1H,m),8.44(1H,m),10.02(1H,br)
ESI-:345,347
第4步骤6-氯-N-[4-(4,4-二甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基]-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺（Lv为Cl、R1及R2均为甲基的式(5)的化合物）的合成
将4,6-二氯-N-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-胺(40.0g)与四氢呋喃(400mL)混合，在室温下向该混合溶液中加入4-(4,4-二甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯胺(32.2g)以及N,N-二异丙基乙胺(16.38g)，并搅拌4小时。然后，加入乙酸异丙酯（40mL）、接着加入碳酸钾(2.0g)与水(40mL)的混合溶液以进行萃取。将所得到的有机层减压浓缩至总量为约200mL，接种6-氯-N-[4-(4,4-二甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基]-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的结晶（4mg）作为晶种，搅拌约15分钟得到浆液。向该浆液中加入正庚烷(200mL)，冷却至0℃并搅拌18小时，过滤取得所析出的结晶。将所得到的结晶用四氢呋喃(40mL)和正庚烷(40mL)的混合溶液洗涤后，减压下于40℃下干燥，得到6-氯-N-[4-(4,4-二甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基]-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺（61.4g，收率92.4%）的结晶。
D1:1.30(6H,d,J=6.8Hz),1.88-1.92(4H,m),3.18-3.26(1H,m),3.23(3H,s),3.87(1H,br),6.53(2H,br),7.21-7.23(1H,m),7.62(1H,br),7.88(1H,d,J=7.9Hz),8.05(1H,br),8.48(1H,br),9.41(1H,br)
ESI-:575,577
第四步骤的其它方法(不使用晶种的例子)6-氯-N-[4-(4,4-二甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基]-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(Lv为Cl、R1及R2均为甲基的式(5)的化合物)的合成
将4,6-二氯-N-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-胺(23.0g)与四氢呋喃(230mL)混合，在室温下向该混合溶液中加入4-(4,4-二甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯胺(18.5g)和N,N-二异丙基乙胺(12.7mL)并搅拌2小时。然后，加入乙酸异丙酯(57.5mL)、接着加入碳酸钾(5.75g)与水(115mL)的混合溶液以进行萃取。将所得到的有机层减压浓缩。向所得到的残渣中加入四氢呋喃(50mL)并搅拌以得到浆液。向该浆液中加入四氢呋喃(75mL)及正庚烷(75mL)，在40℃下搅拌1小时后，冷却至0℃，再搅拌18小时。然后，加入正庚烷(50mL)，过滤取得所析出的结晶。所得到的结晶用四氢呋喃与正庚烷的混合溶液(5:7)(24mL)洗涤后，减压下于40℃干燥，得到6-氯-N-[4-(4,4-二甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基]-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(30.6g，收率80.0%)的结晶。
D1:1.30(6H,d,J=6.8Hz),1.88-1.92(4H,m),3.18-3.26(1H,m),3.23(3H,s),3.87(1H,br),6.53(2H,br),7.21-7.23(1H,m),7.62(1H,br),7.88(1H,d,J=7.9Hz),8.05(1H,br),8.48(1H,br),9.41(1H,br)
ESI-:575,577
第5步骤及第6步骤(连续步骤)1-[3-甲氧基-4-({4-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯胺基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨基)苯基]哌啶-4-酮（式(3)的化合物）的合成
