WO2014008639A1 - 制备茚达特罗的方法 - Google Patents

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WO2014008639A1
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indacaterol
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魏彦君
周海
周建华
王成
王葱葱
于向达
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上海威智医药科技有限公司
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/24—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds
    • C07C209/26—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds by reduction with hydrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Definitions

  • the present invention relates to the field of pharmaceutical synthesis, and in particular to a method for synthesizing indacaterol and its salts, solvates and hydrates.
  • Indacaterol Maleate is: 5_ ⁇ (1R) _2_ [(5, 6_Diethyl-2, 3-dihydro-1H-indan-2-yl)Ammonia] 1-hydroxyethyl ⁇ -8-hydroxy-1H-quinolin-2-one maleate, the structural formula is as follows:
  • Indacaterol maleate is a novel ultra long-acting beta 2 receptor agonist developed by Novartis AG. It was approved by the US FDA on July 1, 2011 and is marketed under the trade name Ar Ca pta.
  • the finished drug is an inhaled hard capsule for the treatment of patients with chronic bronchial obstruction (C0PD) airflow obstruction, including chronic bronchitis or emphysema, but not for the treatment of acute exacerbation of chronic bronchial obstruction and asthma.
  • C0PD chronic bronchial obstruction
  • the prepared preparation method has many types of impurities, and the impurity content is large, which increases the difficulty of separation and purification of the product, the product yield is low, the production cost is high, and the sales price of the preparation product is pushed up from the cost level. Adding an economic burden to patients.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a method for preparing indacaterol which has few by-products, simple operation, low cost and is suitable for industrial production.
  • the method for preparing indacaterol of the present invention comprises the following steps:
  • ⁇ (benzyl) is an amine protecting group.
  • the reaction medium is selected from a C1 to C4 alcohol, an ether or a cyclic ether such as methanol, ethanol or tetrahydrofuran; the reaction is preferably a reducing agent, and the reducing agent may be NaBH 4 (sodium borohydride) or NaBH 3 CN. (sodium cyanoborohydride) or NaBH (0Ac) 3 (triacetoxy sodium borohydride); relative to the amine of formula I, indene, preferably 0 to 0.5 6 ⁇ 2 equivalent amount of benzaldehyde, to 0. A reducing agent is used in an amount of 5 to 5. 0 equivalent; the reaction temperature is _25°. ⁇ 80° ⁇ .
  • the solvent may be omitted, or a C1-C6 alcohol, a dimercaptoether, an aromatic hydrocarbon, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide (DMS0), dimethylformamide (DMF), or water may be used.
  • a mixed solution of one or more of a chlorinated hydrocarbon and diethylene glycol dimethyl ether is used as a solvent.
  • the compound of the formula II is preferably used in an amount of from 0.6 to 2.0 equivalents; the reaction temperature is from 60 ° C to 130 ° C.
  • the debenzylation of the compound of the formula IV is preferably carried out by hydrogenolysis of the benzyl group, and the catalyst for the reaction may be a Pd, Pd(0H) 2 /C or a palladium catalyst supported on other supports to provide an equivalent catalytic effect (such as palladium/
  • the carbon source may be hydrogen, formic acid, ammonium formate or a mixed hydrogen source thereof;
  • the solvent may be ethyl acetate, acetic acid, water, methanol, dichloromethane, ethanol, tetrahydrofuran or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to 85 ° C.
  • the indapate (formula V) prepared above is further salted with maleic acid to give the indole-artic acid salt of the formula VI-
  • the solvent for the salt-forming reaction is selected from the group consisting of a C1 to C6 alcohol (such as isopropanol, methanol, ethanol), a mixed solution of one or more of acetonitrile, dichloromethane, tetrahydrofuran, preferably ethanol;
  • the amount ratio of the compound of the formula V to the substance of maleic acid is 1:1; and the reaction temperature is 0 to 80 °C.
