JP2002532471A - ５−ｈｔ１ａ受容体活性を有するアリールピペリジンおよびアリール−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンアミド誘導体 - Google Patents
５−ｈｔ１ａ受容体活性を有するアリールピペリジンおよびアリール−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンアミド誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
式(Ｉ)：
【式中】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｎは明細書中に定義されている］で示される化合物は、不安、うつ病および関連するＣＮＳ障害、ならびに他の関連する疾患の治療、例えば、アルコールや薬物の禁断症、性的機能不全、アルツハイマー病などの治療に有用である。
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、５-ＨＴ１Ａ受容体サブタイプの作動薬および拮抗薬である新規な
アリールピペリジンおよびアリール-１,２,５,６-テトラヒドロピリジンアミド
誘導体に関する。
アリールピペリジンおよびアリール-１,２,５,６-テトラヒドロピリジンアミド
誘導体に関する。
【０００２】 （背景技術） 米国特許第4,882,432号は、高い５-ＨＴ１Ａ受容体親和性を有する尿素を教示
している。これらの化合物および米国特許第4,797,489号に開示されている化合
物は、ＣＮＳ障害の治療に有用である。
している。これらの化合物および米国特許第4,797,489号に開示されている化合
物は、ＣＮＳ障害の治療に有用である。
【０００３】 （発明の開示） 本発明は、５-ＨＴ１Ａ受容体サブタイプの作動薬および拮抗薬である新規な
アリールピペリジンおよびアリール-１,２,５,６-テトラヒドロピリジンアミド
誘導体に関する。本発明の化合物は、５-ＨＴ１Ａ受容体に対するそれらの高い
結合親和性により、中枢神経系(ＣＮＳ)障害、例えば、うつ病、不安、恐慌、強
迫性障害(ＯＣＤ)、睡眠障害、性的機能不全、アルコールや薬物に対する嗜癖、
認識障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、肥満、片頭痛などの治療に有用
である。
アリールピペリジンおよびアリール-１,２,５,６-テトラヒドロピリジンアミド
誘導体に関する。本発明の化合物は、５-ＨＴ１Ａ受容体に対するそれらの高い
結合親和性により、中枢神経系(ＣＮＳ)障害、例えば、うつ病、不安、恐慌、強
迫性障害(ＯＣＤ)、睡眠障害、性的機能不全、アルコールや薬物に対する嗜癖、
認識障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、肥満、片頭痛などの治療に有用
である。
【０００４】 本発明の化合物は、一般式(Ａ)：
【０００５】
【化３】
【０００６】 ［式中、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル
シクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリー
ル(ただし、結合位置は炭素原子である)； Ｒ２は、水素、アルキルまたは(ＣＨ２)Ｒ５； Ｒ３は、水素またはアルキル； Ｘは、水素、ハロゲン、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはペ
ルハロアルコキシ； Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリール； Ｒ５は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル； ｎは、１〜３の整数； 点線は、場合により、二重結合］ またはその医薬用塩で示される。
シクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリー
ル(ただし、結合位置は炭素原子である)； Ｒ２は、水素、アルキルまたは(ＣＨ２)Ｒ５； Ｒ３は、水素またはアルキル； Ｘは、水素、ハロゲン、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはペ
ルハロアルコキシ； Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリール； Ｒ５は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル； ｎは、１〜３の整数； 点線は、場合により、二重結合］ またはその医薬用塩で示される。
【０００７】 本発明のいくつかの好ましい具体例では、Ｒ１はシクロアルキルである。本発
明の他の好ましい具体例では、Ｘは４-または５-フルオロであり、さらに好まし
くは、Ｘは５-フルオロである。本発明の他の好ましい具体例では、Ｒ４はフェ
ニルまたはピリジルである。
明の他の好ましい具体例では、Ｘは４-または５-フルオロであり、さらに好まし
くは、Ｘは５-フルオロである。本発明の他の好ましい具体例では、Ｒ４はフェ
ニルまたはピリジルである。
【０００８】 ここで用いるアルキルは、炭素数１〜６の直鎖または有枝鎖アルキルを意味す
る。いくつかの好ましい具体例では、アルキルは炭素数１〜５の直鎖アルキルで
あり、いくつかの具体例では、炭素数１〜４である。具体的なアルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ-ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。いくつかの好ましい具体例では、ア
ルキル基は炭素数１〜５である。本発明のいくつかの具体例では、アルキル基は
、１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
る。いくつかの好ましい具体例では、アルキルは炭素数１〜５の直鎖アルキルで
あり、いくつかの具体例では、炭素数１〜４である。具体的なアルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ-ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。いくつかの好ましい具体例では、ア
ルキル基は炭素数１〜５である。本発明のいくつかの具体例では、アルキル基は
、１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０００９】 ここで用いるアルケニルは、少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を有する炭
素数２〜６の直鎖または有枝鎖アルケニルを意味する。具体的なアルケニル基と
しては、エチレン、プロピレンなどが挙げられる。本発明のいくつかの具体例で
は、アルケニル基は、１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
素数２〜６の直鎖または有枝鎖アルケニルを意味する。具体的なアルケニル基と
しては、エチレン、プロピレンなどが挙げられる。本発明のいくつかの具体例で
は、アルケニル基は、１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１０】 ここで用いるアルキニルは、少なくとも１個の炭素-炭素三重結合を有する炭
素数２〜６の直鎖または有枝鎖アルキニルを意味する。具体的なアルキニル基と
しては、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。本発明のいくつかの具体例で
は、アルキニル基は、１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
素数２〜６の直鎖または有枝鎖アルキニルを意味する。具体的なアルキニル基と
しては、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。本発明のいくつかの具体例で
は、アルキニル基は、１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１１】 ここで用いるシクロアルキルは、炭素数３〜８の単環式のアルキル基を意味す
る。シクロアルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。本発明のい
くつかの好ましい具体例では、シクロアルキル基は、１個またはそれ以上の置換
基で置換されていてもよい。シクロアルキルの好ましい置換は、炭素数１〜４の
アルキルである。
る。シクロアルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。本発明のい
くつかの好ましい具体例では、シクロアルキル基は、１個またはそれ以上の置換
基で置換されていてもよい。シクロアルキルの好ましい置換は、炭素数１〜４の
アルキルである。
【００１２】 ここで用いるアリールは、炭素数６〜１０の単環式または二環式の芳香環を意
味する。単環式の環は、好ましくは６員環であり、二環式の環は、好ましくは８
、９または１０員環の構造を有する。具体的なアリール基としては、フェニル、
ナフチルなどが挙げられる。アリールは、１〜３個の置換基で置換されていても
よい。
味する。単環式の環は、好ましくは６員環であり、二環式の環は、好ましくは８
、９または１０員環の構造を有する。具体的なアリール基としては、フェニル、
ナフチルなどが挙げられる。アリールは、１〜３個の置換基で置換されていても
よい。
【００１３】 ここで用いるヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘ
テロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の芳香環を意味する。単環式
の環は、好ましくは５または６員であり、二環式の環は、好ましくは８、９また
は１０員環の構造を有する。具体的なヘテロアリールとしては、ピロリル、フリ
ル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリ
ル、キノリル、イソキノリルなどが挙げられる。好ましいヘテロアリール基とし
ては、ピリジル、フリル、チエニルなどが挙げられる。最も好ましいヘテロアリ
ールとしては、２-、３-および４-ピリジル、２-および３-フリル、２-および３
-チエニルなどが挙げられる。ヘテロアリールは、１〜３個の置換基で置換され
ていてもよい。
テロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の芳香環を意味する。単環式
の環は、好ましくは５または６員であり、二環式の環は、好ましくは８、９また
は１０員環の構造を有する。具体的なヘテロアリールとしては、ピロリル、フリ
ル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリ
ル、キノリル、イソキノリルなどが挙げられる。好ましいヘテロアリール基とし
ては、ピリジル、フリル、チエニルなどが挙げられる。最も好ましいヘテロアリ
ールとしては、２-、３-および４-ピリジル、２-および３-フリル、２-および３
-チエニルなどが挙げられる。ヘテロアリールは、１〜３個の置換基で置換され
ていてもよい。
【００１４】 ここで用いるハロゲンとしては、フッ素、塩素、ヨウ素および臭素が挙げられ
る。
る。
【００１５】 適当な置換基としては、特に断らない限り、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ
、アルコキシ、アミノ、アミド、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルアミド、ペ
ルハロアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシ、カルバミド、ジアルキルア
ミノ、アリールなどが挙げられる。
、アルコキシ、アミノ、アミド、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルアミド、ペ
ルハロアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシ、カルバミド、ジアルキルア
ミノ、アリールなどが挙げられる。
【００１６】 炭素数は、炭素骨格に存在する炭素原子の数を意味し、アルキル基、アルコキ
シ基などの置換基に存在する炭素原子を含まない。
シ基などの置換基に存在する炭素原子を含まない。
【００１７】 用語を組み合わせて用いる場合には、特に断らない限り、この組み合わせの各
部分に定義を適用する。例えば、アルキルシクロアルキルは、アルキル-シクロ
アルキル基である。ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、すでに記載した
通りである。
部分に定義を適用する。例えば、アルキルシクロアルキルは、アルキル-シクロ
アルキル基である。ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、すでに記載した
通りである。
【００１８】 医薬上許容される塩は、上記一般式で示される化合物と医薬上許容される酸、
例えば、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、
フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸などから形成することができる酸付加塩である。
例えば、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、
フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸などから形成することができる酸付加塩である。
【００１９】 本発明の化合物は、キラル中心を含有し、これらの化合物の様々な立体異性体
、例えば、ラセミ混合物および個々の光学異性体を規定する。個々の異性体は、
直接製造したり、不斉合成法または立体特異的な合成法、あるいは、ラセミ混合
物から光学異性体を分離する従来法により製造することができる。
、例えば、ラセミ混合物および個々の光学異性体を規定する。個々の異性体は、
直接製造したり、不斉合成法または立体特異的な合成法、あるいは、ラセミ混合
物から光学異性体を分離する従来法により製造することができる。
【００２０】 式Ａで示される化合物および本発明の中間体４-(ハロ-２-メトキシフェニル)
ピペリジンＦまたは４-(ハロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロ
ピリジンＨは、有機合成分野の当業者が従来法により製造することができる。例
えば、スキームＩでは、適当に置換されたハロゲン化アリールＢをブチルリチウ
ムなどの塩基で金属-ハロゲン交換を行うことにより、カルボアニオンを形成し
、得られた混合物をＮ-保護化-４-ピペリドンＣで処理することにより、第三ア
ルコールＤを得る。４-ピペリドンの窒素保護基(ＲＸ)の一例は、ベンジルであ
り、これを水素化により除去して、アミンＧを得ることができる。Ｇを硫酸など
の酸で脱水することにより、所望の４-(ハロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,
６-テトラヒドロピリジンＨを得ることができる。第三アルコールＤを脱水し、
窒素保護基を除去し、二重結合を水素化することにより、４-(ハロ-２-メトキシ
フェニル)ピペリジンＦを得ることができる。
ピペリジンＦまたは４-(ハロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロ
ピリジンＨは、有機合成分野の当業者が従来法により製造することができる。例
えば、スキームＩでは、適当に置換されたハロゲン化アリールＢをブチルリチウ
ムなどの塩基で金属-ハロゲン交換を行うことにより、カルボアニオンを形成し
、得られた混合物をＮ-保護化-４-ピペリドンＣで処理することにより、第三ア
ルコールＤを得る。４-ピペリドンの窒素保護基(ＲＸ)の一例は、ベンジルであ
り、これを水素化により除去して、アミンＧを得ることができる。Ｇを硫酸など
の酸で脱水することにより、所望の４-(ハロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,
６-テトラヒドロピリジンＨを得ることができる。第三アルコールＤを脱水し、
窒素保護基を除去し、二重結合を水素化することにより、４-(ハロ-２-メトキシ
フェニル)ピペリジンＦを得ることができる。
【００２１】 デス-ハロ中間体４-(２-メトキシフェニル)ピペリジンＦ(Ｘ＝Ｈ)および１,２
,３,６-テトラヒドロ-４-(２-メトキシフェニル)ピリジンＨ(Ｘ＝Ｈ)は、いずれ
も公知の化合物であり、下記文献に記載された方法により製造することができる
。 ヴァン・イアンガーデン・イネケ(van Wijngaarden Ineke)ら、ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),(1988),31(10),1934-1940
。 ペレガード・イェンス(Perregaard Jens)ら、ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー(J. Med. Chem.),(1995),38(11),1998-2008。 モディカ・マリア(Modica Maria)ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー(J. Med. Chem.),(1997),40(4),574-585。 ソリオム・ソンダー(Solyom Sandor)ら、ヘテロサイクルズ(Heterocycles),(1
995),41(6),1139-1168。
,３,６-テトラヒドロ-４-(２-メトキシフェニル)ピリジンＨ(Ｘ＝Ｈ)は、いずれ
も公知の化合物であり、下記文献に記載された方法により製造することができる
。 ヴァン・イアンガーデン・イネケ(van Wijngaarden Ineke)ら、ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),(1988),31(10),1934-1940
。 ペレガード・イェンス(Perregaard Jens)ら、ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー(J. Med. Chem.),(1995),38(11),1998-2008。 モディカ・マリア(Modica Maria)ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー(J. Med. Chem.),(1997),40(4),574-585。 ソリオム・ソンダー(Solyom Sandor)ら、ヘテロサイクルズ(Heterocycles),(1
995),41(6),1139-1168。
【００２２】
【化４】
【００２３】 ４-(Ｘ-２-メトキシフェニル)ピペリジンＦまたは４-(Ｘ-２-メトキシフェニ
ル)-１,２,５,６-テトラヒドロピリジンＨを、１-(３-ジメチルアミノプロピル)
-３-エチルカルボジイミド塩酸塩(ＤＥＡＣ)、１-ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物(ＨＯＢＴ)、４-メチルモルホリン(ＮＭＯ)などの活性化試薬の存在下
で、Ｎ-保護化-Ｎ-アルキルアミノ酸(Ｉ)とカップリングさせることにより、ア
ミドＪを形成する(スキームII)。保護基Ｒは、ウレタン型、好ましくはtert-ブ
チルオキシカルボニルであり、酸の作用により除去すればよい。脱保護化した後
、このアミドを水素化リチウムアルミニウム(ＬＡＨ)またはジボランなどの還元
試薬でアミンＭに還元し、引き続いて、アシル化して、化合物Ａを得ればよい。
ル)-１,２,５,６-テトラヒドロピリジンＨを、１-(３-ジメチルアミノプロピル)
-３-エチルカルボジイミド塩酸塩(ＤＥＡＣ)、１-ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物(ＨＯＢＴ)、４-メチルモルホリン(ＮＭＯ)などの活性化試薬の存在下
で、Ｎ-保護化-Ｎ-アルキルアミノ酸(Ｉ)とカップリングさせることにより、ア
ミドＪを形成する(スキームII)。保護基Ｒは、ウレタン型、好ましくはtert-ブ
チルオキシカルボニルであり、酸の作用により除去すればよい。脱保護化した後
、このアミドを水素化リチウムアルミニウム(ＬＡＨ)またはジボランなどの還元
試薬でアミンＭに還元し、引き続いて、アシル化して、化合物Ａを得ればよい。
【００２４】
【化５】
【００２５】 式Ａで示される化合物を製造するのに用いられる合成法を例示するために、下
記の非限定的な特定の実施例を挙げる。これらの実施例では、全ての反応物およ
び中間体は、市販されているか、あるいは、文献に見出される標準的な方法によ
り製造することができるか、あるいは有機合成分野の当業者に公知である。本発
明を例示するために、いくつかの好ましい具体例を記載する。しかし、本発明は
