JPH05213751A - 一連のアレコロンおよびイソアレコロンのニコチン様活性 - Google Patents
一連のアレコロンおよびイソアレコロンのニコチン様活性Info
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- JPH05213751A JPH05213751A JP4278512A JP27851292A JPH05213751A JP H05213751 A JPH05213751 A JP H05213751A JP 4278512 A JP4278512 A JP 4278512A JP 27851292 A JP27851292 A JP 27851292A JP H05213751 A JPH05213751 A JP H05213751A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
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- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Abstract
(57)【要約】
【構成】 ニコチン性アゴニストもしくはアンタゴニス
ト活性を有する一連の１,２,５,６−テトラヒドロ−３
−ピリジルケトンおよび１,２,３,６−テトラヒドロ−
４−ピリジルケトンならびにそれらの生理学的に許容し
得る酸付加塩が提供される。 【効果】 上記の化合物は、アルツハイマー病、パーキ
ンソン病および他の中枢神経系疾患、疼痛、胃腸疾患お
よび糖尿病を治療するのに有用である。
ト活性を有する一連の１,２,５,６−テトラヒドロ−３
−ピリジルケトンおよび１,２,３,６−テトラヒドロ−
４−ピリジルケトンならびにそれらの生理学的に許容し
得る酸付加塩が提供される。 【効果】 上記の化合物は、アルツハイマー病、パーキ
ンソン病および他の中枢神経系疾患、疼痛、胃腸疾患お
よび糖尿病を治療するのに有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一連のアレコロンおよ
びイソアレコロン、その合成、ニコチン・レセプターに
対するその選択的親和性およびアルツハイマー病、他の
中枢神経系の疾患、疼痛、胃腸疾患および糖尿病の治療
におけるその使用に関する。
びイソアレコロン、その合成、ニコチン・レセプターに
対するその選択的親和性およびアルツハイマー病、他の
中枢神経系の疾患、疼痛、胃腸疾患および糖尿病の治療
におけるその使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】アレコロンは、コリン作動性のアゴニス
トおよびアンタゴニストならびに他の薬物の合成におけ
る重要な中間体として当分野で周知である。イソアレコ
ロンは、ニコチン性アゴニストおよび他のニコチン性ア
ゴニストの合成における中間体として知られている。
トおよびアンタゴニストならびに他の薬物の合成におけ
る重要な中間体として当分野で周知である。イソアレコ
ロンは、ニコチン性アゴニストおよび他のニコチン性ア
ゴニストの合成における中間体として知られている。
【０００３】Ｒeavill,Ｃ.は、イソアレコロン・メチオ
ジドおよびイソアレコロン・ＨＣlが結合を阻害し、ラ
ットにおいてニコチン様の特徴的な刺激効果をもたらす
ことを開示した[Reavill,C., et al., Neuropharmacolo
gy 26, 789-792 (1987)]。さらに、Ｓpivak,Ｃ.は、イ
ソアレコロン・メチオジド(１−メチル−４−アセチル
−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン)がニコチンおよ
びムスカリン・レセプターに結合する非常に有力なアゴ
ニストであることを見い出した[Spivak, C.,et al., Mo
l. Pharmacol. 36, 177-184 (1989)]。
ジドおよびイソアレコロン・ＨＣlが結合を阻害し、ラ
ットにおいてニコチン様の特徴的な刺激効果をもたらす
ことを開示した[Reavill,C., et al., Neuropharmacolo
gy 26, 789-792 (1987)]。さらに、Ｓpivak,Ｃ.は、イ
ソアレコロン・メチオジド(１−メチル−４−アセチル
−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン)がニコチンおよ
びムスカリン・レセプターに結合する非常に有力なアゴ
ニストであることを見い出した[Spivak, C.,et al., Mo
l. Pharmacol. 36, 177-184 (1989)]。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、一連のアレ
コロンおよびイソアレコロンの新しい合成法、ニコチン
・レセプターに対するその選択的親和性およびアルツハ
イマー病およびその他の中枢神経系関連の疾患の治療に
おけるその使用を提供するものである。
コロンおよびイソアレコロンの新しい合成法、ニコチン
・レセプターに対するその選択的親和性およびアルツハ
イマー病およびその他の中枢神経系関連の疾患の治療に
おけるその使用を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式：
【化２】 [式中、Ｒは(Ｃ2〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニ
ル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルキニル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルコキシアル
キル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルキルチオアルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)ア
ルキルアミノアルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、
(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルで置換された(Ｃ1〜Ｃ6)アル
キル、または(Ｃ1〜Ｃ6)ポリフルオロアルキルであり；
Ｒ1は水素または１もしくは２個の(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル
である]で示される化合物またはその生理学的に許容し
得る酸付加塩に関する。
ル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルキニル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルコキシアル
キル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルキルチオアルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)ア
ルキルアミノアルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、
(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルで置換された(Ｃ1〜Ｃ6)アル
キル、または(Ｃ1〜Ｃ6)ポリフルオロアルキルであり；
Ｒ1は水素または１もしくは２個の(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル
である]で示される化合物またはその生理学的に許容し
得る酸付加塩に関する。
【０００６】さらに本発明は、式ＩまたはIIの化合物を
その薬学的に許容し得る賦形剤と共に含有する医薬製剤
を提供する。本発明の他の態様において、ニコチン性ア
ゴニストもしくはアンタゴニスト活性に関連した中枢神
経系関連の疾患を有する哺乳動物を治療するための方法
であって、上記化合物またはその薬学的に許容し得る塩
の有効量を投与することからなる方法が提供される。
その薬学的に許容し得る賦形剤と共に含有する医薬製剤
を提供する。本発明の他の態様において、ニコチン性ア
ゴニストもしくはアンタゴニスト活性に関連した中枢神
経系関連の疾患を有する哺乳動物を治療するための方法
であって、上記化合物またはその薬学的に許容し得る塩
の有効量を投与することからなる方法が提供される。
【０００７】上記の式において用いられる一般的な化学
用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、"アル
キル"の用語は、示された炭素数を有する直鎖または分
岐鎖のアルキル鎖を表す。"(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル"基は、
メチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピルであ
る。"(Ｃ2〜Ｃ6)アルキル"の用語は、直鎖および分岐鎖
アルキルの両方を含み、エチル、n−プロピル、イソプ
ロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−
ブチル、n−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチル
ブチル、n−ヘキシル、４−メチルペンチル等を含む。
シクロアルキルは、示された炭素数を有する飽和の環式
炭化水素基を示し、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチルまたはシクロヘキシル等を示す。"(Ｃ2〜Ｃ
6)アルケニル"の用語は、例えば−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ
2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ(ＣＨ
3)ＣＨ＝ＣＨ2等のオレフィン型の不飽和炭化水素を示
す。"Ｃ1〜Ｃ6ポリフルオロアルキル"におけるポリフル
オロは、(Ｆ2〜Ｆ13)−アルキルを意味する。"(Ｃ2〜Ｃ
6)アルキニル"の用語は、例えば、
用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、"アル
キル"の用語は、示された炭素数を有する直鎖または分
岐鎖のアルキル鎖を表す。"(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル"基は、
メチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピルであ
る。"(Ｃ2〜Ｃ6)アルキル"の用語は、直鎖および分岐鎖
アルキルの両方を含み、エチル、n−プロピル、イソプ
ロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−
ブチル、n−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチル
ブチル、n−ヘキシル、４−メチルペンチル等を含む。
シクロアルキルは、示された炭素数を有する飽和の環式
炭化水素基を示し、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチルまたはシクロヘキシル等を示す。"(Ｃ2〜Ｃ
6)アルケニル"の用語は、例えば−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ
2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ(ＣＨ
3)ＣＨ＝ＣＨ2等のオレフィン型の不飽和炭化水素を示
す。"Ｃ1〜Ｃ6ポリフルオロアルキル"におけるポリフル
オロは、(Ｆ2〜Ｆ13)−アルキルを意味する。"(Ｃ2〜Ｃ
6)アルキニル"の用語は、例えば、
【化３】 等の三重結合を有する不飽和炭化水素を示す。(Ｃ2〜Ｃ
6)アルコキシアルキルは、Ｏにより遮断された２〜６個
の炭素からなる基を意味する。(Ｃ2〜Ｃ6)アルキルチオ
アルキルは、Ｓにより遮断された２〜６個の炭素からな
る基を意味する。(Ｃ2〜Ｃ6)アルキルアミノアルキル
は、Ｎにより遮断された２〜６個の炭素からなる基を意
味する。
6)アルコキシアルキルは、Ｏにより遮断された２〜６個
の炭素からなる基を意味する。(Ｃ2〜Ｃ6)アルキルチオ
アルキルは、Ｓにより遮断された２〜６個の炭素からな
る基を意味する。(Ｃ2〜Ｃ6)アルキルアミノアルキル
は、Ｎにより遮断された２〜６個の炭素からなる基を意
味する。
【０００８】"生理学的に許容し得る酸付加塩"の用語
は、本明細書中では"薬学的に許容し得る塩"と同義であ
って交換して用いることができ、式ＩまたはIIの化合物
上の塩基性基(アミノ基等)および酸性基(特に、カルボ
ン酸基)との酸−塩基反応により形成される塩を含む。
従って、本発明の生理学的に許容し得る酸付加塩は、塩
基性もしくは酸性の部分を含む式ＩまたはIIの化合物か
ら通常の化学的方法により製造することができる。一般
的に塩は、遊離塩基または酸を適当な溶媒または溶媒の
混合物中、所望の塩−形成酸または塩基の化学量または
過剰量と反応させることにより製造する。適当な塩−形
成酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、サルファミン酸、
リン酸、硝酸等の無機酸、酢酸、プロピオン酸、コハク
酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、クエン酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン
酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン
酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセ
トキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ピクリン酸、ケイ皮酸等の有機酸が含ま
れる。酸性部分を有する式ＩまたはIIの化合物の塩を製
造するために使用される塩基には、ナトリウム、カリウ