  • the 250ml three-necked bottle is equipped with a tee, which is connected to an argon balloon, a thermometer (temperature range 0-200 °C), and a water circulation reflux condenser. Replace with argon three times, and then add 5-(2R)-2-epoxyacetyl-8-benzyloxy-2(1H)-quinolinone compound (compound of formula III) 25. OOg (85. OOmmol) , diethylene glycol dimethyl ether 80. 00ml, water 20. 00mL, N-benzyl-5,6-diethyl-2, 3-dihydro-1H-indol-2-amine compound (compound of formula II) 26. 20g (94.
  • the 250ml three-necked bottle is equipped with a tee, which is connected to an argon or hydrogen balloon, a thermometer (temperature range 0-100 ° C), and a plug. It was first replaced with argon three times and then with hydrogen three times. Addition of acetic acid 100.
  • 00ml, 5- ⁇ (1R) _2_ [(N-benzyl-5,6-diethyl-2,3-dihydro-1H-indan-2-yl)ammonia]-1-hydroxyl Ethyl ⁇ -8-benzyloxy-1H-quinolin-2-one (compound of formula IV) 10.
  • 00g 17. 50 1 10% Pd/C 5.
  • the 250ml three-necked bottle is equipped with a three-way, respectively connected to an argon balloon, a thermometer (temperature range 0-200 ° C), and a water circulation reflux condenser. Replace argon three times, and then add 5-(2R)-2-epoxyacetyl-8-benzyloxy-2(1H)-quinolinone compound (compound of formula III) 25. 00g (85. 00mmol) , N-benzyl-5,6-diethyl-2,3-dihydro-1H-indol-2-amine compound (compound of formula II) 47. 00g (170. 00mm O l), heated to 60 ° C The reaction was monitored by TLC until the reaction was complete. After the treatment, a yellow powder (weight 34.20 g, yield 70. 2%) was obtained. 6% ⁇ High-performance liquid content of 98.6%.
  • the 250ml three-necked bottle is equipped with a three-way, respectively connected to an argon balloon, a thermometer (temperature range 0 ⁇ 100 °C), and a plug. First, it was replaced with argon three times, and then replaced with hydrogen three times. Adding ethanol 100. 00ml, 5- ⁇ (lR) -2_ [(N-benzyl-5,6-diethyl-2,3-dihydro-1H-indan-2-yl)ammonia]-1- Hydroxyethyl ⁇ -8-benzyloxy-1H-quinolin-2-one (compound of formula IV) 10. OOg