将6-氯-N-[4-(4,4-二甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基]-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(60.0g)、四氢呋喃(540mL)及10%钯碳(约50%wet品，10.7g)混合，向该混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(16.1g)以及2-丙醇(60mL)，在氢气氛中(2.4131×105Pa)、40℃下搅拌7小时。滤去钯碳，用四氢呋喃（120mL）洗涤，向所得到的滤液中加入活性炭(12.0g)，室温下搅拌一晚。然后，滤去活性炭，用四氢呋喃（120mL）洗涤，得到含有N-[4-(4,4-二甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基]-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的溶液。向该溶液中加入35%盐酸(21.7g)与水(120mL)的混合溶液，室温下搅拌21.5小时。向该反应混合物中加入碳酸钾(35.9g)与水(120mL)的混合溶液，并萃取。向所得到的有机层中加入活性炭(12.0g)，搅拌16小时后，过滤，将活性炭用四氢呋喃（120mL）洗涤。将所得到的滤液减压浓缩至总量为约120mL。向所得到的混合物中加入丙酮（180mL）后，接种1-[3-甲氧基-4-({4-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯胺基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨基)苯基]哌啶-4-酮的结晶（60mg）作为晶种，搅拌1小时后加水(480mL)，搅拌20小时，过滤取得所析出的结晶。将所得到的结晶用丙酮(36mL)和水(96mL)的混合溶液洗涤，减压下于40℃干燥，得到1-[3-甲氧基-4-({4-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯胺基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨基)苯基]哌啶-4-酮(45.8g，收率88.7%（连续2个步骤的收率））的结晶。
D2,343K:1.17(6H,d,J=6.8Hz),2.46-2.50(4H,m),3.40(1H,sept,J=6.8Hz),3.61(4H,dd,J=6.1,6.2Hz),3.79(3H,s),6.57(1H,dd,J=2.6,8.7Hz),6.70(1H,d,J=2.6Hz),7.25-7.29(1H,m),7.38(1H,d,J=8.7Hz),7.61(1H,br),7.77-7.80(1H,m),8.28(1H,s),8.50(1H,br),8.66(1H,br),9.25(1H,br)
ESI+:497
第5步骤N-[4-(4,4-二甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基]-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺（R1及R2均为甲基的式(4)的化合物）的合成
将6-氯-N-[4-(4,4-二甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基]-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(5.0g)、四氢呋喃(45mL)、2-丙醇(5mL)、10%钯碳(约50%wet品，1.0g)混合，向该混合溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.81mL)，在氢气氛中(2.4821×105Pa)、40℃下搅拌5.5小时。滤去钯碳，用四氢呋喃(10mL)洗涤，加入10%食盐水(20mL)并萃取。减压浓缩所得到的有机层。向浓缩残渣中加入丙酮(10mL)、二异丙基醚(40mL)，搅拌30分钟并过滤取得所析出的结晶。所得到的结晶用二异丙基醚(20mL)洗涤，减压下于40℃干燥，得到N-[4-(4,4-二甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基]-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(4.31g，收率91.6%)的结晶。
D2,343K:1.17(6H,d,J=6.8Hz),1.80(4H,dd,J=5.5,5.7Hz),3.15(6H,s),3.21(4H,dd,J=5.5,5.7Hz),3.77(3H,s),6.50(1H,dd,J=2.5,8.7Hz),6.62(1H,d,J=2.5Hz),7.25-7.28(1H,m),7.34(1H,d,J=8.7Hz),7.58(1H,br),7.77-7.79(1H,m),8.28(1H,s),8.49(1H,br),8.63(1H,br),9.25(1H,br)
ESI+:543
第6步骤1-[3-甲氧基-4-({4-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯胺基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨基)苯基]哌啶-4-酮（式(3)的化合物）的合成
向含有N-[4-(4,4-二甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基]-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(4.0g)、四氢呋喃(36mL)及2-丙醇(4mL)的溶液中，加入35%盐酸(1.44g)与水(4mL)的混合溶液，室温下搅拌17.5小时。向该反应混合物中加入碳酸钾(2.4g)与水(4mL)的混合溶液，并萃取。减压浓缩所得到的有机层。向浓缩残渣中加入丙酮(12mL)及水(4mL)，搅拌30分钟后，加水(28mL)并搅拌1小时，过滤取得所析出的结晶。所得到的结晶用丙酮(8mL)与四氢呋喃(3mL)的混合溶液洗涤，减压下于40℃干燥，得到1-[3-甲氧基-4-({4-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯胺基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨基)苯基]哌啶-4-酮(3.42g，收率99.2%)的结晶。