ム、リチウム、カルシウムもしくはマグネシウム水酸化
物等のアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、ア
ンモニア、またはベンジルアミン、ジベンジルアミン、
ジベンジルエチレンジアミン、トリエチルアミン、トリ
メチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、２−ヒドロキ
シエチルアミン、ビス(２−ヒドロキシエチル)アミン、
フェニルエチルベンジルアミンおよび同様の有機アミン
等の有機塩基が含まれる。
は、本明細書中では"薬学的に許容し得る塩"と同義であ
って交換して用いることができ、式ＩまたはIIの化合物
上の塩基性基(アミノ基等)および酸性基(特に、カルボ
ン酸基)との酸−塩基反応により形成される塩を含む。
従って、本発明の生理学的に許容し得る酸付加塩は、塩
基性もしくは酸性の部分を含む式ＩまたはIIの化合物か
ら通常の化学的方法により製造することができる。一般
的に塩は、遊離塩基または酸を適当な溶媒または溶媒の
混合物中、所望の塩−形成酸または塩基の化学量または
過剰量と反応させることにより製造する。適当な塩−形
成酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、サルファミン酸、
リン酸、硝酸等の無機酸、酢酸、プロピオン酸、コハク
酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、クエン酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン
酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン
酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセ
トキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ピクリン酸、ケイ皮酸等の有機酸が含ま
れる。酸性部分を有する式ＩまたはIIの化合物の塩を製
造するために使用される塩基には、ナトリウム、カリウ
ム、リチウム、カルシウムもしくはマグネシウム水酸化
物等のアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、ア
ンモニア、またはベンジルアミン、ジベンジルアミン、
ジベンジルエチレンジアミン、トリエチルアミン、トリ
メチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、２−ヒドロキ
シエチルアミン、ビス(２−ヒドロキシエチル)アミン、
フェニルエチルベンジルアミンおよび同様の有機アミン
等の有機塩基が含まれる。
【０００９】中部辺縁のドーパミン系等の結合部位に富
む脳の領域においてニコチンが作用していることが推測
されていた[Stolerman, I., New Scientist 128, 33-35
(1990)]。生化学的な研究は、中部辺縁のドーパミン系
の神経末端がニコチン・レセプターを有していることを
示すことにより、この理論を支持している(同上)。ま
た、神経伝達物質５−ＨＴが５−ＨＴ3レセプターとし
て作用してドーパミン系におけるニコチンの効果を増強
する可能性があることが提示されていた(同上)。[3Ｈ]
−ニコチンおよび[3Ｈ]−アセチルコリンを用いた放射
性リガンド結合の研究により、アルツハイマー病がニコ
チン性アセチルコリンレセプター結合部位の皮質密度の
減少に関連していることが示された[Schroder, H. et a
l., Neurology of Aging 12, 259-262 (1991)]。
む脳の領域においてニコチンが作用していることが推測
されていた[Stolerman, I., New Scientist 128, 33-35
(1990)]。生化学的な研究は、中部辺縁のドーパミン系
の神経末端がニコチン・レセプターを有していることを
示すことにより、この理論を支持している(同上)。ま
た、神経伝達物質５−ＨＴが５−ＨＴ3レセプターとし
て作用してドーパミン系におけるニコチンの効果を増強
する可能性があることが提示されていた(同上)。[3Ｈ]
−ニコチンおよび[3Ｈ]−アセチルコリンを用いた放射
性リガンド結合の研究により、アルツハイマー病がニコ
チン性アセチルコリンレセプター結合部位の皮質密度の
減少に関連していることが示された[Schroder, H. et a
l., Neurology of Aging 12, 259-262 (1991)]。
【００１０】本発明の化合物は、コリン作動性のニコチ
ン様活性を有する。それらは、選択的ニコチン・リガン
ド[3Ｈ]−Ｎ−(メチルカルバミル)コリン([3Ｈ]ＭＣＣ)
をラット膜から排除する。このニコチン性レセプターに
対する親和性は、ニコチン性アゴニストまたはアンタゴ
ニスト活性の指標であり；さらに、このような活性を有
する化合物は、中枢神経系の疾患、例えば、アルツハイ
マー病、パーキンソン病、神経弛緩性の疾患、晩発性ジ
スキネジー、精神病またはジル・ド・ラ・ツレット症候
群；ニコチン性アゴニストまたはアントゴニスト活性が
原因因子であると考えられている他のＣＮＳ疾患、例え
ば、パニック発作およびその他の形式の不安；胃腸疾
患、例えば、過敏性腸症候群、潰瘍、過剰な膵液もしく
は胃液分泌、急性膵炎、運動障害、胃腸起源の新生物；
食欲調節系の調節；疼痛および糖尿病の治療においてそ
の用途が見い出されるであろう。
ン様活性を有する。それらは、選択的ニコチン・リガン
ド[3Ｈ]−Ｎ−(メチルカルバミル)コリン([3Ｈ]ＭＣＣ)
をラット膜から排除する。このニコチン性レセプターに
対する親和性は、ニコチン性アゴニストまたはアンタゴ
ニスト活性の指標であり；さらに、このような活性を有
する化合物は、中枢神経系の疾患、例えば、アルツハイ
マー病、パーキンソン病、神経弛緩性の疾患、晩発性ジ
スキネジー、精神病またはジル・ド・ラ・ツレット症候
群；ニコチン性アゴニストまたはアントゴニスト活性が
原因因子であると考えられている他のＣＮＳ疾患、例え
ば、パニック発作およびその他の形式の不安；胃腸疾
患、例えば、過敏性腸症候群、潰瘍、過剰な膵液もしく
は胃液分泌、急性膵炎、運動障害、胃腸起源の新生物；
食欲調節系の調節；疼痛および糖尿病の治療においてそ
の用途が見い出されるであろう。
【００１１】本発明に係る化合物に対する十分な理解を
確実にするために、代表的な化合物を名称により示す。
１−(１,２,５,６−テトラヒドロ−１−メチル−３−ピ
リジニル)−１−プロパノン・塩酸塩、１−(１,２,５,
６−テトラヒドロ−３−ピリジニル)−１−ブタノン・
塩酸塩、 １−(１,２,５,６−テトラヒドロ−１−メチル−３−ピ
リジニル)−１−ペンタノン・エタンジオエート(１：
１)、１−(１,２,５,６−テトラヒドロ−１−メチル−
３−ピリジニル)−シス−２−ブテン−１−オン・マレ
イン酸塩(１：１)、１−(１,２,５,６−テトラヒドロ−
１−メチル−３−ピリジニル)−２−プロピン−１−オ
ン・フマル酸塩(１：１)、(１,２,５,６−テトラヒドロ
−１−エチル−３−ピリジニル)−シクロプロピルメタ
ノン・臭化水素酸塩、１−(１,２,５,６−テトラヒドロ
−１−エチル−３−ピリジニル)−２−メトキシエタノ
ン・クエン酸塩(１：１)、１−(１,２,５,６−テトラヒ
ドロ−１−メチル−３−ピリジニル)−２−シクロブチ
ルエタノン・塩酸塩、１−(１,２,５,６−テトラヒドロ
−１−メチル−３−ピリジニル)−３−メチルチオプロ
パン−１−オン・マレイン酸塩(１：１)、１−(１,２,
５,６−テトラヒドロ−１−メチル−３−ピリジニル)−
１−ヘキサノン・硫酸水素塩(１：１)、１−(１,２,５,
６−テトラヒドロ−１−プロピル−３−ピリジニル)−
４−ペンチン−１−オン・臭化水素酸塩、１−(１,２,
５,６−テトラヒドロ−１−メチル−３−ピリジニル)−
トランス−３−ヘキセン−１−オン・クエン酸塩(１：
１)、１−(１,２,５,６−テトラヒドロ−１−メチル−
３−ピリジニル)−５−ヘキセン−１−オン・エタンジ
オエート(１：１)、１−(１,２,５,６−テトラヒドロ−
１−メチル−３−ピリジニル)−２−ジメチルアミノエ
タノン・塩酸塩、１−(１,２,５,６−テトラヒドロ−１
−メチル−３−ピリジニル)−２,２,２−トリフルオロ
エタノン・フマル酸塩(１：１)、１−(１,２,５,６−テ
トラヒドロ−１−メチル−３−ピリジニル)−２,２,３,
３,３−ペンタフルオロプロパン−１−オン・エタンジ
オエート(１：１)、１−(１−メチル−１,２,３,６−テ
トラヒドロ−４−ピリジニル)−１−プロパノン・エタ
ンジオエート(１：１)、１−(１−メチル−１,２,３,６
−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−１−ブタノン・エ
タンジオエート(１：１)、１−(１−メチル−１,２,３,
６−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−１−ペンタノン
・塩酸塩、１−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒド
ロ−４−ピリジニル)−２−ブチン−１−オン・エタン
ジオエート(１：１)、１−(１−メチル−１,２,３,６−
テトラヒドロ−４−ピリジニル)−２−メチル−１−ブ
タノン・エタンジオエート(１：１)、１−(１−エチル
−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−シス
−３−ペンテン−１−オン・臭化水素酸塩、１−(１−
プロピル−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル)−１−プロペノン・マレイン酸塩(１：１)、１−
(１,２−ジメチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−
ピリジニル)−エタノン・フマル酸塩(１：１)、１−
(１,５−ジメチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−
ピリジニル)−１−ブタノン・硫酸水素塩、１−(１−メ
チル−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−
３−エチルチオプロパン−１−オン・塩酸塩、１−(１
−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル)−２,２−ジメチルプロパン−１−オン・マレイン酸
塩(１：１)、１−(１−メチル−５−エチル−１,２,３,
６−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−エタノン・エタ
ンジオエート(１：１)、１−(１−プロピル−１,２,３,
６−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−３−メチルペン
タン−１−オン・塩酸塩、１−(１−メチル−１,２,３,
６−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−３−シクロペン
チルプロパン−１−オン・臭化水素酸塩、(１−メチル
−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−シク
ロブチルメタノン・フマル酸塩(１：１)、１−(１−エ
チル−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−
３−ブテン−１−オン・マレイン酸塩(１：１)、および
１−(６−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピ
リジニル)−エタノン・塩酸塩。
確実にするために、代表的な化合物を名称により示す。
１−(１,２,５,６−テトラヒドロ−１−メチル−３−ピ
リジニル)−１−プロパノン・塩酸塩、１−(１,２,５,
６−テトラヒドロ−３−ピリジニル)−１−ブタノン・
塩酸塩、 １−(１,２,５,６−テトラヒドロ−１−メチル−３−ピ
リジニル)−１−ペンタノン・エタンジオエート(１：
１)、１−(１,２,５,６−テトラヒドロ−１−メチル−
３−ピリジニル)−シス−２−ブテン−１−オン・マレ
イン酸塩(１：１)、１−(１,２,５,６−テトラヒドロ−
１−メチル−３−ピリジニル)−２−プロピン−１−オ
ン・フマル酸塩(１：１)、(１,２,５,６−テトラヒドロ
−１−エチル−３−ピリジニル)−シクロプロピルメタ
ノン・臭化水素酸塩、１−(１,２,５,６−テトラヒドロ
−１−エチル−３−ピリジニル)−２−メトキシエタノ
ン・クエン酸塩(１：１)、１−(１,２,５,６−テトラヒ
ドロ−１−メチル−３−ピリジニル)−２−シクロブチ
ルエタノン・塩酸塩、１−(１,２,５,６−テトラヒドロ
−１−メチル−３−ピリジニル)−３−メチルチオプロ
パン−１−オン・マレイン酸塩(１：１)、１−(１,２,
５,６−テトラヒドロ−１−メチル−３−ピリジニル)−
１−ヘキサノン・硫酸水素塩(１：１)、１−(１,２,５,
６−テトラヒドロ−１−プロピル−３−ピリジニル)−
４−ペンチン−１−オン・臭化水素酸塩、１−(１,２,
５,６−テトラヒドロ−１−メチル−３−ピリジニル)−
トランス−３−ヘキセン−１−オン・クエン酸塩(１：
１)、１−(１,２,５,６−テトラヒドロ−１−メチル−
３−ピリジニル)−５−ヘキセン−１−オン・エタンジ
オエート(１：１)、１−(１,２,５,６−テトラヒドロ−
１−メチル−３−ピリジニル)−２−ジメチルアミノエ
タノン・塩酸塩、１−(１,２,５,６−テトラヒドロ−１
−メチル−３−ピリジニル)−２,２,２−トリフルオロ
エタノン・フマル酸塩(１：１)、１−(１,２,５,６−テ
トラヒドロ−１−メチル−３−ピリジニル)−２,２,３,
３,３−ペンタフルオロプロパン−１−オン・エタンジ
オエート(１：１)、１−(１−メチル−１,２,３,６−テ
トラヒドロ−４−ピリジニル)−１−プロパノン・エタ
ンジオエート(１：１)、１−(１−メチル−１,２,３,６
−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−１−ブタノン・エ
タンジオエート(１：１)、１−(１−メチル−１,２,３,