、特定の具体例に限定されるものではないことを理解すべきである。
記の非限定的な特定の実施例を挙げる。これらの実施例では、全ての反応物およ
び中間体は、市販されているか、あるいは、文献に見出される標準的な方法によ
り製造することができるか、あるいは有機合成分野の当業者に公知である。本発
明を例示するために、いくつかの好ましい具体例を記載する。しかし、本発明は
、特定の具体例に限定されるものではないことを理解すべきである。
【００２６】 実施例１ １-メチルシクロヘキサンカルボン酸{(１Ｒ)-１-ベンジル-２-[４-(５-フルオ
ロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル]エチル}メチルアミド
ロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル]エチル}メチルアミド
【００２７】 ａ）１-ベンジル-４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-４-ヒドロキシピペ
リジン Ｎ２下、−７８℃で、ジエチルエーテル(２０ｍＬ)中におけるブチルリチウム
(ヘキサン中の２.５Ｍ溶液)９.８ｍＬ(２４ミリモル)の溶液に、ジエチルエーテ
ル(５ｍＬ)中における２-ブロモ-５-フルオロアニソール(５.０ｇ、２４ミリモ
ル)を徐々に加えた。この混合物を−５０℃まで加温した。この時点で、ジエチ
ルエーテル(３ｍＬ)中における１-ベンジル-４-ピペリドン(４.６２ｇ、２４.４
ミリモル)を加えた。得られた混合物を、−５０℃で３０分間攪拌した後、室温
に加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を滴下することにより、反応物をクエンチした
。次いで、この混合物を分液漏斗に移し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回
抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィー(７：３のＥｔＯＡｃ-ヘキサンを用いた溶出)により
、１-ベンジル-４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-４-ヒドロキシピペリジ
ン５.２７ｇ(６８％)を黄色の油状物として得た。
リジン Ｎ２下、−７８℃で、ジエチルエーテル(２０ｍＬ)中におけるブチルリチウム
(ヘキサン中の２.５Ｍ溶液)９.８ｍＬ(２４ミリモル)の溶液に、ジエチルエーテ
ル(５ｍＬ)中における２-ブロモ-５-フルオロアニソール(５.０ｇ、２４ミリモ
ル)を徐々に加えた。この混合物を−５０℃まで加温した。この時点で、ジエチ
ルエーテル(３ｍＬ)中における１-ベンジル-４-ピペリドン(４.６２ｇ、２４.４
ミリモル)を加えた。得られた混合物を、−５０℃で３０分間攪拌した後、室温
に加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を滴下することにより、反応物をクエンチした
。次いで、この混合物を分液漏斗に移し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回
抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィー(７：３のＥｔＯＡｃ-ヘキサンを用いた溶出)により
、１-ベンジル-４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-４-ヒドロキシピペリジ
ン５.２７ｇ(６８％)を黄色の油状物として得た。
【００２８】 ｂ）１-ベンジル-４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テト
ラヒドロピリジン 室温で、酢酸(４０ｍＬ)中における１-ベンジル-４-(５-フルオロ-２-メトキ
シフェニル)-４-ヒドロキシピペリジン(１.０１ｇ、３.２０ミリモル)の溶液に
、濃硫酸を２滴加えた。得られた溶液を加熱還流し、この混合物を２日間攪拌し
た。この混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)および水(１００ｍＬ)
で希釈した。この溶液を５０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０まで塩基性にした。層
を分離し、有機物を食塩水で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で
３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー(１：１のＥｔＯＡｃ-ヘキサンを用いた溶出)により、１-
ベンジル-４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロピ
リジン０.６２ｇ(６５％)を黄色の油状物として得た。
ラヒドロピリジン 室温で、酢酸(４０ｍＬ)中における１-ベンジル-４-(５-フルオロ-２-メトキ
シフェニル)-４-ヒドロキシピペリジン(１.０１ｇ、３.２０ミリモル)の溶液に
、濃硫酸を２滴加えた。得られた溶液を加熱還流し、この混合物を２日間攪拌し
た。この混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)および水(１００ｍＬ)
で希釈した。この溶液を５０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０まで塩基性にした。層
を分離し、有機物を食塩水で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で
３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー(１：１のＥｔＯＡｃ-ヘキサンを用いた溶出)により、１-
ベンジル-４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロピ
リジン０.６２ｇ(６５％)を黄色の油状物として得た。
【００２９】 ｃ）１-ホルミル-４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン 炭素上の１０％パラジウム(０.６２ｇ)を、１-ベンジル-４-(５-フルオロ-２-
メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン(０.６２ｇ、２.１ミリ
モル)のメタノール溶液(２０ｍＬ)に加えた。この溶液をＮ２で５分間パージし
た後、ギ酸(２ｍＬ、８８％)を滴下し、得られた混合物を室温で２日間攪拌した
。この混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、１-ホルミル-４-(５-フル
オロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン０.４４ｇ(９０％)を無色の油状物として
得た。 元素分析の結果(Ｃ１３Ｈ１６ＦＮＯ２・０.０９(Ｃ３Ｈ７ＮＯ)として) 計算値：Ｃ，６５.８１；Ｈ，６.８０；Ｎ，５.９０ 実測値：Ｃ，６５.３６；Ｈ，６.８７；Ｎ，６.２６
メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン(０.６２ｇ、２.１ミリ
モル)のメタノール溶液(２０ｍＬ)に加えた。この溶液をＮ２で５分間パージし
た後、ギ酸(２ｍＬ、８８％)を滴下し、得られた混合物を室温で２日間攪拌した
。この混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、１-ホルミル-４-(５-フル
オロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン０.４４ｇ(９０％)を無色の油状物として
得た。 元素分析の結果(Ｃ１３Ｈ１６ＦＮＯ２・０.０９(Ｃ３Ｈ７ＮＯ)として) 計算値：Ｃ，６５.８１；Ｈ，６.８０；Ｎ，５.９０ 実測値：Ｃ，６５.３６；Ｈ，６.８７；Ｎ，６.２６
【００３０】 ｄ）４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン １-ホルミル-４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペラジン(０.８０ｇ、
３.４ミリモル)の粗生成物をＨＣｌ(１６ｍＬ、０.５Ｎ)およびＭｅＯＨ(５ｍＬ
)に溶解し、この混合物を１６時間還流した。この混合物を室温に冷却し、Ｎａ
ＯＨ(２.５Ｎ)で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ)で抽出して、４-(５-フ
ルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジンを得た。これは、さらに精製すること
なく直接用いた。
３.４ミリモル)の粗生成物をＨＣｌ(１６ｍＬ、０.５Ｎ)およびＭｅＯＨ(５ｍＬ
)に溶解し、この混合物を１６時間還流した。この混合物を室温に冷却し、Ｎａ
ＯＨ(２.５Ｎ)で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ)で抽出して、４-(５-フ
ルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジンを得た。これは、さらに精製すること
なく直接用いた。
【００３１】 ｅ）(Ｒ)-{１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジ
ン-１-イル]-２-オキソエチル}メチルカルバミン酸tert-ブチルエステル ４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジンの上記生成物を、０℃で、
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)に溶解した。得られた溶液に、最少量の
ＤＭＦ中における２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-３-フ
ェニルプロピオン酸０.７０ｇ(２.５ミリモル)を加えた後、ＤＥＡＣ(０.４８ｇ
、２.５ミリモル)、ＨＯＢＴ(０.４１ｇ、２.５ミリモル)およびＮＭＯ(０.３７
ｍＬ、３.４ミリモル)を加え、この混合物を一晩攪拌した(反応温度を徐々に室
温に上昇させた)。反応混合物を水(５０ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で希
釈し、層を分離した。水層をＨＣｌ(１Ｎ)、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、合わせ
た水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。抽出した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(１：４のＥｔＯＡｃ-ヘキサン〜３
：７のＥｔＯＡｃ-ヘキサンを用いた勾配溶出)により、(Ｒ)-{１-ベンジル-２-[
４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル]-２-オキソエチル}
メチルカルバミン酸tert-ブチルエステルを黄色の油状物として得た。
ン-１-イル]-２-オキソエチル}メチルカルバミン酸tert-ブチルエステル ４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジンの上記生成物を、０℃で、
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)に溶解した。得られた溶液に、最少量の
ＤＭＦ中における２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-３-フ
ェニルプロピオン酸０.７０ｇ(２.５ミリモル)を加えた後、ＤＥＡＣ(０.４８ｇ
、２.５ミリモル)、ＨＯＢＴ(０.４１ｇ、２.５ミリモル)およびＮＭＯ(０.３７
ｍＬ、３.４ミリモル)を加え、この混合物を一晩攪拌した(反応温度を徐々に室
温に上昇させた)。反応混合物を水(５０ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で希
釈し、層を分離した。水層をＨＣｌ(１Ｎ)、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、合わせ
た水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。抽出した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(１：４のＥｔＯＡｃ-ヘキサン〜３
：７のＥｔＯＡｃ-ヘキサンを用いた勾配溶出)により、(Ｒ)-{１-ベンジル-２-[
４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル]-２-オキソエチル}
メチルカルバミン酸tert-ブチルエステルを黄色の油状物として得た。
【００３２】 ｆ）(２Ｒ)-１-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル]
-２-メチルアミノ-３-フェニルプロパン-１-オン塩酸塩 (Ｒ)-{１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン-
１-イル]-２-オキソエチル}メチルカルバミン酸tert-ブチルエステルの上記生成
物を４Ｍ ＨＣｌ/ジオキサン(１０ｍＬ)に溶解し、得られた溶液を還流した。一
晩攪拌した後、この混合物を室温に冷却し、溶媒をエバポレーションして、表題
生成物０.３８ｇ(３段階で２２％)を得た。
-２-メチルアミノ-３-フェニルプロパン-１-オン塩酸塩 (Ｒ)-{１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン-
１-イル]-２-オキソエチル}メチルカルバミン酸tert-ブチルエステルの上記生成
物を４Ｍ ＨＣｌ/ジオキサン(１０ｍＬ)に溶解し、得られた溶液を還流した。一
晩攪拌した後、この混合物を室温に冷却し、溶媒をエバポレーションして、表題
生成物０.３８ｇ(３段階で２２％)を得た。
【００３３】 ｇ）{(１Ｒ)-１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリ
ジン-１-イル]エチル}メチルアミン Ｎ２雰囲気下、０℃で、テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中における(２Ｒ)-１-
[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル]-２-メチルアミノ
-３-フェニルプロパン-１-オン塩酸塩(０.３８ｇ、０.９３ミリモル)の混合物に
、トリエチルアミン(０.１４ｍＬ、１.０ミリモル)を加えた後、水素化リチウム
アルミニウム(１.９ｍＬ、１.９ミリモル、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液)を滴下した。添
加後、冷却浴を取り外し、この混合物を室温で２.５時間攪拌した。飽和ＮＨ４
Ｃｌ溶液を徐々に加えることにより、反応物をクエンチし、この混合物をセライ
トパッドに通して濾過した。この溶液を濃縮して、表題化合物を黄色の油状物と
して得て、さらに精製することなく用いた。
ジン-１-イル]エチル}メチルアミン Ｎ２雰囲気下、０℃で、テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中における(２Ｒ)-１-
[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル]-２-メチルアミノ
-３-フェニルプロパン-１-オン塩酸塩(０.３８ｇ、０.９３ミリモル)の混合物に
、トリエチルアミン(０.１４ｍＬ、１.０ミリモル)を加えた後、水素化リチウム
アルミニウム(１.９ｍＬ、１.９ミリモル、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液)を滴下した。添
加後、冷却浴を取り外し、この混合物を室温で２.５時間攪拌した。飽和ＮＨ４
Ｃｌ溶液を徐々に加えることにより、反応物をクエンチし、この混合物をセライ
トパッドに通して濾過した。この溶液を濃縮して、表題化合物を黄色の油状物と
して得て、さらに精製することなく用いた。
【００３４】 ｈ）１-メチルシクロヘキサンカルボン酸{(１Ｒ)-１-ベンジル-２-[４-(５-フ
ルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル]エチル}メチルアミド Ｎ２雰囲気下で、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中における{(１Ｒ)-１-ベンジル-
２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル]エチル}メチル
アミン(０.１２ｇ、０.３３ミリモル)およびトリエチルアミン(０.１０ｍＬ、０
.７４ミリモル)の溶液を０℃に冷却した。この溶液に、最少量のジクロロメタン
中における１-メチル-１-シクロヘキサンカルボン酸塩化物(９３ｍｇ、０.５８
ミリモル)を加えた。得られた混合物を０℃で一晩攪拌した。溶媒をエバポレー
ションし、残渣をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)および水(５０ｍＬ)に溶解した。層を分
離し、有機物を水(２×５０ｍＬ)および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(１：３のＥｔＯＡｃ-ヘ
キサンを用いた溶出)により、１-メチルシクロヘキサンカルボン酸{(１Ｒ)-１-
ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル]エチ
ル}メチルアミド０.１４ｇ(収率８８％)を得た。生成物のエタノール溶液を穏や
かに加熱還流し、１当量のフマル酸の熱エチルアルコール溶液を加えて、表題化
合物のフマル酸塩を白色の固形物として得た。 融点１６０〜１６５℃ 元素分析の結果(Ｃ３０Ｈ４１ＦＮ２Ｏ２・１.０Ｃ４Ｈ４Ｏ４として) 計算値：Ｃ，６８.４３；Ｈ，７.６０；Ｎ，４.６９ 実測値：Ｃ，６８.３８；Ｈ，７.６９；Ｎ，４.３３
ルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル]エチル}メチルアミド Ｎ２雰囲気下で、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中における{(１Ｒ)-１-ベンジル-
２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル]エチル}メチル
アミン(０.１２ｇ、０.３３ミリモル)およびトリエチルアミン(０.１０ｍＬ、０
.７４ミリモル)の溶液を０℃に冷却した。この溶液に、最少量のジクロロメタン
中における１-メチル-１-シクロヘキサンカルボン酸塩化物(９３ｍｇ、０.５８
ミリモル)を加えた。得られた混合物を０℃で一晩攪拌した。溶媒をエバポレー
ションし、残渣をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)および水(５０ｍＬ)に溶解した。層を分
離し、有機物を水(２×５０ｍＬ)および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(１：３のＥｔＯＡｃ-ヘ
キサンを用いた溶出)により、１-メチルシクロヘキサンカルボン酸{(１Ｒ)-１-
ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル]エチ
ル}メチルアミド０.１４ｇ(収率８８％)を得た。生成物のエタノール溶液を穏や
かに加熱還流し、１当量のフマル酸の熱エチルアルコール溶液を加えて、表題化
合物のフマル酸塩を白色の固形物として得た。 融点１６０〜１６５℃ 元素分析の結果(Ｃ３０Ｈ４１ＦＮ２Ｏ２・１.０Ｃ４Ｈ４Ｏ４として) 計算値：Ｃ，６８.４３；Ｈ，７.６０；Ｎ，４.６９ 実測値：Ｃ，６８.３８；Ｈ，７.６９；Ｎ，４.３３
【００３５】 実施例２ １-メチルシクロヘキサンカルボン酸{(１Ｒ)-１-ベンジル-２-[４-(５-フルオ
ロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロ-４Ｈ-ピリジン-１-イル]
エチル}メチルアミド
ロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロ-４Ｈ-ピリジン-１-イル]
エチル}メチルアミド
【００３６】 ａ）４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-４-ヒドロキシピペリジン 丸底フラスコに、室温で、乾燥ＭｅＯＨ(４０ｍＬ)中における１-ベンジル-４
-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-４-ヒドロキシピペリジン１.９５ｇ(６.
