CN105037389A - 一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法 - Google Patents

一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105037389A
CN105037389A CN201510312874.5A CN201510312874A CN105037389A CN 105037389 A CN105037389 A CN 105037389A CN 201510312874 A CN201510312874 A CN 201510312874A CN 105037389 A CN105037389 A CN 105037389A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
preparation
rifomycin
reaction
coupling molecule
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201510312874.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105037389B (zh
Inventor
马振坤
张天元
丁俊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dunlop Medical (suzhou) Co Ltd
Original Assignee
Dunlop Medical (suzhou) Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dunlop Medical (suzhou) Co Ltd filed Critical Dunlop Medical (suzhou) Co Ltd
Priority to CN201510312874.5A priority Critical patent/CN105037389B/zh
Publication of CN105037389A publication Critical patent/CN105037389A/zh
Priority to HK16103195.9A priority patent/HK1215252A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105037389B publication Critical patent/CN105037389B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明揭示了一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法。本发明的制备方法以甲硝唑为原料，通过改变合成路线，克服了反应条件必须控制在低温条件下的缺陷，并且提高了目标产物的收率。

Description

一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化学合成技术领域，尤其涉及一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法。
背景技术
利福霉素是由地中海链丝菌产生的一类抗生素，它具有广谱抗菌作用，对结核杆菌、麻风杆菌、链球菌、肺炎球菌等革兰氏阳性菌，特别是耐药性金黄色葡萄球菌的作用都很强。
一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子是利福霉素的衍生物，命名为4-脱氧-3,4-[2-螺环-[1-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)乙基]-哌啶-4-基]]-(1氢)-咪唑并-(2,5-二氢)利福霉素S，其结构式如下式I：
美国专利US7,678,791B2报道制备上述化合物的方法，合成路线如下：
由于上述制备方法的缺点是不仅反应条件必须控制在低温条件下，而且最终获得产物的产率低，因此研究反应条件为常温、产率高的制备方法至关重要。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种制备利福霉素-硝基咪唑偶联分子的反应条件为常温、产率高的方法。
本发明的目的将通过以下技术方案得以实现：
一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其结构式为式I，其中，包括如下步骤：
(1)以化合物1为原料，通过取代反应将所述化合物1中的羟基取代为离去基团R，生成化合物2；
(2)所述化合物2与化合物3通过取代反应，使所述化合物3中的氨基取代离去基团R，生成化合物4；
(3)所述化合物4通过去保护基反应生成化合物5；
(4)所述化合物5与化合物6通过缩合反应生成所述结构式为式I的化合物。
根据上述的一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其中，所述步骤(1)中离去基团R选自甲基磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯和卤素中的任意一种。
根据上述的一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其中，所述步骤(2)中化合物3为4-哌啶酮与乙二醇、甲醇、乙醇或1，3-丙二醇通过缩合反应制得的化合物。
根据上述的一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其中，所述步骤(3)中的去保护基反应使用的脱保护剂选自浓硫酸、浓盐酸、氢溴酸、三氟乙酸、草酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸或三氟甲磺酸。
根据上述的一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其中，所述步骤(4)中的反应加乙酸铵。
根据上述的一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其中，所述步骤(2)的反应中加入试剂，所述试剂包括碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠或二异丙基乙胺。
根据上述的一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其中，所述步骤(2)的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲基四氢呋喃或N-甲基吡烷酮。
本发明的突出效果为：本发明的制备方法克服了反应条件必须控制在低温的条件下的缺陷，并且提高所得的产物收率。
以下便结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步的详述，以使本发明技术方案更易于理解、掌握。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法
步骤一：合成2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基甲磺酸酯
在1L三口瓶中加入干燥的二氯甲烷(500mL)，加入甲硝唑(98.6g，0.576mol)，然后加入4-二甲基氨基吡啶(3.5g，0.03mol)和三乙胺(120mL)。冷却降温至0℃后，向反应液中缓慢滴加甲基磺酰氯(54mL，0.692mol)，滴加完毕后反应缓慢升至室温，搅拌过夜。反应完全后过滤出固体，真空干燥该固体进一步除去残余溶剂。将得到的粗产物加入到500mL水中，搅拌，过滤，滤饼进行真空干燥得到2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基甲磺酸酯(139g，收率97.5％)。质谱(ESI，M+1)：理论250.1，实测250.1；核磁共振氢谱(400MHz,DMSO-d6)：δ8.06(s,1H)；4.65(t,2H,J＝4.8Hz)；4.55(t,2H,J＝4.8Hz)；3.15(s,3H)；2.46(s,3H)。
步骤二：合成8-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基-1,4-二氧-8-氮杂螺环[4.5]癸烷