６−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−１−ペンタノン
・塩酸塩、１−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒド
ロ−４−ピリジニル)−２−ブチン−１−オン・エタン
ジオエート(１：１)、１−(１−メチル−１,２,３,６−
テトラヒドロ−４−ピリジニル)−２−メチル−１−ブ
タノン・エタンジオエート(１：１)、１−(１−エチル
−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−シス
−３−ペンテン−１−オン・臭化水素酸塩、１−(１−
プロピル−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル)−１−プロペノン・マレイン酸塩(１：１)、１−
(１,２−ジメチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−
ピリジニル)−エタノン・フマル酸塩(１：１)、１−
(１,５−ジメチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−
ピリジニル)−１−ブタノン・硫酸水素塩、１−(１−メ
チル−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−
３−エチルチオプロパン−１−オン・塩酸塩、１−(１
−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル)−２,２−ジメチルプロパン−１−オン・マレイン酸
塩(１：１)、１−(１−メチル−５−エチル−１,２,３,
６−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−エタノン・エタ
ンジオエート(１：１)、１−(１−プロピル−１,２,３,
６−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−３−メチルペン
タン−１−オン・塩酸塩、１−(１−メチル−１,２,３,
６−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−３−シクロペン
チルプロパン−１−オン・臭化水素酸塩、(１−メチル
−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−シク
ロブチルメタノン・フマル酸塩(１：１)、１−(１−エ
チル−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−
３−ブテン−１−オン・マレイン酸塩(１：１)、および
１−(６−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピ
リジニル)−エタノン・塩酸塩。
【００１２】本発明の化合物のうちある一定の種類のも
のが好ましい。そのような好ましい種類を以下に挙げ
る。 (ａ) Ｒが(Ｃ2〜Ｃ6)アルキルである式ＩまたはIIの化
合物。 (ｂ) Ｒが(Ｃ2〜Ｃ6)アルキニルである式ＩまたはIIの
化合物。 (ｃ) Ｒが−ＣＨ2ＣＨ3である式ＩまたはIIの化合物。 (ｄ) Ｒが−(ＣＨ2)2ＣＨ3である式ＩまたはIIの化合
物。 (ｅ) Ｒが
のが好ましい。そのような好ましい種類を以下に挙げ
る。 (ａ) Ｒが(Ｃ2〜Ｃ6)アルキルである式ＩまたはIIの化
合物。 (ｂ) Ｒが(Ｃ2〜Ｃ6)アルキニルである式ＩまたはIIの
化合物。 (ｃ) Ｒが−ＣＨ2ＣＨ3である式ＩまたはIIの化合物。 (ｄ) Ｒが−(ＣＨ2)2ＣＨ3である式ＩまたはIIの化合
物。 (ｅ) Ｒが
【化４】 である式ＩまたはIIの化合物。 (ｆ) Ｒが−Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ3である式ＩまたはIIの化
合物。 (ｇ) Ｒがアルキル、アルケニル、アルキニルである式
ＩまたはIIの化合物。 (ｈ) Ｒがアルコキシアルキル、アルキルチオアルキ
ル、アルキルアミノアルキルである式ＩまたはIIの化合
物。 (ｉ) Ｒ1がメチルである式ＩまたはIIの化合物。 (ｊ) 塩である化合物。 上記の種類が合わさって、さらに好ましい種類を形成し
得ることは理解されるであろう。
合物。 (ｇ) Ｒがアルキル、アルケニル、アルキニルである式
ＩまたはIIの化合物。 (ｈ) Ｒがアルコキシアルキル、アルキルチオアルキ
ル、アルキルアミノアルキルである式ＩまたはIIの化合
物。 (ｉ) Ｒ1がメチルである式ＩまたはIIの化合物。 (ｊ) 塩である化合物。 上記の種類が合わさって、さらに好ましい種類を形成し
得ることは理解されるであろう。
【００１３】生理学的に許容し得るアレコロンおよびイ
ソアレコロンとは本明細書中に記述された化合物であ
り、上記のＲおよびＲ1置換基を有する化合物が含まれ
るがそれらに限定はされない。これらの化合物は、アゴ
ニストもしくはアンタゴニスト活性を示すことから有効
であり、さらに医薬としての使用に対して安全であると
いう性質を有している。
ソアレコロンとは本明細書中に記述された化合物であ
り、上記のＲおよびＲ1置換基を有する化合物が含まれ
るがそれらに限定はされない。これらの化合物は、アゴ
ニストもしくはアンタゴニスト活性を示すことから有効
であり、さらに医薬としての使用に対して安全であると
いう性質を有している。
【００１４】本発明の他の態様においては、活性成分と
して式ＩまたはIIの化合物の有効量を、その薬学的に許
容し得る担体、賦形剤または希釈剤と共に含む医薬製剤
が提供される。このような製剤は、哺乳動物(特に、ヒ
ト)のアルツハイマー病、パーキンソン病、疼痛、糖尿
病、胃腸疾患、中枢神経および食欲調節系の疾患の治療
および予防のために経口または非経口投与用に製造する
ことができる。
して式ＩまたはIIの化合物の有効量を、その薬学的に許
容し得る担体、賦形剤または希釈剤と共に含む医薬製剤
が提供される。このような製剤は、哺乳動物(特に、ヒ
ト)のアルツハイマー病、パーキンソン病、疼痛、糖尿
病、胃腸疾患、中枢神経および食欲調節系の疾患の治療
および予防のために経口または非経口投与用に製造する
ことができる。
【００１５】本発明の化合物の経口使用のためには、選
択された化合物を、例えば、錠剤もしくはカプセルの形
で、または水溶液もしくは懸濁液として投与することが
できる。錠剤の場合、通常の賦形剤には、結合剤、例え
ば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、ト
ラガカント、ポリビニルピロリジン(Ｐovidone)、メチ
ルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、スクロースおよびデンプン；充填剤および担体、
例えば、コーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、スク
ロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトー
ル、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギ
ン酸；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；崩
壊剤、例えば、クロスカルメロース、微結晶性セルロー
ス、コーンスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム
およびアルギン酸；および適当な潤滑剤、例えば、硫酸
ラウリルが含まれる。カプセル形での経口投与のために
有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスター
チが含まれる。経口使用のために水性懸濁液が所望であ
る場合には、活性成分を、乳化剤および懸濁剤、例え
ば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコース／糖
シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウム
ゲルまたは硬化食用油、例えば、アーモンド油、分画化
ココナッツ油、油状エステル、プロピレングリコールま
たはエチルアルコール；香味剤、例えば、ペパーミン
ト、冬緑油、チェリー香味；および保存剤、例えば、p
−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはア
スコルビン酸と混合することができる。
択された化合物を、例えば、錠剤もしくはカプセルの形
で、または水溶液もしくは懸濁液として投与することが
できる。錠剤の場合、通常の賦形剤には、結合剤、例え
ば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、ト
ラガカント、ポリビニルピロリジン(Ｐovidone)、メチ
ルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、スクロースおよびデンプン；充填剤および担体、
例えば、コーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、スク
ロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトー
ル、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギ
ン酸；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；崩
壊剤、例えば、クロスカルメロース、微結晶性セルロー
ス、コーンスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム
およびアルギン酸；および適当な潤滑剤、例えば、硫酸
ラウリルが含まれる。カプセル形での経口投与のために
有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスター
チが含まれる。経口使用のために水性懸濁液が所望であ
る場合には、活性成分を、乳化剤および懸濁剤、例え
ば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコース／糖
シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウム
ゲルまたは硬化食用油、例えば、アーモンド油、分画化
ココナッツ油、油状エステル、プロピレングリコールま
たはエチルアルコール；香味剤、例えば、ペパーミン
ト、冬緑油、チェリー香味；および保存剤、例えば、p
−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはア
スコルビン酸と混合することができる。
【００１６】また、本発明による医薬製剤は非経口使用
のために製造することができる。そのような製剤は、標
準的な薬学的実施に従い、通常、活性成分の無菌性等張
溶液の形を取る。
のために製造することができる。そのような製剤は、標
準的な薬学的実施に従い、通常、活性成分の無菌性等張
溶液の形を取る。
【００１７】ヒトにおいてニコチン性レセプターアゴニ
ストまたはアンタゴニストとして使用するための本発明
の化合物の適当な用量は、個々の患者の年齢、体重およ
び応答ならびに患者の症状の重篤度および治療しようと
する症状の性質に応じて変化するであろう。従って、好
ましい１日用量は、処方する医師により決定されるのが
普通であろう。しかし、ほとんどの場合において、本発
明の化合物の効果的な１日用量は、単一または分割され
た用量において約０.０５mg/kg/日から約５０mg/kg/日
であり、好ましくは約１mg/kg/日から約２５mg/kg/日の
範囲となるであろう。
ストまたはアンタゴニストとして使用するための本発明
の化合物の適当な用量は、個々の患者の年齢、体重およ
び応答ならびに患者の症状の重篤度および治療しようと
する症状の性質に応じて変化するであろう。従って、好
ましい１日用量は、処方する医師により決定されるのが
普通であろう。しかし、ほとんどの場合において、本発
明の化合物の効果的な１日用量は、単一または分割され
た用量において約０.０５mg/kg/日から約５０mg/kg/日
であり、好ましくは約１mg/kg/日から約２５mg/kg/日の
範囲となるであろう。
【００１８】本発明のさらに別の態様は、以下の反応式
ＩおよびIIにおいて示される様に、式ＩまたはIIの化合
物を製造するための方法を提供することである。
ＩおよびIIにおいて示される様に、式ＩまたはIIの化合
物を製造するための方法を提供することである。
【００１９】式Ｉの化合物を製造するための方法を示す
反応式Ｉは、ＷinrebおよびＮahmにより開発されたケト
ン合成を用いる[Nahm, S. et al., Tetrahedron Letter
s, 22, 3815-3818 (1981)]。塩化オキサリルは、触媒量
のジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)の存在下で、１,２,
５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸・臭化
水素酸塩(１−１)をその酸塩化物に変換する。この酸塩
化物を第三アミン塩基の存在下でＮ,Ｏ−ジメチルヒド
ロキシルアミンと反応させて、対応するアミド(構造式
１−２)を収率８０〜９０％で得る。このアミドをＨＰ
ＬＣで精製するか、またはその塩酸塩として単離するこ
とができるが、通常はさらに精製せずに以降の反応にお
いて使用する。１〜９当量の有機金属試薬の存在下に０
〜６０℃で、表１に挙げた具体的な例ではアミド(１−
２)からアレコロン(１−３)を収率５〜８０％で得る。
反応性グリニャール試薬によりアレコロンの良好な収量
が得られるが、比較的低い反応性のグリニャール試薬で
は比較的悪い結果が得られる。比較的低い反応性のグリ
ニャール試薬により得られる収量は、周囲温度またはそ
れより高い温度で反応を行うことにより、または対応す
る有機金属試薬を用いることにより改良することができ
る。
反応式Ｉは、ＷinrebおよびＮahmにより開発されたケト
ン合成を用いる[Nahm, S. et al., Tetrahedron Letter
