JPS6257632B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規の１−ピペリジンブタノール化合
物およびそれらの製造法に関する。更に詳しく
は、本発明は式 を有する（＋、−）−シス−α−〔３−（２・６−ジ
メチル−１−ピペリジニル）プロピル〕−α−フ
エニル−２−ピリジンメタノール、その酸付加
塩、前記化合物の製造方法、前記化合物を含有す
る心臓不整脈の治療用医薬組成物に関する。 本発明によれば、前記化合物は、式 の化合物をシス配位を有する式 の化合物と反応させることによつて製造すること
ができる。 この反応は、一般に溶媒例えばエーテル（ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテルその他）、炭化水素
（ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタンその
他）またはそれらの混合物中で−80℃〜＋10℃に
おいて１〜12時間、好ましくは−60〜−80℃で１
〜２時間、そして次いで−５℃〜＋５℃で１〜３
時間の間実施される。好ましい溶媒系は場合によ
りヘプタンと混合したテトラヒドロフランを使用
する。 ピペリジン化合物（）１モルに対して少くと
も１モルのピリジルリチウム（）を使用すべき
であるが、過剰の利リチウム化合物が好ましい。 式の化合物の中間体たる金属誘導体を、酸性
（希水性塩化水素酸、水性塩化アンモニウム、希
水性硫酸その他）、中性または塩基性（希水性水
酸化ナトリウム、希水性水酸化カリウムその他）
の条件下、好ましくは中性条件下に加水分解す
る。 この生成物はそのPHを適当の調整することによ
つて遊離塩基としてか、またはその酸付加塩とし
て単離することができる。 シス−γ−（２・６−ジメチルピペリジノ）ブ
チロフエノンは、過剰のシス−２・６−ジメチル
ピペリジンをγ−クロロブチロフエノンエチレン
ケタールと沃化ナトリウムの存在下に約48時間過
流させ、次いで得られたアミノケタノールを水性
塩化水素酸で加水分解し、そして次いで水性水酸
化ナトリウムで塩基性とすることによつて製造さ
れる。 γ−クロロブチロフエノンエチレンケタール
は、触媒としてｐ−トルエンスルホン酸を使用し
てγ−クロロブチロフエノンをエチレングリコー
ルと反応させることにより製造される。この反応
は、溶媒としてのベンゼンそして反応系に結合さ
せた水トラツプを使用して実施される。この反応
混合物を所望量の水が集められるまで還流させ次
いで酸を中和し、そして溶媒を除去する。 また、本発明によれば、本発明の化合物は、シ
ス配位を有する式 の化合物を２−ベンゾイルピリジンと適当な溶媒
例えばエーテル（ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ルその他）の中で４〜24時間０℃〜60℃で反応さ
せることによつて製造することができる。好まし
い反応条件は溶媒としてテトラヒドロフラン、そ
して20℃〜35℃の温度範囲で12時間〜18時間の反
応時間を使用する。 大約当量の構造式のリチウム誘導体および２
−ベンゾイルピリジンを使用することが好まし
い。 式の化合物の中間体金属誘導体を、酸性（希
水性塩化水素酸、水性塩化アンモニウム、希水性
硫酸その他）、中性または塩基性（希水性水酸化
ナトリウム、希水性水酸化カリウムその他）の条
件下、好ましくは中性条件下に加水分解する。 これら生成物は、そのPHを適当に調整すること
によつて遊離塩基またはその酸付加塩として単離
することができる。 テトラヒドロフラン中で、６時間以上の間、１
当量のシス−１−（３−クロロプロピル）−２・６
−ジメチルピペリジンを２当量のリチウムと反応
させることによつて、シス−１−（３−リチオプ
ロピル）−２・６−ジメチルピペリジンが製造さ
れる。過後、残存溶液を直接ベンゾフエノンと
反応させる。 ベンゼン中でチオニルクロリドをシス−２・６
−ジメチル−１−ピペリジンプロパノールと０℃
〜５℃の温度で30分間反応させ次いで２時間還流
させることによつて、シス−１−（３−クロロプ
ロピル）−２・６−ジメチルピペリジンが製造さ
れる。この塩素化生成物は過によつて塩酸塩と