  • the 250ml three-necked bottle is equipped with a tee, which is connected to an argon or hydrogen balloon, a thermometer (temperature range 0 ⁇ 100 °C), and a plug. It was first replaced with argon three times and then with hydrogen three times.

Abstract

本发明公开了一种制备茚达特罗的方法，包括步骤：1）式I化合物和苯甲醛反应得到式II化合物；2）式II化合物与式III化合物作用，得到式IV化合物；3）式IV化合物脱苄基，得到茚达特罗。该方法以茚胺为起始原料，通过式II、式IV两个中间体合成茚达特罗及其盐、溶剂化物、水合物，不仅可以避免已知的以环氧和伯胺反应的方法在合成茚达特罗过程中所产生的各种副产物，而且操作简单，适合工业化生产。

Description

制备茚达特罗的方法 技术领域
本发明涉及药物合成领域， 特别是涉及一种合成茚达特罗及其盐、 溶剂化物、 水合物的 方法。
背景技术
茚达特罗马来酸盐（Indacaterol Maleate) 的化学名称是： 5_ { (1R) _2_ [ (5， 6_二乙基 -2， 3-二氢 -1H-茚满 -2-基)氨] -1-羟基乙基} -8-羟基 -1H-喹啉 -2-酮马来酸盐，其结构式如下:
Figure imgf000003_0001
马来酸茚达特罗是由瑞士诺华公司开发的一种新型超长效 β 2受体激动剂。 于 2011年 7 月 1日获美国 FDA批准上市， 其商品名为 ArCapta。 该成品药为吸入粉硬胶囊， 用于有慢性 支气管阻塞病 (C0PD)气流阻塞患者， 包括慢性支气管炎或肺气肿的治疗， 但不适用于急性恶 化的慢性支气管阻塞病及哮喘的治疗。
现有技术中关于茚达特罗的合成， 如 W02004/76422、 W02005/123684, US687872U US2011/118469等专利报导的均以化合物 5- (2/$ -2-环氧乙垸基 -8-苄氧基 -2 (1^) -喹啉酮与 5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 -I 茚 -2-胺缩合而成。 反应式如下-
Figure imgf000003_0002
上述中间体的合成方法中都不可避免地产生副产物， 其中包括： 异构体副产物 （式 a) ， 分子茚胺和两分子环氧缩合的副产物 （式 b) ， 两副产物各约占 8%和 12%， 其结构如下:
Figure imgf000004_0001
a ( 8%)
所以已报导的制备方法杂质种类较多， 杂质含量较大， 增大了产物分离提纯的难度， 产 品的收率较低， 生产成本较高， 从成本的层面推高了制剂产品的销售价格， 给患者增加了经 济负担。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种制备茚达特罗的方法， 它副产物少， 且操作简单， 成本低， 适合工业化生产。
为解决上述技术问题， 本发明的制备茚达特罗的方法， 包括以下步骤：
1 )将式 I化合物（制备方法见 Journal of Medicinal Chemistry; vol. 53； nb. 9； (2010)； p. 3675 - 3684和美国专利 US6878721)和苯甲醛反应得到式 II化合物：
Figure imgf000004_0002
I II 式中， Βη (苄基） 为胺基保护基。
2 )将式 II化合物与式 III化合物（制备方法见世界专利 W02004/087668)反应， 得到式 IV化 合物:
Figure imgf000004_0003
III II IV
3 ) 式 IV化合物脱苄基， 得到式 V茚达特罗：
Figure imgf000005_0001
