CN113583021A - 一种螺哌啶利福霉素的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及螺哌啶利福霉素的合成方法，该方法以3‑卤代利福霉素S和N‑取代‑4‑氨基‑4‑取代哌啶为原料，在胺类物质存在下，在溶剂中，缩合反应生成螺哌啶利福霉素，其中，N取代基为甲基、乙基、丙基和2‑甲基丙基中的任意一种，4位取代基为氨基、叔丁氧羰酰胺基和氨甲酰基中的任意一种。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，具体涉及螺哌啶利福霉素的合成方法。
背景技术
螺哌啶利福霉素是在利福霉素3位和4位分别通过氨基和亚胺基与哌啶环4位通过螺环形式连接形成的一类利福霉素衍生物，其结构如式1所示，取代基R为一切药物可接受的基团。
式1
当式1中的取代基R为2-甲基丙基时，即为利福布汀，又叫利福布丁，英文名称为Rifabutin，该物质CAS登记号为72559-06-9，其结构如式2所示：
式2
利福布汀是以发酵产物利福霉素S钠为最初原料合成得到的一个螺哌啶利福霉素，是目前已知的利福霉素中抗结核分枝杆菌效果最好的一个化合物，其对结核分枝杆菌的抑制作用比利福平约强4倍，主要用于结核分枝杆菌引起的肺部感染以及艾滋病联合药物治疗，最新研究发现利福布汀还能用于克罗恩氏病的治疗，因此，对利福布汀的需求日益增长。
目前，包括利福布汀在内的螺哌啶利福霉素的合成方法之一是以3-溴利福霉素S为原料，首先在亚硝酸钠存在下发生取代生成3-硝基利福霉素S，随后通过还原得到3-氨基利福霉素SV，紧接着通过氧化得到3-氨基利福霉素S，再加入氨得到3-氨基-4-亚胺基利福霉素S，最后与N-取代哌啶-4-酮缩合而来。如：美国专利申请US4217277A就公开了以3-溴利福霉素S为原料通过硝基取代、还原、氧化和氨解等步骤合成3-氨基-4-亚胺基利福霉素S的方法；英国专利申请GB1603127A公开了以3-氨基-4-亚胺基利福霉素S为原料与N-（2-甲基丙基）哌啶-4-酮缩合得到利福布汀的方法，以上方法路线如式3所示：
式3
该方法路线冗长，导致总收率偏低，加之使用到N,N-二甲基甲酰胺、醋酸、二氯甲烷、四氢呋喃等多种有机溶剂以及亚硝酸钠、锌粉、二氧化锰、氨气等多种原料，导致成本较高，另外，该方法用到危险性很高的锌粉作为还原剂，涉及到通氨气氨解等危险性较高的操作，因此，整个路线经济性及安全性都较低。
螺哌啶利福霉素的合成方法之二是以3-溴利福霉素S为原料，直接与氨反应得到3-氨基-4-亚胺基利福霉素S，再与N-取代哌啶-4-酮缩合得到螺哌啶利福霉素。如：中国发明专利申请CN201510241215.7公开了一种以3-溴利福霉素S为原料直接与氨气在0.5MPa压强下反应得到3-氨基-4-亚胺基利福霉素S的方法，该方法路线如式4所示：
式4
用该方法合成3-氨基-4-亚胺基利福霉素S再与N-取代哌啶-4-酮缩合得到螺哌啶利福霉素，虽然路线比方法一更短，但依然涉及到高压通氨气氨解这种危险的操作，因此该路线的安全性依然不高。
综上所述，目前螺哌啶利福霉素的合成路线，都离不开3-氨基-4-亚胺基利福霉素S这个关键中间体，合成这一中间体的成本较高、操作安全性较差，如果能不使用该中间体而采用其他路线合成螺哌啶利福霉素，就能解决上述问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：如何在不使用3-氨基-4-亚胺基利福霉素S这个关键中间体的前提下，高效、安全、低成本、环保地合成螺哌啶利福霉素。
本发明解决以上技术问题的方案是：以3-卤代利福霉素S为原料，与N-取代-4-氨基-4-取代哌啶反应得到螺哌啶利福霉素。该方案合成路线不再经历现有方法必需的中间体3-氨基-4-亚胺基利福霉素S，该方案所采用的合成路线如式5所示。
式5
本发明提供的螺哌啶利福霉素的合成方法如下：以3-卤代利福霉素S以及N-取代-4-氨基-4-取代哌啶为原料，在胺类物质存在下，在溶剂中，缩合反应生成螺哌啶利福霉素。
上述合成方法中，所述3-卤代利福霉素S为3-氯利福霉素S，3-溴利福霉素S和3-碘利福霉素S中的任意一种。
上述合成方法中，3-卤代利福霉素S与N-取代-4-氨基-4-取代哌啶的物质的量的比例为1︰1~2。
上述合成方法中，所述胺类物质为三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶中的任意一种，3-卤代利福霉素S与所述胺类物质的物质的量的比例为1︰1~2。
上述合成方法中，当N-取代-4-氨基-4-取代哌啶的取代基R2为氨基或者叔丁氧羰酰胺基时，反应溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯和N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种。
上述合成方法中，当N-取代-4-氨基-4-取代哌啶的取代基R2为氨基或者叔丁氧羰酰胺基时，反应温度为0℃~60℃。
上述合成方法中，当N-取代-4-氨基-4-取代哌啶的取代基R2为氨甲酰基时，3-卤代利福霉素S先与N-取代-4-氨基-4-取代哌啶反应，再加入次卤酸盐继续反应，其中，所述次卤酸盐为次氯酸钠、次氯酸钙和次溴酸钠中的任意一种，N-取代-4-氨基-4-取代哌啶与所述次卤酸盐所含次卤酸根物质的量的比例为1︰1~3。
上述合成方法中，当N-取代-4-氨基-4-取代哌啶的取代基R2为氨甲酰基时，反应溶剂为四氢呋喃。
上述合成方法中，当N-取代-4-氨基-4-取代哌啶的取代基R2为氨甲酰基时，3-卤代利福霉素S与N-取代-4-氨基-4-取代哌啶的反应温度为0℃~60℃，加入次卤酸盐后，反应温度为60~70℃
本发明的有益效果在于：本发明提供了一种合成螺哌啶利福霉素的新方法，使得反应步骤短、操作安全。在合成螺哌啶利福霉素时，本发明与现有方法均以3-卤代利福霉素S为起始原料，但现有方法必须经历3-氨基-4-亚胺基利福霉素S这一中间体，为制备这一中间体，现有方法要么经过硝化、还原、氧化、氨化等冗长步骤并使用到N,N-二甲基甲酰胺、醋酸、二氯甲烷、四氢呋喃等多种有机溶剂以及亚硝酸钠、锌粉、二氧化锰、氨气等多种原料，导致收率低下且成本高，还要经历锌粉还原等危险操作，要么涉及到高压通氨这种风险很高的工艺过程。而本发明不需要经历制备3-氨基-4-亚胺基利福霉素S这一中间体的步骤，在同样以3-卤代利福霉素S为起始原料的前提下，使用N-取代-4-氨基-4-取代哌啶作为另一个原料，二者直接缩合得到螺哌啶利福霉素，整个反应过程只有一到两步，不涉及危险操作，安全性高。