１８ミリモル)を入れ、この系をＮ２で５分間パージした。この溶液に、炭素上
の１０％パラジウム１.９５ｇを加えた。この系を再びＮ２で５分間パージした
後、ギ酸(８８％)２ｍＬを加えた。得られた混合物をＮ２下、室温で１日攪拌し
た。この時点で、さらにギ酸(８８％)２ｍＬを加えた。反応を２.５日間続けた
。この混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、４-(５-フルオロ-２-メト
キシフェニル)-４-ヒドロキシピペリジン(０.９５ｇ、収率６９％)を黄色の油状
物として得た。
-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-４-ヒドロキシピペリジン１.９５ｇ(６.
１８ミリモル)を入れ、この系をＮ２で５分間パージした。この溶液に、炭素上
の１０％パラジウム１.９５ｇを加えた。この系を再びＮ２で５分間パージした
後、ギ酸(８８％)２ｍＬを加えた。得られた混合物をＮ２下、室温で１日攪拌し
た。この時点で、さらにギ酸(８８％)２ｍＬを加えた。反応を２.５日間続けた
。この混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、４-(５-フルオロ-２-メト
キシフェニル)-４-ヒドロキシピペリジン(０.９５ｇ、収率６９％)を黄色の油状
物として得た。
【００３７】 ｂ）４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロピリ
ジン 室温で、酢酸(２０ｍＬ)中における４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-
４-ヒドロキシピペリジン(０.５６ｇ、２.５ミリモル)の溶液に、濃硫酸を２滴
加え、得られた溶液を２日間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯ
Ａｃ(５０ｍＬ)および水(５０ｍＬ)で希釈した。この溶液を５０％ＮａＯＨ溶液
でｐＨ＝１０まで塩基性にし、層を分離し、有機層を食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し
た。合わせた水層をＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ)で３回抽出し、合わせた有機層を
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-
１,２,５,６-テトラヒドロピリジン０.４９ｇ(収率９５％)を黄色の油状物とし
て得た。
ジン 室温で、酢酸(２０ｍＬ)中における４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-
４-ヒドロキシピペリジン(０.５６ｇ、２.５ミリモル)の溶液に、濃硫酸を２滴
加え、得られた溶液を２日間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯ
Ａｃ(５０ｍＬ)および水(５０ｍＬ)で希釈した。この溶液を５０％ＮａＯＨ溶液
でｐＨ＝１０まで塩基性にし、層を分離し、有機層を食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し
た。合わせた水層をＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ)で３回抽出し、合わせた有機層を
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-
１,２,５,６-テトラヒドロピリジン０.４９ｇ(収率９５％)を黄色の油状物とし
て得た。
【００３８】 ｃ）(Ｒ)-{１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,
５,６-テトラヒドロピリジン-１-イル]-２-オキソエチル}メチルカルバミン酸te
rt-ブチルエステル ４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン
の粗生成物(０.４９ｇ、２.４ミリモル)を、０℃で、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミ
ド(１０ｍＬ)に溶解し、得られた溶液を最少量のＤＭＦ中における２-[Ｎ-メチ
ル-Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-３-フェニルプロピオン酸(０.７３ｇ
、２.６ミリモル)、ＤＥＡＣ(０.５０ｇ、２.６ミリモル)、ＨＯＢＴ(０.４２ｇ
、３.１ミリモル)およびＮＭＯ(０.４０ｍＬ、３.６ミリモル)で処理した。この
混合物を一晩攪拌し、水(５０ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で希釈した。層
を分離し、有機層をＨＣｌ(１Ｎ)、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、合わせた水性洗
浄液をＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ)で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ ４ で乾燥させ、濃縮して、(Ｒ)-{１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキ
シフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-１-イル]-２-オキソエチル}メ
チルカルバミン酸tert-ブチルエステルを黄色の油状物として得た。
５,６-テトラヒドロピリジン-１-イル]-２-オキソエチル}メチルカルバミン酸te
rt-ブチルエステル ４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン
の粗生成物(０.４９ｇ、２.４ミリモル)を、０℃で、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミ
ド(１０ｍＬ)に溶解し、得られた溶液を最少量のＤＭＦ中における２-[Ｎ-メチ
ル-Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-３-フェニルプロピオン酸(０.７３ｇ
、２.６ミリモル)、ＤＥＡＣ(０.５０ｇ、２.６ミリモル)、ＨＯＢＴ(０.４２ｇ
、３.１ミリモル)およびＮＭＯ(０.４０ｍＬ、３.６ミリモル)で処理した。この
混合物を一晩攪拌し、水(５０ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で希釈した。層
を分離し、有機層をＨＣｌ(１Ｎ)、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、合わせた水性洗
浄液をＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ)で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ ４ で乾燥させ、濃縮して、(Ｒ)-{１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキ
シフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-１-イル]-２-オキソエチル}メ
チルカルバミン酸tert-ブチルエステルを黄色の油状物として得た。
【００３９】 ｄ）(２Ｒ)-１-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラ
ヒドロピリジン-１-イル]-２-メチルアミノ-３-フェニルプロパン-１-オン塩酸
塩 (Ｒ)-{１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６
-テトラヒドロピリジン-１-イル]-２-オキソエチル}メチルカルバミン酸tert-ブ
チルエステルの粗生成物を４Ｍ ＨＣｌ/ジオキサン溶液１０ｍＬに溶解し、得ら
れた混合物を還流した。一晩攪拌した後、この混合物を室温に冷却し、溶媒をエ
バポレーションして、表題生成物０.６２ｇ(２段階で収率６５％)を得た。
ヒドロピリジン-１-イル]-２-メチルアミノ-３-フェニルプロパン-１-オン塩酸
塩 (Ｒ)-{１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６
-テトラヒドロピリジン-１-イル]-２-オキソエチル}メチルカルバミン酸tert-ブ
チルエステルの粗生成物を４Ｍ ＨＣｌ/ジオキサン溶液１０ｍＬに溶解し、得ら
れた混合物を還流した。一晩攪拌した後、この混合物を室温に冷却し、溶媒をエ
バポレーションして、表題生成物０.６２ｇ(２段階で収率６５％)を得た。
【００４０】 ｅ）{(１Ｒ)-１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２
,３,６-テトラヒドロピリジン-１-イル]エチル}メチルアミン Ｎ２下、０℃で、テトラヒドロフラン２０ｍＬ中における(２Ｒ)-１-[４-(５-
フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-１-イル]-
２-メチルアミノ-３-フェニルプロパン-１-オン塩酸塩(０.４１ｇ、１.０ミリモ
ル)の混合物に、トリエチルアミン(０.１４ｍＬ、１.０ミリモル)を加えた後、
水素化リチウムアルミニウム(ＴＨＦ中における１Ｍ溶液)１.９ｍＬ(１.９ミリ
モル)を徐々に加えた。添加後、冷却浴を取り外し、この混合物を室温で２.５時
間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を徐々に加えることにより、反応物をクエンチ
し、この混合物をセライトパッドに通して濾過した。この溶液を濃縮して、{(１
Ｒ)-１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テ
トラヒドロピリジン-１-イル]エチル}メチルアミン０.３６ｇ(１００％)を黄色
の油状物として得た。これは、さらに精製することなく用いた。
,３,６-テトラヒドロピリジン-１-イル]エチル}メチルアミン Ｎ２下、０℃で、テトラヒドロフラン２０ｍＬ中における(２Ｒ)-１-[４-(５-
フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-１-イル]-
２-メチルアミノ-３-フェニルプロパン-１-オン塩酸塩(０.４１ｇ、１.０ミリモ
ル)の混合物に、トリエチルアミン(０.１４ｍＬ、１.０ミリモル)を加えた後、
水素化リチウムアルミニウム(ＴＨＦ中における１Ｍ溶液)１.９ｍＬ(１.９ミリ
モル)を徐々に加えた。添加後、冷却浴を取り外し、この混合物を室温で２.５時
間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を徐々に加えることにより、反応物をクエンチ
し、この混合物をセライトパッドに通して濾過した。この溶液を濃縮して、{(１
Ｒ)-１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テ
トラヒドロピリジン-１-イル]エチル}メチルアミン０.３６ｇ(１００％)を黄色
の油状物として得た。これは、さらに精製することなく用いた。
【００４１】 ｆ）１-メチルシクロヘキサンカルボン酸{(１Ｒ)-１-ベンジル-２-[４-(５-フ
ルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロ-４Ｈ-ピリジン-１-イ
ル]エチル}メチルアミド Ｎ２雰囲気下で、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中における{(１Ｒ)-１-ベンジル-
２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロピリジ
ン-１-イル]エチル}メチルアミン(０.１８ｇ、０.４９ミリモル)およびトリエチ
ルアミン(０.１４ｍＬ、１.０ミリモル)の溶液を０℃に冷却した。この溶液に、
ジクロロメタン１ｍＬ中における１-メチル-１-シクロヘキサンカルボン酸塩化
物(０.１０ｇ、０.５９ミリモル)を加え、得られた混合物を０℃〜室温(氷は融
解)で一晩攪拌した。溶媒をエバポレーションし、残渣をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)
および水(５０ｍＬ)に溶解した。層を分離し、有機物を水(５０ｍＬ)および食塩
水(２５ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー(１：４のＥｔＯＡｃ-ヘキサンを用いた溶出)により、表
題化合物０.１３ｇ(収率５５％)を得た。生成物のエタノール溶液を穏やかに加
熱還流し、１当量のフマル酸の熱エチルアルコール溶液を加えて、表題化合物の
フマル酸塩を白色の固形物として得た。 融点１４６〜１５１℃ 元素分析の結果(Ｃ３０Ｈ３０ＦＮ２Ｏ２・１.０Ｃ４Ｈ４Ｏ４として) 計算値：Ｃ，６８.６７；Ｈ，７.２９；Ｎ，４.７１ 実測値：Ｃ，６７.０７；Ｈ，７.０８；Ｎ，４.５４
ルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロ-４Ｈ-ピリジン-１-イ
ル]エチル}メチルアミド Ｎ２雰囲気下で、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中における{(１Ｒ)-１-ベンジル-
２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロピリジ
ン-１-イル]エチル}メチルアミン(０.１８ｇ、０.４９ミリモル)およびトリエチ
ルアミン(０.１４ｍＬ、１.０ミリモル)の溶液を０℃に冷却した。この溶液に、
ジクロロメタン１ｍＬ中における１-メチル-１-シクロヘキサンカルボン酸塩化
物(０.１０ｇ、０.５９ミリモル)を加え、得られた混合物を０℃〜室温(氷は融
解)で一晩攪拌した。溶媒をエバポレーションし、残渣をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)
および水(５０ｍＬ)に溶解した。層を分離し、有機物を水(５０ｍＬ)および食塩
水(２５ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー(１：４のＥｔＯＡｃ-ヘキサンを用いた溶出)により、表
題化合物０.１３ｇ(収率５５％)を得た。生成物のエタノール溶液を穏やかに加
熱還流し、１当量のフマル酸の熱エチルアルコール溶液を加えて、表題化合物の
フマル酸塩を白色の固形物として得た。 融点１４６〜１５１℃ 元素分析の結果(Ｃ３０Ｈ３０ＦＮ２Ｏ２・１.０Ｃ４Ｈ４Ｏ４として) 計算値：Ｃ，６８.６７；Ｈ，７.２９；Ｎ，４.７１ 実測値：Ｃ，６７.０７；Ｈ，７.０８；Ｎ，４.５４
【００４２】 実施例３ (Ｒ)-シクロヘキサンカルボン酸{１-ベンジル-２-[４-(２-メトキシフェニル)
-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル]エチル}アミド ０℃で、ＤＭＦ(２０ｍＬ)中におけるＢｏｃ-Ｄ-フェニルアラニン(２.０ｇ、
７.５４ミリモル)、ＤＥＡＣ(１.４５ｇ、７.５４ミリモル)およびＨＯＢＴ(１.