D2,343K:1.17(6H,d,J=6.8Hz),2.46-2.50(4H,m),3.40(1H,sept,J=6.8Hz),3.61(4H,dd,J=6.1,6.2Hz),3.79(3H,s),6.57(1H,dd,J=2.6,8.7Hz),6.70(1H,d,J=2.6Hz),7.25-7.29(1H,m),7.38(1H,d,J=8.7Hz),7.61(1H,br),7.77-7.80(1H,m),8.28(1H,s),8.50(1H,br),8.66(1H,br),9.25(1H,br)
ESI+:497
第7步骤N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺（式(1)的化合物）的合成
将1-[3-甲氧基-4-({4-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯胺基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨基)苯基]哌啶-4-酮(20.0g)、甲基哌嗪(8.07g)、甲苯(200mL)以及醋酸(9.0mL)混合，室温下搅拌1小时。向该混合溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(17.06g)，室温下搅拌20小时。向该反应混合物中加入水(60mL)及甲醇(20mL)，并萃取，得到有机层及水层1。向该有机层中加水（20mL）以进行再萃取，得到水层2。将水层1与水层2混合后，加入乙酸异丙酯(200mL)以萃取。向所得到的水层中加入甲醇(220mL)、氢氧化钠(9.68g)及水(48mL)的混合溶液，接种N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的结晶(2.0mg)作为晶种，在室温下搅拌1.5小时后，加水(220mL)，进一步在室温下搅拌2.5小时，过滤取得所析出的结晶。将所得到的结晶用甲醇(40mL)和水(40mL)的混合溶液洗涤后，减压下于50℃干燥，得到N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(20.15g，收率86.1%)的A06型结晶。
D1:1.31(6H,d,J=6.8Hz),1.59-1.78(2H,m),1.90-2.01(2H,m),2.24-2.80(11H,m),2.30(3H,s),3.19-3.32(1H,m),3.65-3.75(2H,m),3.88(3H,s),6.50-6.59(2H,m),7.18-7.30(1H,m),7.53-7.70(2H,m),7.88(1H,dd,J=1.5,8.3Hz),8.10(1H,br),8.37(1H,br),8.53(1H,br),9.29(1H,s)
ESI+:581
第7步骤的其它方法1(不使用晶种的例子)N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺（式(1)的化合物）的合成
将1-[3-甲氧基-4-({4-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯胺基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨基)苯基]哌啶-4-酮(5.0g)、甲基哌嗪(2.02g)、甲苯(50mL)及乙酸(1.5mL)混合，室温下搅拌1小时。向该混合溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.72g)，室温下搅拌18小时。向该反应混合物中加入水(15mL)及甲醇(5mL)，并进行萃取，得到有机层和水层1。向该有机层中加入水(5mL)以进行再萃取，得到水层2。将水层1和水层2混合后，再加入乙酸异丙酯(50mL)以进行萃取。向所得到的水层中加入甲醇(55mL)、氢氧化钠(2.0g)及水(10mL)的混合溶液，在室温下搅拌62小时后，加入水(55mL)，进一步在室温下搅拌2小时，过滤取得所析出的结晶。将得到的结晶用甲醇(5mL)与水(5mL)的混合溶液洗涤后，减压下于40℃干燥，得到N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(4.56g，收率78.0%)的A06型结晶。
D1:1.31(6H,d,J=6.8Hz),1.59-1.78(2H,m),1.90-2.01(2H,m),2.24-2.80(11H,m),2.30(3H,s),3.19-3.32(1H,m),3.65-3.75(2H,m),3.88(3H,s),6.50-6.59(2H,m),7.18-7.30(1H,m),7.53-7.70(2H,m),7.88(1H,dd,J=1.5,8.3Hz),8.10(1H,br),8.37(1H,br),8.53(1H,br),9.29(1H,s)
ESI+:581