s, 22, 3815-3818 (1981)]。塩化オキサリルは、触媒量
のジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)の存在下で、１,２,
５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸・臭化
水素酸塩(１−１)をその酸塩化物に変換する。この酸塩
化物を第三アミン塩基の存在下でＮ,Ｏ−ジメチルヒド
ロキシルアミンと反応させて、対応するアミド(構造式
１−２)を収率８０〜９０％で得る。このアミドをＨＰ
ＬＣで精製するか、またはその塩酸塩として単離するこ
とができるが、通常はさらに精製せずに以降の反応にお
いて使用する。１〜９当量の有機金属試薬の存在下に０
〜６０℃で、表１に挙げた具体的な例ではアミド(１−
２)からアレコロン(１−３)を収率５〜８０％で得る。
反応性グリニャール試薬によりアレコロンの良好な収量
が得られるが、比較的低い反応性のグリニャール試薬で
は比較的悪い結果が得られる。比較的低い反応性のグリ
ニャール試薬により得られる収量は、周囲温度またはそ
れより高い温度で反応を行うことにより、または対応す
る有機金属試薬を用いることにより改良することができ
る。
【化５】
【表１】
【００２０】反応式IIは、式IIの化合物の製造方法を示
すものである。市販品として入手可能なエチルエステル
から得た化合物(２−１)、即ち、１,２,３,６−テトラ
ヒドロピリジン−４−カルボン酸・塩酸塩を、Ｎ,Ｏ−
ジメチルヒドロキシルアミンを用いてその酸塩化物に変
換し、Ｎahmアミド(構造式２−２)を収率８０〜９０％
で得る。このアミド化合物(構造式２−２)から、１〜９
当量のグリニャール試薬または有機金属試薬の存在下に
イソアレコロン化合物(２−３)が得られ、その塩酸塩と
して収率６５〜７５％で単離される。
すものである。市販品として入手可能なエチルエステル
から得た化合物(２−１)、即ち、１,２,３,６−テトラ
ヒドロピリジン−４−カルボン酸・塩酸塩を、Ｎ,Ｏ−
ジメチルヒドロキシルアミンを用いてその酸塩化物に変
換し、Ｎahmアミド(構造式２−２)を収率８０〜９０％
で得る。このアミド化合物(構造式２−２)から、１〜９
当量のグリニャール試薬または有機金属試薬の存在下に
イソアレコロン化合物(２−３)が得られ、その塩酸塩と
して収率６５〜７５％で単離される。
【化６】
【００２１】
【実施例】以下の実施例は、本発明の化合物およびその
製造方法をさらに説明するために挙げるものである。即
ち、これら実施例は単に説明のために挙げたものであ
り、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するも
のと解釈すべきではない。
製造方法をさらに説明するために挙げるものである。即
ち、これら実施例は単に説明のために挙げたものであ
り、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するも
のと解釈すべきではない。
【００２２】融点はＭel−Ｔemp装置で測定したもので
あり、補正はされていない。特定した溶媒と共にＰrep
ＰＡＫ−５００シリカゲル・カートリッジを用いるＷat
ersＰrepＬＣ/５００ＡをＨＰＬＣ分離に使用した。Ｔ
ＬＣ用にはＭerck Ｆ２５４シリカゲル・プレートを用
いた。抽出工程を除く全ての反応はアルゴン雰囲気下で
行った。ＮＭＲ測定は、記載した溶媒を用い、ＮＭＲ分
光計ＱＥ３００を使用して行った。記載したほとんどの
反応において、反応条件を最適にするための特別の試み
は行わなかった。
あり、補正はされていない。特定した溶媒と共にＰrep
ＰＡＫ−５００シリカゲル・カートリッジを用いるＷat
ersＰrepＬＣ/５００ＡをＨＰＬＣ分離に使用した。Ｔ
ＬＣ用にはＭerck Ｆ２５４シリカゲル・プレートを用
いた。抽出工程を除く全ての反応はアルゴン雰囲気下で
行った。ＮＭＲ測定は、記載した溶媒を用い、ＮＭＲ分
光計ＱＥ３００を使用して行った。記載したほとんどの
反応において、反応条件を最適にするための特別の試み
は行わなかった。
【００２３】Ｎ−メトキシ−１,Ｎ−ジメチル−１,２,
５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミドの
製造 細かく砕いたアレカイジン臭化水素酸塩(４７g、０.２
１モル)をＣＨ2Ｃl2(１リットル)およびジメチルホルム
アミド(１０滴)の混合物中に懸濁した。この混合物に、
塩化オキサリル(５０g、０.３９モル)を加え、反応混合
物を穏やかな還流温度で８時間加熱した。一晩撹拌した
後、溶媒を蒸発させ、さらにＣＨ2Ｃl2(５００ml)を加
え、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃl2(１リット
ル)中に懸濁し、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・
塩酸塩(２３.２５g、０.２７モル)を加えた。反応混合
物を０℃まで冷却し、ピリジン(５４ml)を撹拌しながら
滴下した。滴下の後、冷却を除去し、反応液を４時間撹
拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷水(１００ml)中に
溶解した。５Ｎ水酸化ナトリウムでpＨ１０に調節し、
混合物をＣＨ2Ｃl2(各回１５０ml)で３回抽出した。こ
の有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて黄色
の液体を得た。この液体をエーテル(２００ml)で処理
し、混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。真空下で十分
に乾燥して残留ピリジンを除去した後、以降の反応にお
いて用いるのに十分な純度のＮ−メトキシ−１,Ｎ−ジ
メチル−１,２,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカ
ルボキサミド(３４.３g；収率８８％)を得た。この粗生
成物を酢酸エチル中の塩酸で処理することにより分析的
に純粋な塩酸塩を得た。 融点：１３４〜１３５℃。 ｐｍｒ ｐｐｍ(酸化ジュウテリウム)：２.７(２Ｈ,m)、
３.０１(３Ｈ,s)、３.３５(３Ｈ,s)、３.２〜３.７(２
Ｈ,br m)、３.７５(３Ｈ,s)、３.８〜４.２(２Ｈ,br
m)、６.６５(１Ｈ,m)。
５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミドの
製造 細かく砕いたアレカイジン臭化水素酸塩(４７g、０.２
１モル)をＣＨ2Ｃl2(１リットル)およびジメチルホルム
アミド(１０滴)の混合物中に懸濁した。この混合物に、
塩化オキサリル(５０g、０.３９モル)を加え、反応混合
物を穏やかな還流温度で８時間加熱した。一晩撹拌した
後、溶媒を蒸発させ、さらにＣＨ2Ｃl2(５００ml)を加
え、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃl2(１リット
ル)中に懸濁し、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・
塩酸塩(２３.２５g、０.２７モル)を加えた。反応混合
物を０℃まで冷却し、ピリジン(５４ml)を撹拌しながら
滴下した。滴下の後、冷却を除去し、反応液を４時間撹
拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷水(１００ml)中に
溶解した。５Ｎ水酸化ナトリウムでpＨ１０に調節し、
混合物をＣＨ2Ｃl2(各回１５０ml)で３回抽出した。こ
の有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて黄色
の液体を得た。この液体をエーテル(２００ml)で処理
し、混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。真空下で十分
に乾燥して残留ピリジンを除去した後、以降の反応にお
いて用いるのに十分な純度のＮ−メトキシ−１,Ｎ−ジ
メチル−１,２,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカ
ルボキサミド(３４.３g；収率８８％)を得た。この粗生
成物を酢酸エチル中の塩酸で処理することにより分析的
に純粋な塩酸塩を得た。 融点：１３４〜１３５℃。 ｐｍｒ ｐｐｍ(酸化ジュウテリウム)：２.７(２Ｈ,m)、
３.０１(３Ｈ,s)、３.３５(３Ｈ,s)、３.２〜３.７(２
Ｈ,br m)、３.７５(３Ｈ,s)、３.８〜４.２(２Ｈ,br
m)、６.６５(１Ｈ,m)。
【００２４】実施例１ １−(１,２,５,６−テトラヒド
ロ−１−メチル−３−ピリジニル)−エタノン Ｎ−メトキシ−１,Ｎ−ジメチル−１,２,５,６−テトラ
ヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド(１.８５g、０.０
１モル)の乾燥テトラヒドロフラン(２０ml)溶液を、テ
トラヒドロフラン中の３Ｍ塩化メチルマグネシウム(７m
l、０.０２１モル)を滴下しながら０℃まで冷却した。
１.５時間後、用いたグリニャール試薬を中和するに十
分な５Ｎ塩酸を含む氷水(３０ml)中に反応混合物を注い
だ。混合物をＣＨ2Ｃl2(２５ml)で３回抽出し、合わせ
た有機抽出物を塩水で洗浄した。溶媒を乾燥および蒸発
させた後、１−(１,２,５,６−テトラヒドロ−１−メチ
ル−３−ピリジニル)エタノン(１.１g；収率７９％)を
黄色の液体として得た。塩酸塩を２−プロパノールから
結晶化させた。 融点：２１３〜２１４℃。 ｐｍｒ ｐｐｍ(酸化ジュウテリウム)：２.４１(３Ｈ,
s)、２.７９(２Ｈ,m)、３.０(３Ｈ,s)、３.１３〜３.３
(１Ｈ,m)、３.５５〜３.８(２Ｈ,m)、４.１〜４.２５
(１Ｈ,m)、７.３５(１Ｈ,m)。
ロ−１−メチル−３−ピリジニル)−エタノン Ｎ−メトキシ−１,Ｎ−ジメチル−１,２,５,６−テトラ
ヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド(１.８５g、０.０
１モル)の乾燥テトラヒドロフラン(２０ml)溶液を、テ
トラヒドロフラン中の３Ｍ塩化メチルマグネシウム(７m
l、０.０２１モル)を滴下しながら０℃まで冷却した。
１.５時間後、用いたグリニャール試薬を中和するに十
分な５Ｎ塩酸を含む氷水(３０ml)中に反応混合物を注い
だ。混合物をＣＨ2Ｃl2(２５ml)で３回抽出し、合わせ
た有機抽出物を塩水で洗浄した。溶媒を乾燥および蒸発
させた後、１−(１,２,５,６−テトラヒドロ−１−メチ
ル−３−ピリジニル)エタノン(１.１g；収率７９％)を
黄色の液体として得た。塩酸塩を２−プロパノールから
結晶化させた。 融点：２１３〜２１４℃。 ｐｍｒ ｐｐｍ(酸化ジュウテリウム)：２.４１(３Ｈ,
s)、２.７９(２Ｈ,m)、３.０(３Ｈ,s)、３.１３〜３.３
(１Ｈ,m)、３.５５〜３.８(２Ｈ,m)、４.１〜４.２５
(１Ｈ,m)、７.３５(１Ｈ,m)。
【００２５】実施例２ １−(１,２,５,６−テトラヒド
ロ−１−メチル−３−ピリジニル)−１−プロパノン Ｎ−メトキシ−１,Ｎ−ジメチル−１,２,５,６−テトラ
ヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド(１.８５g、０.０
１モル)の乾燥テトラヒドロフラン(２０ml)溶液を、テ
トラヒドロフラン中の２Ｎ臭化エチルマグネシウム(１
５ml、０.０３モル)を滴下しながら０℃まで冷却した。
１.５時間後、用いたグリニャール試薬を中和するに十
分な５Ｎ塩酸を含む氷水(３０ml)中に反応混合物を注い
だ。混合物をＣＨ2Ｃl2(２５ml)で３回抽出し、合わせ
た有機抽出物を塩水で洗浄した。溶媒を乾燥および蒸発
させた後、黄色の液体を得、これをＣＨ2Ｃl2から始め
て７.５％メタノール−１％水酸化アンモニウムへ移行
する８リットルの勾配液を用いるＨＰＬＣ溶離により精
製した。１−(１,２,５,６−テトラヒドロ−１−メチル
−３−ピリジニル)−１−プロパノンの塩酸塩を酢酸エ
チルから二水和物(０.１２g；収率５％)として結晶化さ
せた。 融点：１１２〜１１４℃。 ｐｍｒ ｐｐｍ(酸化ジュウテリウム)：１.０５(３Ｈ,
t)、２.７５(２Ｈ,m)、２.８２(２Ｈ,ｑ)、３.０(３Ｈ,
s)、３.１２〜３.３(１Ｈ,m)、３.５〜３.８５(２Ｈ,
m)、４.１８(１Ｈ,m)、７.３５(１Ｈ,m)。
ロ−１−メチル−３−ピリジニル)−１−プロパノン Ｎ−メトキシ−１,Ｎ−ジメチル−１,２,５,６−テトラ
ヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド(１.８５g、０.０
１モル)の乾燥テトラヒドロフラン(２０ml)溶液を、テ
トラヒドロフラン中の２Ｎ臭化エチルマグネシウム(１
５ml、０.０３モル)を滴下しながら０℃まで冷却した。
１.５時間後、用いたグリニャール試薬を中和するに十
分な５Ｎ塩酸を含む氷水(３０ml)中に反応混合物を注い
だ。混合物をＣＨ2Ｃl2(２５ml)で３回抽出し、合わせ
た有機抽出物を塩水で洗浄した。溶媒を乾燥および蒸発
させた後、黄色の液体を得、これをＣＨ2Ｃl2から始め
て７.５％メタノール−１％水酸化アンモニウムへ移行
する８リットルの勾配液を用いるＨＰＬＣ溶離により精
製した。１−(１,２,５,６−テトラヒドロ−１−メチル
−３−ピリジニル)−１−プロパノンの塩酸塩を酢酸エ
チルから二水和物(０.１２g；収率５％)として結晶化さ
せた。 融点：１１２〜１１４℃。 ｐｍｒ ｐｐｍ(酸化ジュウテリウム)：１.０５(３Ｈ,
t)、２.７５(２Ｈ,m)、２.８２(２Ｈ,ｑ)、３.０(３Ｈ,
s)、３.１２〜３.３(１Ｈ,m)、３.５〜３.８５(２Ｈ,
m)、４.１８(１Ｈ,m)、７.３５(１Ｈ,m)。
【００２６】実施例３ １−(１,２,５,６−テトラヒド
ロ−１−メチル−３−ピリジニル)−１−ブタノン Ｎ−メトキシ−１,Ｎ−ジメチル−１,２,５,６−テトラ
ヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド(１.８５g、０.０
１モル)の乾燥テトラヒドロフラン(２０ml)溶液を、エ
ーテル中の２.８Ｍ塩化プロピルマグネシウム(８ml、
０.０２２モル)を滴下しながら０℃まで冷却した。１.