上述步骤 1 ) 中， 反应介质选自 C1〜C4的醇、 醚或环醚， 例如甲醇、 乙醇或四氢呋喃； 反应优选为使用还原剂， 还原剂可以使用 NaBH4 (硼氢化钠）、 NaBH3CN (氰基硼氢化钠） 或 NaBH (0Ac) 3 (三乙酰氧基硼氢化钠）； 相对于式 I的茚胺， 优选以 0. 6〜2. 0当量的量使用苯 甲醛， 以 0. 5〜5. 0当量的量使用还原剂； 反应温度为_25°。〜80°〇。
上述步骤 2 ) 中， 可以不使用溶剂， 也可以选用 C1-C6 的醇、 二垸基醚、 芳烃、 乙腈、 四氢呋喃、 二甲基亚砜 （DMS0)、 二甲基甲酰胺 （DMF)、 水、 氯代垸烃、 二乙二醇二甲醚的一 种或多种的混合溶液作为溶剂。相对于式 III化合物， 优选以 0. 6〜2. 0当量的量使用式 II化合 物； 反应温度为 60°C〜130°C。
上述步骤 3 ) 中， 式 IV化合物脱苄基优选采用氢解脱苄基， 反应的催化剂可以用 Pd、 Pd (0H) 2/C或负载在其他载体上起等同催化效果的钯催化剂 （如钯 /碳催化剂） ； 氢源可以是 氢气、 甲酸、 甲酸铵单一氢源或它们的混合氢源； 溶剂可以选用乙酸乙酯、 醋酸、 水、 甲醇、 二氯甲垸、 乙醇、 四氢呋喃或它们的混合溶剂。反应温度为 0°C〜85°C。 以 Pd/C为催化剂时， 可以使用 5%〜10%湿基 Pd/C， 用量为式 IV化合物用量的 2〜20 w/w。 以氢气为氢源时， 氢气 的压力为 1〜20 atm.。 反应中存在以下中间体 （式 YE和式環）：
Figure imgf000005_0002
VII VIII
上述制备得到的茚达特罗 （式 V ) 进一步与马来酸成盐， 可以得到式 VI的茚达特罗马来 酸盐-
Figure imgf000006_0001
该成盐反应的溶剂选自 C1〜C6 的醇 （如异丙醇， 甲醇， 乙醇）、 乙腈、 二氯甲垸、 四氢 呋喃中的一种或几种的混合溶液， 优选为乙醇； 反应时， 式 V化合物与马来酸的物质的量比 为 1： 1 ; 反应温度为 0〜80°C。
本发明的制备茚达特罗的方法， 以茚胺为起始原料， 通过式 II、 式 IV两个中间体， 最终 合成茚达特罗及其马来酸盐， 该方法不仅操作简单， 适合工业化生产， 而且副产物少， 可以 避免已知的以环氧和伯胺反应的合成方法在合成茚达特罗过程中所产生的各种副产物。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。 必须说明， 下述实施例是用于说明本发明而不是对 本发明的限制。
实施例 1
1 ) N-苄基 -5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 -1H-茚 -2-胺（式 II化合物）的合成
在氮气保护下， 向反应瓶中加入 6. 00g 5， 6-二乙基 -2，3-二氢 -1H-茚 -2-胺（式 I化合 物）、 60. 00ml甲醇、 4. 50g苯甲醛， 油浴升温至 65°C， 反应 4小时。 而后缓慢降温至 0°C， 分批加入 4. 80g硼氢化钠， 保持反应瓶内的温度小于 25°C。 加毕， 缓慢升温至室温， 反应过 夜。 旋蒸， 除去大部分甲醇， 向残余物中滴入 50. 00ml水， 然后加入 50. 00ml乙酸乙酯分液， 水相用 20. 00ml乙酸乙酯反萃 3次， 合并有机相。 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 除掉大 部分溶剂。 向所得的固液混合物中缓慢滴加50. 001111的11( 1/¾6011 (wt=32%)。 滴毕， 搅拌 1 小时后过滤， 得白色固体 （干重 7. 83g， 收率 78. 3%， 纯度 97%)。
¾ NMR (400MHz, CD30D)： δ 7. 61-7· 45 (m， 5H)， 7. 10 (s， 2H)， 4· 31 (s， 2H)， 4. 17-4· 07 (m， 1H)， 3. 42 (dd， 2H， Jl=16Hz， J2=8Hz)， 3. 14 (dd， 2H， Jl=16Hz， J2=8Hz)， 2. 67 (q, 4H, J=8Hz)， 1. 21 (t， 6H， J=8Hz)。
2) 5- { (1R) -2- [ (N-苄基 -5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 _1H_茚满 -2-基）氨] -1-羟基乙基 } -8-苄 氧基 -1H-喹啉 -2-酮 （式 IV化合物） 的合成