第7步骤的其它方法2(使用还原催化剂的例子)N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(式(1)的化合物)的合成
将1-[3-甲氧基-4-({4-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯胺基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨基)苯基]哌啶-4-酮(5.0g)、四氢呋喃(30mL)、甲基哌嗪(1.81g)以及10%钯碳(约50%wet品，0.8g)混合，在氢气氛中(2.4821×105Pa)、40℃下搅拌7小时。滤去钯碳，用四氢呋喃(10mL)洗涤，并减压浓缩所得到的滤液。向浓缩残渣中加入2-丁酮(9mL)，在60℃下搅拌30分钟后，缓慢冷却，在30℃下加入正庚烷(9mL)，室温下搅拌19小时，过滤取得所析出的结晶。将所得到的结晶用2-丁酮(1mL)与正庚烷(1mL)的混合液洗涤后，减压下于40℃干燥，得到N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(3.09g，收率88.0%)。
D1:1.31(6H,d,J=6.8Hz),1.59-1.78(2H,m),1.90-2.01(2H,m),2.24-2.80(11H,m),2.30(3H,s),3.19-3.32(1H,m),3.65-3.75(2H,m),3.88(3H,s),6.50-6.59(2H,m),7.18-7.30(1H,m),7.53-7.70(2H,m),7.88(1H,dd,J=1.5,8.3Hz),8.10(1H,br),8.37(1H,br),8.53(1H,br),9.29(1H,s)
ESI+:581
利用N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺（式(1)的化合物）的重结晶的精制步骤
（A法）将N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(8.80g)与2-丁酮(211mL)混合，在65℃下搅拌30分钟，确认溶解后，进行澄清过滤。将滤液常压浓缩至总量为大约70mL，冷却至70℃后，接种N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的结晶（0.9mg）作为晶种，搅拌约10分钟以得到浆液。在70℃下搅拌3小时后，以20℃/小时的速度冷却至5℃并搅拌17小时，过滤取得所析出的结晶。将所得到的结晶用由冰水冷却的2-丁酮(35.2mL)洗涤后，在减压下于50℃干燥，得到N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(7.88g，收率89.5%，纯度99.4%)的A04型结晶（A04型比例为98.9%）。
（B法）：将N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(8.80g)、活性炭(0.88g)及2-丁酮(211mL)混合，在75℃下搅拌1小时后进行活性炭过滤。向滤液中加入活性炭（0.88g），在75℃下搅拌1小时后进行活性炭过滤。向滤液中加入活性炭（0.88g），在75℃下搅拌1小时后进行活性炭过滤。将滤液常压浓缩至总量为大约70mL，并冷却至70℃后，接种N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的结晶(0.9mg)作为晶种，搅拌约10分钟以得到浆液。在70℃下搅拌3小时后，以20℃/小时的速度冷却至5℃并搅拌16小时，过滤取得所析出的结晶。将得到的结晶用由冰水冷却的2-丁酮(35.2mL)洗涤后，减压下于50℃干燥，得到N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(6.60g，收率75.0%，纯度99.3%)的A04型结晶（A04型比例为100%）。
实施例2
第1步骤4,4-二甲氧基-1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶（R1及R2均为甲基的式(10)的化合物）的合成
将4,4-二甲氧基哌啶一盐酸盐(69.9kg)和N,N-二甲基甲酰胺(125.7kg)混合，向该混合溶液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（117.3kg）和N,N-二甲基甲酰胺(17.0kg)。在室温下向其中加入另外制备的5-氟-2-硝基茴香醚(60.0kg)的N,N-二甲基甲酰胺(57.0kg)溶液，并加入N,N-二甲基甲酰胺(29.0kg)溶液并搅拌5小时。在室温下向该反应混合物中加入4,4-二甲氧基-1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶(约6g)作为晶种，在室温下搅拌14小时。在室温下向该反应混合物中加水(240kg)，搅拌22小时后过滤取得所析出的结晶。将所得到的结晶用N,N-二甲基甲酰胺(56.9kg)与水(60kg)的混合溶液洗涤后，用水(120kg)洗涤2次，减压下于50℃干燥，得到4,4-二甲氧基-1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶(99.7kg，收率96.0%)的结晶。
D2:1.72-1.80(4H,m),3.14(6H,s),3.44-3.50(4H,m),3.91(3H,m),6.52(1H,d,J=2.4Hz),6.60(1H,dd,J=2.4,9.2Hz),7.88(1H,d,J=9.2Hz)
