JPH0764843B2 - 新規化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
新規化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物Info
- Publication number
- JPH0764843B2 JPH0764843B2 JP61149900A JP14990086A JPH0764843B2 JP H0764843 B2 JPH0764843 B2 JP H0764843B2 JP 61149900 A JP61149900 A JP 61149900A JP 14990086 A JP14990086 A JP 14990086A JP H0764843 B2 JPH0764843 B2 JP H0764843B2
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- alkyl
- compound
- pharmaceutically suitable
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Description
【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 産業上の利用分野 本発明は薬理学的活性を有する化合物、それらの製造方
法及びそれらの医薬としての用途に関する。
法及びそれらの医薬としての用途に関する。
従来の技術 J.Am.Chem,Soc.1981,103,6990-6992は式（Ａ） （式中、Raは水素またはベンジルである）で表わされる
セコカンチン誘導体を開示している。これらの化合物に
ついて何ら薬理学的活性は開示されていない。
セコカンチン誘導体を開示している。これらの化合物に
ついて何ら薬理学的活性は開示されていない。
1986年１月15日公告のEP-0167901-Aは式（Ａ） ｛式中、Raは水素，C1-6アルキル，C1-6アルコキシまた
はハロゲンであり、 Rb及びRcはいずれも水素であるか、一緒になつて結合を
示し、 Rdは水素であり、そしてReは水素であるか、またはRd及
びReは一緒になつてオキソ基を有し、 Rfは水素，C1-6アルキル；C3-7シクロアルキル；C3-7シ
クロアルキル-C1-4アルケニル；フエニルまたはフエニ
ルC1-7アルキル〔ここで、フエニル部分はハロゲン,o−
ニトロ,m−またはｐ−メトキシ，メチルまたはNRhRi
（式中、Rh及びRiは独立して水素またはC1-6アルキルで
あり、またはRh及びRiは一緒になつてC2-6ポリメチレン
である）の１または２個により置換されていてもよく、
あるいはメチレンジオキシまたはエチレンジオキシによ
り3,4−ジ置換されていてもよい〕；または６個以下の
環原子を有する単環式ヘテロアリール-C1-4アルキルま
たは脂肪族ヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、ここ
でヘテロ原子は酸素，硫黄または窒素から選択され、か
ついかなるアミノ窒素ヘテロ原子もC1-4アルキル置換さ
れていてもよく、そして Rgは水素またはC1-4アルキルである｝で表わされる化合
物またはその医薬として適当な塩及び医薬として適当な
担体を含む医薬組成物を開示している。
はハロゲンであり、 Rb及びRcはいずれも水素であるか、一緒になつて結合を
示し、 Rdは水素であり、そしてReは水素であるか、またはRd及
びReは一緒になつてオキソ基を有し、 Rfは水素，C1-6アルキル；C3-7シクロアルキル；C3-7シ
クロアルキル-C1-4アルケニル；フエニルまたはフエニ
ルC1-7アルキル〔ここで、フエニル部分はハロゲン,o−
ニトロ,m−またはｐ−メトキシ，メチルまたはNRhRi
（式中、Rh及びRiは独立して水素またはC1-6アルキルで
あり、またはRh及びRiは一緒になつてC2-6ポリメチレン
である）の１または２個により置換されていてもよく、
あるいはメチレンジオキシまたはエチレンジオキシによ
り3,4−ジ置換されていてもよい〕；または６個以下の
環原子を有する単環式ヘテロアリール-C1-4アルキルま
たは脂肪族ヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、ここ
でヘテロ原子は酸素，硫黄または窒素から選択され、か
ついかなるアミノ窒素ヘテロ原子もC1-4アルキル置換さ
れていてもよく、そして Rgは水素またはC1-4アルキルである｝で表わされる化合
物またはその医薬として適当な塩及び医薬として適当な
担体を含む医薬組成物を開示している。
これらの化合物は抗低酸素症活性及び／または脳酸素欠
乏に対する活性を有し、従つて脳血管性障害及び脳の老
化に関連した障害の治療において有用であることが開示
されている。
乏に対する活性を有し、従つて脳血管性障害及び脳の老
化に関連した障害の治療において有用であることが開示
されている。
発明が解決しようとする問題点 本発明において、抗虚血活性、特に、抗低酸素活性及び
／または脳血管酸素不足に対する活性を有する更に一群
のセコカンチン誘導体が見出された。
／または脳血管酸素不足に対する活性を有する更に一群
のセコカンチン誘導体が見出された。
問題を解決するための手段 従つて、本発明は式（Ｉ） 〔式中、R1は水素であり、 R2及びR3はいずれも水素であるか、または一緒になって
結合を示し、 R4は水素であり、そしてR5は水素であるか、またはR4及
びR5は一緒になってオキソ基を示し、 R6はNR8R9により置換されたC1-7アルキルであり、ここ
でR8及びR9は独立して水素またはC1-4アルキルであるか
または一緒になってC3-7ポリメチレンであって、これは
酸素であるさらなる１個のヘテロ原子を含有していても
よく、さらに１または２個のメチル基により置換されて
いてもよく、そして R7は水素またはC1-4アルキルである〕で表わされる化合
物またはその医薬として適当な塩を提供する。
結合を示し、 R4は水素であり、そしてR5は水素であるか、またはR4及
びR5は一緒になってオキソ基を示し、 R6はNR8R9により置換されたC1-7アルキルであり、ここ
でR8及びR9は独立して水素またはC1-4アルキルであるか
または一緒になってC3-7ポリメチレンであって、これは
酸素であるさらなる１個のヘテロ原子を含有していても
よく、さらに１または２個のメチル基により置換されて
いてもよく、そして R7は水素またはC1-4アルキルである〕で表わされる化合
物またはその医薬として適当な塩を提供する。
作用 本発明の化合物は抗低酸素症活性及び／又は脳血管酸素
不足に対する活性を有し、従つて脳血管性障害及び脳の
老化に関連した障害を治療するのに有用である。
不足に対する活性を有し、従つて脳血管性障害及び脳の
老化に関連した障害を治療するのに有用である。
R1の好適な例には水素、メチル、エチル、ｎ−及びイソ
−プロピル、ｎ−、sec−、イソ−及びtert−ブチル、
メトキシ、エトキシ、フルオル及びクロルが含まれる。
R1は好ましくは水素またはメチル、最も好ましくは水素
である。
−プロピル、ｎ−、sec−、イソ−及びtert−ブチル、
メトキシ、エトキシ、フルオル及びクロルが含まれる。
R1は好ましくは水素またはメチル、最も好ましくは水素
である。
R2及びR3は好ましくは一緒になつて結合を示す。R4及び
R5は好ましくはいずれも水素である。
R5は好ましくはいずれも水素である。
R6は好ましくはNR8R9（式中、R8及びR9は上記と同一の
意義を有する）により置換されたC3-7アルキル、例えば
C4-6またはC5-7アルキルである。R6中の好適なアルキレ
ン鎖はC3,C4及びC5である。
意義を有する）により置換されたC3-7アルキル、例えば
C4-6またはC5-7アルキルである。R6中の好適なアルキレ
ン鎖はC3,C4及びC5である。
NR8R9が環状部分であるとき、それは好ましくは５〜７
個の、より好ましくは５または６個の環原子を有する。
個の、より好ましくは５または６個の環原子を有する。
環状アミノアルキルR6の好適な例にはNR8R9C1-7アルキ
ル（式中、R8及びR9は一緒になつてピペリジン，ピロリ
ドン，ピペラジン，またはモルホリン環を形成する）が
含まれる。環状アミノC1-7アルキルR6上の存在任意の置
換基の好適な例には１または２個のC1-4アルキル、例え
ばメチル，エチル,n−及びイソ−プロピル及びｎ−,sec
−，イソ−及びｔ−ブチルが含まれる。
ル（式中、R8及びR9は一緒になつてピペリジン，ピロリ
ドン，ピペラジン，またはモルホリン環を形成する）が
含まれる。環状アミノC1-7アルキルR6上の存在任意の置
換基の好適な例には１または２個のC1-4アルキル、例え
ばメチル，エチル,n−及びイソ−プロピル及びｎ−,sec
−，イソ−及びｔ−ブチルが含まれる。
非環状アミノアルキルR6の好適な例にはC1-4アルキルア
ミノC1-7アルキル及びジ−C1-4アルキルアミノC1-7アル
キル、例えばメチルアミノ−，エチルアミノ−,n−また
はイソ−プロピルアミノ−，イソ−プロピルアミノ−，
イソ−ブチルアミノ−，ジメチルアミノ−，ジエチルア
ミノ−，ジ−ｎ−またはイソ−プロピルアミノ−及びジ
−イソ−ブチルアミノC1-7アルキルが含まれる。
ミノC1-7アルキル及びジ−C1-4アルキルアミノC1-7アル
キル、例えばメチルアミノ−，エチルアミノ−,n−また
はイソ−プロピルアミノ−，イソ−プロピルアミノ−，
イソ−ブチルアミノ−，ジメチルアミノ−，ジエチルア
ミノ−，ジ−ｎ−またはイソ−プロピルアミノ−及びジ
−イソ−ブチルアミノC1-7アルキルが含まれる。
R7の好適な例には水素，メチル，エチル,n−及びイソ−