在500mL单口瓶中加入250mLN,N-二甲基甲酰胺，将2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基甲磺酸酯(54.8g，0.22mol)和1,4-二氧-8-氮螺环[4.5]癸烷(33g，0.23mol)溶于其中，然后加入无水碳酸钠颗粒(25.6g，0.24mol)，氮气条件下升温至100℃反应。搅拌20小时后，冷却至室温，反应液用水洗涤，二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤。滤液浓缩，得到的粗品在甲基叔丁基醚中室温搅拌，过滤生成的晶体得到8-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基-1,4-二氧-8-氮杂螺环[4.5]癸烷(41g，收率70.8％)。质谱(ESI，M+1)：理论297.2，实测297.1；核磁共振氢谱(400MHz,CDCl3)：δ7.93(s,1H),4.38(t,2H,J＝6.4Hz),3.94(s,4H)；2.69(t,2H,J＝6.4Hz)；2.57(m，4H)；2.51(s，3H)；1.69(m，4H)。本步骤中使用的碳酸钠也可以由碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯或二异丙基乙胺替代。本步骤中使用的N,N-二甲基甲酰胺也可以由N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃或N-甲基吡咯烷酮来替代。
步骤三：合成1-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-酮
在25mL的单口瓶中加入浓硫酸(4mL)，冰水浴中冷却至5℃，搅拌下加入8-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基-1,4-二氧-8-氮杂螺环[4.5]癸烷(1.34g，4.53mmol)，然后室温搅拌30分钟。反应完全后将反应液缓慢倒入盛有30g冰块的烧杯中淬灭，用氢氧化钠调pH至9，乙酸乙酯萃取两次，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液经短硅胶柱(乙酸乙酯：甲醇＝100:2作洗脱剂)分离得到1-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-酮(1.03g，收率90％)。质谱(ESI，M+1)：理论253.1，实测253.1。本步骤中使用的脱保护剂为浓硫酸，也可以选择浓盐酸、氢溴酸、三氟乙酸、草酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸或三氟甲磺酸。
步骤四：合成一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子
在50mL单口瓶中加入干燥的四氢呋喃(20mL)，将1-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-酮(749mg，3.15mmol)和3-氨基-4-亚胺基利福霉素S(2.18g，3.07mmol)溶于其中，然后加入乙酸铵(473mg，6.14mmol)。反应混合物在氮气、25℃条件下搅拌4小时，反应液中加入水，乙酸乙酯萃取两次，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干。所得粗品经硅胶柱分离(二氯甲烷：甲醇＝100：5作洗脱剂)得到一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子(2.23g，收率75％)。质谱(ESI，M+1)：理论944.4，实测944.4；核磁共振氢谱(400MHz,CDCl3)：δ14.63(s，1H)；8.93(s，1H)；8.15(s，1H)；7.96(s，1H)；6.38(dd，1H,J＝10.4Hz和16Hz)；6.27(d，1H,J＝9.2Hz)；6.18(d，1H,J＝12.4Hz)；6.02(dd，1H,J＝6.4Hz和15.6Hz)；5.13(dd，1H，J＝7.2Hz和12.4Hz)；4.76(d，1H，J＝10.4Hz)；4.48(t，2H,J＝6.0Hz)；3.67(d，1H,J＝9.6Hz)；3.59(d，1H,J＝6.4Hz)；3.41(s，1H)；3.34(dd，1H,J＝2.4Hz和7.2Hz)；3.08(s，3H)；3.11-3.06(m，2H)；3.02-2.87(m，3H)；2.79-2.69(m，2H)；2.57(s，3H)；2.41-2.35(m，1H)；2.33(s，3H)；2.05(s，3H)；2.00(s，3H)；1.93-1.84(m，2H)；1.78-1.66(m，3H)；1.60(s，3H)；1.47-1.36(m，1H)；1.26-1.19(m，1H)；1.04(d，3H,J＝7.2Hz)；0.85(d，3H,J＝6.8Hz)；0.61(d，3H,J＝7.2Hz)；-0.06(d，3H,J＝7.2Hz)。
实施例2一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法
步骤一：合成2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基三氟甲基磺酸酯
在1L三口瓶中加入干燥的二氯甲烷(500mL)，加入甲硝唑(98.6g，0.576mol)，然后加入4-二甲基氨基吡啶(3.5g，0.03mol)和三乙胺(120mL)。冷却至-10℃，缓慢滴加三氟甲基磺酸酐(195g，0.692mol)，滴加完毕后缓慢升温至室温，搅拌过夜。反应完全后过滤出固体，滤饼真空干燥。将得到的粗产物加入到500mL水中，搅拌，过滤，滤饼经真空干燥，得到2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基三氟甲基磺酸酯(173g，收率99.1％)。质谱(ESI，M+1)：理论304.0，实测304.1。
步骤二：合成4,4-二甲氧基-1-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基-哌啶
在500mL单口瓶中加入250mLN,N-二甲基乙酰胺，将2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基三氟甲基磺酸酯(66.7g，0.22mol)和4,4-二甲氧基哌啶(33.4g，0.23mol)溶于其中，然后加入无水碳酸锂颗粒(25.6g，0.24mol)。反应在氮气条件下升温至80℃，搅拌24小时。冷却至室温，反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，得到的粗品用甲基叔丁基醚在室温条件下搅拌，过滤生成的结晶得到4,4-二甲氧基-1-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基-哌啶(52.3g，收率79.8％)。质谱(ESI，M+1)：理论299.2，实测299.1。
步骤三：合成1-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-酮
在25mL的单口瓶中加入浓盐酸(4mL)，冰水浴中冷却至5℃，搅拌，然后加入4,4-二甲氧基-1-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基-哌啶(1.35g，4.53mmol)。反应在20℃下搅拌3小时，反应完全后将浓盐酸反应液缓慢倒入盛有30g冰块的烧杯中淬灭，用氢氧化钠调pH至9，乙酸乙酯萃取产品两次，饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，滤液经短硅胶柱(乙酸乙酯：甲醇＝100:2作洗脱剂)分离得到产物1-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-酮(0.86g，收率为75.2％)。质谱(ESI，M+1)：理论253.1，实测253.1。
步骤四：合成一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子
同实施例1中的步骤四，得到一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子，收率为71％。
实施例3一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法
步骤一：合成2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基对甲基苯磺酸酯