して単離される。 約２時間の間還流キシレン中で３−ブロモプロ
パノールを過剰のシス−２・６−ジメチルピペリ
ジンと反応させることによつて、シス−２・６−
ジメチル−１−ピペリジンプロパノールが製造さ
れる。このシス−２・６−ジメチル−１−ピペリ
ジンプロパノールは蒸溜によつて分離される。 式の遊離塩基は種々の無機および有機酸のい
ずれかと共に、本発明の一部である酸付加塩を形
成する。典型的な酸付加塩は、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、スルフアミン酸、硝酸、燐酸、酢酸、
クエン酸、酒石酸、コハク酸、蓚酸、安息香酸、
マレイン酸、リンゴ酸、乳酸、グルコン酸、ナフ
タレン−１・５−ジスルホン酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびパモン酸
（Pamoic acid）の様な酸で形成される。遊離塩
基およびそれらの塩は、PHの調整によつて相互に
変換可能である。それらは溶解性が異なるけれど
も、それ以外では本発明の目的に対しては等価で
ある。 本発明の化合物は無水の形態、ならびに水和物
を含む溶媒和された形態で存在しうる。一酸に、
水和物および薬物学的に許容しうる溶媒との溶媒
和物は、本発明の目的に対しては、無水物すなわ
ち非溶媒和形態のものと等価である。本発明の化
合物はまた、標準的分離技術によつてＲおよびＳ
異性体としても得ることができる。 本発明の化合物は薬理作用剤として価値ある新
規な化合物である。更に詳しくは、これら化合物
は抗不整脈剤である。これら化合物の活性は、次
の抗整斉脈スクリーニング試験によつて示され
る。 「Circulation」第１巻第1318頁（1950）に報
告されている方法に従つて犬を手術した。（＋、
−）−シス−α−〔３−（２・６−ジメチル−１−
ピペリジニル）プロピル〕−α−フエニル−２−
ピリジンメタノール、リドカインおよびキニジン
を冠動脈結紮の19〜24時間後に静脈内的に試験し
た。化合物の有効度は、心室異所性摶動を洞摶動
に変換させる程度によつて測定された。 次に示した表は（＋、−）−シス−α−〔３−
（２・６−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピ
ル〕−α−フエニル−２−ピリジンメタノールお
よび既知の抗不整脈剤であるリドカインおよびキ
ニジンに関して実施されたスクリーニングの結果
を与えている。

【表】 本発明による化合物について、スイス
（Swiss）CF₁系マウス（体重21〜29ｇ、約６週
令）の雌および雄を用いてその急性毒性を調べた
結果は以下のとおりであつた。試験に用いられた
のは本発明による化合物の塩酸塩である。 雌 雄 LD₅₀（mg／Kg）（静脈内投与） 24.07 24.42 更に、本発明は（＋、−）−シス−α−〔３−
（２・６−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピ
ル〕−α−フエニル−２−ピリジンメタノールお
よびその薬物学的に許容しうる酸付加塩を包含す
る医薬組成物にも関する。薬物学的に許容しうる
酸付加塩形態のもののいくつかの典型例は、塩酸
塩、硫酸塩、燐酸塩、クエン酸塩、パモン酸塩、
酢酸塩およびマレイン酸塩である。 更に詳しくは、（＋、−）−シス−α−〔３−
（２・６−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピ
ル〕−α−フエニル−２−ピリジンメタノールお
よびその薬物学的に許容しうる酸付加塩は、１日
体重１Kg当り約0.1mg〜約10mgの範囲の量で投与
した場合、哺乳類例えば猫、犬、馬、人その他の
心臓不整脈の制御に高度に有用である。そしてそ
のような薬量単位を使用すれば体重約70Kgの個体
に対しては合計で約７mg〜約700mgの活性成分が
24時間の間に好ましくは分割して投与されること
になる。好ましい薬量投与法は、１日当り体重１
Kg当り１mg〜５mg範囲の活性成分を使用する。そ
の場合、全１日量薬量を４単位に分割し、そして
それを適当な時間間隔後に摂取するのである。 本発明の化合物は、任意の便宜な経路で、例え
ば経口的に、腹腔内的に、皮下に、筋肉内または