プロピル,n−,sec−，イソ−及びtert−ブチルが含まれ
る。R7は好ましくは水素である。
プロピル,n−,sec−，イソ−及びtert−ブチルが含まれ
る。R7は好ましくは水素である。
式（Ｉ）で表わされる化合物は酸、例えば通常の医薬と
して適当な酸、例えば塩酸，臭化水素酸，燐酸，酢酸，
サリチル酸，クエン酸，乳酸，マンデル酸，酒石酸，シ
ュウ酸，及びメタンスルホン酸と酸付加塩を形成でき
る。
して適当な酸、例えば塩酸，臭化水素酸，燐酸，酢酸，
サリチル酸，クエン酸，乳酸，マンデル酸，酒石酸，シ
ュウ酸，及びメタンスルホン酸と酸付加塩を形成でき
る。
式（Ｉ）に包含される式（II） 〔式中、R1,R2,R3,R4,R5，及びR7は式（Ｉ）におけると
同一の意義を有し、そしてR6 1はNR8 1R9 1C1-7アルキル
（式中、R8 1及びR9 1は一緒になつてR8及びR9について上
で定義したものと同一の意義を有する更に１個のヘテロ
原子を含有していてもよくかつ１または２個のC1-4アル
キル基により置換されていてもよいC3-7ポリメチレンで
ある）である〕で表わされる有利な一群の化合物があ
る。
同一の意義を有し、そしてR6 1はNR8 1R9 1C1-7アルキル
（式中、R8 1及びR9 1は一緒になつてR8及びR9について上
で定義したものと同一の意義を有する更に１個のヘテロ
原子を含有していてもよくかつ１または２個のC1-4アル
キル基により置換されていてもよいC3-7ポリメチレンで
ある）である〕で表わされる有利な一群の化合物があ
る。
また式（II）に包含される式（III） （式中、R1,R2,R3,R6 1及びR7は式（II）におけると同一
の意義を有する）で表わされる下位概念の一群の化合物
がある。
の意義を有する）で表わされる下位概念の一群の化合物
がある。
可変基として好適な及び好ましい値は式（Ｉ）の下に対
応する可変基について記載した通りである。
応する可変基について記載した通りである。
式（IIa）に包含される式（IIb） （式中、R1,R2,R3及びR7は式（Ｉ）におけると同一の意
義を有し、そしてR6 2は１または２個のC1-4アルキル基
により置換された（１−ピペリジル）C1-7アルキルであ
る）で表わされる下位概念の一群の化合物がある。
義を有し、そしてR6 2は１または２個のC1-4アルキル基
により置換された（１−ピペリジル）C1-7アルキルであ
る）で表わされる下位概念の一群の化合物がある。
可変基として好適な及び好ましい値は式（Ｉ）の下で対
応する可変基について記載した通りである。
応する可変基について記載した通りである。
式（IIa）に包含される式（IIc） 〔式中、R1,R2,R3及びR7は式（Ｉ）におけると同一の意
義を有し、そしてR6 3は-(CH2)5NR8 1R9 1（式中、R8 1及び
R9 1は式（II）におけると同一の意義を有する〕で表わ
される下位概念の一群の化合物がある。
義を有し、そしてR6 3は-(CH2)5NR8 1R9 1（式中、R8 1及び
R9 1は式（II）におけると同一の意義を有する〕で表わ
される下位概念の一群の化合物がある。
好ましくは、R1は水素である。
好ましくは、R2及びR3は結合を示す。
好ましくは、R6 2またはR6 3は５−（3,5−ジメチル−１
−ピペリジル）ペンチルである。
−ピペリジル）ペンチルである。
好ましくは、R7は水素である。
式（II）に包含される式（IId） （式中、R6 1は式（II）におけると同一の意義を有し、
そして残りの可変基は式（Ｉ）におけると同一の意義を
有する）で表わされる別の化合物がある。
そして残りの可変基は式（Ｉ）におけると同一の意義を
有する）で表わされる別の化合物がある。
R6 1及びR7として好適な及び好ましい値は式（II）及び
（IIa）にの下に記載した通りである。
（IIa）にの下に記載した通りである。
式（Ｉ）に包含される式（III） 〔式中、R1,R2,R3,R4,R5及びR7は式（Ｉ）におけると同
一の意義を有し、そしてR6 4はNR8 2R9 2C1-7アルキル（式
中、R8 2及びR9 2は独立して水素またはC1-4アルキルであ
る）である〕で表わされる他の下位概念の一群の化合物
がある。
一の意義を有し、そしてR6 4はNR8 2R9 2C1-7アルキル（式
中、R8 2及びR9 2は独立して水素またはC1-4アルキルであ
る）である〕で表わされる他の下位概念の一群の化合物
がある。
可変基として好適な及び好ましい値は式（Ｉ）の下に記
載した通りである。
載した通りである。
好ましくはR1は水素である。
好ましくはR2及びR3は結合を示す。
好ましくはR4及びR5はいずれも水素である。
好ましくはR6 4は-(CH2)5NR8 2R9 2（式中、R8 2及びR9 2は
上記と同一の意義を有する）である。
上記と同一の意義を有する）である。
好ましくはR7は水素である。
式（Ｉ）で表わされる化合物が２種以上の立体異性形態
で存在できる場合、本発明はこれらの各形態に及びそれ
らの混合物に及ぶ。
で存在できる場合、本発明はこれらの各形態に及びそれ
らの混合物に及ぶ。
本発明は更に式（Ｖ） 〔式中、R1,R4及びR5は式（Ｉ）におけると同一の意義
を有し、そしてＹはCH2NR6′R7′（式中、R6′は式
（Ｉ）におけると同一の意義を有するR6またはそれに転
換されうる基であり、R7′はアミノ保護基または式
（Ｉ）における同一の意義を有するR7である）に転換さ
れうる基である〕で表わされる化合物を式（Va） で表わされる化合物に転換し、次いで所望ならばまた必
要に応じ、R6以外であるときのR6′をR6に転換し、いか
なるR7′アミノ保護基も除去し、R6及び／またはR7を他
のR6またはR7に相互転換し、R2/R3結合を還元し、かつ
／またはR4/R5オキソであるとき、オキソ基を還元する
ことによりR4及びR5がいずれも水素である化合物を与
え、かつ／または医薬として適当な塩を形成することを
含む式（Ｉ）で表わされる化合物またはその医薬として
適当な塩の製造方法を提供する。
を有し、そしてＹはCH2NR6′R7′（式中、R6′は式
（Ｉ）におけると同一の意義を有するR6またはそれに転
換されうる基であり、R7′はアミノ保護基または式
（Ｉ）における同一の意義を有するR7である）に転換さ
れうる基である〕で表わされる化合物を式（Va） で表わされる化合物に転換し、次いで所望ならばまた必
要に応じ、R6以外であるときのR6′をR6に転換し、いか
なるR7′アミノ保護基も除去し、R6及び／またはR7を他
のR6またはR7に相互転換し、R2/R3結合を還元し、かつ
／またはR4/R5オキソであるとき、オキソ基を還元する
ことによりR4及びR5がいずれも水素である化合物を与
え、かつ／または医薬として適当な塩を形成することを
含む式（Ｉ）で表わされる化合物またはその医薬として
適当な塩の製造方法を提供する。
Ｙは通常アミン前駆体であつてよい。好適な例にはCN,C
OQ（式中、ＱはH,またはハロ，C1-4アルコキシもしくは
カルボキシル系アシルオキシのような離脱基である）及
びCH2L（式中、ＬはCON3,N3NO2またはＸであり、このＸ
はヒドロキシ，ハロ，C1-4アルコキシ，C1-4アルカノイ
ルオキシ，C1-4アルコキシカルボニルオキシ，トシルオ
キシまたはメシルオキシである）が含まれる。
OQ（式中、ＱはH,またはハロ，C1-4アルコキシもしくは
カルボキシル系アシルオキシのような離脱基である）及
びCH2L（式中、ＬはCON3,N3NO2またはＸであり、このＸ
はヒドロキシ，ハロ，C1-4アルコキシ，C1-4アルカノイ
ルオキシ，C1-4アルコキシカルボニルオキシ，トシルオ
キシまたはメシルオキシである）が含まれる。
式（Ｖ）で表わされる化合物を式（Va）で表わされるも
のに転換する反応は式（Ｖ）における特定な基Ｙに適し
た通常の条件下で行なうことができる。
のに転換する反応は式（Ｖ）における特定な基Ｙに適し
た通常の条件下で行なうことができる。
かくして、ＹがCH2CON3であるとき、転換は常法により
乾燥不活性溶媒、例えばベンゼン中で加熱し、次いでか
くして生成したイソシアネートを酸条件下で加水分解す
ることにより行なわれるクルティウス（Curtius）分解
である。
乾燥不活性溶媒、例えばベンゼン中で加熱し、次いでか
くして生成したイソシアネートを酸条件下で加水分解す
ることにより行なわれるクルティウス（Curtius）分解
である。
ＹがCNであるとき、転換は例えば、加熱温度でテトラヒ
ドロフランのような不活性溶媒中ジボランまたはLiAIH4
のような還元剤による、あるいは周囲温度でメタノール
のような極性溶媒中アンモニアの存在下ラネーニツケル
上で水素による第一アミンへの還元である。
ドロフランのような不活性溶媒中ジボランまたはLiAIH4
のような還元剤による、あるいは周囲温度でメタノール
のような極性溶媒中アンモニアの存在下ラネーニツケル
上で水素による第一アミンへの還元である。
ＹがCHOであるとき、転換はヒドロキシルアミンとの縮
合及びそれに続くかくして生成されたオキシムの金属性
触媒による還元、または加熱温度におけるCH2Cl2/CH3OH
のような極性溶媒中のNaBH3CHのような還元剤を用いる
第一または第二アミンによる還元的アミノ化である。
合及びそれに続くかくして生成されたオキシムの金属性
触媒による還元、または加熱温度におけるCH2Cl2/CH3OH
のような極性溶媒中のNaBH3CHのような還元剤を用いる
第一または第二アミンによる還元的アミノ化である。
あるいは、中間体イミンをベンゼンのような非極性溶媒
中酸触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下で製
造し、NaBH4のような還元剤で還元してもよい。