在1L三口瓶中加入干燥的二氯甲烷(500mL)，加入甲硝唑(98.6g，0.576mol)，然后加入4-二甲基氨基吡啶(3.5g，0.03mol)和三乙胺(120mL)。冷却至10℃，向反应液中缓慢滴加对甲基苯磺酰氯(132g，0.692mol)，滴加完毕后缓慢升温至室温，搅拌过夜，反应完全后过滤出固体，真空干燥该滤饼。将得到的粗产物加入到500mL水中，搅拌，过滤，滤饼经真空干燥得到标题化合物(158.3g，收率84.5％)。质谱(ESI，M+1)：理论326.1，实测326.1。
步骤二：合成9-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基-1,5-二氧-9-氮杂螺环[5.5]十一烷
在500mL单口瓶中加入250mL1,4-二氧六环，将2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基对甲基苯磺酸酯(71.6g，0.22mol)和1,5-二氧-9-氮螺环[5.5]十一烷(36.2g，0.23mol)溶于其中，然后加入无水碳酸钾颗粒(25.6g，0.24mol)。反应在氮气条件下升温至110℃，搅拌20小时，冷却至室温，反应液用水洗涤，二氯甲烷萃取产品，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，得到的粗品用甲基叔丁基醚在室温条件下搅拌，过滤生成的结晶得到9-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基-1,5-二氧-9-氮杂螺环[5.5]十一烷(44.2g，收率64.8％)。质谱(ESI，M+1)：理论311.2，实测311.2。
步骤三：合成1-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-酮
在25mL的单口瓶中加入三氟乙酸(4mL)，冰水浴中冷却至5℃，搅拌下加入9-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基-1,5-二氧-9-氮杂螺环[5.5]十一烷(1.41g，4.53mmol)，然后在0℃搅拌30分钟。反应完全后将反应液缓慢倒入盛有30g冰块的烧杯中淬灭，用氢氧化钠调pH至9，乙酸乙酯萃取产品两次，饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，滤液经短硅胶柱(乙酸乙酯：甲醇＝100:2作洗脱剂)分离得到产物1-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-酮(0.71g，收率62％)。质谱(ESI，M+1)：理论253.1，实测253.1。
步骤四：合成一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子
同实施例1中的步骤四，得到一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子，收率为68％。
实施例4一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法
步骤一：合成1-(2-氯乙基)-2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑
在250mL三口瓶中加入二氯亚砜(80mL)，0℃下分批加入甲硝唑(60g，0.351mol)。加完后缓慢升温至50℃搅拌2小时。冷却到室温，浓缩除去溶剂得到1-(2-氯乙基)-2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑盐酸盐(78.57g，收率99％)，该粗产物可直接用于下步反应。质谱(ESI，M+1)：理论190.0，实测190.1。
步骤二：合成4,4-二乙氧基-1-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基-哌啶
在500mL单口瓶中加入250mL甲苯，1-(2-氯乙基)-2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑(41.7g，0.22mol)和4,4-二乙氧基哌啶(39.8g，0.23mol)，然后加入二异丙基乙胺(31g，0.24mol)。反应在氮气条件下升温至100℃，搅拌20小时。冷却至室温，反应液用水洗涤，二氯甲烷萃取产品，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，得到的粗品用甲基叔丁基醚在室温条件下搅拌，过滤生成的结晶得到4,4-二乙氧基-1-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基-哌啶(30.6g，收率40.8％)。质谱(ESI，M+1)：理论327.2，实测327.2。
步骤三：合成1-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-酮
同实施例1中的步骤三，得到1-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-酮，收率为82％。
步骤四：合成一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子
同实施例1中的步骤四，得到一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子，收率为69％。
本发明尚有多种实施方式，凡采用等同变换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其结构式为式I，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以化合物1为原料，通过取代反应将所述化合物1中的羟基取代为离去基团R，生成化合物2；
(2)所述化合物2与化合物3通过取代反应，使所述化合物3中的氨基取代离去基团R，生成化合物4；
(3)所述化合物4通过去保护基反应生成化合物5；
(4)所述化合物5与化合物6通过缩合反应生成所述结构式为式I化合物。
2.根据权利要求1所述的一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中离去基团R选自甲基磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯和卤素中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中化合物3为4-哌啶酮与乙二醇、甲醇、乙醇或1，3-丙二醇通过缩合反应制得的化合物。
4.根据权利要求1所述的一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的去保护基反应使用的脱保护剂选自浓硫酸、浓盐酸、氢溴酸、三氟乙酸、草酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸或三氟甲磺酸。
5.根据权利要求1所述的一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的反应加乙酸铵。
6.根据权利要求1所述的一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应中加入试剂，所述试剂包括碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠或二异丙基乙胺。
7.根据权利要求1所述的一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃或N-甲基吡咯烷酮。
CN201510312874.5A 2015-06-09 2015-06-09 一种利福霉素‑硝基咪唑偶联分子的制备方法 Active CN105037389B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510312874.5A CN105037389B (zh) 2015-06-09 2015-06-09 一种利福霉素‑硝基咪唑偶联分子的制备方法
HK16103195.9A HK1215252A1 (zh) 2015-06-09 2016-03-18 種利福霉素-硝基咪唑偶聯分子的製備方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510312874.5A CN105037389B (zh) 2015-06-09 2015-06-09 一种利福霉素‑硝基咪唑偶联分子的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105037389A true CN105037389A (zh) 2015-11-11
CN105037389B CN105037389B (zh) 2017-09-05

