CN108047250A - 一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种利福霉素‑硝基咪唑偶联分子，或其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，在抗非结核分枝杆菌中的应用，该利福霉素‑硝基咪唑偶联分子具有式Ⅰ所示结构：

Description

一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的应用
技术领域
本发明涉及一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的应用，属于医药技术领域。
背景技术
非结核分枝杆菌(non-tuberculous mycobacteria，NTM)，也曾称为非典型分枝杆菌，是指除结核分枝杆菌复合群(mycobacterium tuberculosis complex，MTC)和麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)以外的分枝杆菌。分枝杆菌分类方法有多种，从对临床指导意义考虑，将NTM简单分为快生长分枝杆菌(rapidly growing mycobacteria，RGM)和慢生长分枝杆菌(slowly growing mycobacteria，SGM)，即可对用药选择提供有益信息。鉴于固体培养的普及性，此分类方法无需特殊技术和额外操作即可实施，因此实用性强。RGM在固体培养基上培养3-7天内即获得肉眼可见菌落，而SGM则需要几周。临床最常见的有临床价值的RGM包括脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)、偶发分枝杆菌(Mycobacteriumfortuitum)和龟分枝杆菌(Mycodacterium chelonei)，RGM感染通常选用大环内酯类、氨基糖苷类和氟喹诺酮类等药物治疗。最常见的有临床价值的SGM包括鸟分枝杆菌复合群(Mycobacterium avium complex，MAC，主要包括鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)和胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare))、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacteriumkansasii)及蟾蜍分枝杆菌(Mycobacterium xenopi)等，治疗通常选取大环内酯类和利福霉素类药物，有时候加用注射类抗结核药物。
近年来，NTM感染在全球呈快速增多趋势，有些地区已经超过了结核病的发病率和患病率，成为威胁人类健康的重要公共卫生问题。中国历次的结核病流行病学调查资料显示，NTM分离率由1979年的4.3％上升至2000年的11.1％，到2010年的21％，呈明显上升的态势。在中国某些省份，NTM菌主要由鸟分枝杆菌，脓肿分枝杆菌和胞内分枝杆菌引起。而在美国，则以鸟分枝杆菌，脓肿分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌为主。由于造成NTM感染的分枝杆菌种类各异，具有不同的生长速度和特性，以及对抗菌药物不同的敏感性，因此往往需要长时间的抗菌素治疗，成功率低并伴随着显著的副作用。更为严重的是，NTM对现有治疗药物的耐药性变得越来越严重，药效越来越低。开发对NTM感染的新的治疗药物和方法已成为全球公共卫生和临床上的重大需求。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提供一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的应用，该利福霉素-硝基咪唑偶联分子能够有效抑制和杀伤造成NTM感染的主要病原菌，进而用于治疗NTM感染。
本发明的目的通过以下技术方案得以实现：
一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子，或其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，在抗NTM(即非结核分枝杆菌)中的应用，该利福霉素-硝基咪唑偶联分子具有式Ⅰ所示结构：
上述的应用中，优选的，所述NTM可以包括鸟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、胞内分枝杆菌，马赛分枝杆菌、龟分枝杆菌和偶发分枝杆菌中的一种或多种。
上述的应用中，优选的，所述NTM可以为鸟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、胞内分支杆菌和堪萨斯分枝杆菌中的一种或多种。
本发明还提供上述的利福霉素-硝基咪唑偶联分子，或其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，在制备治疗人体非结核分枝杆菌感染引起的疾病的药物中的应用。
本发明还提供一种抗非结核分枝杆菌的药物联用组合物，其联用组分包括上述的利福霉素-硝基咪唑偶联分子，或其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。
上述药物联用组合物包括利福霉素-硝基咪唑偶联分子与本领域常规的抗菌药物的联用、利福霉素-硝基咪唑偶联分子的盐与本领域常规的抗菌药物的联用、利福霉素-硝基咪唑偶联分子及其盐的混合物与本领域常规的抗菌药物的联用、利福霉素-硝基咪唑偶联分子的立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药中的至少一种与本领域常规的抗菌药物的联用。
本发明还提供上述的药物联用组合物在制备治疗人体非结核分枝杆菌感染引起的疾病的药物中的应用。
本发明的突出效果为：
本发明的利福霉素-硝基咪唑偶联分子，或其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，能够有效对抗NTM，进而用于治疗NTM导致的感染。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
本实施例提供一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子在抗NTM中的应用，该利福霉素-硝基咪唑偶联分子具有式Ⅰ所示结构：
本实施例中，使用本发明的利福霉素-硝基咪唑偶联分子与阳性对照物对非结核分枝杆菌所属病原菌鸟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌等进行抑菌测试。获得最低抑菌浓度(Minimum Inhibitory Concentration,MIC)和最低杀菌浓度(MinimumBactericidal Concentration,MBC)。克拉霉素、莫西沙星、阿米卡星、利福平、利福布汀、环丙沙星和甲硝唑作为阳性对照。测试菌株由KnowBio公司提供。中国临床分离菌株来自于上海肺科医院。