ESI+:297
第2步骤4-(4,4-二甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯胺（R1和R2均为甲基的式(6)的化合物）的合成
在室温下将4,4-二甲氧基-1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶(99.0kg)、5%钯碳(约50%wet品，10.5kg)、四氢呋喃(440kg)混合，在氢气氛中(200～300kPa)、在室温下搅拌3小时。然后，滤去钯碳，用四氢呋喃(180.5kg)洗涤后，减压浓缩滤液至总量为大约220L，接种4-(4,4-二甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯胺的结晶(约10g)作为晶种。在40℃下向所得到的浆液中加入正庚烷(205.4kg)，搅拌1小时后，冷却至0℃并搅拌16小时。向该浆液中加入正庚烷(613.5kg)，搅拌2小时后，过滤取得结晶。将所得到的结晶用四氢呋喃(17.8kg)与正庚烷(81.5kg)的混合溶液洗涤，减压下于50℃干燥，得到4-(4,4-二甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯胺(84.1kg，收率94.5%)的结晶。
D2:1.72-1.80(4H,m),2.90-2.97(4H,m),3.11(6H,s),3.73(3H,m),4.21(1H,br),6.30(1H,d,J=2.4,8.4Hz),6.46_6.56(2H,m)
ESI+:267
第3步骤4,6-二氯-N-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-胺（Lv均为Cl的式(7)的化合物）的合成
将氰尿酰氯(40.0kg)及丙酮(249.2kg)在17℃下混合。向该混合溶液中加入碳酸氢钠(21.9kg)、2-(异丙基磺酰基)苯胺(47.5kg)，室温下搅拌23小时。在室温下向该反应混合物中加入水(320kg)后，搅拌3.5小时，过滤取得所析出的结晶。将所得到的结晶用丙酮(63.0kg)与水(80kg)的混合溶液洗涤后，减压下于50℃干燥，得到4,6-二氯-N-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-胺(71.6kg，收率95.1%)的结晶。
D1:1.32(6H,d,J=6.8Hz),3.22(1H,sept,J=6.8Hz),7.37(1H,m),7.74(1H,m),7.93(1H,m),8.44(1H,m),10.02(1H,br)
ESI-:345,347
第4步骤6-氯-N-[4-(4,4-二甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基]-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺（Lv为Cl、R1及R2均为甲基的式(5)的化合物）的合成
在室温下将4,6-二氯-N-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-胺(70.9Kg)和四氢呋喃(611.1kg)混合，在室温下向该混合溶液中加入4-(4,4-二甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯胺(57.1kg)、N,N-二异丙基乙胺(29.1kg)并搅拌4小时。然后，加入乙酸异丙酯(61.0kg)，接着再加入碳酸钾(3.6kg)与水(71kg)的混合溶液以进行萃取。在外部温度为大约40℃下将所得到的有机层减压浓缩至总量为约360L，接种6-氯-N-[4-(4,4-二甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基]-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的结晶（约7g）作为晶种以得到浆液。向该浆液中加入2-丙醇(111.0kg)、正庚烷(243.1kg)，在室温下冷却2小时后，冷却至0℃并搅拌18小时，过滤取得所析出的结晶。将得到的结晶用四氢呋喃(74.9kg)、2-丙醇(44.6kg)、正庚烷(97.6kg)的混合溶液洗涤后，减压下于50℃干燥，得到6-氯-N-[4-(4,4-二甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基]-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(108.9kg，收率92.4%)的结晶。
D1:1.30(6H,d,J=6.8Hz),1.88-1.92(4H,m),3.18-3.26(1H,m),3.23(3H,s),3.87(1H,br),6.53(2H,br),7.21-7.23(1H,m),7.62(1H,br),7.88(1H,d,J=7.9Hz),8.05(1H,br),8.48(1H,br),9.41(1H,br)
ESI-:575,577
第5步骤及第6步骤(连续步骤)1-[3-甲氧基-4-({4-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯胺基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨基)苯基]哌啶-4-酮（式(3)的化合物）的合成