具体实施方式
主要仪器与试剂：
核磁共振波谱仪：Bruker DRX-400型核磁共振波谱仪；
元素分析仪：Elementar Vario EL cube元素分析仪；
3-卤代利福霉素S：成都樵枫科技发展有限公司提供；
N-取代-4-氨基-4-取代哌啶：成都樵枫科技发展有限公司提供。
下面，通过实施例对本发明的内容作出进一步的说明：
实施例1 4-N-甲基螺哌啶利福霉素S的合成
150ml三口圆底反应瓶，安装磁力搅拌，加入60ml 无水四氢呋喃，搅拌下加入7.75g（10mmol）3-溴利福霉素S，待其溶解后，加入1.01g（10mmol）三乙胺，将反应液冷却到0℃，一次性加入1.29g（10mmol）N-甲基-4,4-二氨基哌啶，保持0℃搅拌反应18小时，向反应液中加入50ml 1%浓度的醋酸水溶液，搅拌10分钟后，用乙酸乙酯萃取两次，每次40ml，合并乙酸乙酯，用50ml水洗涤，分去水层后用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯，减压蒸馏除去溶剂，残余物用130ml正己烷和5ml乙酸乙酯结晶，过滤，得到4-N-甲基螺哌啶利福霉素S为一紫黑色粉末状固体，重6.68g（收率83%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）：1.03~1.07（9H，m）；1.14（3H，d）；1.79~2.06（17H，m）；2.25~2.61（13H，m）；3.16~3.25（5H，m）；3.52（1H，m）；3.96（1H，m）；4.12（1H，m）；5.01（1H，d）；5.78（1H，m）；6.31（1H，m）；6.42（1H，s）；6.73（1H，d）；7.98（1H，sw），元素分析：C64.0%，H7.0%，N7.0%。
实施例2 4-N-甲基螺哌啶利福霉素S的合成
除了以2.29g（10mmol）N-甲基-4-氨基-4-叔丁氧羰酰胺基哌啶替代1.29g（10mmol）N-甲基-4,4-二氨基哌啶外，其余投料量及反应过程与实施例1相同，得到4-N-甲基螺哌啶利福霉素S为一紫黑色粉末状固体，重5.23g（收率65%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）：1.03~1.07（9H，m）；1.14（3H，d）；1.79~2.06（17H，m）；2.25~2.61（13H，m）；3.16~3.25（5H，m）；3.52（1H，m）；3.96（1H，m）；4.12（1H，m）；5.01（1H，d）；5.78（1H，m）；6.31（1H，m）；6.42（1H，s）；6.73（1H，d）；7.98（1H，sw），元素分析：C64.0%，H7.0%，N7.0%。
实施例3 4-N-甲基螺哌啶利福霉素S的合成
除了以7.31g（10mmol）3-氯利福霉素S替代7.75g（10mmol）3-溴利福霉素S外，其余投料量及反应过程与实施例1相同，得到4-N-甲基螺哌啶利福霉素S为一紫黑色粉末状固体，重4.99g（收率62%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）：1.03~1.07（9H，m）；1.14（3H，d）；1.79~2.06（17H，m）；2.25~2.61（13H，m）；3.16~3.25（5H，m）；3.52（1H，m）；3.96（1H，m）；4.12（1H，m）；5.01（1H，d）；5.78（1H，m）；6.31（1H，m）；6.42（1H，s）；6.73（1H，d）；7.98（1H，sw），元素分析：C64.0%，H7.0%，N7.0%。
实施例4 4-N-甲基螺哌啶利福霉素S的合成
除了以2.29g（10mmol）N-甲基-4-氨基-4-叔丁氧羰酰胺基哌啶替代1.29g（10mmol）N-甲基-4,4-二氨基哌啶外，其余投料量及反应过程与实施例3相同，得到4-N-甲基螺哌啶利福霉素S为一紫黑色粉末状固体，重3.30g（收率41%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）：1.03~1.07（9H，m）；1.14（3H，d）；1.79~2.06（17H，m）；2.25~2.61（13H，m）；3.16~3.25（5H，m）；3.52（1H，m）；3.96（1H，m）；4.12（1H，m）；5.01（1H，d）；5.78（1H，m）；6.31（1H，m）；6.42（1H，s）；6.73（1H，d）；7.98（1H，sw），元素分析：C64.0%，H7.0%，N7.0%。
实施例5 4-N-甲基螺哌啶利福霉素S的合成
除了以8.22g（10mmol）3-碘利福霉素S替代7.75g（10mmol）3-溴利福霉素S外，其余投料量及反应过程与实施例1相同，得到4-N-甲基螺哌啶利福霉素S为一紫黑色粉末状固体，重6.12g（收率76%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）：1.03~1.07（9H，m）；1.14（3H，d）；1.79~2.06（17H，m）；2.25~2.61（13H，m）；3.16~3.25（5H，m）；3.52（1H，m）；3.96（1H，m）；4.12（1H，m）；5.01（1H，d）；5.78（1H，m）；6.31（1H，m）；6.42（1H，s）；6.73（1H，d）；7.98（1H，sw），元素分析：C64.0%，H7.0%，N7.0%。
实施例6 4-N-甲基螺哌啶利福霉素S的合成