５時間後、用いたグリニャール試薬を中和するに十分な
５Ｎ塩酸を含む氷水(３０ml)中に反応混合物を注いだ。
混合物をＣＨ2Ｃl2(２５ml)で３回抽出し、合わせた有
機抽出物を塩水で洗浄した。溶媒を乾燥および蒸発させ
た後、黄色の液体を得、これをＣＨ2Ｃl2から７.５％メ
タノール−１％水酸化アンモニウムへ移行する８リット
ルの勾配液を用いるＨＰＬＣ溶離により精製した。得ら
れた液体をエーテル中の乾燥塩酸で処理し、得られた固
体を酢酸エチルから再結晶させて１−(１,２,５,６−テ
トラヒドロ−１−メチル−３−ピリジニル)−１−ブタ
ノン・塩酸塩(０.２２g；収率１１％)を得た。 融点：１０６〜１０８℃。 ｐｍｒ ｐｐｍ(酸化ジュウテリウム)：０.９(３Ｈ,t)、
１.６２(２Ｈ,m)、２.７８(４Ｈ,m)、３.０(３Ｈ,s)、
３.２〜４.２(４Ｈ,m)、７.３５(１Ｈ,m)。
ロ−１−メチル−３−ピリジニル)−１−ブタノン Ｎ−メトキシ−１,Ｎ−ジメチル−１,２,５,６−テトラ
ヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド(１.８５g、０.０
１モル)の乾燥テトラヒドロフラン(２０ml)溶液を、エ
ーテル中の２.８Ｍ塩化プロピルマグネシウム(８ml、
０.０２２モル)を滴下しながら０℃まで冷却した。１.
５時間後、用いたグリニャール試薬を中和するに十分な
５Ｎ塩酸を含む氷水(３０ml)中に反応混合物を注いだ。
混合物をＣＨ2Ｃl2(２５ml)で３回抽出し、合わせた有
機抽出物を塩水で洗浄した。溶媒を乾燥および蒸発させ
た後、黄色の液体を得、これをＣＨ2Ｃl2から７.５％メ
タノール−１％水酸化アンモニウムへ移行する８リット
ルの勾配液を用いるＨＰＬＣ溶離により精製した。得ら
れた液体をエーテル中の乾燥塩酸で処理し、得られた固
体を酢酸エチルから再結晶させて１−(１,２,５,６−テ
トラヒドロ−１−メチル−３−ピリジニル)−１−ブタ
ノン・塩酸塩(０.２２g；収率１１％)を得た。 融点：１０６〜１０８℃。 ｐｍｒ ｐｐｍ(酸化ジュウテリウム)：０.９(３Ｈ,t)、
１.６２(２Ｈ,m)、２.７８(４Ｈ,m)、３.０(３Ｈ,s)、
３.２〜４.２(４Ｈ,m)、７.３５(１Ｈ,m)。
【００２７】実施例４ １−(１,２,５,６−テトラヒド
ロ−１−メチル−３−ピリジニル)−１−ペンタノン Ｎ−メトキシ−１,Ｎ−ジメチル−１,２,５,６−テトラ
ヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド(１.８５g、０.０
１モル)の乾燥テトラヒドロフラン(２０ml)溶液を、テ
トラヒドロフラン中の２Ｍ塩化ｎ−ブチルマグネシウム
(１０ml、０.０２モル)を滴下しながら０℃まで冷却し
た。１.５時間後、用いたグリニャール試薬を中和する
に十分な５Ｎ塩酸を含む氷水(３０ml)中に反応混合物を
注いだ。この混合物をＣＨ2Ｃl2(２５ml)で３回抽出
し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄した。溶媒を乾燥
および蒸発させた後、黄色の液体を得、これをＣＨ2Ｃl
2から７.５％メタノール−１％水酸化アンモニウムへ移
行する８リットルの勾配液を用いるＨＰＬＣ溶離により
精製した。得られた１−(１,２,５,６−テトラヒドロ−
１−メチル−３−ピリジニル)−１−ペンタノン(０.４
g)をシュウ酸塩に変換し、エタノールから白色固体(０.
４g；収率１５％)として結晶化した。 融点：１７５〜１７６℃。 ｐｍｒ ｐｐｍ(酸化ジュウテリウム)：０.９(３Ｈ,t)、
１.３２(２Ｈ,m)、１.５８(２Ｈ,m)、２.７５(４Ｈ,
m)、３.０(３Ｈ,s)、３.２５(１Ｈ,m)、３.６２(１Ｈ,
m)、３.７(１Ｈ,d)、４.１９(１Ｈ,d)、７.３５(１Ｈ,
m)。
ロ−１−メチル−３−ピリジニル)−１−ペンタノン Ｎ−メトキシ−１,Ｎ−ジメチル−１,２,５,６−テトラ
ヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド(１.８５g、０.０
１モル)の乾燥テトラヒドロフラン(２０ml)溶液を、テ
トラヒドロフラン中の２Ｍ塩化ｎ−ブチルマグネシウム
(１０ml、０.０２モル)を滴下しながら０℃まで冷却し
た。１.５時間後、用いたグリニャール試薬を中和する
に十分な５Ｎ塩酸を含む氷水(３０ml)中に反応混合物を
注いだ。この混合物をＣＨ2Ｃl2(２５ml)で３回抽出
し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄した。溶媒を乾燥
および蒸発させた後、黄色の液体を得、これをＣＨ2Ｃl
2から７.５％メタノール−１％水酸化アンモニウムへ移
行する８リットルの勾配液を用いるＨＰＬＣ溶離により
精製した。得られた１−(１,２,５,６−テトラヒドロ−
１−メチル−３−ピリジニル)−１−ペンタノン(０.４
g)をシュウ酸塩に変換し、エタノールから白色固体(０.
４g；収率１５％)として結晶化した。 融点：１７５〜１７６℃。 ｐｍｒ ｐｐｍ(酸化ジュウテリウム)：０.９(３Ｈ,t)、
１.３２(２Ｈ,m)、１.５８(２Ｈ,m)、２.７５(４Ｈ,
m)、３.０(３Ｈ,s)、３.２５(１Ｈ,m)、３.６２(１Ｈ,
m)、３.７(１Ｈ,d)、４.１９(１Ｈ,d)、７.３５(１Ｈ,
m)。
【００２８】１−(１,２,５,６−テトラヒドロ−１−メ
チル−３−ピリジニル)−１−ペンタノンの周囲温度で
の塩化ブチルマグネシウムからの製造 Ｎ−メトキシ−１,Ｎ−ジメチル−１,２,５,６−テトラ
ヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド(１.８５g、０.０
１モル)の乾燥テトラヒドロフラン(２０ml)溶液を、テ
トラヒドロフラン中の２Ｍ塩化ｎ−ブチルマグネシウム
(７.５ml、０.０１５モル)を滴下しながら周囲温度で撹
拌した。反応物は添加の間に暖かくなった。反応物が周
囲温度まで冷却した後、５Ｎ塩酸(４ml)を含む氷水(３
０ml)中に反応物を注いだ。この混合物をＣＨ2Ｃl2(２
５ml)で３回抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、
溶媒を蒸発させて黄色の油状物を得た。既述の実施例と
同様にＨＰＬＣで精製し、黄色の油状物(０.７５g)を
得、これを１−(１,２,５,６−テトラヒドロ−１−メチ
ル−３−ピリジニル)−１−ペンタノン・シュウ酸塩
(０.９４g；収率３５％)に変換した。
チル−３−ピリジニル)−１−ペンタノンの周囲温度で
の塩化ブチルマグネシウムからの製造 Ｎ−メトキシ−１,Ｎ−ジメチル−１,２,５,６−テトラ
ヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド(１.８５g、０.０
１モル)の乾燥テトラヒドロフラン(２０ml)溶液を、テ
トラヒドロフラン中の２Ｍ塩化ｎ−ブチルマグネシウム
(７.５ml、０.０１５モル)を滴下しながら周囲温度で撹
拌した。反応物は添加の間に暖かくなった。反応物が周
囲温度まで冷却した後、５Ｎ塩酸(４ml)を含む氷水(３
０ml)中に反応物を注いだ。この混合物をＣＨ2Ｃl2(２
５ml)で３回抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、
溶媒を蒸発させて黄色の油状物を得た。既述の実施例と
同様にＨＰＬＣで精製し、黄色の油状物(０.７５g)を
得、これを１−(１,２,５,６−テトラヒドロ−１−メチ
ル−３−ピリジニル)−１−ペンタノン・シュウ酸塩
(０.９４g；収率３５％)に変換した。
【００２９】実施例５ １−(１,２,５,６−テトラヒド
ロ−１−メチル−３−ピリジニル)−２−ブチン−１−
オン Ｎ−メトキシ−１,Ｎ−ジメチル−１,２,５,６−テトラ
ヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド(３.１５g、０.０
１７モル)の乾燥テトラヒドロフラン(７５ml)溶液を、
１−リチオプロピン(７g、０.１５２モル)を１gずつに
分けて５分間隔で添加しながら０℃に冷却した。添加の
後、反応混合物を２０分間撹拌し、次いで注意深く氷−
塩水混合物(１００ml)中に注いだ。この混合物をＣＨ2
Ｃl2(５０ml)で３回抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾
燥し、溶媒を蒸発させて黄色の液体(２.７g)を得た。こ
の液体をシュウ酸塩(２.６g；収率６０％)に変換した。 融点：１４７℃(分解)。 ｐｍｒ ｐｐｍ(酸化ジュウテリウム)：２.０８(３Ｈ,
s)、２.８(２Ｈ,m)、３.０(３Ｈ,s)、３.１７〜３.２７
(１Ｈ,m)、３.６１(１Ｈ,m)、３.７５(１Ｈ,d)、４.２
(１Ｈ,d)、７.６１(１Ｈ,m)。
ロ−１−メチル−３−ピリジニル)−２−ブチン−１−
オン Ｎ−メトキシ−１,Ｎ−ジメチル−１,２,５,６−テトラ
ヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド(３.１５g、０.０
１７モル)の乾燥テトラヒドロフラン(７５ml)溶液を、
１−リチオプロピン(７g、０.１５２モル)を１gずつに
分けて５分間隔で添加しながら０℃に冷却した。添加の
後、反応混合物を２０分間撹拌し、次いで注意深く氷−
塩水混合物(１００ml)中に注いだ。この混合物をＣＨ2
Ｃl2(５０ml)で３回抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾
燥し、溶媒を蒸発させて黄色の液体(２.７g)を得た。こ
の液体をシュウ酸塩(２.６g；収率６０％)に変換した。 融点：１４７℃(分解)。 ｐｍｒ ｐｐｍ(酸化ジュウテリウム)：２.０８(３Ｈ,
s)、２.８(２Ｈ,m)、３.０(３Ｈ,s)、３.１７〜３.２７
(１Ｈ,m)、３.６１(１Ｈ,m)、３.７５(１Ｈ,d)、４.２
(１Ｈ,d)、７.６１(１Ｈ,m)。
【００３０】Ｎ−メトキシ−Ｎ,１−ジメチル−１,２,
３,６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボキサミドの
製造 １−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジ
ンカルボン酸(２６.５g、０.１４９モル)および塩化チ
オニル(１００ml)の混合物を２時間加熱還流した。揮発
性物質を蒸発させ、残留物をＣＨ2Ｃl2(２００ml)で処
理し、溶媒を蒸発させた。得られた固体をＣＨ2Ｃl
2(１.２リットル)中に懸濁し、塩酸Ｎ,Ｏ−ジメチルヒ
ドロキシルアミン(１６.２５g、０.１６７モル)を加え
て混合物を０℃まで冷却した。ピリジン(４０.５ml)を
滴下し、冷却を除去し、反応物を２時間撹拌した。溶媒
を蒸発させ、残留物を氷水(１００ml)中に懸濁させて、
混合物を５Ｎ水酸化ナトリウムでpＨ１０の塩基性にし
た。この混合物をＣＨ2Ｃl2(１００ml)で３回抽出し、
抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をエーテル