250ml三口瓶装配三通， 分别接氩气气球、 温度计 （测温范围 0-200°C )、 水循环回流冷 凝管。 氩气置换 3次， 依次加入 5- (2R) -2-环氧乙垸基 -8-苄氧基 -2 (1H) _喹啉酮化合物 （式 III化合物） 25. OOg (85. OOmmol)、 二乙二醇二甲醚 80. 00ml、 水 20. 00mL、 N-苄基 -5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 -1H-茚 -2-胺化合物 (式 II化合物) 26. 20g (94. OOmmol) , 升温至 130 °C反应， TLC (薄层色谱） 监测至反应完全。 旋蒸， 除去溶剂， 采用结晶或者柱层析法得到黄色粉末状固 体产物： 34. 20g， 收率 70. 2%。 高效液相色谱测定， 含量 98. 6%; 质谱 [ESI] M+l=573。
3) 5- { (1R) -2- [ (5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 -1H-茚满 -2-基）氨] -1-羟基乙基 } -8-羟基 -1H- 喹啉 -2-酮 （式 V化合物） 的合成
250ml三口瓶装配三通， 分别接氩气或氢气气球、 温度计（测温范围 0-100°C )、 翻口塞。 先用氩气置换 3次， 再用氢气置换 3次。 加醋酸 100. 00ml、 5- { (1R) _2_ [ ( N-苄基 -5， 6-二乙 基 -2， 3-二氢 -1H-茚满 -2-基）氨] -1-羟基乙基 } -8-苄氧基 -1H-喹啉 -2-酮（式 IV化合物） 10. 00g ( 17. 50 1 10% Pd/C 5. 00g (含水率 50%)， 于 85°C氢化 （氢气压力 latm. ) 10-24小时， TLC监测至反应完毕为止。 过滤除去钯炭， 旋蒸除去醋酸， 得茚达特罗 （可直接用于下一步 成盐）。
¾NMR (400 MHz, DMS0)： δ 1. 10 (t， 6H， J = 7· 5 Hz)， 2. 51 (q， 4H， J = 7· 5 Hz)，
2. 53-2. 62 (m， 2H)， 2. 68-2· 76 (m， 2H)， 2. 90-3· 03 (m， 2H)， 3. 48-3· 55 (m， 1H)， 4. 97-5· 04 (m， 1H 6. 49 (d， 1H， J = 11. 0 Hz)， 6. 90 (d， 1H， J = 9· 1 Hz)， 6. 91 (s， 2H)， 7. 07 (d， 1H， J=9. 1Hz 8. 17 (d, 1H， J=11. 0Hz)。
4) 5- { (1R) -2- [ (5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 _1H_茚满 -2-基）氨] -1-羟基乙基 } -8-羟基 -1H-喹 啉 -2-酮马来酸盐 （式 VI化合物） 的合成
向上述所得残液 （茚达特罗） 加入 50. 00 mL乙醇， 升温至 60°C。 滴加马来酸乙醇溶液 2. 50ml (4. 2M)， 保温 10分钟， 自发析出白色固体。 室温搅拌 24小时。 过滤， 得白色固体， 乙醇反复结晶， 得产物茚达特罗马来酸盐 （重 7. 40g， 产率 83%， 1^^纯度99. 9%)。
¾NMR (400 MHz , DMS0)： δ 10. 51 ( s， 1H)， 10. 45 (br, 1H)， 8. 93 (br, 2H)， 8. 15 (d， 1H， J=8Hz)， 7. 18 (d， 1H， J=8Hz)， 7. 03 ( s， 2H)， 6. 99 (d， 1H， J=8Hz)， 6. 61 (d， 1H， J=8Hz)， 6· 19 ( s， 1H)， 6· 02 ( s， 2H)， 5. 32 (d， 1H， J=12Hz)， 4. 07 (t， 1H， J=8Hz)， 3. 29-3. 14 (m， 3H)， 3. 13-2. 98 (m, 3H)， 2. 57 (q, 4H， J=8Hz)， 2. 50 ( s， 1H)， 1· 13 (t， 6H， J=8Hz)。 实施例 2
1) N-苄基 -5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 -1H-茚 -2-胺（式 II化合物） 的合成