除了以2.29g（10mmol）N-甲基-4-氨基-4-叔丁氧羰酰胺基哌啶替代1.29g（10mmol）N-甲基-4,4-二氨基哌啶外，其余投料量及反应过程与实施例5相同，得到4-N-甲基螺哌啶利福霉素S为一紫黑色粉末状固体，重4.75g（收率59%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）：1.03~1.07（9H，m）；1.14（3H，d）；1.79~2.06（17H，m）；2.25~2.61（13H，m）；3.16~3.25（5H，m）；3.52（1H，m）；3.96（1H，m）；4.12（1H，m）；5.01（1H，d）；5.78（1H，m）；6.31（1H，m）；6.42（1H，s）；6.73（1H，d）；7.98（1H，sw），元素分析：C64.0%，H7.0%，N7.0%。
实施例7 4-N-乙基螺哌啶利福霉素S的合成
150ml三口圆底反应瓶，安装磁力搅拌，加入60ml 乙酸乙酯，搅拌下加入7.75g（10mmol）3-溴利福霉素S，待其溶解后，加入1.81g（14mmol）二异丙基乙基胺，将反应液冷却到20℃，一次性加入2.0g（14mmol）N-乙基-4,4-二氨基哌啶，保持20℃搅拌反应10小时，向反应液中加入50ml 1%浓度的醋酸水溶液，搅拌10分钟后，分出乙酸乙酯层，水层再用40ml乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯，用50ml水洗涤，分去水层后用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯，减压蒸馏除去溶剂，残余物用130ml正己烷和5ml乙酸乙酯结晶，过滤，得到4-N-乙基螺哌啶利福霉素S为一紫黑色粉末状固体，重6.96g（收率85%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）：1.01~1.06（12H，m）；1.13（3H，d）；1.76~2.02（17H，m）；2.24~2.73（12H，m）；3.12~3.25（5H，m）；3.55（1H，m）；3.97（1H，m）；4.11（1H，m）；5.00（1H，d）；5.76（1H，m）；6.37（1H，m）；6.45（1H，s）；6.72（1H，d）；7.93（1H，sw），元素分析：C64.4%，H7.1%，N6.8%。
实施例8 4-N-乙基螺哌啶利福霉素S的合成
除了以3.4g（14mmol）N-乙基-4-氨基-4-叔丁氧羰酰胺基哌啶替代2.0g（14mmol）N-乙基-4,4-二氨基哌啶外，其余投料量及反应过程与实施例7相同，得到4-N-乙基螺哌啶利福霉素S为一紫黑色粉末状固体，重5.08g（收率62%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）：1.01~1.06（12H，m）；1.13（3H，d）；1.76~2.02（17H，m）；2.24~2.73（12H，m）；3.12~3.25（5H，m）；3.55（1H，m）；3.97（1H，m）；4.11（1H，m）；5.00（1H，d）；5.76（1H，m）；6.37（1H，m）；6.45（1H，s）；6.72（1H，d）；7.93（1H，sw），元素分析：C64.4%，H7.1%，N6.8%。
实施例9 4-N-乙基螺哌啶利福霉素S的合成
除了以7.31g（10mmol）3-氯利福霉素S替代7.75g（10mmol）3-溴利福霉素S外，其余投料量及反应过程与实施例7相同，得到4-N-乙基螺哌啶利福霉素S为一紫黑色粉末状固体，重4.5g（收率55%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）：1.01~1.06（12H，m）；1.13（3H，d）；1.76~2.02（17H，m）；2.24~2.73（12H，m）；3.12~3.25（5H，m）；3.55（1H，m）；3.97（1H，m）；4.11（1H，m）；5.00（1H，d）；5.76（1H，m）；6.37（1H，m）；6.45（1H，s）；6.72（1H，d）；7.93（1H，sw），元素分析：C64.4%，H7.1%，N6.8%。
实施例10 4-N-乙基螺哌啶利福霉素S的合成
除了以3.4g（14mmol）N-乙基-4-氨基-4-叔丁氧羰酰胺基哌啶替代2.0g（14mmol）N-乙基-4,4-二氨基哌啶外，其余投料量及反应过程与实施例9相同，得到4-N-乙基螺哌啶利福霉素S为一紫黑色粉末状固体，重3.85g（收率47%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）：1.01~1.06（12H，m）；1.13（3H，d）；1.76~2.02（17H，m）；2.24~2.73（12H，m）；3.12~3.25（5H，m）；3.55（1H，m）；3.97（1H，m）；4.11（1H，m）；5.00（1H，d）；5.76（1H，m）；6.37（1H，m）；6.45（1H，s）；6.72（1H，d）；7.93（1H，sw），元素分析：C64.4%，H7.1%，N6.8%。
实施例11 4-N-乙基螺哌啶利福霉素S的合成
除了以8.22g（10mmol）3-碘利福霉素S替代7.75g（10mmol）3-溴利福霉素S外，其余投料量及反应过程与实施例7相同，得到4-N-乙基螺哌啶利福霉素S为一紫黑色粉末状固体，重5.57g（收率68%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）：1.01~1.06（12H，m）；1.13（3H，d）；1.76~2.02（17H，m）；2.24~2.73（12H，m）；3.12~3.25（5H，m）；3.55（1H，m）；3.97（1H，m）；4.11（1H，m）；5.00（1H，d）；5.76（1H，m）；6.37（1H，m）；6.45（1H，s）；6.72（1H，d）；7.93（1H，sw），元素分析：C64.4%，H7.1%，N6.8%。
实施例12 4-N-乙基螺哌啶利福霉素S的合成