５３ｇ、１１.３ミリモル)の溶液に、１,２,３,６-テトラヒドロ-４-(２-メトキ
シフェニル)ピリジン(１.８７ｇ、８.２９ミリモル)を加えた後、ＮＭＯ(１.４
ｍＬ、１２.８ミリモル)を加えた。この混合物を窒素下、周囲温度で１６時間攪
拌した後、酢酸エチル(１００ｍＬ)で希釈し、０.１Ｎ ＨＣｌ(２５ｍＬ)、飽和
ＮａＨＣＯ３(２５ｍＬ)、Ｈ２Ｏ(２５ｍＬ)および食塩水(２５ｍＬ)で洗浄した
。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生
成物(収率１００％)を得た。これを４.０Ｍ ＨＣｌ/ジオキサン４０ｍＬ中で一
晩攪拌し、濃縮して、脱保護化したアミンの塩酸塩を得た。このアミドをＴＨＦ
(５０ｍＬ)に溶解し、１.０Ｍ ＬＡＨ/ＴＨＦ(２３ｍＬ)を加えることにより、
０℃で還元した。室温で一晩攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えることによ
り、反応物をクエンチし、セライトに通して濾過し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。シクロヘキサンカルボン酸塩化物
(０.６１ｇ、４.１３ミリモル)を、０℃で、ジクロロメタン(２０ｍＬ)中におけ
る上記アミン(１.２１ｇ、３.７５ミリモル)およびトリエチルアミン(１.１ｍＬ
、７.５ミリモル)の溶液に滴下した。この混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌
し、真空下で濃縮し、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、Ｈ２Ｏ(５０ｍＬ)、次い
で食塩水(２５ｍＬ)で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し
、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エ
チル/ヘキサンを用いた溶出)で精製することにより、上記表題の遊離塩基０.４
７ｇを得た。フマル酸塩を製造し、結晶化させて、表題化合物０.２８ｇを淡黄
色の固形物として得た。 融点１４６〜１４８℃ [α]２５/Ｄ＝−１１.９５°(ＭｅＯＨ,８.４ｍｇ/ｍＬ) 元素分析の結果(Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ２・２.０Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０.５Ｈ２Ｏと
して) 計算値：Ｃ，６４.１８；Ｈ，６.７３；Ｎ，４.１６ 実測値：Ｃ，６４.０６；Ｈ，６.７４；Ｎ，４.１７
-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル]エチル}アミド ０℃で、ＤＭＦ(２０ｍＬ)中におけるＢｏｃ-Ｄ-フェニルアラニン(２.０ｇ、
７.５４ミリモル)、ＤＥＡＣ(１.４５ｇ、７.５４ミリモル)およびＨＯＢＴ(１.
５３ｇ、１１.３ミリモル)の溶液に、１,２,３,６-テトラヒドロ-４-(２-メトキ
シフェニル)ピリジン(１.８７ｇ、８.２９ミリモル)を加えた後、ＮＭＯ(１.４
ｍＬ、１２.８ミリモル)を加えた。この混合物を窒素下、周囲温度で１６時間攪
拌した後、酢酸エチル(１００ｍＬ)で希釈し、０.１Ｎ ＨＣｌ(２５ｍＬ)、飽和
ＮａＨＣＯ３(２５ｍＬ)、Ｈ２Ｏ(２５ｍＬ)および食塩水(２５ｍＬ)で洗浄した
。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生
成物(収率１００％)を得た。これを４.０Ｍ ＨＣｌ/ジオキサン４０ｍＬ中で一
晩攪拌し、濃縮して、脱保護化したアミンの塩酸塩を得た。このアミドをＴＨＦ
(５０ｍＬ)に溶解し、１.０Ｍ ＬＡＨ/ＴＨＦ(２３ｍＬ)を加えることにより、
０℃で還元した。室温で一晩攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えることによ
り、反応物をクエンチし、セライトに通して濾過し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。シクロヘキサンカルボン酸塩化物
(０.６１ｇ、４.１３ミリモル)を、０℃で、ジクロロメタン(２０ｍＬ)中におけ
る上記アミン(１.２１ｇ、３.７５ミリモル)およびトリエチルアミン(１.１ｍＬ
、７.５ミリモル)の溶液に滴下した。この混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌
し、真空下で濃縮し、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、Ｈ２Ｏ(５０ｍＬ)、次い
で食塩水(２５ｍＬ)で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し
、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エ
チル/ヘキサンを用いた溶出)で精製することにより、上記表題の遊離塩基０.４
７ｇを得た。フマル酸塩を製造し、結晶化させて、表題化合物０.２８ｇを淡黄
色の固形物として得た。 融点１４６〜１４８℃ [α]２５/Ｄ＝−１１.９５°(ＭｅＯＨ,８.４ｍｇ/ｍＬ) 元素分析の結果(Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ２・２.０Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０.５Ｈ２Ｏと
して) 計算値：Ｃ，６４.１８；Ｈ，６.７３；Ｎ，４.１６ 実測値：Ｃ，６４.０６；Ｈ，６.７４；Ｎ，４.１７
【００４３】 実施例４ (Ｒ)-１-メチルシクロヘキサンカルボン酸{１-ベンジル-２-[４-(２-メトキシ
フェニル)-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル]エチル}アミド １-メチルシクロヘキサンカルボン酸塩化物(０.６６ｇ、４.１３ミリモル)を
、０℃で、ジクロロメタン(２０ｍＬ)中における上記アミン(１.２１ｇ、３.７
５ミリモル、上記実施例３に記載したように直接製造)およびトリエチルアミン(
１.１ｍＬ、７.５ミリモル)の溶液を滴下した。この混合物を窒素下、周囲温度
で一晩攪拌し、真空下で濃縮し、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、Ｈ２Ｏ(２５
ｍＬ)および食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し
、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エ
チル/ヘキサンを用いた溶出)で精製することにより、上記表題の遊離塩基０.３
６ｇを得た。フマル酸塩を製造し、結晶化させて、表題化合物０.２８ｇを淡黄
色の固形物として得た。 融点１０２〜１０４℃ [α]２５/Ｄ＝−１２.１９°(ＭｅＯＨ,７.２ｍｇ/ｍＬ) 元素分析の結果(Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ２・１.０Ｃ４Ｈ４Ｏ４・１.５Ｈ２Ｏと
して) 計算値：Ｃ，６７.２１；Ｈ，７.６９；Ｎ，４.７５ 実測値：Ｃ，６６.８４；Ｈ，７.２５；Ｎ，４.４３
フェニル)-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル]エチル}アミド １-メチルシクロヘキサンカルボン酸塩化物(０.６６ｇ、４.１３ミリモル)を
、０℃で、ジクロロメタン(２０ｍＬ)中における上記アミン(１.２１ｇ、３.７
５ミリモル、上記実施例３に記載したように直接製造)およびトリエチルアミン(
１.１ｍＬ、７.５ミリモル)の溶液を滴下した。この混合物を窒素下、周囲温度
で一晩攪拌し、真空下で濃縮し、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、Ｈ２Ｏ(２５
ｍＬ)および食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し
、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エ
チル/ヘキサンを用いた溶出)で精製することにより、上記表題の遊離塩基０.３
６ｇを得た。フマル酸塩を製造し、結晶化させて、表題化合物０.２８ｇを淡黄
色の固形物として得た。 融点１０２〜１０４℃ [α]２５/Ｄ＝−１２.１９°(ＭｅＯＨ,７.２ｍｇ/ｍＬ) 元素分析の結果(Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ２・１.０Ｃ４Ｈ４Ｏ４・１.５Ｈ２Ｏと
して) 計算値：Ｃ，６７.２１；Ｈ，７.６９；Ｎ，４.７５ 実測値：Ｃ，６６.８４；Ｈ，７.２５；Ｎ，４.４３
【００４４】 実施例５ (Ｒ)-１-メチルシクロヘキサンカルボン酸{１-ベンジル-２-[４-(２-メトキシ
フェニル)ピペリジン-１-イル]エチル}アミド ０℃で、ＤＭＦ(２０ｍＬ)中におけるＢｏｃ-Ｄ-フェニルアラニン(２.０ｇ、
７.５４ミリモル)、ＤＥＡＣ(１.４５ｇ、７.５４ミリモル)およびＨＯＢＴ(１.
５３ｇ、１１.３ミリモル)の溶液に、４-(２-メトキシフェニル)ピペリジン(１.
８８ｇ、８.２９ミリモル)を加えた後、ＮＭＯ(１.４ｍＬ、１２.８ミリモル)を
加えた。この混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌し、酢酸エチル(５０ｍＬ)で
希釈し、０.１Ｎ ＨＣｌ(２０ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ３(２０ｍＬ)、Ｈ２Ｏ(２
５ｍＬ)および食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、真空下で濃縮して、所望の生成物(１００％)を得た。これを４.０Ｍ ＨＣｌ
/ジオキサン(４０ｍＬ)中で一晩攪拌し、濃縮して、遊離アミンの塩酸塩を得た
。このアミドをＴＨＦ(３０ｍＬ)に溶解し、１.０Ｍ ＬＡＨ/ＴＨＦ(２３ｍＬ)
を加えることにより、０℃で還元した。一晩攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を
加えることにより、反応物をクエンチし、セライトに通して濾過し、無水Ｎａ２ ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。１-メチルシクロ
ヘキサンカルボン酸塩化物を、０℃で、ジクロロメタン(２０ｍＬ)中における上
記アミン(１.２２ｇ、３.７６ミリモル)およびトリエチルアミン(１.１ｍＬ、７
.５ミリモル)の溶液に滴下した。反応混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌し、
真空下で濃縮し、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、Ｈ２Ｏ(２×２５ｍＬ)、次い
で食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で
濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサ
ンを用いた溶出)により、表題の遊離塩基１.１ｇを得た。フマル酸塩を製造し、
結晶化させて、表題化合物０.８１ｇを淡黄色の固形物として得た。 融点７７〜７９℃ [α]２５/Ｄ＝−１０.３７°(ＭｅＯＨ,１０.０ｍｇ/ｍＬ) 元素分析の結果(Ｃ２９Ｈ４０Ｎ２Ｏ２・２.０Ｃ４Ｈ４Ｏ４として) 計算値：Ｃ，６５.２８；Ｈ，７.１１；Ｎ，４.１１ 実測値：Ｃ，６５.２８；Ｈ，７.３５；Ｎ，４.１６
フェニル)ピペリジン-１-イル]エチル}アミド ０℃で、ＤＭＦ(２０ｍＬ)中におけるＢｏｃ-Ｄ-フェニルアラニン(２.０ｇ、
７.５４ミリモル)、ＤＥＡＣ(１.４５ｇ、７.５４ミリモル)およびＨＯＢＴ(１.
５３ｇ、１１.３ミリモル)の溶液に、４-(２-メトキシフェニル)ピペリジン(１.