在氮气保护下， 于 -25°C (干冰-丙酮浴） 向反应瓶中加入 6. 00g 5， 6-二乙基 -2， 3-二 氢 -1H-茚 -2-胺（式 I化合物）、 60. 00ml乙醇、 2. 00g苯甲醛和 1. 00g NaBH3CN， 油浴升温至 80°C， 反应 4小时。 旋蒸， 除去大部分乙醇， 向残余物中滴入 50. 00ml水， 然后加入 50. 00ml 乙酸乙酯分液， 水相用 20. 00ml的乙酸乙酯反萃 3次， 合并有机相。 用无水硫酸钠干燥， 过 滤， 浓缩除去大部分溶剂。 向所得固液混合物中缓慢滴加50. 001111的11( 1/¾6011 (wt=32%), 滴毕， 搅拌 1小时后过滤， 得白色固体 （干重 5. 50g， 收率 91%， 纯度 99%)。
¾ NMR (400MHz , CD30D)： δ 7. 61-7· 45 (m， 5H)， 7. 10 (s， 2H)， 4. 31 (s， 2H)， 4. 17-4· 07 (m， 1H)， 3. 42 (dd， 2H， =16 ， J2=8Hz)， 3. 14 (dd， 2H， =16 ， J2=8Hz)， 2. 67 (q， 4H， J =8Hz)， 1. 21 (t， 6H， J=8Hz)。
2) 5- { (lR) -2- [ ( N-苄基 -5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 -1H-茚满 -2-基）氨] -1-羟基乙基} -8-苄 氧基 -1H-喹啉 -2-酮 （式 IV化合物） 的合成
250ml三口瓶装配三通， 分别接氩气气球、 温度计 （测温范围 0-200°C )、 水循环回流冷 凝管。 氩气置换 3次， 依次加入 5- (2R) -2-环氧乙垸基 -8-苄氧基 -2 (1H) _喹啉酮化合物 （式 III化合物） 25. 00g (85. 00mmol)、 N_苄基 -5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 _1H_茚 -2-胺化合物 （式 II化 合物） 47. 00g (170. 00mmOl)， 升温至 60°C反应， TLC监测至反应完全。 经后处理得黄色粉末 (重 34. 20g， 收率 70. 2%)。 高效液相含量 98. 6%。
3) 5- { (1R) -2- [ (5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 -1H-茚满 -2-基）氨] -1-羟基乙基 } -8-羟基 -1H-喹 啉 -2-酮 （式 V化合物） 的合成
250ml三口瓶装配三通， 分别接氩气气球、 温度计 （测温范围为 0〜100°C )、 翻口塞。 先 用氩气置换 3次， 再用氢气置换 3次。 加乙醇 100. 00ml、 5- { (lR) -2_ [ ( N-苄基 -5， 6-二乙 基 -2， 3-二氢 -1H-茚满 -2-基）氨] -1-羟基乙基 } -8-苄氧基 -1H-喹啉 -2-酮（式 IV化合物） 10. OOg
( 17. 50励1 )、 20% Pd (0H) 2/C 2. OOg, 于 65°C氢化 （氢气压力 5atm. ) 10-24小时， TLC监 测至反应完毕为止。 过滤除去氢氧化钯炭， 旋蒸除去乙醇， 得茚达特罗。
¾NMR (400 MHz, DMS0) ： δ 1. 10 (t， 6H， J = 7· 5 Hz) ， 2. 51 (q， 4H， J = 7· 5 Hz) ， 2. 53-2. 62 (m， 2H) ， 2. 68-2· 76 (m， 2H) ， 2. 90-3· 03 (m， 2H) ， 3. 48-3· 55 (m， 1H) ， 4. 97-5· 04 (m， 1H)， 6. 49 (d， 1H， J = 11. 0 Hz) ， 6. 90 (d， 1H， J = 9· 1 Hz) ， 6. 91 (s， 2H) ， 7. 07 (d， 1H， J=9. 1Hz)， 8. 17 (d, 1H， J=11. 0Hz)。 实施例 3
1) N-苄基 -5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 -1H-茚 -2-胺（式 II化合物） 的合成
