CN105037389A - 一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法。本发明的制备方法以甲硝唑为原料，通过改变合成路线，克服了反应条件必须控制在低温条件下的缺陷，并且提高了目标产物的收率。

Description

一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化学合成技术领域，尤其涉及一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法。
背景技术
利福霉素是由地中海链丝菌产生的一类抗生素，它具有广谱抗菌作用，对结核杆菌、麻风杆菌、链球菌、肺炎球菌等革兰氏阳性菌，特别是耐药性金黄色葡萄球菌的作用都很强。
一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子是利福霉素的衍生物，命名为4-脱氧-3,4-[2-螺环-[1-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)乙基]-哌啶-4-基]]-(1氢)-咪唑并-(2,5-二氢)利福霉素S，其结构式如下式I：
美国专利US7,678,791B2报道制备上述化合物的方法，合成路线如下：
由于上述制备方法的缺点是不仅反应条件必须控制在低温条件下，而且最终获得产物的产率低，因此研究反应条件为常温、产率高的制备方法至关重要。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种制备利福霉素-硝基咪唑偶联分子的反应条件为常温、产率高的方法。
本发明的目的将通过以下技术方案得以实现：
一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其结构式为式I，其中，包括如下步骤：
(1)以化合物1为原料，通过取代反应将所述化合物1中的羟基取代为离去基团R，生成化合物2；
(2)所述化合物2与化合物3通过取代反应，使所述化合物3中的氨基取代离去基团R，生成化合物4；
(3)所述化合物4通过去保护基反应生成化合物5；
(4)所述化合物5与化合物6通过缩合反应生成所述结构式为式I的化合物。
根据上述的一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其中，所述步骤(1)中离去基团R选自甲基磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯和卤素中的任意一种。
根据上述的一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其中，所述步骤(2)中化合物3为4-哌啶酮与乙二醇、甲醇、乙醇或1，3-丙二醇通过缩合反应制得的化合物。
根据上述的一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其中，所述步骤(3)中的去保护基反应使用的脱保护剂选自浓硫酸、浓盐酸、氢溴酸、三氟乙酸、草酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸或三氟甲磺酸。
根据上述的一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其中，所述步骤(4)中的反应加乙酸铵。
根据上述的一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其中，所述步骤(2)的反应中加入试剂，所述试剂包括碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠或二异丙基乙胺。
根据上述的一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其中，所述步骤(2)的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲基四氢呋喃或N-甲基吡烷酮。
本发明的突出效果为：本发明的制备方法克服了反应条件必须控制在低温的条件下的缺陷，并且提高所得的产物收率。
以下便结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步的详述，以使本发明技术方案更易于理解、掌握。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法
步骤一：合成2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基甲磺酸酯
在1L三口瓶中加入干燥的二氯甲烷(500mL)，加入甲硝唑(98.6g，0.576mol)，然后加入4-二甲基氨基吡啶(3.5g，0.03mol)和三乙胺(120mL)。冷却降温至0℃后，向反应液中缓慢滴加甲基磺酰氯(54mL，0.692mol)，滴加完毕后反应缓慢升至室温，搅拌过夜。反应完全后过滤出固体，真空干燥该固体进一步除去残余溶剂。将得到的粗产物加入到500mL水中，搅拌，过滤，滤饼进行真空干燥得到2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基甲磺酸酯(139g，收率97.5％)。质谱(ESI，M+1)：理论250.1，实测250.1；核磁共振氢谱(400MHz,DMSO-d6)：δ8.06(s,1H)；4.65(t,2H,J＝4.8Hz)；4.55(t,2H,J＝4.8Hz)；3.15(s,3H)；2.46(s,3H)。
步骤二：合成8-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基-1,4-二氧-8-氮杂螺环[4.5]癸烷
在500mL单口瓶中加入250mLN,N-二甲基甲酰胺，将2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基甲磺酸酯(54.8g，0.22mol)和1,4-二氧-8-氮螺环[4.5]癸烷(33g，0.23mol)溶于其中，然后加入无水碳酸钠颗粒(25.6g，0.24mol)，氮气条件下升温至100℃反应。搅拌20小时后，冷却至室温，反应液用水洗涤，二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤。滤液浓缩，得到的粗品在甲基叔丁基醚中室温搅拌，过滤生成的晶体得到8-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基-1,4-二氧-8-氮杂螺环[4.5]癸烷(41g，收率70.8％)。质谱(ESI，M+1)：理论297.2，实测297.1；核磁共振氢谱(400MHz,CDCl3)：δ7.93(s,1H),4.38(t,2H,J＝6.4Hz),3.94(s,4H)；2.69(t,2H,J＝6.4Hz)；2.57(m，4H)；2.51(s，3H)；1.69(m，4H)。本步骤中使用的碳酸钠也可以由碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯或二异丙基乙胺替代。本步骤中使用的N,N-二甲基甲酰胺也可以由N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃或N-甲基吡咯烷酮来替代。
步骤三：合成1-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-酮