中に懸濁し、混合物を濾過し、溶媒を蒸発させてＮ−メ
トキシ−Ｎ,１−ジメチル−１,２,３,６−テトラヒドロ
−４−ピリジンカルボキサミド(２４.２５g；収率８８
％)を茶色の液体として得た。 ｐｍｒ ｐｐｍ(ジュウテリオクロロホルム)：２.４(３
Ｈ,s)、２.５(２Ｈ,m)、２.５８(２Ｈ,t)、３.０９(２
Ｈ,m)、３.２(３Ｈ,s)、３.６７(３Ｈ,s)、６.２５(１
Ｈ,m)。 この物質は、以降の反応で用いるのに十分純粋であった
が、ジクロロメタンから１０％メタノールへ移行する８
リットルの勾配液を用いるＨＰＬＣ溶離によりさらに精
製することもできた。塩酸塩を２−プロパノールから結
晶化した。 融点：１８２〜１８４℃。
３,６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボキサミドの
製造 １−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジ
ンカルボン酸(２６.５g、０.１４９モル)および塩化チ
オニル(１００ml)の混合物を２時間加熱還流した。揮発
性物質を蒸発させ、残留物をＣＨ2Ｃl2(２００ml)で処
理し、溶媒を蒸発させた。得られた固体をＣＨ2Ｃl
2(１.２リットル)中に懸濁し、塩酸Ｎ,Ｏ−ジメチルヒ
ドロキシルアミン(１６.２５g、０.１６７モル)を加え
て混合物を０℃まで冷却した。ピリジン(４０.５ml)を
滴下し、冷却を除去し、反応物を２時間撹拌した。溶媒
を蒸発させ、残留物を氷水(１００ml)中に懸濁させて、
混合物を５Ｎ水酸化ナトリウムでpＨ１０の塩基性にし
た。この混合物をＣＨ2Ｃl2(１００ml)で３回抽出し、
抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をエーテル
中に懸濁し、混合物を濾過し、溶媒を蒸発させてＮ−メ
トキシ−Ｎ,１−ジメチル−１,２,３,６−テトラヒドロ
−４−ピリジンカルボキサミド(２４.２５g；収率８８
％)を茶色の液体として得た。 ｐｍｒ ｐｐｍ(ジュウテリオクロロホルム)：２.４(３
Ｈ,s)、２.５(２Ｈ,m)、２.５８(２Ｈ,t)、３.０９(２
Ｈ,m)、３.２(３Ｈ,s)、３.６７(３Ｈ,s)、６.２５(１
Ｈ,m)。 この物質は、以降の反応で用いるのに十分純粋であった
が、ジクロロメタンから１０％メタノールへ移行する８
リットルの勾配液を用いるＨＰＬＣ溶離によりさらに精
製することもできた。塩酸塩を２−プロパノールから結
晶化した。 融点：１８２〜１８４℃。
【００３１】実施例６ １−(１,２,３,６−テトラヒド
ロ−１−メチル−４−ピリジニル)−エタノン Ｎ−メトキシ−Ｎ,１−ジメチル−１,２,３,６−テトラ
ヒドロ−４−ピリジンカルボキサミド(２.１４g、０.０
１１６モル)の乾燥テトラヒドロフラン(２０ml)溶液
を、テトラヒドロフラン中の３Ｍ塩化メチルマグネシウ
ム(８ml、０.０２４モル)を滴下しながら０℃まで冷却
した。１.５時間後、用いたグリニャール試薬を中和す
るに十分な５Ｎ塩酸を含む氷水(３０ml)中に反応混合物
を注いだ。この混合物をＣＨ2Ｃl2(２５ml)で３回抽出
し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄した。溶媒を乾燥
および蒸発させた後、茶色の液体を得、これを塩酸で処
理し、２−プロパノールからの再結晶化の後に１−(１,
２,３,６−テトラヒドロ−１−メチル−４−ピリジニ
ル)エタノン・塩酸塩(１.４６g；収率７１％)を得た。 融点：１６６〜１６７℃。 ｐｐｍ(ジュウテリオクロロホルム)：２.３(３Ｈ,s)、
２.３８〜２.５(５Ｈ,m+s)、２.５７(２Ｈ,t)、３.１７
(２Ｈ,m)、６.８(１Ｈ,m)。
ロ−１−メチル−４−ピリジニル)−エタノン Ｎ−メトキシ−Ｎ,１−ジメチル−１,２,３,６−テトラ
ヒドロ−４−ピリジンカルボキサミド(２.１４g、０.０
１１６モル)の乾燥テトラヒドロフラン(２０ml)溶液
を、テトラヒドロフラン中の３Ｍ塩化メチルマグネシウ
ム(８ml、０.０２４モル)を滴下しながら０℃まで冷却
した。１.５時間後、用いたグリニャール試薬を中和す
るに十分な５Ｎ塩酸を含む氷水(３０ml)中に反応混合物
を注いだ。この混合物をＣＨ2Ｃl2(２５ml)で３回抽出
し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄した。溶媒を乾燥
および蒸発させた後、茶色の液体を得、これを塩酸で処
理し、２−プロパノールからの再結晶化の後に１−(１,
２,３,６−テトラヒドロ−１−メチル−４−ピリジニ
ル)エタノン・塩酸塩(１.４６g；収率７１％)を得た。 融点：１６６〜１６７℃。 ｐｐｍ(ジュウテリオクロロホルム)：２.３(３Ｈ,s)、
２.３８〜２.５(５Ｈ,m+s)、２.５７(２Ｈ,t)、３.１７
(２Ｈ,m)、６.８(１Ｈ,m)。
【００３２】実施例７ １−(１,２,３,６−テトラヒド
ロ−１−メチル−４−ピリジニル)-プロパノンペンタン (８０ml)中のブロモエタン(６.５５g、０.０６モ
ル)およびリチウム(１g、０.１４モル)から製造したエ
チルリチウムの氷冷溶液に、Ｎ−メトキシ−Ｎ,１−ジ
メチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジンカ
ルボキサミド(１.８５g、０.０１モル)のエーテル(２０
ml)溶液を加えた。冷却を除去し、４５分後に反応物を
グラスウールで濾過し、氷水(３０ml)中に注いだ。有機
物を分離し、水性画分をＣＨ2Ｃl2(５０ml)で２回抽出
した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を２
−プロパノール(２５ml)中に溶解し、２−プロパノール
(１５ml)中のシュウ酸(１g、０.０１１モル)で処理し
た。混合物を蒸気浴上で加熱し、２−プロパノールを追
加して容量を６０mlに調整した。冷却により白色沈殿が
生成し、それを集めて２−プロパノールから再結晶させ
て１−(１,２,３,６−テトラヒドロ−１−メチル−４−
ピリジニル)−プロパノン・シュウ酸塩(１g；収率４１
％)を黄褐色の凝集結晶として得た。 融点：１３５.５℃(分解)。 ｐｍｒ ｐｐｍ(酸化ジュウテリウム)：１.０３(３Ｈ,
t)、２.５〜２.７６(２Ｈ,m)、２.８(２Ｈ,q)、２.９６
(３Ｈ,s)、３.１７〜３.２６(１Ｈ,m)、３.５９〜３.６
４(１Ｈ,m)、３.８８(１Ｈ,d)、４.１(１Ｈ,d)、６.９
３(１Ｈ,s)。
ロ−１−メチル−４−ピリジニル)-プロパノンペンタン (８０ml)中のブロモエタン(６.５５g、０.０６モ
ル)およびリチウム(１g、０.１４モル)から製造したエ
チルリチウムの氷冷溶液に、Ｎ−メトキシ−Ｎ,１−ジ
メチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジンカ
ルボキサミド(１.８５g、０.０１モル)のエーテル(２０
ml)溶液を加えた。冷却を除去し、４５分後に反応物を
グラスウールで濾過し、氷水(３０ml)中に注いだ。有機
物を分離し、水性画分をＣＨ2Ｃl2(５０ml)で２回抽出
した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を２
−プロパノール(２５ml)中に溶解し、２−プロパノール
(１５ml)中のシュウ酸(１g、０.０１１モル)で処理し
た。混合物を蒸気浴上で加熱し、２−プロパノールを追
加して容量を６０mlに調整した。冷却により白色沈殿が
生成し、それを集めて２−プロパノールから再結晶させ
て１−(１,２,３,６−テトラヒドロ−１−メチル−４−
ピリジニル)−プロパノン・シュウ酸塩(１g；収率４１
％)を黄褐色の凝集結晶として得た。 融点：１３５.５℃(分解)。 ｐｍｒ ｐｐｍ(酸化ジュウテリウム)：１.０３(３Ｈ,
t)、２.５〜２.７６(２Ｈ,m)、２.８(２Ｈ,q)、２.９６
(３Ｈ,s)、３.１７〜３.２６(１Ｈ,m)、３.５９〜３.６
４(１Ｈ,m)、３.８８(１Ｈ,d)、４.１(１Ｈ,d)、６.９
３(１Ｈ,s)。
【００３３】実施例８ １−(１,２,３,６−テトラヒド
ロ−１−メチル−４−ピリジニル)−ブタノン ペンタン(８０ml)中のブロモプロパン(７.４５g、０.０
６モル)およびリチウム(１g、０.１４モル)から製造し
たプロピルリチウムの氷冷溶液に、Ｎ−メトキシ−Ｎ,
１−ジメチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリ
ジンカルボキサミド(１.８５g、０.０１モル)のエーテ
ル(２０ml)溶液を加えた。冷却を除去し、４５分後に反
応物をグラスウールで濾過し、氷水(３０ml)中に注い
だ。有機物を分離し、水性画分をＣＨ2Ｃl2(５０ml)で
２回抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残
留物を２−プロパノール(２５ml)中に溶解し、２−プロ
パノール(１５ml)中のシュウ酸(１g、０.０１１モル)で
処理した。混合物を蒸気浴上で加熱し、２−プロパノー
ルを追加して容量を６０mlに調整した。冷却により、１
−(１,２,３,６−テトラヒドロ−１−メチル−４−ピリ
ジニル)ブタノン・シュウ酸塩(２.０８g；収率８１％)
を凝集結晶として得た。２−プロパノールからの再結晶
により、分析的に純粋な物質を得た。 融点：１２８℃(分解)。 ｐｍｒ ｐｐｍ(酸化ジュウテリウム)：０.８７(３Ｈ,
t)、１.５８(２Ｈ,m)、２.５５〜２.６５(２Ｈ,m)、２.
７５(２Ｈ,t)、２.９７(３Ｈ,s)、３.１６〜３.２６(１
Ｈ,m)、３.６〜３.７(１Ｈ,m)、３.８６(１Ｈ,d)、４.
１６(１Ｈ,d)、６.９５(１Ｈ,s)。
ロ−１−メチル−４−ピリジニル)−ブタノン ペンタン(８０ml)中のブロモプロパン(７.４５g、０.０
６モル)およびリチウム(１g、０.１４モル)から製造し
たプロピルリチウムの氷冷溶液に、Ｎ−メトキシ−Ｎ,
１−ジメチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリ
ジンカルボキサミド(１.８５g、０.０１モル)のエーテ
ル(２０ml)溶液を加えた。冷却を除去し、４５分後に反
応物をグラスウールで濾過し、氷水(３０ml)中に注い
だ。有機物を分離し、水性画分をＣＨ2Ｃl2(５０ml)で
２回抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残
留物を２−プロパノール(２５ml)中に溶解し、２−プロ
パノール(１５ml)中のシュウ酸(１g、０.０１１モル)で
処理した。混合物を蒸気浴上で加熱し、２−プロパノー
ルを追加して容量を６０mlに調整した。冷却により、１
−(１,２,３,６−テトラヒドロ−１−メチル−４−ピリ
ジニル)ブタノン・シュウ酸塩(２.０８g；収率８１％)
を凝集結晶として得た。２−プロパノールからの再結晶
により、分析的に純粋な物質を得た。 融点：１２８℃(分解)。 ｐｍｒ ｐｐｍ(酸化ジュウテリウム)：０.８７(３Ｈ,
t)、１.５８(２Ｈ,m)、２.５５〜２.６５(２Ｈ,m)、２.