８８ｇ、８.２９ミリモル)を加えた後、ＮＭＯ(１.４ｍＬ、１２.８ミリモル)を
加えた。この混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌し、酢酸エチル(５０ｍＬ)で
希釈し、０.１Ｎ ＨＣｌ(２０ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ３(２０ｍＬ)、Ｈ２Ｏ(２
５ｍＬ)および食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、真空下で濃縮して、所望の生成物(１００％)を得た。これを４.０Ｍ ＨＣｌ
/ジオキサン(４０ｍＬ)中で一晩攪拌し、濃縮して、遊離アミンの塩酸塩を得た
。このアミドをＴＨＦ(３０ｍＬ)に溶解し、１.０Ｍ ＬＡＨ/ＴＨＦ(２３ｍＬ)
を加えることにより、０℃で還元した。一晩攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を
加えることにより、反応物をクエンチし、セライトに通して濾過し、無水Ｎａ２ ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。１-メチルシクロ
ヘキサンカルボン酸塩化物を、０℃で、ジクロロメタン(２０ｍＬ)中における上
記アミン(１.２２ｇ、３.７６ミリモル)およびトリエチルアミン(１.１ｍＬ、７
.５ミリモル)の溶液に滴下した。反応混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌し、
真空下で濃縮し、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、Ｈ２Ｏ(２×２５ｍＬ)、次い
で食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で
濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサ
ンを用いた溶出)により、表題の遊離塩基１.１ｇを得た。フマル酸塩を製造し、
結晶化させて、表題化合物０.８１ｇを淡黄色の固形物として得た。 融点７７〜７９℃ [α]２５/Ｄ＝−１０.３７°(ＭｅＯＨ,１０.０ｍｇ/ｍＬ) 元素分析の結果(Ｃ２９Ｈ４０Ｎ２Ｏ２・２.０Ｃ４Ｈ４Ｏ４として) 計算値：Ｃ，６５.２８；Ｈ，７.１１；Ｎ，４.１１ 実測値：Ｃ，６５.２８；Ｈ，７.３５；Ｎ，４.１６
【００４５】 実施例６ (Ｒ)-シクロヘキサンカルボン酸{１-ベンジル-２-[４-(２-メトキシフェニル)
ピペリジン-１-イル]エチル}アミド １,２,３,６-テトラヒドロ-４-(２-メトキシフェニル)ピリジン(１.８７ｇ、
８.２９ミリモル)を、０℃で、ＤＭＦ(２０ｍＬ)中におけるＢｏｃ-Ｄ-フェニル
アラニン(２.０ｇ、７.５４ミリモル)、ＤＥＡＣ(１.４５ｇ、７.５４ミリモル)
およびＨＯＢＴ(１.５３ｇ、１１.３ミリモル)の溶液に加えた後、ＮＭＯ(１.４
ｍＬ、１２.８ミリモル)を加えた。この混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌し
た後、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、０.１Ｎ ＨＣｌ(１５ｍＬ)、飽和ＮａＨ
ＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび最後に食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物(１００％)を得た。これを４
.０Ｍ ＨＣｌ/ジオキサン(４０ｍＬ)中で一晩攪拌し、濃縮して、アミン塩酸塩
を得た。このアミドをＴＨＦ(５０ｍＬ)に溶解し、１.０Ｍ ＬｉＡｌＨ４/ＴＨ
Ｆ(２３ｍＬ)を加えることにより、０℃で、１６時間還元した。飽和ＮＨ４Ｃｌ
溶液を加えることにより、反応物をクエンチし、セライトに通して濾過し、無水
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物(１.２２ｇ)を得た
。シクロヘキサンカルボン酸塩化物(０.６１ｇ、４.１３ミリモル)を、０℃で、
ジクロロメタン(２０ｍＬ)中における粗製アミン(１.２２ｇ、３.７６ミリモル)
およびトリエチルアミン(１.１ｍＬ、７.５ミリモル)の溶液に加えた。この混合
物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌した後、真空下で濃縮し、酢酸エチル(５０ｍ
Ｌ)で希釈し、Ｈ２Ｏ(２×２５ｍＬ)、次いで食塩水(５０ｍＬ)で洗浄した。有
機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望のアミド
を得た。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンを用いた溶出)に
より、表題の遊離塩基０.５３ｇを得た。フマル酸塩を製造し、結晶化させて、
表題化合物０.１９ｇを淡黄色の固形物として得た。 融点１０３〜１０５℃ [α]２５/Ｄ＝−１０.５°(ＭｅＯＨ,８.２ｍｇ/ｍＬ) 元素分析の結果(Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ２・１.０Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０.７５Ｈ２Ｏ
として) 計算値：Ｃ，６８.１２；Ｈ，７.７７；Ｎ，４.９６ 実測値：Ｃ，６８.０５；Ｈ，７.７１；Ｎ，４.９４
ピペリジン-１-イル]エチル}アミド １,２,３,６-テトラヒドロ-４-(２-メトキシフェニル)ピリジン(１.８７ｇ、
８.２９ミリモル)を、０℃で、ＤＭＦ(２０ｍＬ)中におけるＢｏｃ-Ｄ-フェニル
アラニン(２.０ｇ、７.５４ミリモル)、ＤＥＡＣ(１.４５ｇ、７.５４ミリモル)
およびＨＯＢＴ(１.５３ｇ、１１.３ミリモル)の溶液に加えた後、ＮＭＯ(１.４
ｍＬ、１２.８ミリモル)を加えた。この混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌し
た後、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、０.１Ｎ ＨＣｌ(１５ｍＬ)、飽和ＮａＨ
ＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび最後に食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物(１００％)を得た。これを４
.０Ｍ ＨＣｌ/ジオキサン(４０ｍＬ)中で一晩攪拌し、濃縮して、アミン塩酸塩
を得た。このアミドをＴＨＦ(５０ｍＬ)に溶解し、１.０Ｍ ＬｉＡｌＨ４/ＴＨ
Ｆ(２３ｍＬ)を加えることにより、０℃で、１６時間還元した。飽和ＮＨ４Ｃｌ
溶液を加えることにより、反応物をクエンチし、セライトに通して濾過し、無水
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物(１.２２ｇ)を得た
。シクロヘキサンカルボン酸塩化物(０.６１ｇ、４.１３ミリモル)を、０℃で、
ジクロロメタン(２０ｍＬ)中における粗製アミン(１.２２ｇ、３.７６ミリモル)
およびトリエチルアミン(１.１ｍＬ、７.５ミリモル)の溶液に加えた。この混合
物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌した後、真空下で濃縮し、酢酸エチル(５０ｍ
Ｌ)で希釈し、Ｈ２Ｏ(２×２５ｍＬ)、次いで食塩水(５０ｍＬ)で洗浄した。有
機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望のアミド
を得た。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンを用いた溶出)に
より、表題の遊離塩基０.５３ｇを得た。フマル酸塩を製造し、結晶化させて、
表題化合物０.１９ｇを淡黄色の固形物として得た。 融点１０３〜１０５℃ [α]２５/Ｄ＝−１０.５°(ＭｅＯＨ,８.２ｍｇ/ｍＬ) 元素分析の結果(Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ２・１.０Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０.７５Ｈ２Ｏ
として) 計算値：Ｃ，６８.１２；Ｈ，７.７７；Ｎ，４.９６ 実測値：Ｃ，６８.０５；Ｈ，７.７１；Ｎ，４.９４
【００４６】 実施例７ １-メチルシクロヘキサンカルボン酸{(１Ｒ)-２-[４-(２-メトキシフェニル)
ピペリジン-１-イル]-１-ピリジン-３-イルメチルエチル}アミド １,２,３,６-テトラヒドロ-４-(２-メトキシフェニル)ピリジン(１.０ｇ、４.
３９ミリモル)を、０℃で、ＤＭＦ(２０ｍＬ)中におけるＮ-Ｂｏｃ-３'-(３'-ピ
リジル)-Ｄ-アラニン(１.１７ｇ、４.３９ミリモル)、ＤＥＡＣ(０.８４ｇ、４.
３９ミリモル)およびＨＯＢＴ(０.７７ｇ、１.３当量)の溶液に加えた後、ＮＭ
Ｏ(０.７ｍＬ、１.５当量)を加えた。この混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌
した後、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、０.１Ｎ ＨＣｌ(１５ｍＬ)、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび最後に食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物(１００％)を得た。これを
４.０Ｍ ＨＣｌ/ジオキサン(４０ｍＬ)中で一晩攪拌し、濃縮して、アミン塩酸
塩を得た。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理することにより、これから遊離塩基を遊
離させた。このアミドをＴＨＦ(５０ｍＬ)に溶解し、得られた溶液を、ＢＨ３-
ＴＨＦ(１０当量)を滴下することにより処理し、この混合物を１６時間還流した
。冷却後、２Ｎ ＨＣｌを加えることにより、反応を終結させ、８時間攪拌した
後、この混合物を真空下で濃縮した。この水溶液を塩基性にし、生成物をＥｔＯ
Ａｃ(３×２５ｍＬ)で抽出し、合わせた有機物を水(５０ｍＬ)、食塩水で洗浄し
、分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮して、所望の
生成物(収率１００％)を得た。１-メチルシクロヘキサンカルボン酸塩化物(０.
１７ｇ、１.１ミリモル)を、０℃で、ジクロロメタン(５ｍＬ)中における粗製ア
ミン(０.３５ｇ、１.１ミリモル)およびトリエチルアミン(０.３ｍＬ、２.２ミ
リモル)の溶液に加えた。この混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌した後、真
空下で濃縮し、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、Ｈ２Ｏ(２×５０ｍＬ)、次いで
食塩水(５０ｍＬ)で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
真空下で濃縮して、所望のアミドを得た。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸
エチル/ヘキサンを用いた溶出)で精製することにより、表題の遊離塩基０.４３
ｇを得た。フマル酸塩を製造し、結晶化させて、表題化合物０.２９ｇを淡黄色
の固形物として得た。 融点９９〜１０１℃ 元素分析の結果(Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ２・１.５Ｃ４Ｈ４Ｏ４として) 計算値：Ｃ，６５.４７；Ｈ，７.２７；Ｎ，６.７４ 実測値：Ｃ，６５.６５；Ｈ，７.７０；Ｎ，６.６７
ピペリジン-１-イル]-１-ピリジン-３-イルメチルエチル}アミド １,２,３,６-テトラヒドロ-４-(２-メトキシフェニル)ピリジン(１.０ｇ、４.
３９ミリモル)を、０℃で、ＤＭＦ(２０ｍＬ)中におけるＮ-Ｂｏｃ-３'-(３'-ピ
リジル)-Ｄ-アラニン(１.１７ｇ、４.３９ミリモル)、ＤＥＡＣ(０.８４ｇ、４.
３９ミリモル)およびＨＯＢＴ(０.７７ｇ、１.３当量)の溶液に加えた後、ＮＭ
Ｏ(０.７ｍＬ、１.５当量)を加えた。この混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌
した後、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、０.１Ｎ ＨＣｌ(１５ｍＬ)、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび最後に食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物(１００％)を得た。これを
４.０Ｍ ＨＣｌ/ジオキサン(４０ｍＬ)中で一晩攪拌し、濃縮して、アミン塩酸
塩を得た。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理することにより、これから遊離塩基を遊
離させた。このアミドをＴＨＦ(５０ｍＬ)に溶解し、得られた溶液を、ＢＨ３-
ＴＨＦ(１０当量)を滴下することにより処理し、この混合物を１６時間還流した
。冷却後、２Ｎ ＨＣｌを加えることにより、反応を終結させ、８時間攪拌した
後、この混合物を真空下で濃縮した。この水溶液を塩基性にし、生成物をＥｔＯ
Ａｃ(３×２５ｍＬ)で抽出し、合わせた有機物を水(５０ｍＬ)、食塩水で洗浄し
、分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮して、所望の
生成物(収率１００％)を得た。１-メチルシクロヘキサンカルボン酸塩化物(０.
１７ｇ、１.１ミリモル)を、０℃で、ジクロロメタン(５ｍＬ)中における粗製ア
ミン(０.３５ｇ、１.１ミリモル)およびトリエチルアミン(０.３ｍＬ、２.２ミ
リモル)の溶液に加えた。この混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌した後、真
空下で濃縮し、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、Ｈ２Ｏ(２×５０ｍＬ)、次いで
食塩水(５０ｍＬ)で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
真空下で濃縮して、所望のアミドを得た。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸
エチル/ヘキサンを用いた溶出)で精製することにより、表題の遊離塩基０.４３
ｇを得た。フマル酸塩を製造し、結晶化させて、表題化合物０.２９ｇを淡黄色
の固形物として得た。 融点９９〜１０１℃ 元素分析の結果(Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ２・１.５Ｃ４Ｈ４Ｏ４として) 計算値：Ｃ，６５.４７；Ｈ，７.２７；Ｎ，６.７４ 実測値：Ｃ，６５.６５；Ｈ，７.７０；Ｎ，６.６７
【００４７】 実施例８ １-メチルシクロヘキサンカルボン酸{(１Ｒ)-２-[４-(２-メトキシフェニル)
ピペリジン-１-イル]-１-ピリジン-４-イルメチルエチル}アミド １,２,３,６-テトラヒドロ-４-(２-メトキシフェニル)ピリジン(１.０ｇ、４.
３９ミリモル)を、０℃で、ＤＭＦ(２０ｍＬ)中におけるＮ-Ｂｏｃ-３'-(４'-ピ
リジル)-Ｄ-アラニン(１.１７ｇ、４.３９ミリモル)、ＤＥＡＣ(０.８４ｇ、４.