静脈内的に投与することができる。 澄明さ、安定性および非経腸用に所望される適
応性を有する本発明の組成物は、ベヒクル例えば
水、多価脂肪族アルコールまたはそれらの混合物
中に0.10％〜10.0重量％の活性化合物を溶解させ
ることによつて得られる。水の他に、特に満足す
べきものはグリセリン、プロピレングリコールお
よびポリエチレングリコールである。ポリエチレ
ングリコールは、水および有機液体両者に可溶性
でそして約200〜約1500の分子量を有する不揮発
性の常態で液体状のポリエチレングリコールの混
合物よりなる。 前記ベヒクルに溶解せしめられる活性化合物の
量は0.10〜20.0重量％に変化させうるけれども、
使用される活性化合物量は約1.0〜約10.0重量％
であることが好ましい。前記の不揮発性ポリエチ
レングリコールの種々の混合物を使用しうるけれ
ども、約200〜約400の平均分子量を有する混合物
の使用が好ましい。 前記化合物の他に、本発明の非経腸投与用溶液
には、また細菌およびかびの汚染を防止するため
に使用しうる種々の保存剤を含有させることがで
きる。そのような目的に使用しうる保存剤は、例
えばベンジルアルコール、ミリスチル−γ−ピコ
リニウムクロリド、フエニル硝酸水銀、ベンザル
コニウムクロリド、フエネチルアルコール、ｐ−
クロロフエニル−α−グリセロールエーテル、メ
チルおよびプロパラベンおよびチメロサールであ
る。実際問題として酸化防止剤を使用することも
便利である。適当な酸化防止剤としては、例えば
重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、
およびナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレ
ートがあげられる。一般には、約0.05〜約0.2％
濃度の酸化防止剤が使用される。 活性化合物の好ましい濃度は、その組成物が意
図されている目的が筋肉注射である場合には、最
終組成物の１〜50mg／mlである。それらは適当量
の水または静脈内治療用に使用される希釈液例え
ば等張グルコースで希釈した場合には、静脈内適
用にも等しく適応される。この使用に対しては、
約0.5〜25mg／mlまで下げた活性化合物初期濃度
が満足すべきものである。それらはまた、飲用水
で希釈した場合には経口投与用にも適用される。 本発明の活性化合物は例えば不活性希釈液また
は同化可能な食用担体を使用して経口的に投与す
ることができるし、またはそれらは硬質または軟
質ゼラチンカプセル中に封入することができる。
またはそれらを圧縮成形して錠剤とすることがで
きるしまたはそれらを直接食餌用食品と混合する
ことができる。経口的治療用投与に対しては、本
発明の活性化合物を賦形剤に混入し、そして錠
剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁剤、
シロツプ、ウエーフアー、チユーイングガムその
他の形で使用することができる。そのような組成
物および製剤は少くとも0.1％の活性化合物を含
有しているべきである。組成物および製剤中の％
は勿論変化させることができ、そしてこれは便利
には単位重量の約５〜約75％またはそれ以上であ
る。そのような治療的に有用な組成物または製剤
中の活性化合物の量は、適当な薬量が得られるよ
うなものである。本発明の好ましい組成物または
製剤は、経口薬量単位形態が約１〜200mgの活性
化合物を含有するように製造される。 この錠剤、トローチ、ピル、カプセルその他に
は、次のものをも含有させることができる。結合
剤例えばトラガカントゴム、アカシアゴム、コー
ンスターチまたはゼラチン、賦形剤例えば燐酸ジ
カルシウム、崩壊剤例えばコーンスターチ、馬鈴
薯澱粉、アルギン酸その他、滑剤例えばステアリ
ン酸マグネシウム、および甘味料例えば蔗糖、乳
糖またはサツカリンまたは芳香剤例えばペパーミ
ント、冬緑油またはチエリー香料である。薬量単
位形態がカプセルの場合には、それは前記のよう
な種類の物質の他に液体担体例えば脂肪油を含有
することができる。種々のその他の物質を例えば
コーテイングとして存在させることができる。あ
るいは、薬量単位の物理的形状をそれ以外の様式