７５(２Ｈ,t)、２.９７(３Ｈ,s)、３.１６〜３.２６(１
Ｈ,m)、３.６〜３.７(１Ｈ,m)、３.８６(１Ｈ,d)、４.
１６(１Ｈ,d)、６.９５(１Ｈ,s)。
【００３４】実施例９ １−(１,２,３,６−テトラヒド
ロ−１−メチル−４−ピリジニル)−ペンタノン Ｎ−メトキシ−１,Ｎ−ジメチル−１,２,３,６−テトラ
ヒドロ−４−ピリジンカルボキサミド(１.８５g、０.０
１モル)のテトラヒドロフラン(２０ml)溶液を、ヘキサ
ン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム(８ml、０.０１２８
モル)を滴下しながら０℃に冷却した。１５分後に２−
プロパノール(１ml)、続いて氷中の１Ｎ塩酸(１０ml)を
用いて、過剰なブチルリチウムを破壊した。有機物を分
離し、水相をＣＨ2Ｃl2(５０ml)で２回抽出した。抽出
物を乾燥し、溶媒を蒸発させて、茶色の液体を得、これ
を１−(１,２,３,６−テトラヒドロ−１−メチル−４−
ピリジニル)−１−ペンタノン・塩酸塩に変換し、２−
プロパノールから再結晶させた(１.２９g；収率５９
％)。 融点：１５０〜１５１℃。 ｐｍｒ ｐｐｍ(酸化ジュウテリウム)：０.８７(３Ｈ,
t)、１.３(２Ｈ,m)、１.５８(２Ｈ,m)、２.６５(２Ｈ,
m)、２.８(２Ｈ,t)、２.９(３Ｈ,s)、３.３(１Ｈ,m)、
３.６２(１Ｈ,m)、３.９(１Ｈ,m)、４.１２(１Ｈ,m)、
６.９(１Ｈ,m)。
ロ−１−メチル−４−ピリジニル)−ペンタノン Ｎ−メトキシ−１,Ｎ−ジメチル−１,２,３,６−テトラ
ヒドロ−４−ピリジンカルボキサミド(１.８５g、０.０
１モル)のテトラヒドロフラン(２０ml)溶液を、ヘキサ
ン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム(８ml、０.０１２８
モル)を滴下しながら０℃に冷却した。１５分後に２−
プロパノール(１ml)、続いて氷中の１Ｎ塩酸(１０ml)を
用いて、過剰なブチルリチウムを破壊した。有機物を分
離し、水相をＣＨ2Ｃl2(５０ml)で２回抽出した。抽出
物を乾燥し、溶媒を蒸発させて、茶色の液体を得、これ
を１−(１,２,３,６−テトラヒドロ−１−メチル−４−
ピリジニル)−１−ペンタノン・塩酸塩に変換し、２−
プロパノールから再結晶させた(１.２９g；収率５９
％)。 融点：１５０〜１５１℃。 ｐｍｒ ｐｐｍ(酸化ジュウテリウム)：０.８７(３Ｈ,
t)、１.３(２Ｈ,m)、１.５８(２Ｈ,m)、２.６５(２Ｈ,
m)、２.８(２Ｈ,t)、２.９(３Ｈ,s)、３.３(１Ｈ,m)、
３.６２(１Ｈ,m)、３.９(１Ｈ,m)、４.１２(１Ｈ,m)、
６.９(１Ｈ,m)。
【００３５】実施例１０ １−(１,２,３,６−テトラヒ
ドロ−１−メチル−４−ピリジニル)−２−ブチン−１
−オン Ｎ−メトキシ−１,Ｎ−ジメチル−１,２,３,６−テトラ
ヒドロ−４−ピリジンカルボキサミド(１.８５g、０.０
１モル)の乾燥テトラヒドロフラン(２０ml)溶液に、１
−リチオプロピン(４g、０.０８７モル)を分割して加え
た。添加の後、反応物を１時間撹拌し、次いで注意深く
氷および５Ｎ塩酸(１０ml)の混合物中に注いだ。混合物
をＣＨ2Ｃl2(５０ml)で３回抽出し、抽出物を塩水で洗
浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をシュウ酸塩
に変換し、エタノールから再結晶させて１−(１,２,３,
６−テトラヒドロ−１−メチル−４−ピリジニル)−２
−ブチン−１−オン・シュウ酸塩(０.５９g；収率２３
％)を得た。 融点：１１８℃(分解)。 ｐｍｒ ｐｐｍ(酸化ジュウテリウム)：２.１(３Ｈ,s)、
２.５〜２.７５(２Ｈ,m)、３.４(１Ｈ,m)、３.６５(１
Ｈ,m)、３.９２(１Ｈ,d)、４.２(１Ｈ,m)、７.３(１Ｈ,
s)。
ドロ−１−メチル−４−ピリジニル)−２−ブチン−１
−オン Ｎ−メトキシ−１,Ｎ−ジメチル−１,２,３,６−テトラ
ヒドロ−４−ピリジンカルボキサミド(１.８５g、０.０
１モル)の乾燥テトラヒドロフラン(２０ml)溶液に、１
−リチオプロピン(４g、０.０８７モル)を分割して加え
た。添加の後、反応物を１時間撹拌し、次いで注意深く
氷および５Ｎ塩酸(１０ml)の混合物中に注いだ。混合物
をＣＨ2Ｃl2(５０ml)で３回抽出し、抽出物を塩水で洗
浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をシュウ酸塩
に変換し、エタノールから再結晶させて１−(１,２,３,
６−テトラヒドロ−１−メチル−４−ピリジニル)−２
−ブチン−１−オン・シュウ酸塩(０.５９g；収率２３
％)を得た。 融点：１１８℃(分解)。 ｐｍｒ ｐｐｍ(酸化ジュウテリウム)：２.１(３Ｈ,s)、
２.５〜２.７５(２Ｈ,m)、３.４(１Ｈ,m)、３.６５(１
Ｈ,m)、３.９２(１Ｈ,d)、４.２(１Ｈ,m)、７.３(１Ｈ,
s)。
【００３６】実施例１１ １−(１,２,３,６−テトラヒ
ドロ−１−メチル−４−ピリジニル)−２−メチルブタ
ノン Ｎ−メトキシ−１,Ｎ−ジメチル−１,２,３,６−テトラ
ヒドロ−４−ピリジンカルボキサミド(１.８５g、０.０
１モル)のテトラヒドロフラン(２０ml)溶液を、シクロ
ヘキサン中の１.３Ｍ sec−ブチルリチウム(１５ml、
０.０１９５モル)を滴下しながら０℃に冷却した。１時
間後に反応物を氷水(５０ml)中に注いだ。有機物を分離
し、水相をＣＨ2Ｃl2(５０ml)で２回抽出した。抽出物
を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をシュウ酸塩に変
換し、２−プロパノールから再結晶させて１−(１,２,
３,６−テトラヒドロ−１−メチル−４−ピリジニル)−
２−メチルブタノン・シュウ酸塩(０.９g；収率３３％)
を得た。 融点：１４９〜１５１℃。 ｐｍｒ ｐｐｍ(酸化ジュウテリウム)：０.８２(３Ｈ,
t)、１.０５(３Ｈ,d)、１.４５(１Ｈ,m)、１.６２(１
Ｈ,m)、２.４５〜２.８(２Ｈ,m)、３.０(３Ｈ,s)、３.
１９〜３.３７(２Ｈ,m)、３.６〜３.７(１Ｈ,m)、３.９
(１Ｈ,d)、４.１５(１Ｈ,d)、７.０２(１Ｈ,s)。
ドロ−１−メチル−４−ピリジニル)−２−メチルブタ
ノン Ｎ−メトキシ−１,Ｎ−ジメチル−１,２,３,６−テトラ
ヒドロ−４−ピリジンカルボキサミド(１.８５g、０.０
１モル)のテトラヒドロフラン(２０ml)溶液を、シクロ
ヘキサン中の１.３Ｍ sec−ブチルリチウム(１５ml、
０.０１９５モル)を滴下しながら０℃に冷却した。１時
間後に反応物を氷水(５０ml)中に注いだ。有機物を分離
し、水相をＣＨ2Ｃl2(５０ml)で２回抽出した。抽出物
を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をシュウ酸塩に変
換し、２−プロパノールから再結晶させて１−(１,２,
３,６−テトラヒドロ−１−メチル−４−ピリジニル)−
２−メチルブタノン・シュウ酸塩(０.９g；収率３３％)
を得た。 融点：１４９〜１５１℃。 ｐｍｒ ｐｐｍ(酸化ジュウテリウム)：０.８２(３Ｈ,
t)、１.０５(３Ｈ,d)、１.４５(１Ｈ,m)、１.６２(１
Ｈ,m)、２.４５〜２.８(２Ｈ,m)、３.０(３Ｈ,s)、３.
１９〜３.３７(２Ｈ,m)、３.６〜３.７(１Ｈ,m)、３.９
(１Ｈ,d)、４.１５(１Ｈ,d)、７.０２(１Ｈ,s)。
【００３７】実施例１２ １−(１,２,３,６−テトラヒ
ドロ−１−メチル−４−ピリジニル)−２,２−ジメチル
プロパノン Ｎ−メトキシ−１,Ｎ−ジメチル−１,２,３,６−テトラ
ヒドロ−４−ピリジンカルボキサミド(１.８５g、０.０
１モル)のエーテル(７５ml)溶液を、ペンタン中の１.５
Ｍ ｔ−ブチルリチウム(１０ml、０.０１５モル)を滴下
しながら０℃に冷却した。３０分後に反応物を氷水(５
０ml)中に注いだ。有機物を分離し、水相をＣＨ2Ｃl
2(５０ml)で２回抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸
発させた。残留物をシュウ酸塩に変換し、酢酸エチルか
ら再結晶させて１−(１,２,３,６−テトラヒドロ−１−
メチル−４−ピリジニル)−２,２−ジメチルプロパノン
・シュウ酸塩(０.９１g；収率３４％)を得た。 融点：１０９〜１１０℃。 ｐｍｒ ｐｐｍ(酸化ジュウテリウム)：１.２３(９Ｈ,
s)、２.６５(２Ｈ,m)、２.９５(３Ｈ,s)、３.１９〜３.
２８(１Ｈ,m)、３.５７〜３.６３(１Ｈ,m)、３.８(１
Ｈ,d)、４.０６(１Ｈ,d)、６.５(１Ｈ,s)。
ドロ−１−メチル−４−ピリジニル)−２,２−ジメチル
プロパノン Ｎ−メトキシ−１,Ｎ−ジメチル−１,２,３,６−テトラ
ヒドロ−４−ピリジンカルボキサミド(１.８５g、０.０
１モル)のエーテル(７５ml)溶液を、ペンタン中の１.５
Ｍ ｔ−ブチルリチウム(１０ml、０.０１５モル)を滴下
しながら０℃に冷却した。３０分後に反応物を氷水(５
０ml)中に注いだ。有機物を分離し、水相をＣＨ2Ｃl
2(５０ml)で２回抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸
発させた。残留物をシュウ酸塩に変換し、酢酸エチルか
ら再結晶させて１−(１,２,３,６−テトラヒドロ−１−
メチル−４−ピリジニル)−２,２−ジメチルプロパノン
・シュウ酸塩(０.９１g；収率３４％)を得た。 融点：１０９〜１１０℃。 ｐｍｒ ｐｐｍ(酸化ジュウテリウム)：１.２３(９Ｈ,
s)、２.６５(２Ｈ,m)、２.９５(３Ｈ,s)、３.１９〜３.
２８(１Ｈ,m)、３.５７〜３.６３(１Ｈ,m)、３.８(１
Ｈ,d)、４.０６(１Ｈ,d)、６.５(１Ｈ,s)。
【００３８】ラット脳のニコチン・レセプターへの結合
はＡboodおよびＧrassiの方法を用いて行った[Abood,L.