３９ミリモル)およびＨＯＢＴ(０.７７ｇ、１.３当量)の溶液に加えた後、ＮＭ
Ｏ(０.７ｍＬ、１.５当量)を加えた。この混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌
した後、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、０.１Ｎ ＨＣｌ(１５ｍＬ)、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび最後に食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物(１.９ｇ、１００％)を得た。
これを４.０Ｍ ＨＣｌ/ジオキサン(４０ｍＬ)中で一晩攪拌し、濃縮して、アミ
ン塩酸塩を得た。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理することにより、これから遊離塩
基を遊離させた。このアミド(０.５ｇ、１.４７ミリモル)をＴＨＦ(５０ｍＬ)に
溶解し、得られた溶液を、ＢＨ３-ＴＨＦ(１０当量)を滴下することにより処理
し、この混合物を１６時間還流した。冷却後、２Ｎ ＨＣｌを加えることにより
、反応を終結させ、８時間攪拌した後、この混合物を真空下で濃縮した。この水
溶液を塩基性にし、生成物をＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ)で抽出し、合わせた有機
物を水(５０ｍＬ)、食塩水で洗浄し、分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。
濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物(０.３３ｇ、収率７０％)を得た。１-
メチルシクロヘキサンカルボン酸塩化物(０.１６ｇ、１.０当量)を、０℃で、ジ
クロロメタン(５ｍＬ)中における粗製アミン(０.３３ｇ、１.０ミリモル)および
トリエチルアミン(０.３ｍＬ、２.２ミリモル)の溶液に加えた。この混合物を窒
素下、周囲温度で一晩攪拌した後、真空下で濃縮し、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希
釈し、Ｈ２Ｏ(２×５０ｍＬ)、次いで食塩水(５０ｍＬ)で洗浄した。有機相を無
水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望のアミドを得た。
フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンを用いた溶出)で精製する
ことにより、表題の遊離塩基０.３３ｇを得た。フマル酸塩を製造し、結晶化さ
せて、表題化合物０.２９ｇを白色の固形物として得た。 融点１０８〜１１０℃ 元素分析の結果(Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ２・１.５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０.５Ｈ２Ｏと
して) 計算値：Ｃ，６４.５４；Ｈ，７.３３；Ｎ，６.６４ 実測値：Ｃ，６４.３４；Ｈ，７.３１；Ｎ，６.４３
ピペリジン-１-イル]-１-ピリジン-４-イルメチルエチル}アミド １,２,３,６-テトラヒドロ-４-(２-メトキシフェニル)ピリジン(１.０ｇ、４.
３９ミリモル)を、０℃で、ＤＭＦ(２０ｍＬ)中におけるＮ-Ｂｏｃ-３'-(４'-ピ
リジル)-Ｄ-アラニン(１.１７ｇ、４.３９ミリモル)、ＤＥＡＣ(０.８４ｇ、４.
３９ミリモル)およびＨＯＢＴ(０.７７ｇ、１.３当量)の溶液に加えた後、ＮＭ
Ｏ(０.７ｍＬ、１.５当量)を加えた。この混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌
した後、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、０.１Ｎ ＨＣｌ(１５ｍＬ)、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび最後に食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物(１.９ｇ、１００％)を得た。
これを４.０Ｍ ＨＣｌ/ジオキサン(４０ｍＬ)中で一晩攪拌し、濃縮して、アミ
ン塩酸塩を得た。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理することにより、これから遊離塩
基を遊離させた。このアミド(０.５ｇ、１.４７ミリモル)をＴＨＦ(５０ｍＬ)に
溶解し、得られた溶液を、ＢＨ３-ＴＨＦ(１０当量)を滴下することにより処理
し、この混合物を１６時間還流した。冷却後、２Ｎ ＨＣｌを加えることにより
、反応を終結させ、８時間攪拌した後、この混合物を真空下で濃縮した。この水
溶液を塩基性にし、生成物をＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ)で抽出し、合わせた有機
物を水(５０ｍＬ)、食塩水で洗浄し、分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。
濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物(０.３３ｇ、収率７０％)を得た。１-
メチルシクロヘキサンカルボン酸塩化物(０.１６ｇ、１.０当量)を、０℃で、ジ
クロロメタン(５ｍＬ)中における粗製アミン(０.３３ｇ、１.０ミリモル)および
トリエチルアミン(０.３ｍＬ、２.２ミリモル)の溶液に加えた。この混合物を窒
素下、周囲温度で一晩攪拌した後、真空下で濃縮し、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希
釈し、Ｈ２Ｏ(２×５０ｍＬ)、次いで食塩水(５０ｍＬ)で洗浄した。有機相を無
水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望のアミドを得た。
フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンを用いた溶出)で精製する
ことにより、表題の遊離塩基０.３３ｇを得た。フマル酸塩を製造し、結晶化さ
せて、表題化合物０.２９ｇを白色の固形物として得た。 融点１０８〜１１０℃ 元素分析の結果(Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ２・１.５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０.５Ｈ２Ｏと
して) 計算値：Ｃ，６４.５４；Ｈ，７.３３；Ｎ，６.６４ 実測値：Ｃ，６４.３４；Ｈ，７.３１；Ｎ，６.４３
【００４８】 実施例９ シクロヘキサンカルボン酸{(１Ｒ)-２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペリジン
-１-イル]-１-ピリジン-３-イルメチルエチル}メチルアミド １,２,３,６-テトラヒドロ-４-(２-メトキシフェニル)ピリジン(１.０ｇ、４.
３９ミリモル)を、０℃で、ＤＭＦ(２０ｍＬ)中におけるＮ-Ｂｏｃ-３'-(３'-ピ
リジル)-Ｄ-アラニン(１.１７ｇ、４.３９ミリモル)、ＤＥＡＣ(０.８４ｇ、４.
３９ミリモル)およびＨＯＢＴ(０.７７ｇ、１.３当量)の溶液に加えた後、ＮＭ
Ｏ(０.７ｍＬ、１.５当量)を加えた。この混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌
した後、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、０.１Ｎ ＨＣｌ(１５ｍＬ)、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび最後に食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物(１００％)を得た。これを
４.０Ｍ ＨＣｌ/ジオキサン(４０ｍＬ)中で一晩攪拌し、濃縮して、アミン塩酸
塩を得た。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理することにより、これから遊離塩基を遊
離させた。このアミン(０.３７ｇ、１０ｍＬ中の１.１ミリモル)のＴＨＦ溶液、
トリエチルアミン(０.１５ｍＬ、１当量)、および無水酢酸/ギ酸から形成した混
合無水物(１.１ｍＬ)を０℃で４８時間攪拌した。この混合物を真空下で濃縮し
、水(２５ｍＬ)を加え、生成物をジクロロメタン(３×２５ｍＬ)で抽出した。合
わせた有機物を水(２５ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物(０.３２ｇ、収率８０
％)を得た。このビス-アミドを、実施例８に記載したように、ＢＨ３-ＴＨＦ(１
０当量)の作用により還元し、所望のアミン(０.２４ｇ、収率８８％)を白色の固
形物として得た。シクロヘキサンカルボン酸塩化物(０.１ｇ、１.０当量)を、０
℃で、ジクロロメタン(５ｍＬ)中における上記アミン(０.２４ｇ、０.７ミリモ
ル)およびトリエチルアミン(０.２ｍＬ)の溶液に加えた。この混合物を窒素下、
周囲温度で一晩攪拌した後、真空下で濃縮し、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、
Ｈ２Ｏ(２×２５ｍＬ)、次いで食塩水(５０ｍＬ)で洗浄した。有機相を無水Ｎａ ２ ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望のアミドを得た。フラッ
シュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンを用いた溶出)で精製することに
より、表題の遊離塩基０.３１ｇを得た。塩酸塩を製造し、結晶化させて、表題
化合物０.２１ｇを白色の固形物として得た。 融点１４８〜１５０℃ 元素分析の結果(Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ２・２ＨＣｌ・１.５Ｈ２Ｏとして) 計算値：Ｃ，６１.１９；Ｈ，８.０７；Ｎ，７.６５ 実測値：Ｃ，６１.１８；Ｈ，８.１４；Ｎ，７.５７
-１-イル]-１-ピリジン-３-イルメチルエチル}メチルアミド １,２,３,６-テトラヒドロ-４-(２-メトキシフェニル)ピリジン(１.０ｇ、４.
３９ミリモル)を、０℃で、ＤＭＦ(２０ｍＬ)中におけるＮ-Ｂｏｃ-３'-(３'-ピ
リジル)-Ｄ-アラニン(１.１７ｇ、４.３９ミリモル)、ＤＥＡＣ(０.８４ｇ、４.
３９ミリモル)およびＨＯＢＴ(０.７７ｇ、１.３当量)の溶液に加えた後、ＮＭ
Ｏ(０.７ｍＬ、１.５当量)を加えた。この混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌
した後、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、０.１Ｎ ＨＣｌ(１５ｍＬ)、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび最後に食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物(１００％)を得た。これを
４.０Ｍ ＨＣｌ/ジオキサン(４０ｍＬ)中で一晩攪拌し、濃縮して、アミン塩酸
塩を得た。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理することにより、これから遊離塩基を遊
離させた。このアミン(０.３７ｇ、１０ｍＬ中の１.１ミリモル)のＴＨＦ溶液、
トリエチルアミン(０.１５ｍＬ、１当量)、および無水酢酸/ギ酸から形成した混
合無水物(１.１ｍＬ)を０℃で４８時間攪拌した。この混合物を真空下で濃縮し
、水(２５ｍＬ)を加え、生成物をジクロロメタン(３×２５ｍＬ)で抽出した。合
わせた有機物を水(２５ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物(０.３２ｇ、収率８０
％)を得た。このビス-アミドを、実施例８に記載したように、ＢＨ３-ＴＨＦ(１
０当量)の作用により還元し、所望のアミン(０.２４ｇ、収率８８％)を白色の固
形物として得た。シクロヘキサンカルボン酸塩化物(０.１ｇ、１.０当量)を、０
℃で、ジクロロメタン(５ｍＬ)中における上記アミン(０.２４ｇ、０.７ミリモ
ル)およびトリエチルアミン(０.２ｍＬ)の溶液に加えた。この混合物を窒素下、
周囲温度で一晩攪拌した後、真空下で濃縮し、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、
Ｈ２Ｏ(２×２５ｍＬ)、次いで食塩水(５０ｍＬ)で洗浄した。有機相を無水Ｎａ ２ ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望のアミドを得た。フラッ
シュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンを用いた溶出)で精製することに
より、表題の遊離塩基０.３１ｇを得た。塩酸塩を製造し、結晶化させて、表題
化合物０.２１ｇを白色の固形物として得た。 融点１４８〜１５０℃ 元素分析の結果(Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ２・２ＨＣｌ・１.５Ｈ２Ｏとして) 計算値：Ｃ，６１.１９；Ｈ，８.０７；Ｎ，７.６５ 実測値：Ｃ，６１.１８；Ｈ，８.１４；Ｎ，７.５７
【００４９】 実施例１０ シクロヘキサンカルボン酸{(１Ｒ)-２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペリジン
-１-イル]-１-ピリジン-４-イルメチルエチル}メチルアミド １,２,３,６-テトラヒドロ-４-(２-メトキシフェニル)ピリジン(１.０ｇ、４.
３９ミリモル)を、０℃で、ＤＭＦ(２０ｍＬ)中におけるＮ-Ｂｏｃ-３'-(４'-ピ
リジル)-Ｄ-アラニン(１.１７ｇ、４.３９ミリモル)、ＤＥＡＣ(０.８４ｇ、４.
３９ミリモル)およびＨＯＢＴ(０.７７ｇ、１.３当量)の溶液に加えた後、ＮＭ
Ｏ(０.７ｍＬ、１.５当量)を加えた。この混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌
した後、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、０.１Ｎ ＨＣｌ(１５ｍＬ)、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび最後に食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物(１００％)を得た。これを４.
０Ｍ ＨＣｌ/ジオキサン(４０ｍＬ)中で一晩攪拌し、濃縮して、アミン塩酸塩を
得た。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理することにより、これから遊離塩基を遊離さ
せた。このアミン(０.５ｇ、１０ｍＬ中の１.４７ミリモル)のＴＨＦ溶液、トリ
エチルアミン(０.２ｍＬ、１当量)、および無水酢酸/ギ酸から形成した混合無水
物(１.４ｍＬ)を０℃で４８時間攪拌した。この混合物を真空下で濃縮し、水(２
５ｍＬ)を加え、生成物をジクロロメタン(３×２５ｍＬ)で抽出した。合わせた
有機物を水(２５ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させた。濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物(０.３８ｇ、収率７０％)を
得た。このビス-アミドを、実施例８に記載したように、ＢＨ３-ＴＨＦ(１０当
量)の作用により還元し、所望のアミン(０.２４ｇ、収率７２％)を白色の固形物
として得た。シクロヘキサンカルボン酸塩化物(０.１ｇ、１.０当量)を、０℃で
、ジクロロメタン(５ｍＬ)中における上記アミン(０.２４ｇ、０.７ミリモル)お
よびトリエチルアミン(０.２ｍＬ)の溶液に加えた。この混合物を窒素下、周囲
温度で一晩攪拌した後、真空下で濃縮し、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、Ｈ２ Ｏ(２×５０ｍＬ)、次いで食塩水(５０ｍＬ)で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望のアミドを得た。フラッシュ
クロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンを用いた溶出)で精製することにより
、表題の遊離塩基０.３１ｇ(収率９６％)を得た。塩酸塩を製造し、結晶化させ
て、表題化合物０.１６ｇを白色の固形物として得た。 融点１５８〜１６０℃ 元素分析の結果(Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ２・２ＨＣｌ・１.７５Ｈ２Ｏとして) 計算値：Ｃ，６０.６９；Ｈ，８.１０；Ｎ，７.５８ 実測値：Ｃ，６０.６９；Ｈ，８.３２；Ｎ，７.５２
-１-イル]-１-ピリジン-４-イルメチルエチル}メチルアミド １,２,３,６-テトラヒドロ-４-(２-メトキシフェニル)ピリジン(１.０ｇ、４.
３９ミリモル)を、０℃で、ＤＭＦ(２０ｍＬ)中におけるＮ-Ｂｏｃ-３'-(４'-ピ
リジル)-Ｄ-アラニン(１.１７ｇ、４.３９ミリモル)、ＤＥＡＣ(０.８４ｇ、４.
３９ミリモル)およびＨＯＢＴ(０.７７ｇ、１.３当量)の溶液に加えた後、ＮＭ
Ｏ(０.７ｍＬ、１.５当量)を加えた。この混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌
した後、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、０.１Ｎ ＨＣｌ(１５ｍＬ)、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび最後に食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物(１００％)を得た。これを４.