で修正するために錠剤、ピルまたはカプセルをシ
エラツク、砂糖またはブロスでコーテイングする
ことができる。シロツプまたはエリキシルには、
活性化合物、甘味剤としての蔗糖、保存料として
のメチルおよびプロピルパラベン、染料および芳
香料例えばチエリーまたはオレンジ香料を含有さ
せることができる。勿論、すべての薬量単位形態
の製造に使用されるすべての物質は、薬物学的に
純粋で且つ使用される量において実質的に無毒性
であるべきである。 本発明を次の実施例により説明する。 例 １ 200mlのテトラヒドロフラン中に、撹拌しつつ
−78℃で180mlのヘプタン中の1.6Mブチルリチウ
ム溶液を加える。この混合物を窒素下に撹拌する
が、この間に50mlのテトラヒドロフラン中43ｇの
２−ブロモピリジン溶液を徐徐にその温度を−65
℃以下に保ちつつ加える。１時間撹拌後、この混
合物を10分間にわたつて70mlのテトラヒドロフラ
ン中65ｇのシス−γ−（２・６−ジメチルピペリ
ジノ）ブチロフエノンの溶液で処理し、そして−
65〜−75℃で更に１時間撹拌する。この混合物を
撹拌しそして２時間にわたつて０℃まで加温せし
め、次いで30mlの水で処理する。上澄みの橙色層
を沈澱した固体から傾瀉し、そして減圧下にその
前の体積の約1/3まで蒸発させる。その残渣を2.5
の冷希水性酸化ナトリウム中に注ぐ。得られた
（＋、−）−シス−α−〔３−（２・６−ジメチル−
１−ピペリジニル）プロピル〕−α−フエニル−
２−ピリジンメタノールの沈澱を過により除去
し、水洗しそして乾燥させる。石油エーテルから
結晶化後の融点70〜71℃。 この生成物を水性メタノールから再結晶させた
場合一水和物が得られる。m.p.101〜102℃。 モノ塩化水素酸塩は、２−プロパノール中に無
水遊離塩基を溶解させ、そして２−プロパノール
中の10％の乾燥塩化水素溶液の当量を加え、次い
でエーテルで希釈しそして沈澱した塩を過する
ことによつて製造される。m.p.171〜172℃。 中間体の製造は次のようにしてなされた。 (a) シス−γ−（２・６−ジメチルピペリジノ）
ブチロフエノン γ−クロロブチロフエノンエチレンケタール
619ｇ、シス−２・６−ジメチルピペリジン700
ｇおよび16ｇの沃化ナトリウムの混合物を48時
間撹拌しつつ還流加熱する。この混合物を冷却
し、１の無水エーテルで希釈しそして過し
てシス−２・６−ジメチルピペリジン塩酸塩を
除去する。このフイルターケーキを１のエー
テルで洗いそして液および洗液を合する。得
られたエーテル溶液を５回、500ml区分量の水
で洗い、次いで３の水中300mlの濃塩酸の溶
液で抽出する。この酸抽出液を500mlのエーテ
ルで洗い、次いで70〜80℃に加熱し、そして次
いで16時間かけて室温まで冷却させる。得られ
た溶液を50％水性水酸化ナトリウムで塩基性と
し、そして有機層を分離する。この水性層を
500mlのエーテルで抽出し、そしてこの抽出液
を有機層に合する。合した抽出液を水で数回洗
い、乾燥させ、そして蒸発させる。この油性残
渣を減圧下に蒸溜してシス−γ−（２・６−ジ
メチルピペリジノ）ブチロフエノン（b.p.138
〜141℃／0.1mm）を得る。 (b) γ−クロロブチロフエノンエチレンケタール 500ｇのγ−クロロブチロフエノン、225ｇの
エチレングリコール、10ｇのｐ−トルエンスル
ホン酸および1.5のベンゼンの混合物を水を
分離しつつ水収集がやむまで還流下に加熱す
る。得られた溶液を冷却し、10mlのトリエチル
アミンで中和しそして減圧下に蒸発させるとそ
れ以上精製することなしに使用に適当なγ−ク
ロロブチロフエノンエチレンケタールが得られ
る。このものの純粋な物質は100〜118℃／0.1
〜0.8mmで沸騰しそして57〜59℃で溶融する。 例 ２ 50mlのテトラヒドロフラン中18.98のシス−１
−（３−クロロプロピル）−２・６−ジメチルピペ
リジンの溶液を窒素雰囲気下に1.4ｇのリチウム
ワイアと50mlのテトラヒドロフランとの撹拌混合
物中に２時間かけて滴加する。添加完了後、この
混合物を窒素下に更に４時間撹拌し、過剰のリチ
ウム金属を手作業で除去し、そして100mlのテト
ラヒドロフラン中18.3ｇの２−ベンゾイルピリジ