中酸触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下で製
造し、NaBH4のような還元剤で還元してもよい。
ＹがCOQ（式中、Ｑが離脱基である）であるとき、転換
は離脱基Ｑに適した通常の条件下でアンモニアまたは第
一もしくは第二アミンによる親該性置換、その後の得ら
れたアミドの加熱温度でのテトラヒドロフランのような
不活性溶媒中例えばLiAIH4による還元及びその後の仕上
げである。例えば、Ｑがクロルのようなハロであると
き、親該性置換は周囲温度以下でCH2Cl2のような極性溶
媒中でトリエチルアミンのような酸受容体の存在下で行
なわれ、次いで仕上げることによりアミドが得られ、こ
れは直前に記載したように還元できる。
は離脱基Ｑに適した通常の条件下でアンモニアまたは第
一もしくは第二アミンによる親該性置換、その後の得ら
れたアミドの加熱温度でのテトラヒドロフランのような
不活性溶媒中例えばLiAIH4による還元及びその後の仕上
げである。例えば、Ｑがクロルのようなハロであると
き、親該性置換は周囲温度以下でCH2Cl2のような極性溶
媒中でトリエチルアミンのような酸受容体の存在下で行
なわれ、次いで仕上げることによりアミドが得られ、こ
れは直前に記載したように還元できる。
ＹがCH2N2であるとき、転換は例えば金属性触媒上の水
素によるアジドの第一アミンへの還元である。
素によるアジドの第一アミンへの還元である。
ＹがCH2NO2であるとき、転換はLiAIH4のような還元剤、
またはエタノールのような極性溶媒中ラネーニツケルま
たはPd/C触媒上の水素によるニトロ基の第一アミンへの
還元である。
またはエタノールのような極性溶媒中ラネーニツケルま
たはPd/C触媒上の水素によるニトロ基の第一アミンへの
還元である。
ＹがCH2Xであるとき、転換は離脱基Ｘに適した通常の条
件下でのアンモニアまたは第一もしくは第二アミンによ
る親該性置換である。かくして、Ｘがヒドロキシである
とき、これは先ず（各々塩化メシルまたは塩化トシルを
用いて）メシレートまたはトシレートあるいは（SOCl3
を用いて）クロリドのような良好な離脱基に転換され
る。親該性置換はジイソプロピルエチルアミンのような
酸受容体の存在下でアセトニトリルのような極性溶媒中
で加熱温度で行なうことができる。あるいは、離脱基を
ニトリルにより置換することにより式（Ｖ）で表わされ
式中ＹはCH2CNである化合物を生成してもよい。常法に
よる加水分解及び転換は後述するように酸を経てＹがCH
2CON3である化合物を生成する。
件下でのアンモニアまたは第一もしくは第二アミンによ
る親該性置換である。かくして、Ｘがヒドロキシである
とき、これは先ず（各々塩化メシルまたは塩化トシルを
用いて）メシレートまたはトシレートあるいは（SOCl3
を用いて）クロリドのような良好な離脱基に転換され
る。親該性置換はジイソプロピルエチルアミンのような
酸受容体の存在下でアセトニトリルのような極性溶媒中
で加熱温度で行なうことができる。あるいは、離脱基を
ニトリルにより置換することにより式（Ｖ）で表わされ
式中ＹはCH2CNである化合物を生成してもよい。常法に
よる加水分解及び転換は後述するように酸を経てＹがCH
2CON3である化合物を生成する。
R6に転換されうるR6′の好適な例には水素またはアミノ
保護基が含まれる。
保護基が含まれる。
R6′またはR7′がC1-6アルコキシカルボニル，アリール
オキシカルボニル，C1-6アルカノイルまたはフエニルC
1-7アルカノイルのようなアミノ保護基である場合得ら
れた式（Va）で表わされる化合物において、保護基は常
法により除去できる。
オキシカルボニル，C1-6アルカノイルまたはフエニルC
1-7アルカノイルのようなアミノ保護基である場合得ら
れた式（Va）で表わされる化合物において、保護基は常
法により除去できる。
R6′水素中間体を経るいかなるR6′アミノ保護基のR6へ
の転換，R6′水素のR6への転換、またはR7水素原子の相
互転換は簡単なアルキル化による通常のアミンアルキル
化により、またはより好ましくはアシル化により次いで
アミドの還元により、または還元的アルキル化により行
なうことができる。
の転換，R6′水素のR6への転換、またはR7水素原子の相
互転換は簡単なアルキル化による通常のアミンアルキル
化により、またはより好ましくはアシル化により次いで
アミドの還元により、または還元的アルキル化により行
なうことができる。
アシル化は適当な塩化アシルまたは無水物を用いて、次
いで得られたアミドをALCl3の存在下でLiAlH4により行
なうことができる。
いで得られたアミドをALCl3の存在下でLiAlH4により行
なうことができる。
還元的アルキル方法は好ましくは有機酸、例えば酢酸、
中でアルデヒドまたはケトンと共に加熱し、次いでホウ
水素化もしくはシアノホウ水素化ナトリウムのようなア
ルカリ性ホウ水素化物を用いて生成物を現場還元するこ
とにより行なわれる。反応はまたアルコール中で行なう
ことができ、この場合還元は化学的に、例えばトリメチ
ルアンモニウムボランのようなボランまたはアルカリ性
ホウ水素化物を用いて、あるいはラネーニツケルのよう
な触媒の存在下水素を用いて行なうことができる。
中でアルデヒドまたはケトンと共に加熱し、次いでホウ
水素化もしくはシアノホウ水素化ナトリウムのようなア
ルカリ性ホウ水素化物を用いて生成物を現場還元するこ
とにより行なわれる。反応はまたアルコール中で行なう
ことができ、この場合還元は化学的に、例えばトリメチ
ルアンモニウムボランのようなボランまたはアルカリ性
ホウ水素化物を用いて、あるいはラネーニツケルのよう
な触媒の存在下水素を用いて行なうことができる。
また非プロトン性溶媒、例えば、ベンゼンまたはトルエ
ンのような芳香族溶媒を用いることが可能であり、生成
した水は室温で乾燥剤により、またはデイーン・スター
ク（Dean-Stark）水分離器を用いて環流加熱により除去
できる。次いで、還元はパラジウム担持触媒または酸化
白金のような触媒の存在下水素を用いて好便に行ないう
る。これらの方法は使用したアルデヒドまたはケトンの
性質により一定の制限を受けるであろう。
ンのような芳香族溶媒を用いることが可能であり、生成
した水は室温で乾燥剤により、またはデイーン・スター
ク（Dean-Stark）水分離器を用いて環流加熱により除去
できる。次いで、還元はパラジウム担持触媒または酸化
白金のような触媒の存在下水素を用いて好便に行ないう
る。これらの方法は使用したアルデヒドまたはケトンの
性質により一定の制限を受けるであろう。
またより普遍的な方法を用いることも可能である。例え
ば、R6′／R7水素化合物及び縮合させるべきアルデヒド
またはケトンは、錯体還元剤、例えば四級アンモニウム
シアノホウ水素化物またはより簡単には相転移剤により
可溶化させたアルカリ性シアノホウ水素化物、例えばシ
アノホウ水素化ナトリウム及びaliquat336の存在下で有
利にはメタノール−ジクロルメタン混合物でありうる溶
媒混合物中に溶解される（Hutchins,R.O.and Marowitz,
M.,Journal of Organic Chemistry,1981.46,pp.3571-35
74参照）。
ば、R6′／R7水素化合物及び縮合させるべきアルデヒド
またはケトンは、錯体還元剤、例えば四級アンモニウム
シアノホウ水素化物またはより簡単には相転移剤により
可溶化させたアルカリ性シアノホウ水素化物、例えばシ
アノホウ水素化ナトリウム及びaliquat336の存在下で有
利にはメタノール−ジクロルメタン混合物でありうる溶
媒混合物中に溶解される（Hutchins,R.O.and Marowitz,
M.,Journal of Organic Chemistry,1981.46,pp.3571-35
74参照）。
アルキル化，アシル化または還元的アルキル化はアルキ
ル置換されたR6中に必要な部分NR8R9を直接、あるいは
式（Ｖ）で表わされる化合物における基Ｙの転換と同様
にCH2NR8′R9′（式中、R8′及びR9′はR8及びR9または
それらに転換されうる基である）に転換されうるアミン
前駆体Y1を経て導入できる。例えば、アミン前駆体Y1は
式CH2X1（式中、X1は上でＸについて定義したような離
脱基、例えば、その後化合物HNR8R9により追出置換され
うるハロ、例えばクロルである）で表わすことができ
る。アルキル化反応がアシル化／還元型のものである場
合、上述したアミドはこの追出置換の前または後に行な
うことができる。
ル置換されたR6中に必要な部分NR8R9を直接、あるいは
式（Ｖ）で表わされる化合物における基Ｙの転換と同様
にCH2NR8′R9′（式中、R8′及びR9′はR8及びR9または
それらに転換されうる基である）に転換されうるアミン
前駆体Y1を経て導入できる。例えば、アミン前駆体Y1は
式CH2X1（式中、X1は上でＸについて定義したような離
脱基、例えば、その後化合物HNR8R9により追出置換され
うるハロ、例えばクロルである）で表わすことができ
る。アルキル化反応がアシル化／還元型のものである場
合、上述したアミドはこの追出置換の前または後に行な
うことができる。
従つて、本発明は更に で表わされる化合物を式（Vc） 〔式中、R6″は基Y1（式中、Y1はCH2R8′R9′に転換さ
れうる基である）により置換されたC1-6アルキルまたは
CH2R8R9もしくは上記と同一の意義を有するY1により置
換されたC1-6アルカノイルであり、ここで、R8′及び
R9′はR8及びR9またはそれらに転換されうる基であり、
そしてR1,R2,R3,R4,R5,R8及びR9は式（Ｉ）におけると
同一の意義を有する〕で表わされる化合物に転換し、こ
の転換の後にまたは同時に、所望ならばまた必要に応じ