０Ｍ ＨＣｌ/ジオキサン(４０ｍＬ)中で一晩攪拌し、濃縮して、アミン塩酸塩を
得た。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理することにより、これから遊離塩基を遊離さ
せた。このアミン(０.５ｇ、１０ｍＬ中の１.４７ミリモル)のＴＨＦ溶液、トリ
エチルアミン(０.２ｍＬ、１当量)、および無水酢酸/ギ酸から形成した混合無水
物(１.４ｍＬ)を０℃で４８時間攪拌した。この混合物を真空下で濃縮し、水(２
５ｍＬ)を加え、生成物をジクロロメタン(３×２５ｍＬ)で抽出した。合わせた
有機物を水(２５ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させた。濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物(０.３８ｇ、収率７０％)を
得た。このビス-アミドを、実施例８に記載したように、ＢＨ３-ＴＨＦ(１０当
量)の作用により還元し、所望のアミン(０.２４ｇ、収率７２％)を白色の固形物
として得た。シクロヘキサンカルボン酸塩化物(０.１ｇ、１.０当量)を、０℃で
、ジクロロメタン(５ｍＬ)中における上記アミン(０.２４ｇ、０.７ミリモル)お
よびトリエチルアミン(０.２ｍＬ)の溶液に加えた。この混合物を窒素下、周囲
温度で一晩攪拌した後、真空下で濃縮し、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、Ｈ２ Ｏ(２×５０ｍＬ)、次いで食塩水(５０ｍＬ)で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望のアミドを得た。フラッシュ
クロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンを用いた溶出)で精製することにより
、表題の遊離塩基０.３１ｇ(収率９６％)を得た。塩酸塩を製造し、結晶化させ
て、表題化合物０.１６ｇを白色の固形物として得た。 融点１５８〜１６０℃ 元素分析の結果(Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ２・２ＨＣｌ・１.７５Ｈ２Ｏとして) 計算値：Ｃ，６０.６９；Ｈ，８.１０；Ｎ，７.５８ 実測値：Ｃ，６０.６９；Ｈ，８.３２；Ｎ，７.５２
【００５０】 実施例１１ (Ｒ)-シクロヘキサンカルボン酸{１-(４-メトキシベンジル)-２-[４-(２-メト
キシフェニル)ピペリジン-１-イル]エチル}アミド １,２,３,６-テトラヒドロ-４-(２-メトキシフェニル)ピリジン(１.８７ｇ、
８.２９ミリモル)を、０℃で、ＤＭＦ(２０ｍＬ)中におけるＢｏｃ-Ｄ-Ｔｙｒ(
ＯＭｅ)(２.２ｇ、７.５４ミリモル)、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エ
チルカルボジイミド(１.４５ｇ、７.５４ミリモル)および１-ヒドロキシベンゾ
トリアゾール(１.５３ｇ、１１.３ミリモル)の溶液に加えた後、４-メチルモル
ホリン(１.４ｍＬ、１２.８ミリモル)を加えた。この混合物を窒素下、周囲温度
で一晩攪拌した後、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、０.１Ｎ ＨＣｌ(１５ｍＬ)
、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび最後に食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ ２ ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物(１００％)を得た。
これを４.０Ｍ ＨＣｌ/ジオキサン(４０ｍＬ)中で一晩攪拌し、濃縮して、アミ
ン塩酸塩を得た。このアミドをＴＨＦ(５０ｍＬ)に溶解し、１.０Ｍ ＬｉＡｌＨ ４ /ＴＨＦ(２３ｍＬ)を加えることにより、０℃で１６時間還元した。飽和ＮＨ
４Ｃｌ溶液を加えることにより、反応物をクエンチし、セライトに通して濾過し
、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物(１.３ｇ)を
得た。シクロヘキサンカルボン酸塩化物(０.６１ｇ、４.１３ミリモル)を、０℃
で、ジクロロメタン(２０ｍＬ)中における粗製アミン(１.３ｇ、３.７６ミリモ
ル)およびトリエチルアミン(１.１ｍＬ、７.７ミリモル)の溶液に加えた。この
混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌した後、真空下で濃縮し、酢酸エチル(５
０ｍＬ)で希釈し、Ｈ２Ｏ(２×５０ｍＬ)、次いで食塩水(５０ｍＬ)で洗浄した
。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望のア
ミドを得た。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンを用いた溶出
)で精製することにより、表題の遊離塩基０.６４ｇを得た。フマル酸塩を製造し
、結晶化させて、表題化合物０.２７ｇを淡黄色の固形物として得た。 元素分析の結果(Ｃ２９Ｈ４０Ｎ２Ｏ３・１.０Ｃ４Ｈ４Ｏ４として) 計算値：Ｃ，６８.２５；Ｈ，７.６４；Ｎ，４.８２ 実測値：Ｃ，６８.１９；Ｈ，７.６１；Ｎ，４.８４
キシフェニル)ピペリジン-１-イル]エチル}アミド １,２,３,６-テトラヒドロ-４-(２-メトキシフェニル)ピリジン(１.８７ｇ、
８.２９ミリモル)を、０℃で、ＤＭＦ(２０ｍＬ)中におけるＢｏｃ-Ｄ-Ｔｙｒ(
ＯＭｅ)(２.２ｇ、７.５４ミリモル)、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エ
チルカルボジイミド(１.４５ｇ、７.５４ミリモル)および１-ヒドロキシベンゾ
トリアゾール(１.５３ｇ、１１.３ミリモル)の溶液に加えた後、４-メチルモル
ホリン(１.４ｍＬ、１２.８ミリモル)を加えた。この混合物を窒素下、周囲温度
で一晩攪拌した後、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、０.１Ｎ ＨＣｌ(１５ｍＬ)
、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび最後に食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ ２ ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物(１００％)を得た。
これを４.０Ｍ ＨＣｌ/ジオキサン(４０ｍＬ)中で一晩攪拌し、濃縮して、アミ
ン塩酸塩を得た。このアミドをＴＨＦ(５０ｍＬ)に溶解し、１.０Ｍ ＬｉＡｌＨ ４ /ＴＨＦ(２３ｍＬ)を加えることにより、０℃で１６時間還元した。飽和ＮＨ
４Ｃｌ溶液を加えることにより、反応物をクエンチし、セライトに通して濾過し
、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物(１.３ｇ)を
得た。シクロヘキサンカルボン酸塩化物(０.６１ｇ、４.１３ミリモル)を、０℃
で、ジクロロメタン(２０ｍＬ)中における粗製アミン(１.３ｇ、３.７６ミリモ
ル)およびトリエチルアミン(１.１ｍＬ、７.７ミリモル)の溶液に加えた。この
混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌した後、真空下で濃縮し、酢酸エチル(５
０ｍＬ)で希釈し、Ｈ２Ｏ(２×５０ｍＬ)、次いで食塩水(５０ｍＬ)で洗浄した
。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望のア
ミドを得た。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンを用いた溶出
)で精製することにより、表題の遊離塩基０.６４ｇを得た。フマル酸塩を製造し
、結晶化させて、表題化合物０.２７ｇを淡黄色の固形物として得た。 元素分析の結果(Ｃ２９Ｈ４０Ｎ２Ｏ３・１.０Ｃ４Ｈ４Ｏ４として) 計算値：Ｃ，６８.２５；Ｈ，７.６４；Ｎ，４.８２ 実測値：Ｃ，６８.１９；Ｈ，７.６１；Ｎ，４.８４
【００５１】 本発明の化合物は、非常に高い親和性で、５-ＨＴ１Ａ受容体に結合し、その
結果、それらは、中枢神経系障害、例えば、うつ病、不安、睡眠障害、性的機能
不全、アルコールやコカインに対する嗜癖、認識障害および関連する問題の治療
、さらに、アルツハイマー病、パーキンソン病、肥満および片頭痛の治療に有用
である。
結果、それらは、中枢神経系障害、例えば、うつ病、不安、睡眠障害、性的機能
不全、アルコールやコカインに対する嗜癖、認識障害および関連する問題の治療
、さらに、アルツハイマー病、パーキンソン病、肥満および片頭痛の治療に有用
である。
【００５２】 ５-ＨＴ１Ａ受容体結合アッセイ セロトニン５-ＨＴ１Ａ受容体に対する高い親和性は、ヒト５-ＨＴ１Ａ受容体
で安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞における[３Ｈ]８-ＯＨ-ＤＰＡＴ結
合を置換する化合物の能力を測定することにより確立した。安定にトランスフェ
クトされたＣＨＯ細胞は、１０％熱不活化ＦＢＳおよび非必須アミノ酸を含有す
るＤＭＥＭ中で増殖させる。細胞をプレートから掻き取り、遠心チューブに移し
、緩衝液(５０ｍＭトリス、ｐＨ７.５)中で遠心(２０００ｒｐｍ、１０分間、４
℃)により２回洗浄する。得られたペレットを一定量に等分し、−８０℃で保存
する。アッセイの日に、これらの細胞を氷上で解凍し、緩衝液に再懸濁する。結
合アッセイは、全容量２５０μＬの９６ウェル・マイクロタイタープレートで実
施する。非特異的結合は、１０ｍＭ ５-ＨＴの存在下で測定する。最終的なリガ
ンド濃度は、１.５ｎＭである。室温で３０分間インキュベーションした後、氷
冷緩衝液を加え、事前に０.５％ＰＥＩに３０分間浸漬したＧＦ/Ｂフィルターに
通して急速に濾過することにより、反応を終結させる。まず単一ポイントアッセ
イで化合物を試験して、１、０.１および０.０１ｍＭにおける阻害率(％)を測定
し、活性化合物について、Ｋｉ値を求める。
で安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞における[３Ｈ]８-ＯＨ-ＤＰＡＴ結
合を置換する化合物の能力を測定することにより確立した。安定にトランスフェ
クトされたＣＨＯ細胞は、１０％熱不活化ＦＢＳおよび非必須アミノ酸を含有す
るＤＭＥＭ中で増殖させる。細胞をプレートから掻き取り、遠心チューブに移し
、緩衝液(５０ｍＭトリス、ｐＨ７.５)中で遠心(２０００ｒｐｍ、１０分間、４
℃)により２回洗浄する。得られたペレットを一定量に等分し、−８０℃で保存
する。アッセイの日に、これらの細胞を氷上で解凍し、緩衝液に再懸濁する。結
合アッセイは、全容量２５０μＬの９６ウェル・マイクロタイタープレートで実
施する。非特異的結合は、１０ｍＭ ５-ＨＴの存在下で測定する。最終的なリガ
ンド濃度は、１.５ｎＭである。室温で３０分間インキュベーションした後、氷
冷緩衝液を加え、事前に０.５％ＰＥＩに３０分間浸漬したＧＦ/Ｂフィルターに
通して急速に濾過することにより、反応を終結させる。まず単一ポイントアッセ
イで化合物を試験して、１、０.１および０.０１ｍＭにおける阻害率(％)を測定
し、活性化合物について、Ｋｉ値を求める。
【００５３】 ５-ＨＴ１Ａ受容体固有活性アッセイ 本発明の化合物の固有活性は、ヒト５-ＨＴ１Ａ受容体で安定にトランスフェ
クトされたＣＨＯ細胞における環状アデノシンモノホスフェート(ｃＡＭＰ)の刺
激を反転する請求の範囲に記載された化合物の能力を試験することにより確立し
た。
クトされたＣＨＯ細胞における環状アデノシンモノホスフェート(ｃＡＭＰ)の刺
激を反転する請求の範囲に記載された化合物の能力を試験することにより確立し
た。
【００５４】 安定にトラスフェクトされたＣＨＯ細胞は、１０％熱不活化ＦＢＳおよび非必
須アミノ酸を含有するＤＭＥＭ中で増殖させた。細胞を２４ウェル・プレートに
×１０６細胞/ウェルの密度で播種し、ＣＯ２インキュベーターで２日間インキ
ュベーションする。２日目に、培地を処理緩衝液(ＤＭＥＭ＋２５ｍＭ ＨＥＰＥ
Ｓ、５ｍＭテオフィリン、１０μＭパージリン)０.５ｍＬで置き換え、３７℃で
１０分間インキュベーションする。ウェルをフォルスコリン(最終濃度１μＭ)で
処理した後、直ちに試験化合物(最初の選抜について、０.１および１μＭ)で処
理し、３７℃でさらに１０分間インキュベーションする。培地を除去し、氷冷ア
ッセイ緩衝液(ＲＩＡキットで供給)０.５ｍＬを加えることにより、反応を終結
させる。ＲＩＡによりｃＡＭＰ形成を評価する前に、プレートを−２０℃で保存
する。ＥＣ５０値を活性な試験化合物について求める。作動薬活性を示さない(
Ｅｍａｘ＝０％)化合物は、作動薬により誘発される活性を反転させるそれらの
能力について、さらに分析する。別々の実験で、６種類の濃度の拮抗薬を、作動
薬およびフォルスコリンを加える前に、２０分間プレインキュベーションする。
細胞を上記のように採取する。ｃＡＭＰキットはアマシャム(Amersham)により供
給されており、ＲＩＡはキットの指示書に従って行い、ＩＣ５０の計算はグラフ
・パッド・プリズム(Graph Pad Prism)により行う。
須アミノ酸を含有するＤＭＥＭ中で増殖させた。細胞を２４ウェル・プレートに
×１０６細胞/ウェルの密度で播種し、ＣＯ２インキュベーターで２日間インキ
ュベーションする。２日目に、培地を処理緩衝液(ＤＭＥＭ＋２５ｍＭ ＨＥＰＥ
Ｓ、５ｍＭテオフィリン、１０μＭパージリン)０.５ｍＬで置き換え、３７℃で
１０分間インキュベーションする。ウェルをフォルスコリン(最終濃度１μＭ)で
処理した後、直ちに試験化合物(最初の選抜について、０.１および１μＭ)で処
理し、３７℃でさらに１０分間インキュベーションする。培地を除去し、氷冷ア
ッセイ緩衝液(ＲＩＡキットで供給)０.５ｍＬを加えることにより、反応を終結
させる。ＲＩＡによりｃＡＭＰ形成を評価する前に、プレートを−２０℃で保存
する。ＥＣ５０値を活性な試験化合物について求める。作動薬活性を示さない(
Ｅｍａｘ＝０％)化合物は、作動薬により誘発される活性を反転させるそれらの
能力について、さらに分析する。別々の実験で、６種類の濃度の拮抗薬を、作動
薬およびフォルスコリンを加える前に、２０分間プレインキュベーションする。
細胞を上記のように採取する。ｃＡＭＰキットはアマシャム(Amersham)により供
給されており、ＲＩＡはキットの指示書に従って行い、ＩＣ５０の計算はグラフ
・パッド・プリズム(Graph Pad Prism)により行う。
【００５５】
【表１】
【００５６】 かくして、本発明の化合物は、５-ＨＴ１Ａ受容体サブタイプに対する高い親
和性を示し、それらが環状アデノシンモノホスフェート(ｃＡＭＰ)の刺激を反転
させる能力により明らかなように、固有の活性を示す。従って、本発明の化合物
は、中枢神経系の障害の治療に有用であり、これらの障害の１つまたはそれ以上
に罹患している患者に投与しうる。ここで用いる治療は、患者の特定の障害の徴
候を軽減または改善することを意味する。さらに、本発明の化合物は、中枢神経
系に作用する他の薬剤を含む治療計画の一部として投与してもよい。いくつかの
好ましい具体例では、本発明の化合物は、セロトニン再取り込み阻害薬を含む組
合せ療法の一部である。本発明の組合せ療法に有用なセロトニン再取り込み阻害
薬としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、
ベンラファキシンなどが挙げられる。これらの薬剤は、それらを単一剤形に組み
合わせる場合には、本発明の化合物と同時に投与すればよく、また、組合せ療法
の計画の一部でありながら、本発明の化合物と異なる時点で投与してもよい。
和性を示し、それらが環状アデノシンモノホスフェート(ｃＡＭＰ)の刺激を反転
させる能力により明らかなように、固有の活性を示す。従って、本発明の化合物
は、中枢神経系の障害の治療に有用であり、これらの障害の１つまたはそれ以上
に罹患している患者に投与しうる。ここで用いる治療は、患者の特定の障害の徴
候を軽減または改善することを意味する。さらに、本発明の化合物は、中枢神経
系に作用する他の薬剤を含む治療計画の一部として投与してもよい。いくつかの
好ましい具体例では、本発明の化合物は、セロトニン再取り込み阻害薬を含む組
合せ療法の一部である。本発明の組合せ療法に有用なセロトニン再取り込み阻害
薬としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、
ベンラファキシンなどが挙げられる。これらの薬剤は、それらを単一剤形に組み
合わせる場合には、本発明の化合物と同時に投与すればよく、また、組合せ療法
の計画の一部でありながら、本発明の化合物と異なる時点で投与してもよい。
【００５７】 本発明の化合物は、患者に、そのまま投与しても従来の医薬用担体と共に投与
してもよい。
してもよい。
【００５８】 適用可能な固形担体としては、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤
、流動化剤、圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種また
はそれ以上の物質、あるいはカプセル化材料を挙げることができる。散剤の場合