除了以3.4g（14mmol）N-乙基-4-氨基-4-叔丁氧羰酰胺基哌啶替代2.0g（14mmol）N-乙基-4,4-二氨基哌啶外，其余投料量及反应过程与实施例11相同，得到4-N-乙基螺哌啶利福霉素S为一紫黑色粉末状固体，重3.68g（收率45%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）：1.01~1.06（12H，m）；1.13（3H，d）；1.76~2.02（17H，m）；2.24~2.73（12H，m）；3.12~3.25（5H，m）；3.55（1H，m）；3.97（1H，m）；4.11（1H，m）；5.00（1H，d）；5.76（1H，m）；6.37（1H，m）；6.45（1H，s）；6.72（1H，d）；7.93（1H，sw），元素分析：C64.4%，H7.1%，N6.8%。
实施例13 4-N-丙基螺哌啶利福霉素S的合成
150ml三口圆底反应瓶，安装磁力搅拌，加入60ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌下加入7.75g（10mmol）3-溴代利福霉素S，待其溶解后，加入1.26g（16mmol）吡啶，将反应液加热到40℃，一次性加入2.51g（16mmol）N-丙基-4,4-二氨基哌啶，保持40℃搅拌反应6小时，向反应液中加入50ml 1%浓度的醋酸水溶液，搅拌10分钟后，用乙酸乙酯萃取两次，每次40ml，合并乙酸乙酯，用50ml水洗涤，分去水层后用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯，减压蒸馏除去溶剂，残余物用130ml正己烷和5ml乙酸乙酯结晶，过滤，得到4-N-丙基螺哌啶利福霉素S为一紫黑色粉末状固体，重7.16g（收率86%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）：0.95~1.04（12H，m）；1.13（3H，d）；1.42（2H，m）；1.74~2.01（17H，m）；2.24~2.71（12H，m）；3.11~3.24（5H，m）；3.57（1H，m）；3.91（1H，m）；4.08（1H，m）；4.99（1H，d）；5.77（1H，m）；6.34（1H，m）；6.46（1H，s）；6.77（1H，d）；7.95（1H，sw），元素分析：C64.8%，H7.2%，N6.7%。
实施例14 4-N-丙基螺哌啶利福霉素S的合成
除了以4.11g（16mmol）N-丙基-4-氨基-4-叔丁氧羰酰胺基哌啶替代2.51g（16mmol）N-丙基-4,4-二氨基哌啶外，其余投料量及反应过程与实施例13相同，得到4-N-丙基螺哌啶利福霉素S为一紫黑色粉末状固体，重6.16g（收率74%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）：0.95~1.04（12H，m）；1.13（3H，d）；1.42（2H，m）；1.74~2.01（17H，m）；2.24~2.71（12H，m）；3.11~3.24（5H，m）；3.57（1H，m）；3.91（1H，m）；4.08（1H，m）；4.99（1H，d）；5.77（1H，m）；6.34（1H，m）；6.46（1H，s）；6.77（1H，d）；7.95（1H，sw），元素分析：C64.8%，H7.2%，N6.7%。
实施例15 4-N-丙基螺哌啶利福霉素S的合成
除了以7.31g（10mmol）3-氯利福霉素S替代7.75g（10mmol）3-溴利福霉素S外，其余投料量及反应过程与实施例13相同，得到4-N-丙基螺哌啶利福霉素S为一紫黑色粉末状固体，重4.23g（收率58%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）：0.95~1.04（12H，m）；1.13（3H，d）；1.42（2H，m）；1.74~2.01（17H，m）；2.24~2.71（12H，m）；3.11~3.24（5H，m）；3.57（1H，m）；3.91（1H，m）；4.08（1H，m）；4.99（1H，d）；5.77（1H，m）；6.34（1H，m）；6.46（1H，s）；6.77（1H，d）；7.95（1H，sw），元素分析：C64.8%，H7.2%，N6.7%。
实施例16 4-N-丙基螺哌啶利福霉素S的合成
除了以4.11g（16mmol）N-丙基-4-氨基-4-叔丁氧羰酰胺基哌啶替代2.51g（16mmol）N-丙基-4,4-二氨基哌啶外，其余投料量及反应过程与实施例15相同，得到4-N-丙基螺哌啶利福霉素S为一紫黑色粉末状固体，重4.08g（收率49%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）：0.95~1.04（12H，m）；1.13（3H，d）；1.42（2H，m）；1.74~2.01（17H，m）；2.24~2.71（12H，m）；3.11~3.24（5H，m）；3.57（1H，m）；3.91（1H，m）；4.08（1H，m）；4.99（1H，d）；5.77（1H，m）；6.34（1H，m）；6.46（1H，s）；6.77（1H，d）；7.95（1H，sw），元素分析：C64.8%，H7.2%，N6.7%。
实施例17 4-N-丙基螺哌啶利福霉素S的合成
除了以8.22g（10mmol）3-碘利福霉素S替代7.75g（10mmol）3-溴利福霉素S外，其余投料量及反应过程与实施例13相同，得到4-N-丙基螺哌啶利福霉素S为一紫黑色粉末状固体，重6.15g（收率73%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）：0.95~1.04（12H，m）；1.13（3H，d）；1.42（2H，m）；1.74~2.01（17H，m）；2.24~2.71（12H，m）；3.11~3.24（5H，m）；3.57（1H，m）；3.91（1H，m）；4.08（1H，m）；4.99（1H，d）；5.77（1H，m）；6.34（1H，m）；6.46（1H，s）；6.77（1H，d）；7.95（1H，sw），元素分析：C64.8%，H7.2%，N6.7%。
实施例18 4-N-丙基螺哌啶利福霉素S的合成