本实施例的抑菌测试采用两种不同培养基的微量肉汤稀释法进行测试：(1)MH(Mueller-Hinton)微量肉汤稀释法，使用MH培养基(或培养液)，MH肉汤(阳离子调节)的钙镁离子浓度与临床和实验室标准研究所(Clinical and Laboratory StandardsInstitute,CLSI；M7-A7)的指南一致。(2)7H9微量肉汤稀释法，使用7H9培养基(或培养液，Sigma-Aldrich提供)。使用MH和7H9两种培养基进行复合筛选的理由是抗分枝杆菌的化合物在不同的液体培养基中可能显示出不同的抑菌/杀菌活性，本发明实施例通过在微量肉汤稀释法中使用不同的肉汤培养基来优化对于NTM进行的药敏检测，使之更贴合临床。
最低抑菌浓度(MIC)测试的方法如下：
将快速生长(RGM)的非结核分枝杆菌在7H11的琼脂平板(Sigma-Aldrich提供)上在35-37℃的空气环境中生长3天左右(取决于细菌菌株)。将缓慢生长(SGM)的非结核性分枝杆菌在琼脂7H11板(Sigma-Aldrich提供)上在37℃的空气环境中生长21-30天。
从琼脂平板上挑取一定的菌落，并置于具有0.05％吐温-80的MH或7H9培养液中，并在35-37℃下的空气环境中培养3天(快速生长)或12天(缓慢生长)。然后用生理盐水制备成吸光度(OD600值)为0.08-0.1(0.5麦氏标准)细菌悬浮液。
在96孔板中的第一列中加入180μL肉汤(MH或7H9培养液)。然后将100μL肉汤(MH或7H9)加入到96孔板中的其它孔中。式Ⅰ化合物使用DMSO配成1.28mg/mL溶液，并马上用于64-0.062μg/mL范围的测试。将20μL的化合物加入到第一列孔中，取100μL连续倍比稀释。最后，将100μL非结核分枝杆菌菌株悬浮液加入除培养基对照孔外的所有孔中。每种微生物的质量控制试剂不同。这些孔包括：1)只有细菌的阴性对照、2)只有培养基的阴性对照、3)克拉霉素等阳性对照、4)可选的大肠杆菌对照。
RGM在第3天测定OD值，SGM在第12天测定。使用临床和实验室标准研究所推荐的刃天青(Resazurin)微量滴定测定板的方法进行测定。简言之，该方法是将刃天青(7-羟基-3H-苯恶嗪-3-酮10-氧化物)加入到96孔板中。刃天青是一种蓝色染料，本身弱荧光，可以不可逆地还原成粉红色和高度红色的荧光染料。它可用作活体细菌MIC测定中的氧化还原指示剂。
最低杀菌浓度(MBC)的测定方法如下：
通过将浓度在MIC的培养液和浓度高于MIC孔浓度(稀释度为0-1-2-3-4-5-6-7)的培养液在7H11或MH琼脂平板上进行涂板，一式四份(四个板/孔)来确定，并在35-37℃(取决于细菌菌株)和空气环境中培养并计算CFU。MIC90是抑制90％NTM分离株的最低药物浓度。MBC99是杀死99.99％的起始细菌的最低药物浓度。
测试结果如下表1-3所示：
表1利福霉素-硝基咪唑偶联分子(式Ⅰ)对非结核分枝杆菌的最低抑菌浓度(MIC，微克/毫升)
表2利福霉素-硝基咪唑偶联分子(式Ⅰ)对非结核分枝杆菌的最低杀菌浓度(MBC，微克/毫升)
表3利福霉素-硝基咪唑偶联分子(式Ⅰ)对中国临床分离菌株的最低抑菌浓度(MIC，微克/毫升，MH培养基)
由上表1、表2和表3可见，本发明的利福霉素-硝基咪唑偶联分子(式Ⅰ)对鸟分枝杆菌平滑型的最低抑菌浓度(MIC)与利福平，利福布丁和阿米卡星类似，而抗粗糙型的活性与利福平相同。化合物I对胞内分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌活性大大高于利福平和甲硝唑。对堪萨斯分枝杆菌的活性与克拉霉素，莫西沙星和利福布丁相似而大大高于其它对照抗生素。在最低杀菌浓度(MBC)上，利福霉素-硝基咪唑偶联分子(式Ⅰ)对平滑型鸟分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌的活性与利福平相似，而在对脓肿分枝杆菌和粗糙型鸟分枝杆菌的杀菌活性上大大强于包括利福平在内的所有检测的其它抗生素药物。同时，两种不同的培养基上的测定结果基本一致，适合临床应用。研究结果表明本发明的利福霉素-硝基咪唑偶联分子(式Ⅰ)具有有效和广谱的抗NTM的体外活性，可以用于治疗人体NTM感染。
此外，本发明实施例的述的利福霉素-硝基咪唑偶联分子的立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药也可以用于抗非结核分枝杆菌，用于制备治疗人体非结核分枝杆菌感染引起的疾病的药物。
在另一个具体实施方案中，本发明实施例的上述的利福霉素-硝基咪唑偶联分子的立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药也可以与本领域的常规抗菌药物形成联用组合物，用于治疗NTM感染引起的疾病。

Claims (6)

1.一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子，或其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，在抗非结核分枝杆菌中的应用，该利福霉素-硝基咪唑偶联分子具有式Ⅰ所示结构：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述非结核分枝杆菌包括鸟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、胞内分枝杆菌、马赛分枝杆菌、龟分枝杆菌和偶发分枝杆菌中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述非结核分枝杆菌为鸟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、胞内分支杆菌和堪萨斯分枝杆菌中的一种或多种。
4.权利要求1所述的利福霉素-硝基咪唑偶联分子，或其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，在制备治疗人体非结核分枝杆菌感染引起的疾病的药物中的应用。
5.一种抗非结核分枝杆菌的药物联用组合物，其联用组分包括权利要求1所述的利福霉素-硝基咪唑偶联分子，或其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。
6.权利要求5所述的药物联用组合物在制备治疗人体非结核分枝杆菌感染引起的疾病的药物中的应用。
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