E. et al., Biochem. Pharmacol. 35:4199-4202 (198
7)]。凍結したラット脳皮質(Ｐel−Ｆreez Ｂiological
s, Ｒoger, ＡＲ)を、ポリトロン(Ｐolytron)(Ｂinkman
n ＰＴ−１０；１５秒間６に設定)を用いて３０容量の
緩衝液(５０mＭトリス、１２０mＭ塩化ナトリウム、５m
Ｍ塩化カリウム、２mＭ塩化カルシウム、１mＭ塩化マグ
ネシウム、pＨ７.３、４℃)中でホモジナイズした。こ
のホモジネートを１,０００ｘgで１０分間遠心した(Ｓo
rval ＲＣ−５Ｂ；ＳＡ６００ローター)。次に、上清を
４０,０００ｘgで２０分間遠心した。最終ペレットを緩
衝液中に１２容量/g(組織の湿重量)の濃度で再懸濁し
た。各々の試験に対する最終タンパク質濃度をＬowryら
の方法を用いて測定した[Lowry,O.H. et al., J. Biol.
Chem. 193:265-275 (1951)]。
はＡboodおよびＧrassiの方法を用いて行った[Abood,L.
E. et al., Biochem. Pharmacol. 35:4199-4202 (198
7)]。凍結したラット脳皮質(Ｐel−Ｆreez Ｂiological
s, Ｒoger, ＡＲ)を、ポリトロン(Ｐolytron)(Ｂinkman
n ＰＴ−１０；１５秒間６に設定)を用いて３０容量の
緩衝液(５０mＭトリス、１２０mＭ塩化ナトリウム、５m
Ｍ塩化カリウム、２mＭ塩化カルシウム、１mＭ塩化マグ
ネシウム、pＨ７.３、４℃)中でホモジナイズした。こ
のホモジネートを１,０００ｘgで１０分間遠心した(Ｓo
rval ＲＣ−５Ｂ；ＳＡ６００ローター)。次に、上清を
４０,０００ｘgで２０分間遠心した。最終ペレットを緩
衝液中に１２容量/g(組織の湿重量)の濃度で再懸濁し
た。各々の試験に対する最終タンパク質濃度をＬowryら
の方法を用いて測定した[Lowry,O.H. et al., J. Biol.
Chem. 193:265-275 (1951)]。
【００３９】ラット皮質に対する[3Ｈ]Ｎ−メチル−カ
ルバミルコリン・ヨウ化物([3Ｈ]ＭＣＣ)の結合を濾過
により測定した。１nＭ〜１mＭの濃度で蒸留水に溶解し
た化合物を、[3Ｈ]ＭＣＣ(１nＭ)、膜部分(約１.５mg/m
lタンパク質)および緩衝液と共に最終容量０.５ml中で
インキュベートした。３組の試料を４℃で１時間インキ
ュベートした。非特異的[3Ｈ]ＭＣＣ結合を１０mＭニコ
チンの存在下で測定した。試料をブランデル・セル・ハ
ーベスター(Ｂrandel cell harvester)上のワットマン
(Ｗhatman)ＧＦ/Ｂグラスファイバーフィルターで濾過
し、次いで氷冷食塩水(１０ml)で洗浄することにより全
ての[3Ｈ]ＭＣＣ試験を終了した。フィルターは、０.０
５％ポリエチレンイミンに予め浸しておいた。４３％の
効率を有するベックマン(Ｂeckman)ＬＳ５０００ ＴＡ
カウンターを用い、ベックマン・レディー・プロテイン
・シンチレーション・カクテル(Ｂeckman Ｒeady Ｐrot
ein Ｓcintillation Ｃocktail)中での平衡時間(少なく
とも５時間)の後に、結合した放射活性を測定した。全
ての試験を３回行い、３つの別々の実験の平均値を用い
て親和定数を得た。データの分析は、非線形最小二乗回
帰を用いて行った[Munson, P.J. and Rodbard, J.D., A
nal. Biochem. 107:220-239 (1980)]。材料 [3Ｈ]Ｎ−メチル−カルバミルコリン・ヨウ化物（比活
性８４.０Ｃi/ＮＭol)は、Ｎew Ｅngland Ｎuclear(Ｂo
ston, ＭＡ)から購入した。他の試薬のすべては、Ｓigm
a Ｃhemical Ｃompany(Ｓt. Ｌouis, ＭＯ)から購入し
た。
ルバミルコリン・ヨウ化物([3Ｈ]ＭＣＣ)の結合を濾過
により測定した。１nＭ〜１mＭの濃度で蒸留水に溶解し
た化合物を、[3Ｈ]ＭＣＣ(１nＭ)、膜部分(約１.５mg/m
lタンパク質)および緩衝液と共に最終容量０.５ml中で
インキュベートした。３組の試料を４℃で１時間インキ
ュベートした。非特異的[3Ｈ]ＭＣＣ結合を１０mＭニコ
チンの存在下で測定した。試料をブランデル・セル・ハ
ーベスター(Ｂrandel cell harvester)上のワットマン
(Ｗhatman)ＧＦ/Ｂグラスファイバーフィルターで濾過
し、次いで氷冷食塩水(１０ml)で洗浄することにより全
ての[3Ｈ]ＭＣＣ試験を終了した。フィルターは、０.０
５％ポリエチレンイミンに予め浸しておいた。４３％の
効率を有するベックマン(Ｂeckman)ＬＳ５０００ ＴＡ
カウンターを用い、ベックマン・レディー・プロテイン
・シンチレーション・カクテル(Ｂeckman Ｒeady Ｐrot
ein Ｓcintillation Ｃocktail)中での平衡時間(少なく
とも５時間)の後に、結合した放射活性を測定した。全
ての試験を３回行い、３つの別々の実験の平均値を用い
て親和定数を得た。データの分析は、非線形最小二乗回
帰を用いて行った[Munson, P.J. and Rodbard, J.D., A
nal. Biochem. 107:220-239 (1980)]。材料 [3Ｈ]Ｎ−メチル−カルバミルコリン・ヨウ化物（比活
性８４.０Ｃi/ＮＭol)は、Ｎew Ｅngland Ｎuclear(Ｂo
ston, ＭＡ)から購入した。他の試薬のすべては、Ｓigm
a Ｃhemical Ｃompany(Ｓt. Ｌouis, ＭＯ)から購入し
た。
【００４０】雄性スプラグー・ドーリー(Ｓprague−Ｄa
wley)ラットから得た海馬を１０容量の０.３２Ｍスクロ
ース中でホモジナイズし、１０００ｘgで１０分間遠心
し、上清を１７,０００ｘgで２０分間遠心した。シナプ
トソームの画分(Ｐ2)ペレットを５０容量の２０mＭトリ
ス−Ｃl緩衝液(pＨ７.４)中でホモジナイズし、５０,０
００ｘgで１０分間遠心した。緩衝液中での再懸濁の後
に、懸濁液を４℃で３０分間予めインキュベートし、再
び遠心した。ペレットを３容量の緩衝液中に再懸濁し、
使用するまで−７０℃で凍結した。オキソトレモリン−
Ｍ(oxotremorine-Ｍ)の海馬膜への結合の阻害は、全容
量１mlの２０mＭトリス−Ｃl緩衝液(pＨ７.４)中にラベ
ルされていない薬物、３nＭ 3Ｈ−オキソトレモリン−
Ｍ(８７Ｃi/mmol、Ｎew Ｅngland Ｎuclear)、および組
織湿重量１０mgに相当する海馬膜(約０.１mgタンパク
質)を添加することにより測定した。オキソトレモリン
−Ｍ結合のために、ホモジネートを２５℃で１５分間イ
ンキュベートした。インキュベートの後に、ホモジネー
トをワットマンＧＦ/Ｃフィルターで吸引濾過した。フ
ィルターを冷緩衝液(１ml)で３回すすぎ、レディー・プ
ロテイン＋(Ｂeckman)シンチレーション液を含有するシ
ンチレーション・バイアルに入れた。フィルター上に捕
捉された放射活性を液体シンチレーション分光光度法に
より測定した。非特異的結合は、1μＭアトロピンを用い
て測定した。結合を５０％阻害するのに必要な化合物の
濃度(ＩＣ50)は、ＡＬＬＦＩＴプログラムを用いて計算
した。
wley)ラットから得た海馬を１０容量の０.３２Ｍスクロ
ース中でホモジナイズし、１０００ｘgで１０分間遠心
し、上清を１７,０００ｘgで２０分間遠心した。シナプ
トソームの画分(Ｐ2)ペレットを５０容量の２０mＭトリ
ス−Ｃl緩衝液(pＨ７.４)中でホモジナイズし、５０,０
００ｘgで１０分間遠心した。緩衝液中での再懸濁の後
に、懸濁液を４℃で３０分間予めインキュベートし、再
び遠心した。ペレットを３容量の緩衝液中に再懸濁し、
使用するまで−７０℃で凍結した。オキソトレモリン−
Ｍ(oxotremorine-Ｍ)の海馬膜への結合の阻害は、全容
量１mlの２０mＭトリス−Ｃl緩衝液(pＨ７.４)中にラベ
ルされていない薬物、３nＭ 3Ｈ−オキソトレモリン−
Ｍ(８７Ｃi/mmol、Ｎew Ｅngland Ｎuclear)、および組
織湿重量１０mgに相当する海馬膜(約０.１mgタンパク
質)を添加することにより測定した。オキソトレモリン
−Ｍ結合のために、ホモジネートを２５℃で１５分間イ
ンキュベートした。インキュベートの後に、ホモジネー
トをワットマンＧＦ/Ｃフィルターで吸引濾過した。フ
ィルターを冷緩衝液(１ml)で３回すすぎ、レディー・プ
ロテイン＋(Ｂeckman)シンチレーション液を含有するシ
ンチレーション・バイアルに入れた。フィルター上に捕
捉された放射活性を液体シンチレーション分光光度法に
より測定した。非特異的結合は、1μＭアトロピンを用い
て測定した。結合を５０％阻害するのに必要な化合物の
濃度(ＩＣ50)は、ＡＬＬＦＩＴプログラムを用いて計算
した。
【００４１】表２および表３は、ラット皮質膜に対する
[3Ｈ]Ｎ−メチル−カルバミルコリン・ヨウ化物([3Ｈ]
ＭＣＣ)および[3Ｈ]オキソトレモリン([3Ｈ]ＯＸＯ)の
各々の結合により測定したときのニコチン性およびムス
カリン性レセプターに対するこれら化合物の親和性を示
すものである。これら化合物はムスカリン性レセプター
と比較すると、ニコチン性レセプターに対して選択的な
親和性を示す。即ち、ＯＸＯ/ＭＭＣ＞１である。
[3Ｈ]Ｎ−メチル−カルバミルコリン・ヨウ化物([3Ｈ]
ＭＣＣ)および[3Ｈ]オキソトレモリン([3Ｈ]ＯＸＯ)の
各々の結合により測定したときのニコチン性およびムス
カリン性レセプターに対するこれら化合物の親和性を示
すものである。これら化合物はムスカリン性レセプター
と比較すると、ニコチン性レセプターに対して選択的な
親和性を示す。即ち、ＯＸＯ/ＭＭＣ＞１である。
【表２】
【表３】
Claims (1)
- 【請求項１】 活性成分として以下の式で示される化合
物またはその生理学的に許容される酸付加塩を含有する
医薬製剤： 【化１】 [式中、ＲはＣ2〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、
Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ2〜Ｃ6アルコキシアルキル、Ｃ
2〜Ｃ6アルキルチオアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルキルアミノ
アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロア
ルキルで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ1〜Ｃ6
ポリフルオロアルキルであり；Ｒ1は水素または１もし
くは２個のＣ1〜Ｃ3アルキルである]。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77802291A | 1991-10-17 | 1991-10-17 | |
| US778022 | 1991-10-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05213751A true JPH05213751A (ja) | 1993-08-24 |
Family
ID=25112061
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4278512A Withdrawn JPH05213751A (ja) | 1991-10-17 | 1992-10-16 | 一連のアレコロンおよびイソアレコロンのニコチン様活性 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
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| WO2014078568A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
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1992
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- 1992-10-16 JP JP4278512A patent/JPH05213751A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010535165A (ja) * | 2007-08-02 | 2010-11-18 | レコルダーティ アイルランド リミテッド | ｍＧｌｕ５拮抗薬としての新規複素環系化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0537993A1 (en) | 1993-04-21 |
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