除了以4.11g（16mmol）N-丙基-4-氨基-4-叔丁氧羰酰胺基哌啶替代2.51g（16mmol）N-丙基-4,4-二氨基哌啶外，其余投料量及反应过程与实施例17相同，得到4-N-丙基螺哌啶利福霉素S为一紫黑色粉末状固体，重4.38g（收率52%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）：0.95~1.04（12H，m）；1.13（3H，d）；1.42（2H，m）；1.74~2.01（17H，m）；2.24~2.71（12H，m）；3.11~3.24（5H，m）；3.57（1H，m）；3.91（1H，m）；4.08（1H，m）；4.99（1H，d）；5.77（1H，m）；6.34（1H，m）；6.46（1H，s）；6.77（1H，d）；7.95（1H，sw），元素分析：C64.8%，H7.2%，N6.7%。
实施例19 利福布汀的合成
150ml三口圆底反应瓶，安装磁力搅拌，加入60ml 无水四氢呋喃，搅拌下加入7.75g（10mmol）3-溴利福霉素S，待其溶解后，加入2.02g（20mmol）三乙胺，将反应液加热到60℃，一次性加入3.42g（20mmol）N-(2-甲基)丙基-4,4-二氨基哌啶，保持60℃搅拌反应5小时，向反应液中加入50ml 1%浓度的醋酸水溶液，搅拌10分钟后，用乙酸乙酯萃取两次，每次40ml，合并乙酸乙酯，用50ml水洗涤，分去水层后用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯，减压蒸馏除去溶剂，残余物用130ml正己烷和3.5ml乙酸乙酯结晶，过滤，得到利福布汀为一紫黑色粉末状固体，重7.54g（收率89%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）1.02~1.05（15H，m）；1.12（3H，d）； 1.71~2.04（18H，m）；2.22~2.69（12H，m）；3.10~3.25（5H，m）；3.54（1H，m）；3.90（1H，m）；4.10（1H，m）；5.01（1H，d）；5.75（1H，m）；6.35（1H，m）；6.44（1H，s）；6.75（1H，d）；7.92（1H，sw），元素分析：C65.2%，H7.3%，N6.6%。
实施例20 利福布汀的合成
除了以5.42g（20mmol）N-(2-甲基)丙基-4-氨基-4-叔丁氧羰酰胺基哌啶替代3.42g（20mmol）N-(2-甲基)丙基-4,4-二氨基哌啶外，其余投料量及反应过程与实施例19相同，得到利福布汀为一紫黑色粉末状固体，重5.76g（收率68%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）1.02~1.05（15H，m）；1.12（3H，d）； 1.71~2.04（18H，m）；2.22~2.69（12H，m）；3.10~3.25（5H，m）；3.54（1H，m）；3.90（1H，m）；4.10（1H，m）；5.01（1H，d）；5.75（1H，m）；6.35（1H，m）；6.44（1H，s）；6.75（1H，d）；7.92（1H，sw），元素分析：C65.2%，H7.3%，N6.6%。
实施例21 利福布汀的合成
除了以7.31g（10mmol）3-氯利福霉素S替代7.75g（10mmol）3-溴利福霉素S外，其余投料量及反应过程与实施例19相同，得到利福布汀为一紫黑色粉末状固体，重4.66g（收率55%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）1.02~1.05（15H，m）；1.12（3H，d）； 1.71~2.04（18H，m）；2.22~2.69（12H，m）；3.10~3.25（5H，m）；3.54（1H，m）；3.90（1H，m）；4.10（1H，m）；5.01（1H，d）；5.75（1H，m）；6.35（1H，m）；6.44（1H，s）；6.75（1H，d）；7.92（1H，sw），元素分析：C65.2%，H7.3%，N6.6%。
实施例22 利福布汀的合成
除了以5.42g（20mmol）N-(2-甲基)丙基-4-氨基-4-叔丁氧羰酰胺基哌啶替代3.42g（20mmol）N-(2-甲基)丙基-4,4-二氨基哌啶外，其余投料量及反应过程与实施例21相同，得到利福布汀为一紫黑色粉末状固体，重3.64g（收率43%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）1.02~1.05（15H，m）；1.12（3H，d）； 1.71~2.04（18H，m）；2.22~2.69（12H，m）；3.10~3.25（5H，m）；3.54（1H，m）；3.90（1H，m）；4.10（1H，m）；5.01（1H，d）；5.75（1H，m）；6.35（1H，m）；6.44（1H，s）；6.75（1H，d）；7.92（1H，sw），元素分析：C65.2%，H7.3%，N6.6%。
实施例23 利福布汀的合成
除了以8.22g（10mmol）3-碘利福霉素S替代7.75g（10mmol）3-溴利福霉素S外，其余投料量及反应过程与实施例19相同，得到利福布汀为一紫黑色粉末状固体，重5.42g（收率64%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）1.02~1.05（15H，m）；1.12（3H，d）； 1.71~2.04（18H，m）；2.22~2.69（12H，m）；3.10~3.25（5H，m）；3.54（1H，m）；3.90（1H，m）；4.10（1H，m）；5.01（1H，d）；5.75（1H，m）；6.35（1H，m）；6.44（1H，s）；6.75（1H，d）；7.92（1H，sw），元素分析：C65.2%，H7.3%，N6.6%。
实施例24 利福布汀的合成