在25mL的单口瓶中加入浓硫酸(4mL)，冰水浴中冷却至5℃，搅拌下加入8-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基-1,4-二氧-8-氮杂螺环[4.5]癸烷(1.34g，4.53mmol)，然后室温搅拌30分钟。反应完全后将反应液缓慢倒入盛有30g冰块的烧杯中淬灭，用氢氧化钠调pH至9，乙酸乙酯萃取两次，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液经短硅胶柱(乙酸乙酯：甲醇＝100:2作洗脱剂)分离得到1-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-酮(1.03g，收率90％)。质谱(ESI，M+1)：理论253.1，实测253.1。本步骤中使用的脱保护剂为浓硫酸，也可以选择浓盐酸、氢溴酸、三氟乙酸、草酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸或三氟甲磺酸。
步骤四：合成一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子
在50mL单口瓶中加入干燥的四氢呋喃(20mL)，将1-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-酮(749mg，3.15mmol)和3-氨基-4-亚胺基利福霉素S(2.18g，3.07mmol)溶于其中，然后加入乙酸铵(473mg，6.14mmol)。反应混合物在氮气、25℃条件下搅拌4小时，反应液中加入水，乙酸乙酯萃取两次，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干。所得粗品经硅胶柱分离(二氯甲烷：甲醇＝100：5作洗脱剂)得到一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子(2.23g，收率75％)。质谱(ESI，M+1)：理论944.4，实测944.4；核磁共振氢谱(400MHz,CDCl3)：δ14.63(s，1H)；8.93(s，1H)；8.15(s，1H)；7.96(s，1H)；6.38(dd，1H,J＝10.4Hz和16Hz)；6.27(d，1H,J＝9.2Hz)；6.18(d，1H,J＝12.4Hz)；6.02(dd，1H,J＝6.4Hz和15.6Hz)；5.13(dd，1H，J＝7.2Hz和12.4Hz)；4.76(d，1H，J＝10.4Hz)；4.48(t，2H,J＝6.0Hz)；3.67(d，1H,J＝9.6Hz)；3.59(d，1H,J＝6.4Hz)；3.41(s，1H)；3.34(dd，1H,J＝2.4Hz和7.2Hz)；3.08(s，3H)；3.11-3.06(m，2H)；3.02-2.87(m，3H)；2.79-2.69(m，2H)；2.57(s，3H)；2.41-2.35(m，1H)；2.33(s，3H)；2.05(s，3H)；2.00(s，3H)；1.93-1.84(m，2H)；1.78-1.66(m，3H)；1.60(s，3H)；1.47-1.36(m，1H)；1.26-1.19(m，1H)；1.04(d，3H,J＝7.2Hz)；0.85(d，3H,J＝6.8Hz)；0.61(d，3H,J＝7.2Hz)；-0.06(d，3H,J＝7.2Hz)。
实施例2一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法
步骤一：合成2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基三氟甲基磺酸酯
在1L三口瓶中加入干燥的二氯甲烷(500mL)，加入甲硝唑(98.6g，0.576mol)，然后加入4-二甲基氨基吡啶(3.5g，0.03mol)和三乙胺(120mL)。冷却至-10℃，缓慢滴加三氟甲基磺酸酐(195g，0.692mol)，滴加完毕后缓慢升温至室温，搅拌过夜。反应完全后过滤出固体，滤饼真空干燥。将得到的粗产物加入到500mL水中，搅拌，过滤，滤饼经真空干燥，得到2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基三氟甲基磺酸酯(173g，收率99.1％)。质谱(ESI，M+1)：理论304.0，实测304.1。
步骤二：合成4,4-二甲氧基-1-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基-哌啶
在500mL单口瓶中加入250mLN,N-二甲基乙酰胺，将2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基三氟甲基磺酸酯(66.7g，0.22mol)和4,4-二甲氧基哌啶(33.4g，0.23mol)溶于其中，然后加入无水碳酸锂颗粒(25.6g，0.24mol)。反应在氮气条件下升温至80℃，搅拌24小时。冷却至室温，反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，得到的粗品用甲基叔丁基醚在室温条件下搅拌，过滤生成的结晶得到4,4-二甲氧基-1-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基-哌啶(52.3g，收率79.8％)。质谱(ESI，M+1)：理论299.2，实测299.1。
步骤三：合成1-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-酮
在25mL的单口瓶中加入浓盐酸(4mL)，冰水浴中冷却至5℃，搅拌，然后加入4,4-二甲氧基-1-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基-哌啶(1.35g，4.53mmol)。反应在20℃下搅拌3小时，反应完全后将浓盐酸反应液缓慢倒入盛有30g冰块的烧杯中淬灭，用氢氧化钠调pH至9，乙酸乙酯萃取产品两次，饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，滤液经短硅胶柱(乙酸乙酯：甲醇＝100:2作洗脱剂)分离得到产物1-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-酮(0.86g，收率为75.2％)。质谱(ESI，M+1)：理论253.1，实测253.1。
步骤四：合成一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子
同实施例1中的步骤四，得到一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子，收率为71％。
实施例3一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法
步骤一：合成2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基对甲基苯磺酸酯
在1L三口瓶中加入干燥的二氯甲烷(500mL)，加入甲硝唑(98.6g，0.576mol)，然后加入4-二甲基氨基吡啶(3.5g，0.03mol)和三乙胺(120mL)。冷却至10℃，向反应液中缓慢滴加对甲基苯磺酰氯(132g，0.692mol)，滴加完毕后缓慢升温至室温，搅拌过夜，反应完全后过滤出固体，真空干燥该滤饼。将得到的粗产物加入到500mL水中，搅拌，过滤，滤饼经真空干燥得到标题化合物(158.3g，收率84.5％)。质谱(ESI，M+1)：理论326.1，实测326.1。