て、R6″アルカノイルをR6″アルキルに還元し、Y1をCH
2NR8′R9′に転換し、R8′R9′をR8及びR9に転換し、R4
/R5オキ基を還元し、R2/R3二重結合を還元し、かつ／ま
たは医薬として適当な塩を形成することを含む式（Ｉ）
で表わされる化合物またはその医薬として適当な塩の製
造方法を提供する。
れうる基である）により置換されたC1-6アルキルまたは
CH2R8R9もしくは上記と同一の意義を有するY1により置
換されたC1-6アルカノイルであり、ここで、R8′及び
R9′はR8及びR9またはそれらに転換されうる基であり、
そしてR1,R2,R3,R4,R5,R8及びR9は式（Ｉ）におけると
同一の意義を有する〕で表わされる化合物に転換し、こ
の転換の後にまたは同時に、所望ならばまた必要に応じ
て、R6″アルカノイルをR6″アルキルに還元し、Y1をCH
2NR8′R9′に転換し、R8′R9′をR8及びR9に転換し、R4
/R5オキ基を還元し、R2/R3二重結合を還元し、かつ／ま
たは医薬として適当な塩を形成することを含む式（Ｉ）
で表わされる化合物またはその医薬として適当な塩の製
造方法を提供する。
転換はR6′の転換またはR7水素原子の相互転換について
上述したように記載できる。
上述したように記載できる。
本発明は式（Vc）で表わされる中間体を提供する。
本発明はまた式（Vd） （式中、R6は式（Ｉ）におけると同一の意義を有する
NR8R9で置換されたC1-7アルカノイルであり、そして残
りの可変基は式（Ｉ）におけると同一の意義を有する）
で表わされる中間体も提供する。
NR8R9で置換されたC1-7アルカノイルであり、そして残
りの可変基は式（Ｉ）におけると同一の意義を有する）
で表わされる中間体も提供する。
式（Vc）及び（Vd）における可変基として好適なかつ好
ましい値は式（Ｉ）の下の対応する可変基について記載
した通りである。
ましい値は式（Ｉ）の下の対応する可変基について記載
した通りである。
R2/R3結合の還元は常法によりジメチルスルホキシドの
ような極性非プロトン性溶媒中アルカリ性ホウ水素化物
の使用によりまたはメタンスルホン酸のような強有機酸
の存在下でまたは純トリフルオル酢酸中でニトロメタン
により行なうことができる。あるいは、結合はインドー
ル系窒素のプロトン化を可能にする溶媒、例えばフルオ
ルホウ酸を含有するエタノールまたはトリフルオル酢酸
を含有する酢酸中で酸化白金触媒上水素により触媒的に
還元できる。
ような極性非プロトン性溶媒中アルカリ性ホウ水素化物
の使用によりまたはメタンスルホン酸のような強有機酸
の存在下でまたは純トリフルオル酢酸中でニトロメタン
により行なうことができる。あるいは、結合はインドー
ル系窒素のプロトン化を可能にする溶媒、例えばフルオ
ルホウ酸を含有するエタノールまたはトリフルオル酢酸
を含有する酢酸中で酸化白金触媒上水素により触媒的に
還元できる。
R4及びR5は一緒になつてオキソ基を形成する場合、R4及
びR5がいずれも水素である化合物はルイス酸と錯体化さ
れた混合水素化物、例えばジエチルエーテルのような不
活性溶媒中で水素化アルミニウムリチウム−塩化アルミ
ニウム錯体を用いる式（Ｉ）で表わされるR4/R5オキソ
基の還元により製造できる。水素以外のR6またはR7基が
先ずアシル化により導入されてアミドを与える場合、R4
/R5オキソ基及びアミド部分の同時還元が還元剤、例え
ば直前に記載したようにルイス酸と錯体化した混合水素
化物を適当に選択するようことにより行なうことができ
る。
びR5がいずれも水素である化合物はルイス酸と錯体化さ
れた混合水素化物、例えばジエチルエーテルのような不
活性溶媒中で水素化アルミニウムリチウム−塩化アルミ
ニウム錯体を用いる式（Ｉ）で表わされるR4/R5オキソ
基の還元により製造できる。水素以外のR6またはR7基が
先ずアシル化により導入されてアミドを与える場合、R4
/R5オキソ基及びアミド部分の同時還元が還元剤、例え
ば直前に記載したようにルイス酸と錯体化した混合水素
化物を適当に選択するようことにより行なうことができ
る。
R2及びR3が一緒になつて結合を形成し、かつR4及びR5が
一緒になつてオキソ基を形成する場合、二重結合及びオ
キソ基の同時還元はR2/R3結合の還元について上記した
ようなアルカリ性ホウ水素化物の使用により達成されう
る。
一緒になつてオキソ基を形成する場合、二重結合及びオ
キソ基の同時還元はR2/R3結合の還元について上記した
ようなアルカリ性ホウ水素化物の使用により達成されう
る。
これらの転換は任意の所望のまたは必要な順番で起こす
ことができることが理解されよう。
ことができることが理解されよう。
式（Ｉ）で表わされる化合物の医薬として適当な塩は常
法により式（Ｉ）の下で記載したような適当な酸と反応
させることにより形成できる。
法により式（Ｉ）の下で記載したような適当な酸と反応
させることにより形成できる。
式（Ｖ）で表わされ式中ＹがCH2CON3である化合物は酸
クロリドを形成し、次いでアシドを式（VI） で表わされる酸に対応させることにより製造できる。
クロリドを形成し、次いでアシドを式（VI） で表わされる酸に対応させることにより製造できる。
この方法はJ.Am.Chcm.Soc.1981,103,6990-6992中に記載
されている。
されている。
式（VI）で表わされる酸は公知であるかまたは通常の方
法により製造できる。例えば、フエニルヒドラジンを４
−オキソアゼライン酸と縮合できる（例えば、Von Pech
marr etal.,Bcrichite1904,37,p3816）。かくして得ら
れたヒドラゾンはフイツシヤー（Fischer）閉環にかけ
ることにより式（VI）で表わされる酸を与えることがで
きる。
法により製造できる。例えば、フエニルヒドラジンを４
−オキソアゼライン酸と縮合できる（例えば、Von Pech
marr etal.,Bcrichite1904,37,p3816）。かくして得ら
れたヒドラゾンはフイツシヤー（Fischer）閉環にかけ
ることにより式（VI）で表わされる酸を与えることがで
きる。
式（Ｖ）で表わされる式中R4及びR5がいずれも水素であ
る化合物は式（VII） で表わされる化合物を下記のように反応させることによ
り製造でき、例えば （ｉ）ClCOCOR11（式中、R11はエトキシのようなアルコ
キシ、またはクロルのようなハロである）と反応させ、
次いでLiAlH4で還元することにより式（Ｖ）で表わされ
式中Ｙは-CH2OHである化合物が得られ、これは次いでア
ジドイオンと反応させることによりＹが-CH2N3である対
応する化合物が得られ、 （ii）塩基性条件下でCH2=CH-R12（式中、R12は１−カ
ルボニル含有基またはシアノである）と反応させ、次い
で加水分解及び得られた酸基に対してアジドイオンを反
応させることにより式（Ｖ）で表わされ式中Ｙは-CH2CO
N3である化合物が得られ、（iii）ジメチルアミンの存
在下でホルムアルデヒドと反応させ、次いで得られた第
三アミンに対して、もし必要ならば四級化の後で、シア
ニドを反応させることにより式（Ｖ）で表わされ式中Ｙ
は−CNである化合物が得られ、 （iV）塩基性条件下でCH2=CHNO2と反応させることによ
り式（Ｖ）で表わされ式中Ｙが−CNである化合物が得ら
れる。
る化合物は式（VII） で表わされる化合物を下記のように反応させることによ
り製造でき、例えば （ｉ）ClCOCOR11（式中、R11はエトキシのようなアルコ
キシ、またはクロルのようなハロである）と反応させ、
次いでLiAlH4で還元することにより式（Ｖ）で表わされ
式中Ｙは-CH2OHである化合物が得られ、これは次いでア
ジドイオンと反応させることによりＹが-CH2N3である対
応する化合物が得られ、 （ii）塩基性条件下でCH2=CH-R12（式中、R12は１−カ
ルボニル含有基またはシアノである）と反応させ、次い
で加水分解及び得られた酸基に対してアジドイオンを反
応させることにより式（Ｖ）で表わされ式中Ｙは-CH2CO
N3である化合物が得られ、（iii）ジメチルアミンの存
在下でホルムアルデヒドと反応させ、次いで得られた第
三アミンに対して、もし必要ならば四級化の後で、シア
ニドを反応させることにより式（Ｖ）で表わされ式中Ｙ
は−CNである化合物が得られ、 （iV）塩基性条件下でCH2=CHNO2と反応させることによ
り式（Ｖ）で表わされ式中Ｙが−CNである化合物が得ら
れる。
式（VII）で表わされる化合物はHans Zimmer,J.Heteroc
yclic Chemitry 21,623 （1984）に従つて製造できる。
yclic Chemitry 21,623 （1984）に従つて製造できる。
式（Ｖ）で表わされ式中ＹがCHOである化合物はＹがCN
である対応する化合物から様々な通常の方法により、例
えば、水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させるこ
とにより製造できる。
である対応する化合物から様々な通常の方法により、例
えば、水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させるこ
とにより製造できる。
式（Ｖ）で表わされ式中ＹはCOQ（式中、Ｑは離脱基で
ある）である化合物はＹがCNである対応する化合物か
ら、例えば、酸条件下でニトリルを加水分解することに
より対応する酸を得、次いでヒドロキシル基を塩化オキ
サリルのような塩素化剤によりクロルのような離脱基に
転換することにより製造できる。離脱基Ｑの交互転換は
常法により行なうことができる。
ある）である化合物はＹがCNである対応する化合物か
ら、例えば、酸条件下でニトリルを加水分解することに
より対応する酸を得、次いでヒドロキシル基を塩化オキ