在氮气保护下， 于 -25°C (干冰-丙酮浴） 向反应瓶中加入 6. 00g 5， 6-二乙基 -2， 3-二 氢 -1H-茚 -2-胺（式 I化合物）、 60. 00ml四氢呋喃、 6. 70g苯甲醛和 34. 00g NaBH (0Ac) 3， 油浴 升温至 80°C， 反应 4小时。 旋蒸， 除去大部分四氢呋喃。 向残余物中滴入 50. 00ml水， 然后 加入 50. 00ml乙酸乙酯分液， 水相用 20. 00ml的乙酸乙酯反萃 3次， 合并有机相。 用无水硫 酸钠干燥， 过滤， 浓缩除去大部分溶剂。 向所得固液混合物中缓慢滴加50. 001111的11( 1/¾6011 (wt=32%), 滴毕， 搅拌 1小时后过滤， 得白色固体干重 （5. 50g， 收率 91%， 纯度 99%)。
¾ NMR (400MHz, CD30D) ： δ 7. 61-7· 45 (m， 5H) ， 7. 10 (s， 2H) ， 4. 31 (s， 2H) ， 4. 17-4· 07 (m， 1H)， 3. 42 (dd， 2H， Jl=16Hz， J2=8Hz) ， 3. 14 (dd, 2H， Jl=16Hz， J2=8Hz) ， 2. 67 (q， 4H， J =8Hz) ， 1. 21 (t， 6H， J=8Hz) 。
2) 5- { (lR) -2- [ ( N-苄基 -5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 -1H-茚满 -2-基）氨] -1-羟基乙基} -8-苄 氧基 -1H-喹啉 -2-酮 （式 IV化合物） 的合成
250ml三口瓶装配三通， 分别接氩气气球、 温度计 （测温范围 0-200°C )、 水循环回流冷 凝管。 氩气置换 3次， 依次加入 5-(2R)-2-环氧乙垸基 -8-苄氧基 -2(1H)_喹啉酮化合物 （式
III化合物） 25.00g(85. OOmmol)、 甲苯 100.00ml、 N_苄基 -5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 -1H-茚 -2-胺 化合物（式 II化合物） 23.70g (85. OOmmol),升温至 105°C〜115°C反应， TLC监测至反应完全。 旋蒸， 除去溶剂， 经处理得黄色粉末 （重 34.20g， 收率 70.2%)。 高效液相含量 98.6%。
3) 5- { (1R) -2- [ (5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 -1H-茚满 -2-基）氨] -1-羟基乙基 } -8-羟基 -1H-喹 啉 -2-酮 （式 V化合物） 的合成
250ml三口瓶装配三通， 分别接氩气或氢气气球、 温度计（测温范围为 0〜100°C)、 翻口 塞。 先用氩气置换 3次， 再用氢气置换 3次。 加乙醇 100.00ml、 5-{(lR)-2_[( N-苄基 -5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 -1H-茚满 -2-基）氨] -1-羟基乙基 } -8-苄氧基 -1H-喹啉 -2-酮（式 IV化合物） 10.00g (17.50励1)、 10% Pd/C 8· 00g， 于 0°C氢化 （氢气压力 20 atm. ) 10-24小时， TLC 监测至反应完毕为止。 过滤除去钯炭， 旋蒸除去乙醇， 得茚达特罗。
¾NMR(400 MHz, DMS0)： δ 1.10 (t， 6H， J = 7· 5 Hz)， 2.51 (q， 4H， J = 7· 5 Hz)， 2.53-2.62 (m， 2H)， 2.68-2· 76 (m， 2H)， 2.90-3· 03 (m， 2H)， 3.48-3· 55 (m， 1H)， 4.97-5· 04 (m， 1H) ， 6.49 (d， 1H， J = 11.0 Hz)， 6.90 (d， 1H， J = 9· 1 Hz)， 6.91 (s， 2H)， 7.07 (d， 1H， J=9.1Hz) ， 8.17 (d, 1H， J=11.0Hz)。 实施例 4
5- { (1R) -2- [ ( 5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 -1H-茚满 -2-基）氨] -1-羟基乙基 } -8-苄氧基 -1H-喹 啉 -2-酮 （式 VE化合物） 的合成