除了以5.42g（20mmol）N-(2-甲基)丙基-4-氨基-4-叔丁氧羰酰胺基哌啶替代3.42g（20mmol）N-(2-甲基)丙基-4,4-二氨基哌啶外，其余投料量及反应过程与实施例23相同，得到利福布汀为一紫黑色粉末状固体，重5.17g（收率61%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）1.02~1.05（15H，m）；1.12（3H，d）； 1.71~2.04（18H，m）；2.22~2.69（12H，m）；3.10~3.25（5H，m）；3.54（1H，m）；3.90（1H，m）；4.10（1H，m）；5.01（1H，d）；5.75（1H，m）；6.35（1H，m）；6.44（1H，s）；6.75（1H，d）；7.92（1H，sw），元素分析：C65.2%，H7.3%，N6.6%。
实施例25 4-N-甲基螺哌啶利福霉素S的合成
150ml三口圆底反应瓶，安装磁力搅拌，加入60ml 无水四氢呋喃，搅拌下加入7.75g（10mmol）3-溴利福霉素S，待其溶解后，加入1.01g（10mmol）三乙胺，将反应液冷却到0℃，一次性加入1.57g（10mmol）N-甲基-4氨基-4-氨甲酰基哌啶，保持0℃搅拌反应5小时，向反应液中加入14.9g 5%次氯酸钠溶液，将反应液升温到60℃搅拌反应6小时，将反应液冷却到20℃以下，向反应液中加入10%醋酸溶液直到pH值小于8，搅拌10分钟后，用乙酸乙酯萃取两次，每次40ml，合并乙酸乙酯，用50ml水洗涤，分去水层后用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯，减压蒸馏除去溶剂，残余物用130ml正己烷和5ml乙酸乙酯结晶，过滤，得到4-N-甲基螺哌啶利福霉素S为一紫黑色粉末状固体，重5.96g（收率74%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）：1.03~1.07（9H，m）；1.14（3H，d）；1.79~2.06（17H，m）；2.25~2.61（13H，m）；3.16~3.25（5H，m）；3.52（1H，m）；3.96（1H，m）；4.12（1H，m）；5.01（1H，d）；5.78（1H，m）；6.31（1H，m）；6.42（1H，s）；6.73（1H，d）；7.98（1H，sw），元素分析：C64.0%，H7.0%，N7.0%。
实施例26 4-N-甲基螺哌啶利福霉素S的合成
除了以7.31g（10mmol）3-氯利福霉素S替代7.75g（10mmol）3-溴利福霉素S外，其余投料量及反应过程与实施例25相同，得到4-N-甲基螺哌啶利福霉素S为一紫黑色粉末状固体，重5.56g（收率69%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）：1.03~1.07（9H，m）；1.14（3H，d）；1.79~2.06（17H，m）；2.25~2.61（13H，m）；3.16~3.25（5H，m）；3.52（1H，m）；3.96（1H，m）；4.12（1H，m）；5.01（1H，d）；5.78（1H，m）；6.31（1H，m）；6.42（1H，s）；6.73（1H，d）；7.98（1H，sw），元素分析：C64.0%，H7.0%，N7.0%。
实施例27 4-N-甲基螺哌啶利福霉素S的合成
除了以8.22g（10mmol）3-碘利福霉素S替代7.75g（10mmol）3-溴利福霉素S外，其余投料量及反应过程与实施例25相同，得到4-N-甲基螺哌啶利福霉素S为一紫黑色粉末状固体，重5.72g（收率71%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）：1.03~1.07（9H，m）；1.14（3H，d）；1.79~2.06（17H，m）；2.25~2.61（13H，m）；3.16~3.25（5H，m）；3.52（1H，m）；3.96（1H，m）；4.12（1H，m）；5.01（1H，d）；5.78（1H，m）；6.31（1H，m）；6.42（1H，s）；6.73（1H，d）；7.98（1H，sw），元素分析：C64.0%，H7.0%，N7.0%。
实施例28 4-N-乙基螺哌啶利福霉素S的合成
150ml三口圆底反应瓶，安装磁力搅拌，加入60ml 无水四氢呋喃，搅拌下加入7.75g（10mmol）3-溴利福霉素S，待其溶解后，加入1.81g（14mmol）二异丙基乙基胺，将反应液冷却到20℃，一次性加入2.39g（14mmol）N-乙基-4氨基-4-氨甲酰基哌啶，保持20℃搅拌反应5小时，向反应液中加入9.53g 15%的次氯酸钙溶液，将反应液升温到65℃搅拌反应6小时，将反应液冷却到20℃以下，向反应液中加入10%醋酸溶液直到pH值小于8，搅拌10分钟后，用乙酸乙酯萃取两次，每次40ml，合并乙酸乙酯，用50ml水洗涤，分去水层后用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯，减压蒸馏除去溶剂，残余物用130ml正己烷和5ml乙酸乙酯结晶，过滤，得到4-N-乙基螺哌啶利福霉素S为一紫黑色粉末状固体，重5.81g（收率71%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）：1.01~1.06（12H，m）；1.13（3H，d）；1.76~2.02（17H，m）；2.24~2.73（12H，m）；3.12~3.25（5H，m）；3.55（1H，m）；3.97（1H，m）；4.11（1H，m）；5.00（1H，d）；5.76（1H，m）；6.37（1H，m）；6.45（1H，s）；6.72（1H，d）；7.93（1H，sw），元素分析：C64.4%，H7.1%，N6.8%。
实施例29 4-N-乙基螺哌啶利福霉素S的合成
除了以7.31g（10mmol）3-氯利福霉素S替代7.75g（10mmol）3-溴利福霉素S外，其余投料量及反应过程与实施例28相同，得到4-N-乙基螺哌啶利福霉素S为一紫黑色粉末状固体，重5.4g（收率66%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）：1.01~1.06（12H，m）；1.13（3H，d）；1.76~2.02（17H，m）；2.24~2.73（12H，m）；3.12~3.25（5H，m）；3.55（1H，m）；3.97（1H，m）；4.11（1H，m）；5.00（1H，d）；5.76（1H，m）；6.37（1H，m）；6.45（1H，s）；6.72（1H，d）；7.93（1H，sw），元素分析：C64.4%，H7.1%，N6.8%。