ンの溶液を撹拌しつつ２時間かけて滴加する。こ
の混合物を16時間撹拌し、次いで５mlの水で処理
する。この有機相を沈澱した固体から傾瀉し、そ
して減圧下にその最初の体積の約1/4まで蒸発さ
せる。この溶液を400mlの水中に注ぎ、この溶液
を酢酸で酸性とし、そしてエーテルで洗う。この
水性酸溶液を水性水酸化ナトリウムで塩基性とし
そしてエーテルで抽出する。エーテル抽出液を水
洗し、乾燥しそして蒸発させると、（＋、−）−シ
ス−α−〔３−（２・６−ジメチル−１−ピペリジ
ニル）プロピル〕−α−フエニル−２−ピリジン
メタノールが得られる。このものは水性メタノー
ルから結晶化後m.p.100〜102℃（一水和物）が
得られる。 中間体の製造は次のとおりである。 (a) シス−１−（３−クロロプロピル）−２・６−
ジメチルピペリジン 400mlのベンゼン中171ｇのシス−２・６−ジ
メチル−１−ピペリジンプロパノールの撹拌溶
液を０〜５゜に冷却し、そしてチオニルクロリ
ド143ｇを30分間かけて滴加する。この混合物
を次いで２時間加熱還流し、冷却しそして１
のエーテルで希釈する。得られたシス−１−
（３−クロロプロピル）−２・６−ジメチルピペ
リジン塩酸塩の沈澱を過により集める。２−
プロパノールエーテルから結晶化後の融点は
173〜174℃である。遊離塩基は必要に応じて最
小量の水にこの塩酸塩を溶解させ、冷却しそし
て小過剰の50％水性水酸化ナトリウムを加える
ことにより製造される。遊離した塩基を直ちに
数区分量のベンゼンで抽出する。この抽出液を
合し、乾燥させそして蒸発させると遊離塩基で
あるシス−１−（３−クロロプロピル）−２・６
−ジメチルピペリジンが得られる。 (b) シス−２・６−ジメチル−１−ピベリジンプ
ロパノール 300mlのキシレン中460ｇのシス−２・６−ジ
メチルピペリジンの撹拌溶液を278ｇの３−ブ
ロモプロパノールと共に15分間にわたつて処理
する。この混合物を２時間撹拌加熱過流し、次
いで16時間撹拌しつつ冷却せしめる。この混合
物を過し、そして液を減圧下に蒸発させ
る。この残渣を減圧下に蒸溜するとシス−２・
６−ジメチル−１−ピペリジンプロパノール
（b.p.147〜149℃／25mm）が得られる。 例 ３ カプセル処方物が次のようにして調製された。

【表】 活性成分、澱粉およびステアリン酸マグネシウ
ムを一緒に混合する。この混合物を適当なサイズ
の硬質シエルカプセルを各カプセル当り285mgの
充填重量で満たす。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ （＋、−）−シス−α−〔３−（２・６−ジメチ
   ル−１−ピペリジニル）プロピル〕−α−フエニ
   ル−２−ピリジンメタノールおよびその酸付加
   塩。 ２ （＋、−）−シス−α−〔３−（２・６−ジメチ
   ル−１−ピペリジニル）プロピル〕−α−フエニ
   ル−２−ピリジンメタノール塩酸塩である、前記
   第１項記載の化合物。 ３ ピリジルリチウムをシス配位を有する式 の化合物と反応させ、生成した中間体を加水分解
   しそして生成物を遊離塩基としてかまたは酸付加
   塩として単離することを包含する、 （＋、−）−シス−α−〔３−（２・６−ジメチル
   −１−ピペリジニル）プロピル〕−α−フエエル
   −２−ピリジンメタノールおよびその酸付加塩の
   製造法。 ４ シス配位を有する式 の化合物を２−ベンゾイルピリジンと反応させ、
   生成した中間体を加水分解しそしてその生成物を
   遊離塩基または酸付加塩として単離することを包
   含する、（＋、−）−シス−α−〔３−（２・６−ジ
   メチル−１−ピペリジニル）プロピル〕−α−フ
   エニル−２−ピリジンメタノールおよびその酸付
   加塩の製造法。 ５ 医薬用担体と（＋、−）−シス−α−〔３−
   （２・６−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピ
   ル〕−α−フエニル−２−ピリジンメタノールま
   たはその薬物学的に許容しうる酸付加塩とを包含
   している薬量単位形態の抗不整脈組成物。 ６ 薬量単位当り１〜200mgの活性成分を有して
   いる、前記第５項記載の組成物。