步骤二：合成9-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基-1,5-二氧-9-氮杂螺环[5.5]十一烷
在500mL单口瓶中加入250mL1,4-二氧六环，将2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基对甲基苯磺酸酯(71.6g，0.22mol)和1,5-二氧-9-氮螺环[5.5]十一烷(36.2g，0.23mol)溶于其中，然后加入无水碳酸钾颗粒(25.6g，0.24mol)。反应在氮气条件下升温至110℃，搅拌20小时，冷却至室温，反应液用水洗涤，二氯甲烷萃取产品，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，得到的粗品用甲基叔丁基醚在室温条件下搅拌，过滤生成的结晶得到9-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基-1,5-二氧-9-氮杂螺环[5.5]十一烷(44.2g，收率64.8％)。质谱(ESI，M+1)：理论311.2，实测311.2。
步骤三：合成1-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-酮
在25mL的单口瓶中加入三氟乙酸(4mL)，冰水浴中冷却至5℃，搅拌下加入9-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基-1,5-二氧-9-氮杂螺环[5.5]十一烷(1.41g，4.53mmol)，然后在0℃搅拌30分钟。反应完全后将反应液缓慢倒入盛有30g冰块的烧杯中淬灭，用氢氧化钠调pH至9，乙酸乙酯萃取产品两次，饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，滤液经短硅胶柱(乙酸乙酯：甲醇＝100:2作洗脱剂)分离得到产物1-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-酮(0.71g，收率62％)。质谱(ESI，M+1)：理论253.1，实测253.1。
步骤四：合成一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子
同实施例1中的步骤四，得到一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子，收率为68％。
实施例4一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法
步骤一：合成1-(2-氯乙基)-2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑
在250mL三口瓶中加入二氯亚砜(80mL)，0℃下分批加入甲硝唑(60g，0.351mol)。加完后缓慢升温至50℃搅拌2小时。冷却到室温，浓缩除去溶剂得到1-(2-氯乙基)-2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑盐酸盐(78.57g，收率99％)，该粗产物可直接用于下步反应。质谱(ESI，M+1)：理论190.0，实测190.1。
步骤二：合成4,4-二乙氧基-1-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基-哌啶
在500mL单口瓶中加入250mL甲苯，1-(2-氯乙基)-2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑(41.7g，0.22mol)和4,4-二乙氧基哌啶(39.8g，0.23mol)，然后加入二异丙基乙胺(31g，0.24mol)。反应在氮气条件下升温至100℃，搅拌20小时。冷却至室温，反应液用水洗涤，二氯甲烷萃取产品，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，得到的粗品用甲基叔丁基醚在室温条件下搅拌，过滤生成的结晶得到4,4-二乙氧基-1-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基-哌啶(30.6g，收率40.8％)。质谱(ESI，M+1)：理论327.2，实测327.2。
步骤三：合成1-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-酮
同实施例1中的步骤三，得到1-(2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-酮，收率为82％。
步骤四：合成一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子
同实施例1中的步骤四，得到一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子，收率为69％。
本发明尚有多种实施方式，凡采用等同变换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其结构式为式I，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以化合物1为原料，通过取代反应将所述化合物1中的羟基取代为离去基团R，生成化合物2；
(2)所述化合物2与化合物3通过取代反应，使所述化合物3中的氨基取代离去基团R，生成化合物4；
(3)所述化合物4通过去保护基反应生成化合物5；
(4)所述化合物5与化合物6通过缩合反应生成所述结构式为式I化合物。
2.根据权利要求1所述的一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中离去基团R选自甲基磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯和卤素中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中化合物3为4-哌啶酮与乙二醇、甲醇、乙醇或1，3-丙二醇通过缩合反应制得的化合物。
4.根据权利要求1所述的一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的去保护基反应使用的脱保护剂选自浓硫酸、浓盐酸、氢溴酸、三氟乙酸、草酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸或三氟甲磺酸。
5.根据权利要求1所述的一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的反应加乙酸铵。
6.根据权利要求1所述的一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应中加入试剂，所述试剂包括碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠或二异丙基乙胺。
7.根据权利要求1所述的一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃或N-甲基吡咯烷酮。
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