合成方法参照世界专利 W02004/76422所披露的方法。 100ml三口瓶装配温度计 （测温范 围为 0〜200°C)、 回流冷凝管 （冷凝管上端插三通， 接氩气气球）、 翻口塞。 氩气置换 3次。 加化合物 5- (2R) -2-环氧乙垸基 -8-苄氧基 -2 (1H)-喹啉酮 （式 III) 15.0g(51.14mmol)、 化合 物 5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 -1H-茚 -2-胺 (式 I) 12.6g (66.48励1)、 二乙二醇二甲醚 50ml。 氩气保护下， 油浴升温至 108°C至 114°C， 反应 18至 24小时， TLC监测至反应完全。 HPLC监 测， 反应中产生副产物式 a化合物和式 b化合物。 降温至 70°C至 80°C， 加入苯甲酸 9.36g (76. 71mmol) , 十分钟左右析出淡黄色晶体， 保温 3小时析出更多晶体， 移至室温搅拌 10小 时， 冰浴降温至 0°C至 5°C搅拌 3小时， 布氏漏斗抽滤， 20ml乙醇淋洗， 得淡黄色粉末状固 体。 300ml乙醇重结晶， 得淡黄近白色固体 （式 VII化合物）， 重 6. 2g， 产率 20%， 高效液相含 量大于 99%。

Claims

权 利 要 求 书 WO 2014/008639 PCT/CN2012/078491
1. 一种制备茚达特罗的方法， 其特征在于， 包括以下步骤:
1 ) 式 I化合物和苯甲醛反应， 得到式 II化合物；
Figure imgf000012_0001
III II
3 ) 式 IV化合物脱去苄基， 得到式 V茚达特罗(
Figure imgf000012_0002
2. 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于， 步骤 1 )， 溶剂包括 C1〜C4的醇、 醚或环 醚； 反应温度为_25 〜80 ； 苯甲醛的用量为式 I化合物用量的 0. 6〜2. 0当量。
3. 根据权利要求 1或 2所述的方法， 其特征在于， 步骤 1 )， 反应时加入还原剂， 所述 还原剂包括硼氢化钠、 氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。
4. 根据权利要求 3所述的方法， 其特征在于， 步骤 1 )， 所述还原剂的用量为式 I化合 物用量的 0. 5〜5当量。
5. 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于， 步骤 2)， 式 II化合物的用量为式 III化合 物用量的 0. 6〜2. 0当量； 反应温度为 60°C〜130°C。
6. 根据权利要求 1或 5所述的方法， 其特征在于， 步骤 2)， 溶剂采用 C1-C6的醇、 二 垸基醚、 芳烃、 乙腈、 四氢呋喃、 二甲基亚砜、 二甲基甲酰胺、 水、 氯代垸烃、 二乙二醇二 甲醚中的一种或多种的混合溶液。
7. 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于， 步骤 3 )， 溶剂为乙酸乙酯、 醋酸、 水、 甲醇、 二氯甲垸、 乙醇、 四氢呋喃中的一种或多种的混合溶液； 反应温度为 0°C〜85°C。
8. 根据权利要求 1或 7所述的方法， 其特征在于， 步骤 3)， 式 IV化合物通过氢解脱去 节基， 反应的催化剂包括钯催化剂； 氢源包括氢气、 甲酸、 甲酸铵单一氢源或它们的混合氢 源； 反应时间为 10-24小时。
9. 根据权利要求 8所述的方法， 其特征在于， 所述钯催化剂为 Pd、 Pd (0H) 2/C或 Pd/C。
10. 根据权利要求 9所述的方法， 其特征在于， 所述 Pd/C采用 5%〜10%湿基 Pd/C， 用量 为式 IV化合物用量的 2〜20 w/wo
11. 根据权利要求 8所述的方法， 其特征在于， 步骤 3 ) ， 氢气的压力为 l〜20atm.。
12. 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于， 步骤 3)， 存在以下式 VB和式 中间体。
Figure imgf000013_0001
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