将6-氯-N-[4-(4,4-二甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基]-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(108.2kg)、四氢呋喃(866.0kg)、10%钯碳(约50%wet品，23.3kg)混合，向该混合溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(28.9kg)和2-丙醇(85.5kg)，在氢气氛中(100～300kPa)、于40℃下搅拌4小时。滤去钯碳，用四氢呋喃(193.3kg)洗涤，得到含有N-[4-(4,4-二甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基]-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的溶液。向该溶液中加入35%盐酸(39.1kg)与水(217kg)的混合溶液，在室温下搅拌15.5小时。向该反应混合物中加入碳酸钾(64.8kg)与水(217kg)的混合溶液，并进行萃取。向所得到的有机层中加入活性炭(10.8kg)，在室温下搅拌17小时后过滤，用四氢呋喃(96.0kg)洗涤活性炭。将所得到的滤液在减压下于40℃浓缩至总量为约380L。向所得到的混合物中加入丙酮(257.1kg)后，接种1-[3-甲氧基-4-({4-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯胺基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨基)苯基]哌啶-4-酮的结晶(约11g)作为晶种并搅拌1小时后，加水(865kg)并搅拌15小时，过滤取得所析出的结晶。将所得到的结晶用丙酮(50.9kg)与自来水（常水）(173kg)的混合溶液洗涤，减压下于50℃干燥，得到1-[3-甲氧基-4-({4-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯胺基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨基)苯基]哌啶-4-酮（82.9kg，收率89.0%（连续2个步骤的收率））的结晶。
D2,343K:1.17(6H,d,J=6.8Hz),2.46-2.50(4H,m),3.40(1H,sept,J=6.8Hz),3.61(4H,dd,J=6.1,6.2Hz),3.79(3H,s),6.57(1H,dd,J=2.6,8.7Hz),6.70(1H,d,J=2.6Hz),7.25-7.29(1H,m),7.38(1H,d,J=8.7Hz),7.61(1H,br),7.77-7.80(1H,m),8.28(1H,s),8.50(1H,br),8.66(1H,br),9.25(1H,br)
ESI+:497
第7步骤N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺（式(1)的化合物）的合成
将1-[3-甲氧基-4-({4-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯胺基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨基)苯基]哌啶-4-酮(60.1kg)、甲基哌嗪(24.2kg)、甲苯(500kg)及醋酸(28.4kg)混合，在室温下搅拌1小时。向该混合溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(51.4kg)，在室温下搅拌17小时。向该反应混合物中加入甲醇(47.5kg)及水(180.1kg)，并进行萃取，得到有机层和水层1。向该有机层中加入水(60.0kg)以再次萃取，得到水层2。将水层1及水层2混合后，加入乙酸异丙酯(523.4kg)并萃取。向所得到的水层中加入甲醇(522.3kg)、48%氢氧化钠(60.6kg)和水(112.7kg)的混合溶液，接种N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的结晶(约6g)作为晶种，在室温下搅拌2小时后，加水(660.2kg)，进一步在室温下搅拌3.5小时，过滤取得所析出的结晶。将得到的结晶用甲醇(104.4kg)与水(132.0kg)的混合溶液洗涤后，减压下于50℃干燥，得到N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(54.2kg，收率77.1%)的A06型结晶。
D1:1.31(6H,d,J=6.8Hz),1.59-1.78(2H,m),1.90-2.01(2H,m),2.24-2.80(11H,m),2.30(3H,s),3.19-3.32(1H,m),3.65-3.75(2H,m),3.88(3H,s),6.50-6.59(2H,m),7.18-7.30(1H,m),7.53-7.70(2H,m),7.88(1H,dd,J=1.5,8.3Hz),8.10(1H,br),8.37(1H,br),8.53(1H,br),9.29(1H,s)
ESI+:581
利用N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺（式(1)的化合物）的重结晶的精制步骤