实施例30 4-N-乙基螺哌啶利福霉素S的合成
除了以8.22g（10mmol）3-碘利福霉素S替代7.75g（10mmol）3-溴利福霉素S外，其余投料量及反应过程与实施例28相同，得到4-N-乙基螺哌啶利福霉素S为一紫黑色粉末状固体，重5.48g（收率67%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）：1.01~1.06（12H，m）；1.13（3H，d）；1.76~2.02（17H，m）；2.24~2.73（12H，m）；3.12~3.25（5H，m）；3.55（1H，m）；3.97（1H，m）；4.11（1H，m）；5.00（1H，d）；5.76（1H，m）；6.37（1H，m）；6.45（1H，s）；6.72（1H，d）；7.93（1H，sw），元素分析：C64.4%，H7.1%，N6.8%。
实施例31 4-N-丙基螺哌啶利福霉素S的合成
150ml三口圆底反应瓶，安装磁力搅拌，加入60ml 无水四氢呋喃，搅拌下加入7.75g（10mmol）3-溴利福霉素S，待其溶解后，加入1.26g（16mmol）吡啶，将反应液加热到40℃，一次性加入2.96g（16mmol）N-丙基-4氨基-4-氨甲酰基哌啶，保持40℃搅拌反应4小时，向反应液中加入19.8g 15%的次溴酸钠溶液，将反应液升温到70℃搅拌反应6小时，将反应液冷却到20℃以下，向反应液中加入10%醋酸溶液直到pH值小于8，搅拌10分钟后，用乙酸乙酯萃取两次，每次40ml，合并乙酸乙酯，用50ml水洗涤，分去水层后用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯，减压蒸馏除去溶剂，残余物用130ml正己烷和5ml乙酸乙酯结晶，过滤，得到4-N-丙基螺哌啶利福霉素S为一紫黑色粉末状固体，重5.74g（收率69%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）：0.95~1.04（12H，m）；1.13（3H，d）；1.42（2H，m）；1.74~2.01（17H，m）；2.24~2.71（12H，m）；3.11~3.24（5H，m）；3.57（1H，m）；3.91（1H，m）；4.08（1H，m）；4.99（1H，d）；5.77（1H，m）；6.34（1H，m）；6.46（1H，s）；6.77（1H，d）；7.95（1H，sw），元素分析：C64.8%，H7.2%，N6.7%。
实施例32 4-N-丙基螺哌啶利福霉素S的合成
除了以7.31g（10mmol）3-氯利福霉素S替代7.75g（10mmol）3-溴利福霉素S外，其余投料量及反应过程与实施例31相同，得到4-N-丙基螺哌啶利福霉素S为一紫黑色粉末状固体，重5.24g（收率63%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）：0.95~1.04（12H，m）；1.13（3H，d）；1.42（2H，m）；1.74~2.01（17H，m）；2.24~2.71（12H，m）；3.11~3.24（5H，m）；3.57（1H，m）；3.91（1H，m）；4.08（1H，m）；4.99（1H，d）；5.77（1H，m）；6.34（1H，m）；6.46（1H，s）；6.77（1H，d）；7.95（1H，sw），元素分析：C64.8%，H7.2%，N6.7%。
实施例33 4-N-丙基螺哌啶利福霉素S的合成
除了以8.22g（10mmol）3-碘利福霉素S替代7.75g（10mmol）3-溴利福霉素S外，其余投料量及反应过程与实施例31相同，得到4-N-丙基螺哌啶利福霉素S为一紫黑色粉末状固体，重4.82g（收率58%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）：0.95~1.04（12H，m）；1.13（3H，d）；1.42（2H，m）；1.74~2.01（17H，m）；2.24~2.71（12H，m）；3.11~3.24（5H，m）；3.57（1H，m）；3.91（1H，m）；4.08（1H，m）；4.99（1H，d）；5.77（1H，m）；6.34（1H，m）；6.46（1H，s）；6.77（1H，d）；7.95（1H，sw），元素分析：C64.8%，H7.2%，N6.7%。
实施例34 利福布汀的合成
150ml三口圆底反应瓶，安装磁力搅拌，加入60ml 无水四氢呋喃，搅拌下加入7.75g（10mmol）3-溴利福霉素S，待其溶解后，加入2.02g（20mmol）三乙胺，将反应液加热到60℃，一次性加入3.98g（20mmol）N- (2-甲基)丙基-4氨基-4-氨甲酰基哌啶，保持60℃搅拌反应4小时，向反应液中加入44.7g 5%的次氯酸钠溶液，将反应液升温到70℃搅拌反应6小时，将反应液冷却到20℃以下，向反应液中加入10%醋酸溶液直到pH值小于8，搅拌10分钟后，用乙酸乙酯萃取两次，每次40ml，合并乙酸乙酯，用50ml水洗涤，分去水层后用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯，减压蒸馏除去溶剂，残余物用130ml正己烷和3.5ml乙酸乙酯结晶，过滤，得到利福布汀为一紫黑色粉末状固体，重6.61g（收率78%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）1.02~1.05（15H，m）；1.12（3H，d）； 1.71~2.04（18H，m）；2.22~2.69（12H，m）；3.10~3.25（5H，m）；3.54（1H，m）；3.90（1H，m）；4.10（1H，m）；5.01（1H，d）；5.75（1H，m）；6.35（1H，m）；6.44（1H，s）；6.75（1H，d）；7.92（1H，sw），元素分析：C65.2%，H7.3%，N6.6%。
实施例35 利福布汀的合成