Family

ID=54444409

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510312874.5A Active CN105037389B (zh) 2015-06-09 2015-06-09 一种利福霉素‑硝基咪唑偶联分子的制备方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN105037389B (zh)
HK (1) HK1215252A1 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108047250A (zh) * 2018-02-12 2018-05-18 丹诺医药(苏州）有限公司 一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的应用
CN108239019A (zh) * 2016-12-27 2018-07-03 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种(2s,5s或5r)-n-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯的合成方法
WO2018157750A1 (zh) * 2017-02-28 2018-09-07 丹诺医药(苏州）有限公司 一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的新应用
CN113583021A (zh) * 2021-06-11 2021-11-02 四川樵枫科技发展有限公司 一种螺哌啶利福霉素的合成方法
WO2024175107A1 (zh) * 2023-02-24 2024-08-29 丹诺医药(苏州）有限公司 化合物的盐及其晶型、制备方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008008480A2 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Cumbre Pharmaceuticals Inc. Nitroheteroaryl-containing rifamycin derivatives
CN101466680A (zh) * 2006-06-09 2009-06-24 惠氏公司 合成哌嗪-哌啶化合物的方法
CN103339124A (zh) * 2011-01-28 2013-10-02 安斯泰来制药株式会社 二(芳氨基)芳基化合物的制备方法及其合成中间体