将N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(54.3kg)、活性炭(5.4kg)、2-丁酮(1046.1kg)混合，在75℃下搅拌1小时后进行活性炭过滤。向滤液中加入活性炭(5.4kg)，在75℃下搅拌1小时后进行活性炭过滤。向滤液中加入活性炭(5.4kg)，在75℃下搅拌1小时后进行活性炭过滤。将滤液常压浓缩至总量为约430L，冷却至70℃后，接种N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的结晶(大约5g)作为晶种，搅拌3小时后，以20℃/小时的速度冷却至5℃，过滤取得所析出的结晶。将所得到的结晶用冷却至5℃的2-丁酮(220L)洗涤后，减压下于50℃干燥，得到N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N’-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(42.6kg，收率78.5%，纯度99.5%)的A04型结晶（A04型比例为100%）。
以下示出本发明的效果。
实施例1及实施例2中的本发明制备方法的收率分别示于下表1和表2中。需要说明的是，关于第4步骤～第7步骤，由于记载了多个步骤，因此在表1和表2中，在这些多个步骤中，采用最初记载的步骤的收率而记入表中。
[表1]
实施例1 收率
第1步骤 96.1%
第2步骤 93.7%
第1～2步骤合计 90.0%
第3步骤 95.8%
第4步骤 92.4%
第5～6步骤 88.7%
第7步骤 86.1%
第3～7步骤合计 67.6%
整个步骤的总计 60.8%
[表2]
实施例2 收率
第1步骤 96.0%
第2步骤 94.5%
第1～2步骤合计 90.7%
第3步骤 95.1%
第4步骤 92.4%
第5～6步骤 89.0%
第7步骤 77.1%
第3～7步骤合计 60.3%
整个步骤的总计 54.7%
另一方面，参考例中，式(1)所示化合物的公知制备方法的收率如下表3所示。
[表3]
收率
第1步骤 78.9%
第2步骤 73.2%
第3步骤 98.8%
第1～3步骤合计 57.1%
第4步骤*1 55.9%
第4步骤(其它方法)*2 36.1%
第5步骤 50.1%
第4～5步骤合计 18.1*3、28.0%
整个步骤的总计 10.3*3、16.0%
*1：在参考例的第4步骤中，由于相对于式(8)的化合物使用了约1.5当量的式(15)的化合物来进行反应，因此收率是以式(8)的化合物为基准算出的。
*2：在参考例的第4步骤（其它方法）中，使用几乎等量的式(15)的化合物和式(8)的化合物来进行反应。表1中示出的实施例中的本发明制备方法的收率是以作为原料的氰尿酰氯（式(9)化合物的一种实施方式）为基准算出的，为了与以对应的原料为基准而得到的收率进行比较，在参考例的第4步骤（其它方法）中，是以式(15)的化合物(2,4-二氯-1,3,5-三嗪)为基准算出的。需要说明的是，专利文献1的制备例7(对应于参考例的第4步骤的制法)中，使用了几乎等量的2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪和2-(丙烷-2-磺酰基)苯胺来进行反应（收率：28.3%）。
*3：第4步骤为其它方法时的合计收率或总计收率。
由上表1至3可以确认：与公知的制备方法(表3)相比，本发明的制备方法(表1或表2)具有良好的收率。另外，不包含收率为60%以下的步骤，并且可以高度保持整个步骤的总计收率，在成本方面也是有利的。另外，在kg规模(表2)中也与g规模(表1)的收率几乎相同，因此适合于工业化生产。进一步，本发明的制备方法完全不需要利用硅胶柱色谱法的精制，而且也不用担心生成显示出诱变性的甲磺酸酯副产物。由以上可以确认：本发明制备方法为式(1)所示化合物的优异的、特别适合于医药品的工业化生产的制备方法。
在参考例的制备方法中，特别是第4步骤和第5步骤的收率为突破60%的低收率。与此相对，在本发明实施例的第3步骤和第4步骤中，均为超过90%的高收率，收率得到极大改善。这种收率的改善是通过使用反应性高的预定原料以及合成中间体（特别是，式(9)的化合物和式(7)的化合物）以及适合于该原料与合成中间体的反应的预定的合成中间体（特别是式(6)的化合物））、并且对反应条件（特别是碱度、反应温度、溶剂等）进行反复试验的结果而最终实现的。
需要说明的是，在反应式（II）的第4步骤中，容易想到的是，不使用式（6）的化合物，而是使反应式（I）中记载的式（13）的化合物与式（7）的化合物反应。但是，已经确认的是：在使用氰尿酰氯作为式（9）的化合物的情况下，通过作为后续步骤的式（7）化合物与式（13）化合物的反应而合成的式（21）的化合物为极不稳定的化合物，并且除了式（21）的化合物外，还生成了大量的式（22）化合物副产物。
[化学式16]
Figure BDA00003584276700391
式（21）
Figure BDA00003584276700392
式（22）
因此，为了以高收率获得式（1）所示化合物，作为本发明的制备方法，如反应式（II）所记载的那样，使用式(9)的化合物作为原料，并且在得到了式(7)的化合物后，不使用式(13)的化合物，而是经由与式(6)的化合物反应的步骤来制备式(1)所示化合物，这是适合的。