除了以7.31g（10mmol）3-氯利福霉素S替代7.75g（10mmol）3-溴利福霉素S外，其余投料量及反应过程与实施例34相同，得到利福布汀为一紫黑色粉末状固体，重5.25g（收率62%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）1.02~1.05（15H，m）；1.12（3H，d）； 1.71~2.04（18H，m）；2.22~2.69（12H，m）；3.10~3.25（5H，m）；3.54（1H，m）；3.90（1H，m）；4.10（1H，m）；5.01（1H，d）；5.75（1H，m）；6.35（1H，m）；6.44（1H，s）；6.75（1H，d）；7.92（1H，sw），元素分析：C65.2%，H7.3%，N6.6%。
实施例36 利福布汀的合成
除了以8.22g（10mmol）3-碘利福霉素S替代7.75g（10mmol）3-溴利福霉素S外，其余投料量及反应过程与实施例34相同，得到利福布汀为一紫黑色粉末状固体，重5.68g（收率67%）。样品分析数据：1H-NMR（氘代氯仿）1.02~1.05（15H，m）；1.12（3H，d）； 1.71~2.04（18H，m）；2.22~2.69（12H，m）；3.10~3.25（5H，m）；3.54（1H，m）；3.90（1H，m）；4.10（1H，m）；5.01（1H，d）；5.75（1H，m）；6.35（1H，m）；6.44（1H，s）；6.75（1H，d）；7.92（1H，sw），元素分析：C65.2%，H7.3%，N6.6%。
实施例37 利福布汀的合成
300L反应釜中，加入85kg无水四氢呋喃，搅拌下加入10kg 3-溴利福霉素S，待其溶解后，加入2.61kg三乙胺，将反应液加热到60℃，一次性加入4.41kg N-(2-甲基)丙基-4,4-二氨基哌啶，保持60℃搅拌反应5小时，向反应液中加入65kg 1%浓度的醋酸水溶液，搅拌10分钟后，用乙酸乙酯萃取两次，每次55kg，合并乙酸乙酯，用65kg水洗涤，分去水层后用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯，减压蒸馏除去溶剂，残余物用255kg正己烷和5kg乙酸乙酯结晶，过滤，得到利福布汀为一紫黑色粉末状固体，重9.89kg（收率91%）。
实施例38 利福布汀的合成
300L反应釜中，加入85kg无水四氢呋喃，搅拌下加入10kg 3-溴利福霉素S，待其溶解后，加入2.61kg三乙胺，将反应液加热到60℃，一次性加入5.13kg N- (2-甲基)丙基-4氨基-4-氨甲酰基哌啶，保持60℃搅拌反应4小时，向反应液中加入57.66kg 5%的次氯酸钠溶液，将反应液升温到70℃搅拌反应6小时，将反应液冷却到20℃以下，向反应液中加入10%醋酸溶液直到pH值小于8，搅拌10分钟后，用乙酸乙酯萃取两次，每次55kg，合并乙酸乙酯，用65kg水洗涤，分去水层后用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯，减压蒸馏除去溶剂，残余物用255kg正己烷和5kg乙酸乙酯结晶，过滤，得到利福布汀为一紫黑色粉末状固体，重8.42kg（收率77%）。
Claims (15)
1.一种螺哌啶利福霉素的合成方法，其特征在于：以3-卤代利福霉素S和下式所示结构的N-取代-4-氨基-4-取代哌啶为原料，在胺类物质存在下，在溶剂中，缩合反应生成螺哌啶利福霉素。
2.根据权利要求1所述的螺哌啶利福霉素的合成方法，其特征在于：所述3-卤代利福霉素S为3-氯利福霉素S、3-溴利福霉素S和3-碘利福霉素S中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的螺哌啶利福霉素的合成方法，其特征在于：3-卤代利福霉素S与所述N-取代-4-氨基-4-取代哌啶的物质的量的比例为1︰1~2。
4.根据权利要求1所述的螺哌啶利福霉素的合成方法，其特征在于：所述的胺类物质为三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的螺哌啶利福霉素的合成方法，其特征在于：3-卤代利福霉素S与所述胺类物质的物质的量的比例为1︰1~2。
6.根据权利要求1所述的螺哌啶利福霉素的合成方法，其特征在于：所述的N-取代-4-氨基-4-取代哌啶的取代基R1为甲基、乙基、丙基和2-甲基丙基中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的螺哌啶利福霉素的合成方法，其特征在于：N-取代-4-氨基-4-取代哌啶中的取代基R2为氨基和叔丁氧羰酰胺基中的任意一种。
8.根据权利要求7所述的螺哌啶利福霉素的合成方法，其特征在于：反应溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯和N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种。
9.根据权利要求7所述的螺哌啶利福霉素的合成方法，其特征在于：反应温度为0℃~60℃。
10.根据权利要求1所述的螺哌啶利福霉素的合成方法，其特征在于：所述的N-取代-4-氨基-4-取代哌啶的取代基R2为氨甲酰基。
11.根据权利要求10所述的螺哌啶利福霉素的合成方法，其特征在于：3-卤代利福霉素S先与N-取代-4-氨基-4-取代哌啶反应，再加入次卤酸盐继续反应。
12.根据权利要求11所述的螺哌啶利福霉素的合成方法，其特征在于：所述次卤酸盐为次氯酸钠、次氯酸钙和次溴酸钠中的任意一种。
13.根据权利要求11所述的螺哌啶利福霉素的合成方法，其特征在于：N-取代-4-氨基-4-取代哌啶与所述次卤酸盐所含次卤酸根的物质的量的比例为1︰1~3。
14.根据权利要求10所述的螺哌啶利福霉素的合成方法，其特征在于：反应溶剂为四氢呋喃。
15.根据权利要求10所述的螺哌啶利福霉素的合成方法，其特征在于：3-卤代利福霉素S与N-取代-4-氨基-4-取代哌啶的反应温度为0℃~60℃，加入次卤酸盐后，反应温度为60~70℃。
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