サリルのような塩素化剤によりクロルのような離脱基に
転換することにより製造できる。離脱基Ｑの交互転換は
常法により行なうことができる。
式（Ｖ）で表わされ式中R4及びR5がいずれも水素であり
そしてＹが-CH2CNである化合物は別法としてD.N.Reinho
udt etal.,Tetrahedron Letters 26（５）1985,685-8に
従つて式（VIII） で表わされる化合物の同族化により製造できる。ニトリ
ルは先ずアミンに転換し、これを四級化し、シアニドイ
オンと反応させることにより式（Ｖ）で表わされる関連
化合物が得られる。
そしてＹが-CH2CNである化合物は別法としてD.N.Reinho
udt etal.,Tetrahedron Letters 26（５）1985,685-8に
従つて式（VIII） で表わされる化合物の同族化により製造できる。ニトリ
ルは先ずアミンに転換し、これを四級化し、シアニドイ
オンと反応させることにより式（Ｖ）で表わされる関連
化合物が得られる。
上記式（VI），（VII）及び（VIII）において、R1は式
（Ｉ）におけると同一の意義を有する。
（Ｉ）におけると同一の意義を有する。
本発明は更にその医薬として適当な塩も含めて式（Ｉ）
で表わされる化合物及び医薬として適当な担体を含む医
薬組成物を提供する。
で表わされる化合物及び医薬として適当な担体を含む医
薬組成物を提供する。
組成物は錠剤，カプセル剤，粉末剤，顆粒剤，ロゼンジ
剤，座薬，液剤調製用粉末剤，または経口もしくは滅菌
非経口溶液もしくは懸濁液のような液体製剤の剤型をと
ることができる。
剤，座薬，液剤調製用粉末剤，または経口もしくは滅菌
非経口溶液もしくは懸濁液のような液体製剤の剤型をと
ることができる。
投与の一貫性を得るため、本発明の組成物は単位投与量
の剤型をとるのが好ましい。
の剤型をとるのが好ましい。
経口投与用単位投与量提供製剤は錠剤及びカプセル剤で
あり、かつ通常の賦形薬、例えば、シロツプ，アラビア
ゴム，ゼラチン，ソルビトール，トラガカントまたはポ
リビニルピロリドンのような結合剤，乳糖，砂糖，トウ
モロコシデンプン，燐酸カルシウム，ソルビトール，ま
たはグリシンのような充填剤，ステアリン酸マグネシウ
ムのような打錠滑剤，デンプン，ポリビニルピロリド
ン，デンプングリコール酸ナトリウムまたはマイクロク
リスタンセルロースのような崩壊剤，またはラウリル硫
酸ナトリウムのような医薬として適当な湿潤剤を含有で
きる。
あり、かつ通常の賦形薬、例えば、シロツプ，アラビア
ゴム，ゼラチン，ソルビトール，トラガカントまたはポ
リビニルピロリドンのような結合剤，乳糖，砂糖，トウ
モロコシデンプン，燐酸カルシウム，ソルビトール，ま
たはグリシンのような充填剤，ステアリン酸マグネシウ
ムのような打錠滑剤，デンプン，ポリビニルピロリド
ン，デンプングリコール酸ナトリウムまたはマイクロク
リスタンセルロースのような崩壊剤，またはラウリル硫
酸ナトリウムのような医薬として適当な湿潤剤を含有で
きる。
固体経口組成物は配合，充填，打錠のような通常の方法
により製造できる。多量の充填剤を使用するこれら組成
物中に活性剤を分布するため反復配合操作を使用でき
る。このような操作はこの分野では勿論通常のものであ
る。錠剤は通常の製薬習慣においてよく知られた方法に
より、特に腸溶性コーチングによりコーチングできる。
により製造できる。多量の充填剤を使用するこれら組成
物中に活性剤を分布するため反復配合操作を使用でき
る。このような操作はこの分野では勿論通常のものであ
る。錠剤は通常の製薬習慣においてよく知られた方法に
より、特に腸溶性コーチングによりコーチングできる。
経口液体製剤は例えばエマルジヨン，シロツプ剤，また
はエリキシル剤の剤型をとることができ、あるいは使用
前に水または他の適当な媒体で液体調製するための乾燥
製品として提供することもできる。このような液体製剤
は通常の添加剤，例えばソルビトール，シロツプ，メチ
ルセルロース，ゼラチン，ヒドロキシエチルセルロー
ス，カルボキシメチルセルロース，ステアリン酸アルミ
ニウムゲル，水添可食性油のような沈殿防止剤；レシチ
ン，ソルビタンモノオレエート，またはアラビアゴムの
ような乳化剤；アーモンド油，精留ヤシ油，油状エステ
ル（グリセリンのエステル），プロピレングリコールま
たはエチルアルコールのような（可食性油を包含してい
てもよい）非水性媒体,p−ヒドロキシ安息香酸メチルも
しくはプロピルまたはソルビン酸のような保存剤，及び
所望ならば通常の風味剤または着色剤を含有していても
よい。
はエリキシル剤の剤型をとることができ、あるいは使用
前に水または他の適当な媒体で液体調製するための乾燥
製品として提供することもできる。このような液体製剤
は通常の添加剤，例えばソルビトール，シロツプ，メチ
ルセルロース，ゼラチン，ヒドロキシエチルセルロー
ス，カルボキシメチルセルロース，ステアリン酸アルミ
ニウムゲル，水添可食性油のような沈殿防止剤；レシチ
ン，ソルビタンモノオレエート，またはアラビアゴムの
ような乳化剤；アーモンド油，精留ヤシ油，油状エステ
ル（グリセリンのエステル），プロピレングリコールま
たはエチルアルコールのような（可食性油を包含してい
てもよい）非水性媒体,p−ヒドロキシ安息香酸メチルも
しくはプロピルまたはソルビン酸のような保存剤，及び
所望ならば通常の風味剤または着色剤を含有していても
よい。
非経口投与の場合、液体単位投与量剤型が化合物及び滅
菌媒体を用いて製造され、使用した濃度によつて媒体中
に懸濁または溶解されうる。溶液を製造するに当り、化
合物を注射用水に溶解し、過滅菌し、次いで適当なバ
イアルまたはアンプルに充填し、密封することができ
る。有利には、局所麻酔剤，保存剤及び緩衝剤のような
補薬を媒体中に溶解できる。安定性を高めるために、組
成物はバイアルに充填した後、凍結させ、水を真空下で
除去できる。非経口懸濁液は化合物を媒体中に溶解する
代りに懸濁させ、かつ滅菌は過により達成できないこ
とを除けば実質的に同一の方法で製造される。化合物は
エチレンオキシドに暴露することにより滅菌され、次い
で滅菌媒体中に懸濁される。有利には、化合物の均一な
分布を促進するために界面活性剤または湿潤剤が組成物
中に含有される。
菌媒体を用いて製造され、使用した濃度によつて媒体中
に懸濁または溶解されうる。溶液を製造するに当り、化
合物を注射用水に溶解し、過滅菌し、次いで適当なバ
イアルまたはアンプルに充填し、密封することができ
る。有利には、局所麻酔剤，保存剤及び緩衝剤のような
補薬を媒体中に溶解できる。安定性を高めるために、組
成物はバイアルに充填した後、凍結させ、水を真空下で
除去できる。非経口懸濁液は化合物を媒体中に溶解する
代りに懸濁させ、かつ滅菌は過により達成できないこ
とを除けば実質的に同一の方法で製造される。化合物は
エチレンオキシドに暴露することにより滅菌され、次い
で滅菌媒体中に懸濁される。有利には、化合物の均一な
分布を促進するために界面活性剤または湿潤剤が組成物
中に含有される。
組成物は投与方法に応じて0.1〜99重量％、好ましくは1
0〜60重量％の活性物質を含有できる。
0〜60重量％の活性物質を含有できる。
本発明はまた患者に効果的な量の式（Ｉ）で表わされる
化合物またはその医薬として適当な塩を投与することを
含む人間も含めた哺乳動物の脳血管性障害及び／または
脳の老化に関連した障害の治療方法を提供する。
化合物またはその医薬として適当な塩を投与することを
含む人間も含めた哺乳動物の脳血管性障害及び／または
脳の老化に関連した障害の治療方法を提供する。
このような障害の治療において使用される化合物の投与
量は通常障害の程度，患者の体重及び化合物の相対薬効
により異なる。しかしながら、一般的指針として、好適
な単位投与量は0.05〜100mg,例えば0.2〜50mgであろ
う。そして、このような単位投与量は日宛の全投与量が
0.1〜100mg/Kgの範囲となるように１日当り２回以上、
例えば１日当り２〜３回投与され、このような療法は数
週間ないし数ケ月続けてよい。
量は通常障害の程度，患者の体重及び化合物の相対薬効
により異なる。しかしながら、一般的指針として、好適
な単位投与量は0.05〜100mg,例えば0.2〜50mgであろ
う。そして、このような単位投与量は日宛の全投与量が
0.1〜100mg/Kgの範囲となるように１日当り２回以上、
例えば１日当り２〜３回投与され、このような療法は数
週間ないし数ケ月続けてよい。
上記した投薬範囲において、本発明の化合物について何
ら毒性効果は示されていない。
ら毒性効果は示されていない。
別の観点において、本発明は活性治療物質として使用す
るための式（Ｉ）で表わされる化合物を提供する。
るための式（Ｉ）で表わされる化合物を提供する。
本発明は更に脳血管性障害及び／または脳の老化に関連
した障害の治療に使用するための、その医薬として適当
な塩も含めた、式（Ｉ）で表わされる化合物を提供す
る。
した障害の治療に使用するための、その医薬として適当
な塩も含めた、式（Ｉ）で表わされる化合物を提供す
る。
実施例 以下、実施例により本発明を例示し、かつ参考例により
その中間体の製造を例示する。
その中間体の製造を例示する。
参考例１ ６−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕
インドール−10−プロピオン酸（D1） この化合物はY.Ban,J.Aner.Chem.Soc.,1981,103,（2
3）,pp6990-6992により記載されている。融点163〜165
℃ IR（KBr）ν＝3200−2500;1700;755cm-1． 参考例２ ６−オキソ−10−（２−アミノエチル）−6,7,8,9−テ
トラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドール塩酸塩（D2） ａ）酸クロリド;1.5g（11.5mmole）の塩酸オキサリル及
び１滴のDMFを、1.5g（5mmole）の参考例１の酸の4mlの
ベンゼン中懸濁液に添加した。蒸気の放出が弱まつたと
ころで、混合物を60〜70℃で30分間加熱した。かくして
得られた褐色溶液を真空下で蒸発乾固させ、栗色の結晶
残査を得、これをそのまま工程ｂ）で使用した。ｂ）ア
ジ化アシル：工程ａ）からの粗酸クロリドを12mlの乾燥
アセトンに溶解し、0.4gのアジ化ナトリウムの1mlの水
中氷冷溶液に滴下し、０℃で更に30分間攪拌し、次いで
室温で30分間攪拌した。次いで、混合物を25mlの水で希
釈し、生成した沈殿を取し、水洗し、次いで室温で真
空下で乾燥させることにより対応するアジ化アシルを白
色結晶性固体として得た。
インドール−10−プロピオン酸（D1） この化合物はY.Ban,J.Aner.Chem.Soc.,1981,103,（2
3）,pp6990-6992により記載されている。融点163〜165
℃ IR（KBr）ν＝3200−2500;1700;755cm-1． 参考例２ ６−オキソ−10−（２−アミノエチル）−6,7,8,9−テ
トラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドール塩酸塩（D2） ａ）酸クロリド;1.5g（11.5mmole）の塩酸オキサリル及
び１滴のDMFを、1.5g（5mmole）の参考例１の酸の4mlの
ベンゼン中懸濁液に添加した。蒸気の放出が弱まつたと
ころで、混合物を60〜70℃で30分間加熱した。かくして
得られた褐色溶液を真空下で蒸発乾固させ、栗色の結晶
残査を得、これをそのまま工程ｂ）で使用した。ｂ）ア
ジ化アシル：工程ａ）からの粗酸クロリドを12mlの乾燥
アセトンに溶解し、0.4gのアジ化ナトリウムの1mlの水
中氷冷溶液に滴下し、０℃で更に30分間攪拌し、次いで
室温で30分間攪拌した。次いで、混合物を25mlの水で希
釈し、生成した沈殿を取し、水洗し、次いで室温で真
空下で乾燥させることにより対応するアジ化アシルを白
色結晶性固体として得た。
ｃ）工程ｂ）からの粗アジド56.3mmoleを70mlの乾燥ベ
ンゼン中に溶解し、40分間環流加熱した。窒素の実質的
な放出があり、溶液は黒色に変化した。次いで、100ml
のベンゼン及び24mlの濃塩酸を添加し、次いで１時間環
流加熱した。気体／蒸気の実質的放出があり、次いで沈
殿が生成した。次いで、溶液を濃縮乾固することにより
粗製アミン塩酸塩を得た。エタノール／水の4:1混合物
中で再結晶することにより融点330〜335°（分解）のY.
Ban（引用文献）により記載された白色結晶性固体を得
た。
ンゼン中に溶解し、40分間環流加熱した。窒素の実質的
な放出があり、溶液は黒色に変化した。次いで、100ml
のベンゼン及び24mlの濃塩酸を添加し、次いで１時間環
流加熱した。気体／蒸気の実質的放出があり、次いで沈
殿が生成した。次いで、溶液を濃縮乾固することにより
粗製アミン塩酸塩を得た。エタノール／水の4:1混合物
中で再結晶することにより融点330〜335°（分解）のY.
Ban（引用文献）により記載された白色結晶性固体を得
た。
IR（KBr）ν＝3200−2400;1700;745cm-1． UV（エタノール）λmax＝243;267;292;302nm. 参考例３ ６−オキソ−10−（２−（５−クロルバレリル）アミノ
エチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕イ
ンドール（D3） 15gの５−クロル吉草酸クロリド100mlのCHCl3中溶液を2
5gのD2及び30gのトリエチルアミンの300mlの乾燥CHCl3
中氷冷溶液に添加した。
エチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕イ
ンドール（D3） 15gの５−クロル吉草酸クロリド100mlのCHCl3中溶液を2
5gのD2及び30gのトリエチルアミンの300mlの乾燥CHCl3
中氷冷溶液に添加した。
酸クロリドの添加後、混合物を室温で２時間静置し、次
いで10％クエン酸溶液と共に２回及び食塩水と共に１回
振盪した。乾燥及び蒸発後、残渣を酢酸から結晶化し
た。24gのD3が得られた。融点98℃ 参考例４ ６−オキソ−10−（２−（５−（3,5−ジメチルピペリ
ジル−（１））−バレリル）アミノエチル）−7,8,9,10
−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドール（D4） 17.4gのD3及び1.7gの3,5−ジメチルピペリジンを100ml
のDMF中で60℃で16時間加熱した。
いで10％クエン酸溶液と共に２回及び食塩水と共に１回
振盪した。乾燥及び蒸発後、残渣を酢酸から結晶化し
た。24gのD3が得られた。融点98℃ 参考例４ ６−オキソ−10−（２−（５−（3,5−ジメチルピペリ
ジル−（１））−バレリル）アミノエチル）−7,8,9,10
−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドール（D4） 17.4gのD3及び1.7gの3,5−ジメチルピペリジンを100ml
のDMF中で60℃で16時間加熱した。
500mlの水を添加し、酢酸エチルで抽出した後、有機相
を乾燥させ蒸発させた。残渣をジーイソプロピルエーテ
ルから結晶化させることにりD4を得た。収量14.7g.融点
135〜136℃． 参考例５ 10−（２−アミノエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピ
リド〔1,2−ａ〕インドール塩酸塩（D5） 化合物D5はEP-O167901-A 中に45頁に実施例19として記
載されている。
を乾燥させ蒸発させた。残渣をジーイソプロピルエーテ
ルから結晶化させることにりD4を得た。収量14.7g.融点
135〜136℃． 参考例５ 10−（２−アミノエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピ
リド〔1,2−ａ〕インドール塩酸塩（D5） 化合物D5はEP-O167901-A 中に45頁に実施例19として記
載されている。
参考例６ 10−（２−（５−クロルバレリル）アミノエチル）−6,
7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドール（D
6） 43g（0.2mole）のアミンD5を300mlのCHCl3及び0.5mole
のトリエチルアミンを溶解した。0.3molの５−クロル吉
草酸クロリドの溶液を０〜５℃で添加し、溶液を室温で
４時間静置し、次いで10％のクエン酸溶液及び炭酸ナト
リウムと共に各々２回振盪した。乾燥及び蒸発後、残渣
を酢酸エチルから結晶化することにより56gのD6を得
た。
7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドール（D
6） 43g（0.2mole）のアミンD5を300mlのCHCl3及び0.5mole
のトリエチルアミンを溶解した。0.3molの５−クロル吉
草酸クロリドの溶液を０〜５℃で添加し、溶液を室温で
４時間静置し、次いで10％のクエン酸溶液及び炭酸ナト
リウムと共に各々２回振盪した。乾燥及び蒸発後、残渣
を酢酸エチルから結晶化することにより56gのD6を得
た。
融点93℃ 参考例７ 10−（２−（５−（3,5−ジメチル−ピペリジル−
（１）−））バレリル）アミノエチル−6,7,8,9−テト
ラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドール（D7） 100mlのDMF中の8gのD6,5.7gの3,5−ジメチルピペリジ
ン,5.1gのジイソプロピルエチルアミン及び1.5gのK1を8
0℃で20時間加熱した。500mlの水で希釈し、酢酸エチル
で抽出後、有機相を100mlのINHCl溶液で３回抽出し、水
性相を水酸化ナトリウムでアルカリ性化し、エーテルで
抽出した。エーテル溶液を乾燥させ、蒸発させ、残渣を
ジイソプロピルエーテルから結晶化することにより44g
のD7を得た。
（１）−））バレリル）アミノエチル−6,7,8,9−テト
ラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドール（D7） 100mlのDMF中の8gのD6,5.7gの3,5−ジメチルピペリジ
ン,5.1gのジイソプロピルエチルアミン及び1.5gのK1を8
0℃で20時間加熱した。500mlの水で希釈し、酢酸エチル
で抽出後、有機相を100mlのINHCl溶液で３回抽出し、水
性相を水酸化ナトリウムでアルカリ性化し、エーテルで
抽出した。エーテル溶液を乾燥させ、蒸発させ、残渣を
ジイソプロピルエーテルから結晶化することにより44g
のD7を得た。
融点:123℃ NMR(CDCl3)δ＝6.9−7.6〔４〕m;5.8〔１〕tr 広い（交換）;4.0〔２〕tr J＝ 6Hz;3.5〔２〕ｑ（交換後 tr）； 0.8〔６〕tr J＝6Hz. 参考例８〜10 類似方法により下記の化合物を製造した10−（２−（５
−ジメチルアミノバレリル）アミノエチル）−6,7,8,9
−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドール（D8） 10−（２−（５−（ピロリジニル−（１））バレリル）
アミノエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−
ａ〕インドール（D9） 10−（２−（５−（モルホリニル−（１））バレリル）
アミノエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−
ａ〕インドール（D10） 10−（２−（５−（ピペリジル−（１））バレリル）ア
ミノエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−
ａ〕インドール（D11） 化合物D8及びD10は黄色油状物質として得、更に精製す
ることなく以下の実施例で使用した。
−ジメチルアミノバレリル）アミノエチル）−6,7,8,9
−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドール（D8） 10−（２−（５−（ピロリジニル−（１））バレリル）
アミノエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−
ａ〕インドール（D9） 10−（２−（５−（モルホリニル−（１））バレリル）
アミノエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−
ａ〕インドール（D10） 10−（２−（５−（ピペリジル−（１））バレリル）ア
ミノエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−
ａ〕インドール（D11） 化合物D8及びD10は黄色油状物質として得、更に精製す
ることなく以下の実施例で使用した。
化合物 D9: 融点:81℃ NMR(CDCl3) δ＝7.0−7.7〔４〕m;5.75〔１〕ｓ広い（交換）； 4.0〔２〕tr J＝6Hz;3.48〔２〕ｑ Ｊ＝6Hz（交換後 tr J＝6Hz）； 3.9〔４〕tr. 化合物 D11: 融点:183-184℃（塩酸塩） NMR(DMSO d6)： δ＝10.62〔１〕ｓ（交換）； 8.02〔１〕tr.J＝5.4Hz;7.6−6.95 〔４〕m; 4.02〔２〕tr.J＝5.7Hz;3.55−2.65 〔12〕m; 2.3−1.25〔16〕m. 実施例１ 10−（２−（５−（3,5−ジメチルピペリジル−
（１））ペンチル）アミノエチル）−6,7,8,9−テトラ
ヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドール（E1） 方法Ａ 5gのD4を、250mlのエーテル及び250mlのTHF中2.3gのLiA
lH4及び6.7gのAlCl3の混合物で還元した。仕上げの後、
塩基をフマール酸のエタノール性溶液を添加することに
より結晶化させた。2.4gのE1のフマール酸基を得た。
（１））ペンチル）アミノエチル）−6,7,8,9−テトラ
ヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドール（E1） 方法Ａ 5gのD4を、250mlのエーテル及び250mlのTHF中2.3gのLiA
lH4及び6.7gのAlCl3の混合物で還元した。仕上げの後、
塩基をフマール酸のエタノール性溶液を添加することに
より結晶化させた。2.4gのE1のフマール酸基を得た。
融点:110-111℃． NMR(DMSO d6)δ＝0.85〔６〕dJ＝6Hz;4〔２〕tr Ｊ＝7Hz; 5.5−6.4〔2.5〕交換;6.6〔３〕s; 6.9−7.6〔４〕m. 方法Ｂ 4.4gのD7を50mlのTHFに溶解し、3gのLiAlH4の50mlのTHF
中沸騰懸濁液中に滴下した。3.5時間の環流後、過剰のL
iAlH4を水の添加により破壊し、沈殿を取し、CH2Cl2
で洗浄し、液を蒸発させた。残渣をS1O2クロマトグラ
フイーにかけ、E1の純粋な極性異性体（恐らくトランス
ジメチル）をエタノール/HClの添加により二塩酸塩とし
て得た。
中沸騰懸濁液中に滴下した。3.5時間の環流後、過剰のL
iAlH4を水の添加により破壊し、沈殿を取し、CH2Cl2
で洗浄し、液を蒸発させた。残渣をS1O2クロマトグラ
フイーにかけ、E1の純粋な極性異性体（恐らくトランス
ジメチル）をエタノール/HClの添加により二塩酸塩とし
て得た。
融点:231℃ C H N C1 (1/2H2O)理論値： 65.39 9.18 8.79 14.84 実験値： 65.49 9.18 8.63 14.45 NMR(DMSO d6)δ＝10.8〔１〕ｓ広い（交換）;9.3 〔２〕ｓ広い（交換）;6.9−7.7 〔４〕m; 4.0〔２〕tr J＝6Hz;0.88〔６〕ｄ 実施例２ 10−（２−（５−ジメチルアミノペンチル）アミノエチ
ル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インド
ール（E2） 10gのD8油状物質を50mlのTHFに溶解し、3gのLiAlH4の10
0mlのTHF中懸濁液に添加し、25時間環流した。仕上げを
実施例１の方法Ｂについて記載した通り行なつた。生成
物を二塩酸塩として単離した。
ル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インド
ール（E2） 10gのD8油状物質を50mlのTHFに溶解し、3gのLiAlH4の10
0mlのTHF中懸濁液に添加し、25時間環流した。仕上げを
実施例１の方法Ｂについて記載した通り行なつた。生成
物を二塩酸塩として単離した。
融点:250℃ C H N C1 理論値： 62.99 8.81 10.49 17.71 実験値： 62.61 8.68 10.55 16.98 NMR(DMSO d6)δ＝11〔１〕ｓ広い（交換）;9.6〔２〕ｓ 広い（交換）;6.9−7.7〔４〕m; ４〔２〕tr J＝6Hz;2.7〔６〕ｓ 実施例３ 10−（２−（５−（ピペリジル−（１））ペンチル）ア
ミノエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−
ａ〕インドール（E3） 化合物E3は、化合物E2との類似方法により、3.5gのD11
から2gのLiAlH4及び12時間の環流を用いて製造した。
ミノエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−
ａ〕インドール（E3） 化合物E3は、化合物E2との類似方法により、3.5gのD11
から2gのLiAlH4及び12時間の環流を用いて製造した。
融点:238℃（二塩酸塩） NMR(DMSO d6)： δ＝10.6〔１〕ｓ（交換）； 9.35〔２〕ｓ（交換）;7.67−6.9〔４〕m; 4.0〔２〕tr.J＝5.5Hz;3.6−2.6〔14〕m; 2.2−1.2〔16〕m. 実施例４ 10−（２−（５−（ピペリジル−（１））ペンチル）ア
ミノエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−
ａ〕インドール（E4） 化合物E4は化合物E2との類似方法により6.5gのD9から3g
のLiAlH4及び４時間の環流を用いて製造した。
ミノエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−
ａ〕インドール（E4） 化合物E4は化合物E2との類似方法により6.5gのD9から3g
のLiAlH4及び４時間の環流を用いて製造した。
融点：（二塩酸塩）255−６℃ C H N C1 (1/2H2O)理論値： 63.44 8.70 9.65 16.28 実験値： 63.17 8.64 9.62 16.09 NMR(DMSO d6)δ＝9.85〔３〕ｓ広い（交換）;6.9− 7.3〔３〕m;7.7〔１〕m;4〔２〕tr Ｊ＝6Hz. 実施例５ 10−（２−（５−（モルホリニル−（１））ペンチル）
アミノエチル−6,7,8,9−テトラピリド〔1,2−ａ〕イン
ドール（E5） 化合物E5は化合物E2との類似方法により9.7gのD10油状
物質から4gのLiAlH4及び２時間の環流を用いて製造し
た。
アミノエチル−6,7,8,9−テトラピリド〔1,2−ａ〕イン
ドール（E5） 化合物E5は化合物E2との類似方法により9.7gのD10油状
物質から4gのLiAlH4及び２時間の環流を用いて製造し
た。
融点:252−３℃ C H (1/2H2O)理論値： 61.19 8.48 実験値： 60.83 8.43 NMR(DMSO d6)δ＝11.4〔１〕ｓ広い（交換）;9.3〔２〕
ｓ 広い（交換）;7.0-7.7〔４〕m; 3.7−4.2〔６〕m;1.2−2.3〔10〕m. 薬理学的データ ラットにおけるトリエチル錫誘発脳水腫 脳水腫を、トリエチル錫クロリドを2mg/Kgの投与量で１
日当り１回続けて５日間反復経口投与することにより誘
発させる。研究物質もまた水溶液または懸濁液として1m
l/100g体重の投与量で１日当り２回経口投与する。これ
らの投与は錫による５日間の中毒を間行なう。各群10匹
ずつの体重280±10gの特定な病原体不含（SPE）ウイス
ター（Wistar）系ラットの３群を各研究化合物毎に使用
する。
ｓ 広い（交換）;7.0-7.7〔４〕m; 3.7−4.2〔６〕m;1.2−2.3〔10〕m. 薬理学的データ ラットにおけるトリエチル錫誘発脳水腫 脳水腫を、トリエチル錫クロリドを2mg/Kgの投与量で１
日当り１回続けて５日間反復経口投与することにより誘
発させる。研究物質もまた水溶液または懸濁液として1m
l/100g体重の投与量で１日当り２回経口投与する。これ
らの投与は錫による５日間の中毒を間行なう。各群10匹
ずつの体重280±10gの特定な病原体不含（SPE）ウイス
ター（Wistar）系ラットの３群を各研究化合物毎に使用
する。
−１対照群 −トリエチル錫で中毒させた１群 −トリエチル錫で中毒させ次いで研究化合物で治療した
１群 ラツトを５日目の夜に殺し、脳を摘出し、生のまま秤量
し、次いで恒量まで乾燥させた後秤量し、各脳の水含量
を計算する。