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101466680A (zh) * 2006-06-09 2009-06-24 惠氏公司 合成哌嗪-哌啶化合物的方法
WO2008008480A2 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Cumbre Pharmaceuticals Inc. Nitroheteroaryl-containing rifamycin derivatives
CN103339124A (zh) * 2011-01-28 2013-10-02 安斯泰来制药株式会社 二(芳氨基)芳基化合物的制备方法及其合成中间体

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A Facile Synthesis of N-Aryl Substituted Piperidones;Geng Qian,等;《Chinese Journal of Chemistry》;20091231;第27卷(第10期);1995-2000 *
GENG QIAN,等: "A Facile Synthesis of N-Aryl Substituted Piperidones", 《CHINESE JOURNAL OF CHEMISTRY》 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108239019A (zh) * 2016-12-27 2018-07-03 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种(2s,5s或5r)-n-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯的合成方法
CN108239019B (zh) * 2016-12-27 2021-05-04 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种(2s,5s或5r)-n-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯的合成方法
WO2018157750A1 (zh) * 2017-02-28 2018-09-07 丹诺医药(苏州）有限公司 一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的新应用
CN108047250A (zh) * 2018-02-12 2018-05-18 丹诺医药(苏州）有限公司 一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的应用
CN108047250B (zh) * 2018-02-12 2020-08-14 丹诺医药(苏州）有限公司 一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的应用
CN113583021A (zh) * 2021-06-11 2021-11-02 四川樵枫科技发展有限公司 一种螺哌啶利福霉素的合成方法
WO2024175107A1 (zh) * 2023-02-24 2024-08-29 丹诺医药(苏州）有限公司 化合物的盐及其晶型、制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN105037389B (zh) 2017-09-05
HK1215252A1 (zh) 2016-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105037389A (zh) 一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法
CA2699438C (en) Method for preparing disubstituted piperidine and intermediates
ES2536923T3 (es) Proceso e intermedios para preparar inhibidores de la integrasa del VIH
ES2437755T3 (es) Intermedios para derivados de tienopirazol que tienen actividad inhibitoria de PDE 7
CN107108519A (zh) 制备ask1抑制剂的方法
JP6234471B2 (ja) スピロ環状イソキサゾリン誘導体の合成
KR102485412B1 (ko) 벤조옥사졸옥사진 케톤계 화합물의 제조방법 및 이의 중간체와 결정형
CN110381940B (zh) Ag-10的制备方法、其中间体及其盐
CN109912499B (zh) 阿维巴坦中间体及其制备方法
WO2009077533A1 (en) Fluoroalkyl substituted benzimidazole cannabinoid agonists
EP2145882A1 (en) Process for obtaining olopatadine and intermediates
WO2018082441A1 (zh) 4-亚甲基哌啶或其酸加成盐的制备方法
RU2013132424A (ru) Полиморфные формы азенапин малеата и способы их получения
JP5301431B2 (ja) キラルな環状β−アミノカルボキサミドの製造方法
CN116535392B (zh) 一种氧代吡啶类化合物的制备方法及中间体和应用
JP2022547990A (ja) バルベナジンの合成のための方法
CN107531680A (zh) 一种新毒素及其中间体的制备方法
EP3081554B1 (en) Method for preparing silodosin and intermediate thereof
CN105906609A (zh) 一种1，4-二氮杂环庚烷衍生物的制备方法
US9212162B1 (en) Process for the preparation of polymorphs of imidacloprid
CN109810059A (zh) 一种左旋盐酸去甲基苯环壬酯的制备方法
KR20160018713A (ko) 4-벤질-1-펜에틸-피페라진-2,6-디온의 제조방법 및 중간체와 그의 제조방법
EP1996589A1 (en) Chromane derivatives
EP2818463A1 (en) Production method of 1,4-diazepane derivatives
CN107365312A (zh) 一种制备Oclacitinib的新方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1215252

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1215252

Country of ref document: HK