而且，在实施例的本发明制备方法中，作为式(9)化合物的一种实施方式而使用的氰尿酰氯可以以大规模的水平制备，并且也作为一般化学品而大量生产。另一方面，式(15)的化合物在获得方面存在问题。该化合物的制备方法为反应式(III)所示的方法（参照Synthesis，11，907，1981，收率69%），但是合成中间体N-氰基氯甲脒是热不稳定的，在干燥步骤中发生分解、或者由分解导致剧烈放热（稍微低于消防法中第5类危险品（自反应性物质）的危险判定线的程度），因此在大规模水平生产中为可能有爆炸等危险性的化合物。另外，关于该化合物的制备方法，在三嗪的Cl的取代个数被限制为2个这方面，反应条件有时也受到限制，迄今为止尚未报告除了反应式（III）所示方法之外的有效地获得该化合物的方法。由上，在大量且稳定地获得这一方面来看，不得不说式(15)的化合物为不适合作为工业化生产原料的化合物。
[化学式17]
反应式（III）
Figure BDA00003584276700401
N-氰基氯甲脒   (15)
由上，以作为式（9）化合物的一种实施方式的氰尿酰氯作为原料来替代式(15)化合物的本发明制备方法在稳定的原料获得和成本方面是优异的制备方法。
另外，与式(13)化合物的制备收率(表3中的第1～3步骤合计)相比，4-(4,4-二甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯胺(式(6’)的化合物中Rb1和Rb2均为甲基的化合物)的制备收率(表1中的第1～2步骤合计)适合于非常高的工业化生产，在成本方面也是优异的合成中间体。
由上，与公知方法相比，显然本发明方法在工业化方面优异。特别是，通过本发明制备方法，能够达到高的总计收率，由此可以确立可用于工业化的制备方法。
工业实用性
通过本发明，能够提供式(1)所示化合物的制备方法以及在该制备方法中有用的合成中间体，其中所述的制备方法为高收率且低成本，适合医药品的工业化生产。

Claims (16)

1.式(1)所示化合物的制备方法，
Figure FDA00003584276600011
其特征在于，使1-甲基哌嗪与式(3)的化合物作用以进行还原氨基化反应，
Figure FDA00003584276600012
2.权利要求1所述的制备方法，其中，式(3)的化合物为通过这样的制备方法制得的式(3)的化合物，该制备方法的特征在于，对式(4)的化合物进行脱缩酮化反应，
Figure FDA00003584276600013
(式中，R1和R2分别相同或不同，为低级烷基，或者R1和R2可以成为一体而形成低级亚烷基)。
3.权利要求2所述的制备方法，其中，式(4)的化合物为通过这样的制备方法制得的式(4)的化合物，该制备方法的特征在于，对式(5)的化合物进行氢化反应，
(式中，R1和R2分别相同或不同，为低级烷基，或者R1和R2可以成为一体而形成低级亚烷基；Lv为离去基团)。
4.权利要求3所述的制备方法，其中，式(5)的化合物为通过这样的制备方法制得的式(5)的化合物，该制备方法的特征在于，使式(6)的化合物与式(7)的化合物作用以进行芳香族亲核取代反应，
Figure FDA00003584276600022
(式中，R1和R2分别相同或不同，为低级烷基，或者R1和R2可以成为一体而形成低级亚烷基)，
Figure FDA00003584276600023
（式中，Lv分别相同或相互不同，为离去基团）。
5.权利要求4所述的制备方法，其中，式(7)的化合物为通过这样的制备方法制得的式(7)的化合物，该制备方法的特征在于，使2-(异丙基磺酰基)苯胺与式(9)的化合物作用以进行芳香族亲核取代反应，
Figure FDA00003584276600031
（式中，Lv分别相同或相互不同，为离去基团）。
6.权利要求4或5所述的制备方法，其中，式(6)的化合物为通过这样的制备方法制得的式(6)的化合物，该制备方法的特征在于，使式(11)的化合物与式(12)的化合物作用以进行芳香族亲核取代反应后再进行氢化反应，
Figure FDA00003584276600032
(式中，R1和R2分别相同或不同，为低级烷基，或者R1和R2可以成为一体而形成低级亚烷基)，
Figure FDA00003584276600033
（式中，Lg表示离去基团）。
7.式(4’)所示的化合物或其盐，
Figure FDA00003584276600034
(式中，Ra1和Ra2分别相同或不同，为低级烷基，或者Ra1和Ra2可以成为一体而形成低级亚烷基；但是，Ra1和Ra2不成为一体而形成二亚甲基)。
8.式（5）所示的化合物或其盐，
Figure FDA00003584276600041
(式中，R1和R2分别相同或不同，为低级烷基，或者R1和R2可以成为一体而形成低级亚烷基；Lv是离去基团)。
9.权利要求8所述的化合物或其盐，其中，Lv为选自由卤素、磺酰氧基、低级烷基磺胺基以及低级烷基磺酰基组成的组中的离去基团。
10.权利要求9所述的化合物，其中Lv是卤素。
11.权利要求10所述的化合物，其中Lv是Cl，并且R1和R2均是甲基。
12.权利要求7所述的化合物或其盐，其中，Ra1和Ra2均为甲基。
13.式(6’)所示的化合物或其盐，
Figure FDA00003584276600042
(式中，Rb1和Rb2分别相同或不同，为低级烷基，或者Rb1和Rb2可以成为一体而形成低级亚烷基；但是，Rb1和Rb2不成为一体而形成二亚甲基)。
14.权利要求13所述的化合物，其中，Rb1和Rb2都是甲基。
15.权利要求5所述的制备方法，其中，式（9）的化合物为氰尿酰氯。
16.权利要求1至6中任意一项所述的式（1）所示化合物的制备方法，还包括包含式（1）所示化合物的结晶化的精制步骤。
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