１群 ラツトを５日目の夜に殺し、脳を摘出し、生のまま秤量
し、次いで恒量まで乾燥させた後秤量し、各脳の水含量
を計算する。
〔H2O〕＝生産量−乾燥重量 次いで、下記のものを計算する。
−各群の平均水含量（Ｍ±Sm％） −投与物質による保護指数ｐ 結果を第１表に示す。
毒性 上記試験において何ら毒性作用は見出されなかつた。
Claims (18)
- 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中、R1は水素であり、 R2及びR3はいずれも水素であるか、または一緒になって
結合を示し、 R4は水素であり、そしてR5は水素であるか、またはR4及
びR5は一緒になってオキソ基を示し、 R6はNR8R9により置換されたC1-7アルキルであり、ここ
でR8及びR9は独立して水素またはC1-4アルキルであるか
または一緒になってC3-7ポリメチレンであって、これは
酸素であるさらなる１個のヘテロ原子を含有していても
よく、さらに１または２個のメチル基により置換されて
いてもよく、そして R7は水素またはC1-4アルキルである〕で表わされる化合
物またはその医薬として適当な塩。 - 【請求項２】式（II） 〔式中R1,R2,R3,R4,R5及びR7は特許請求の範囲第（１）
項におけると同一の意義を有し、そしてR6 1はNR8 1R9 1C
1-7アルキル（式中、R8 1及びR9 1は一緒になってR8及びR
9について特許請求の範囲第（１）項にて定義したもの
と同一の意義を有する更に１個のヘテロ原子を含有して
いてもよくかつ１または２個のC1-4アルキル基により置
換されていてもよいC3-7ポリメチレンである）である〕
で表わされる特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - 【請求項３】R6は-(CH2)5NR8 2R9 1（式中、R8 1及びR9 1は
特許請求の範囲第（２）項におけると同一の意義を有す
る）で表わされる特許請求の範囲第（２）項記載の化合
物。 - 【請求項４】式（III） 〔式中、R1,R2,R3,R4,R5及びR7は特許請求の範囲第
（１）項におけると同一の意義を有し、そしてR6 4はNR8
2R9 2C1-7アルキル（式中、R8 2及びR9 2は独立して水素ま
たはC1-4アルキルである）である〕で表わされる特許請
求の範囲第（１）項記載の化合物。 - 【請求項５】R6は-(CH2)5NR8 2R9 2（式中、R8 2及びR9 2は
特許請求の範囲第（４）項におけると同一の意義を有す
る）で表わされる特許請求の範囲第（４）項記載の化合
物。 - 【請求項６】R2及びR3は一緒になって結合を示す特許請
求の範囲第（１）〜（５）項のいずれか一つの項に記載
の化合物。 - 【請求項７】R4及びR5はいずれも水素である特許請求の
範囲第（１）〜（６）項のいずれか一つの項に記載の化
合物。 - 【請求項８】R7は水素である特許請求の範囲第（１）〜
（７）項のいずれか一つの項に記載の化合物。 - 【請求項９】化合物が10−（２−（５−（3,5−ジメチ
ルピペリジル−（１））ペンチル）アミノエチル）−6,
7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドールであ
る特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - 【請求項１０】化合物が10−（２−（５−ジメチルアミ
ノペンチル）アミノエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロ
ピリド〔1,2−ａ〕インドールである特許請求の範囲第
（１）項記載の化合物。 - 【請求項１１】化合物が10−（２−（５−（ピペリジル
−（１））ペンチル）アミノエチル）−6,7,8,9−テト
ラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドールである特許請求
の範囲第（１）項記載の化合物。 - 【請求項１２】化合物が10−（２−（５−（ピロリジル
−（１））ペンチル）アミノエチル）−6,7,8,9−テト
ラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドールである特許請求
の範囲第（１）項記載の化合物。 - 【請求項１３】化合物が10−（２−（５−（モルホリニ
ル−（１）ペンチル）アミノエチル）−6,7,8,9−テト
ラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドールである特許請求
の範囲第（１）項記載の化合物。 - 【請求項１４】特許請求の範囲第（９）〜（13）項のい
ずれか一つの項に記載の化合物の医薬として適当な塩。 - 【請求項１５】式（Ｉ） 〔式中、R1は水素であり、 R2及びR3はいずれも水素であるか、または一緒になって
結合を示し、 R4は水素であり、そしてR5は水素であるか、またはR4及
びR5は一緒になってオキソ基を示し、 R6はNR8R9により置換されたC1-7アルキルであり、ここ
でR8及びR9は独立して水素またはC1-4アルキルであるか
または一緒になってC3-7ポリメチレンであって、これは
酸素であるさらなる１個のヘテロ原子を含有していても
よく、さらに１または２個のメチル基により置換されて
いてもよく、そして R7は水素またはC1-4アルキルである〕で表わされる化合
物またはその医薬として適当な塩及び医薬として適当な
担体を含む虚血症及び／または低酸素症の治療に用いら
れる医薬組成物。 - 【請求項１６】式（Ｉ） 〔式中、R1は水素であり、 R2及びR3はいずれも水素であるか、または一緒になって
結合を示し、 R4は水素であり、そしてR5は水素であるか、またはR4及
びR5は一緒になってオキソ基を示し、 R6はNR8R9により置換されたC1-7アルキルであり、ここ
でR8及びR9は独立して水素またはC1-4アルキルであるか
または一緒になってC3-7ポリメチレンであって、これは
酸素であるさらなる１個のヘテロ原子を含有していても
よく、さらに１または２個のメチル基により置換されて
いてもよく、そして R7は水素またはC1-4アルキルである〕で表わされる化合
物またはその医薬として適当な塩及び医薬として適当な
担体を含む脳血管性障害及び／または脳の老化に関連し
た障害の治療に用いられる医薬組成物。 - 【請求項１７】式（Ｉ） 〔式中、R1は水素であり、 R2及びR3はいずれも水素であるか、または一緒になって
結合を示し、 R4は水素であり、そしてR5は水素であるか、またはR4及
びR5は一緒になってオキソ基を示し、 R6はNR8R9により置換されたC1-7アルキルであり、ここ
でR8及びR9は独立して水素またはC1-4アルキルであるか
または一緒になってC3-7ポリメチレンであって、これは
酸素であるさらなる１個のヘテロ原子を含有していても
よく、さらに１または２個のメチル基により置換されて
いてもよく、そして R7は水素またはC1-4アルキルである〕で表わされる化合
物またはその医薬として適当な塩を製造する方法であ
り、 式（Ｖ） 〔式中、R1,R4及びR5は式（Ｉ）におけると同一の意義
を有し、そしてＹはCH2NR6′R7′（式中、R6′は式
（Ｉ）におけると同一の意義を有するR6またはそれに転
換されうる基であり、そしてR7′はアミノ保護基または
式（１）におけると同一の意義を有するR7である）に転
換されうる基である〕で表わされる化合物を式（Va） で表わされる化合物に転換し、次いで、所望ならばまた
必要に応じ、R6以外であるときのR6′をR6に転換し、い
かなるR7′アミノ保護基も除去し、R6及び／またはR7を
他のR6またはR7に相互転換し、R2/R3結合を還元し、か
つ／またはR4/R5がオキソであるとき、オキソ基を還元
することによりR4及びR5がいずれも水素である化合物を
与え、かつ／または医薬として適当な塩を形成すること
からなる式（Ｉ）の化合物またはその医薬として適当な
塩を製造する方法。 - 【請求項１８】式（Ｉ） 〔式中、R1は水素であり、 R2及びR3はいずれも水素であるか、または一緒になって
結合を示し、 R4は水素であり、そしてR5は水素であるか、またはR4及
びR5は一緒になってオキソ基を示し、 R6はNR8R9により置換されたC1-7アルキルであり、ここ
でR8及びR9は独立して水素またはC1-4アルキルであるか
または一緒になってC3-7ポリメチレンであって、これは
酸素であるさらなる１個のヘテロ原子を含有していても
よく、さらに１または２個のメチル基により置換されて
いてもよく、そして R7は水素またはC1-4アルキルである〕で表わされる化合
物またはその医薬として適当な塩を製造する方法であ
り、 式（Vb） で表わされる化合物を式（Vc） 〔式中、R6″は基Y1（式中、Y1はCH2R8′R9′に転換さ
れうる基である）により置換されたC1-6アルキルまたは
CH2NR8R9もしくは上記と同一の意義を有するY1により置
換されたC1-6アルカノイルであり、ここでR8′及びR9′
はR8及びR9またはそれらに転換されうる基であり、そし
てR1,R2,R3,R4,R5,R8及びR9は式（Ｉ）におけると同一
の意義を有する〕で表わされる化合物に転換し、この転
換の後にまたは同時に、所望ならばまた必要に応じて、
R6″アルカノイルをR6″アルキルに還元し、Y1をCH2N
R8′R9′に転換し、R8′及びR9′をR8及びR9に転換し、
R4/R5オキソ基を還元し、R2/R3二重結合を還元し、かつ
／または医薬として適当な塩を形成することからなる式
（Ｉ）の化合物またはその医薬として適当な塩を製造す
る方法。
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