、担体は、細かく粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された有効成分と
混合されている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な
割合で混合され、所望の形状および寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ま
しくは９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、例えば、リ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリ
ン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、イオン交換樹脂
などが挙げられる。
、流動化剤、圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種また
はそれ以上の物質、あるいはカプセル化材料を挙げることができる。散剤の場合
、担体は、細かく粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された有効成分と
混合されている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な
割合で混合され、所望の形状および寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ま
しくは９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、例えば、リ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリ
ン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、イオン交換樹脂
などが挙げられる。
【００５９】 液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を調製する
のに用いればよい。本発明の有効成分は、医薬上許容される液状担体、例えば、
水、有機溶媒、両方の混合物、医薬上許容される油脂などに溶解または懸濁させ
ることができる。液状担体は、他の適当な医薬用添加物、例えば、可溶化剤、乳
化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調
節剤、安定化剤、浸透圧調節剤などを含有することができる。経口および非経口
投与用の液状担体の適当な例としては、水(特に上記のような添加物、例えば、
セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含
有する)、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコー
ルを含む)およびそれらの誘導体、油(例えば、分別ヤシ油および落花生油)など
が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン
酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、非
経口投与用の無菌液状組成物に用いられる。
のに用いればよい。本発明の有効成分は、医薬上許容される液状担体、例えば、
水、有機溶媒、両方の混合物、医薬上許容される油脂などに溶解または懸濁させ
ることができる。液状担体は、他の適当な医薬用添加物、例えば、可溶化剤、乳
化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調
節剤、安定化剤、浸透圧調節剤などを含有することができる。経口および非経口
投与用の液状担体の適当な例としては、水(特に上記のような添加物、例えば、
セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含
有する)、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコー
ルを含む)およびそれらの誘導体、油(例えば、分別ヤシ油および落花生油)など
が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン
酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、非
経口投与用の無菌液状組成物に用いられる。
【００６０】 無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内ま
たは皮下への注射により利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与するこ
ともできる。経口投与は、液状または固形のいずれの組成物形態であってもよい
。
たは皮下への注射により利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与するこ
ともできる。経口投与は、液状または固形のいずれの組成物形態であってもよい
。
【００６１】 好ましくは、上記医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤のような単位
剤形である。このような形態では、かかる組成物は、適当量の有効成分を含有す
る単位用量に細分される。単位剤形は、包装された組成物、例えば、分包散剤、
バイアル、アンプル、充填済シリンジまたは含液薬袋とすることができる。単位
剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体としたり、このような組成物を
適当数だけ包装した形態とすることもできる。
剤形である。このような形態では、かかる組成物は、適当量の有効成分を含有す
る単位用量に細分される。単位剤形は、包装された組成物、例えば、分包散剤、
バイアル、アンプル、充填済シリンジまたは含液薬袋とすることができる。単位
剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体としたり、このような組成物を
適当数だけ包装した形態とすることもできる。
【００６２】 特定に精神病の治療に用いるべき治療有効量は、担当の医師が主観的に決定し
なければならない。関係する変数としては、特定の精神病または不安状態、患者
の体格、年齢および応答パターンなどが挙げられる。５-ＨＴ１Ａ受容体に関係
するか、あるいはそれにより影響を受ける疾患を治療するための本発明の新規な
方法は、ヒトを含む温血動物に、有効量の式Ａまたはその非毒性の医薬上許容さ
れる付加塩で示される少なくとも１種の化合物を投与することからなる。これら
の化合物は、経口的、直腸内、非経口的、皮膚や粘膜に対して局所的に投与すれ
ばよい。通常の一日量は、特定の化合物、治療の方法、治療する疾患に依存する
。通常の一日量は、経口投与の場合には、０.０１〜１０００ｍｇ/ｋｇ、好まし
くは０.５〜５００ｍｇ/ｋｇであり、非経口投与の場合には、０.１〜１００ｍ
ｇ/ｋｇ、好ましくは０.５〜５０ｍｇ/ｋｇである。
なければならない。関係する変数としては、特定の精神病または不安状態、患者
の体格、年齢および応答パターンなどが挙げられる。５-ＨＴ１Ａ受容体に関係
するか、あるいはそれにより影響を受ける疾患を治療するための本発明の新規な
方法は、ヒトを含む温血動物に、有効量の式Ａまたはその非毒性の医薬上許容さ
れる付加塩で示される少なくとも１種の化合物を投与することからなる。これら
の化合物は、経口的、直腸内、非経口的、皮膚や粘膜に対して局所的に投与すれ
ばよい。通常の一日量は、特定の化合物、治療の方法、治療する疾患に依存する
。通常の一日量は、経口投与の場合には、０.０１〜１０００ｍｇ/ｋｇ、好まし
くは０.５〜５００ｍｇ/ｋｇであり、非経口投与の場合には、０.１〜１００ｍ
ｇ/ｋｇ、好ましくは０.５〜５０ｍｇ/ｋｇである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 31/445 31/445 31/4525 31/4525 31/4545 31/4545 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 25/06 25/06 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 43/00 １１１ 43/00 １１１ １１４ １１４ Ｃ０７Ｄ 211/70 Ｃ０７Ｄ 211/70 211/82 211/82 401/04 401/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 カン・チャン アメリカ合衆国08536ニュージャージー州 プレインズボロー、フォックス・ラン・ド ライブ902番 (72)発明者 イベット・ラトコ・パーマー アメリカ合衆国19067ペンシルベニア州ヤ ードリー、サウスリッジ・サークル542番 (72)発明者 ウェイン・イベレット・チャイルダーズ アメリカ合衆国19054ペンシルベニア州レ ビットタウン、バイサー・レイン５番 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF05 FF12 4C063 AA01 BB03 CC12 DD10 DD11 EE01 4C084 AA19 ZA021 ZA051 ZA081 ZA121 ZA151 ZA161 ZA181 ZA701 ZC022 ZC142 ZC391 4C086 AA01 AA02 BC16 BC21 GA07 GA08 MA01 MA02 MA04 ZA02 ZA05 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA70 ZC39 4C206 AA01 AA02 FA14 FA21 FA29 HA08 MA01 MA02 MA04 MA12 ZA02 ZA05 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA70 ZC39
Claims (29)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル
シクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリー
ル(ただし、結合位置は炭素原子である)； Ｒ２は、水素、アルキルまたは(ＣＨ２)Ｒ５； Ｒ３は、水素またはアルキル； Ｘは、水素、ハロゲン、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはペ
ルハロアルコキシ； Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリール； Ｒ５は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル； ｎは、１〜３の整数； 点線は、場合により、二重結合］ またはその医薬用塩で示される化合物。 - 【請求項２】 Ｒ１が炭素数３〜８のシクロアルキルである請求項１記載の
化合物。 - 【請求項３】 前記シクロアルキルが炭素数１〜６のアルキルで置換されて
いる請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｘが４-フルオロ-または５-フルオロ-である請求項１〜３の
いずれか１項記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ４がフェニルまたはピリジルである請求項１〜４のいずれ
か１項記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｒ４がフェニル、ピリジン-３-イルまたはピリジン-４-イル
である請求項５記載の化合物。 - 【請求項７】 １-メチルシクロヘキサンカルボン酸{(１Ｒ)-１-ベンジル-
２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル]エチル}メチル
アミドまたはその医薬用塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 １-メチルシクロヘキサンカルボン酸{(１Ｒ)-１-ベンジル-
２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロ-４Ｈ-
ピリジン-１-イル]エチル}メチルアミドまたはその医薬用塩である請求項１記載
の化合物。 - 【請求項９】 (Ｒ)-シクロヘキサンカルボン酸{１-ベンジル-２-[４-(２-
メトキシフェニル)-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル]エチル}アミドまた
はその医薬用塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１０】 (Ｒ)-１-メチルシクロヘキサンカルボン酸{１-ベンジル-
２-[４-(２-メトキシフェニル)-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル]エチル
}アミドまたはその医薬用塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１１】 (Ｒ)-１-メチルシクロヘキサンカルボン酸{１-ベンジル-
２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル]エチル}アミドまたはその医
薬用塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１２】 (Ｒ)-シクロヘキサンカルボン酸{１-ベンジル-２-[４-(２
-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル]エチル}アミドまたはその医薬用塩であ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項１３】 １-メチルシクロヘキサンカルボン酸{(１Ｒ)-２-[４-(２-
メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル]-１-ピリジン-３-イルメチルエチル}ア
ミドまたはその医薬用塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１４】 １-メチルシクロヘキサンカルボン酸{(１Ｒ)-２-[４-(２-
メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル]-１-ピリジン-４-イルメチルエチル}ア
ミドまたはその医薬用塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１５】 シクロヘキサンカルボン酸{(１Ｒ)-２-[４-(２-メトキシ
フェニル)ピペリジン-１-イル]-１-ピリジン-３-イルメチルエチル}メチルアミ
ドまたはその医薬用塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１６】 シクロヘキサンカルボン酸{(１Ｒ)-２-[４-(２-メトキシ
フェニル)ピペリジン-１-イル]-１-ピリジン-４-イルメチルエチル}メチルアミ
ドまたはその医薬用塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１７】 (Ｒ)-シクロヘキサンカルボン酸{１-(４-メトキシベンジ
ル)-２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル]エチル}アミドまたはそ
の医薬用塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１８】 請求項１記載の化合物と医薬上許容される担体とからなる
医薬組成物。 - 【請求項１９】 ５-ヒドロキシトリプタミン１Ａ受容体サブタイプに関連
する中枢神経系の障害に罹患する患者を治療する方法であって、治療上有効量の
式： 【化２】 ［式中、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル
シクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリー
ル(ただし、結合位置は炭素原子である)； Ｒ２は、水素、アルキルまたは(ＣＨ２)Ｒ５； Ｒ３は、水素またはアルキル； Ｘは、水素、ハロゲン、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはペ
ルハロアルコキシ； Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリール； Ｒ５は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル； ｎは、１〜３の整数； 点線は、場合により、二重結合］ またはその医薬用塩で示される化合物を投与することからなる方法。 - 【請求項２０】 障害がうつ病、不安または恐慌である請求項１９記載の方
法。 - 【請求項２１】 障害が睡眠障害または性的機能不全である請求項１９記載
の方法。 - 【請求項２２】 障害が薬物またはアルコールに対する嗜癖である請求項１
９記載の方法。 - 【請求項２３】 障害が認識障害である請求項１９記載の方法。
- 【請求項２４】 障害が神経変性疾患である請求項１９記載の方法。
- 【請求項２５】 神経変性疾患がパーキンソン病またはアルツハイマー病で
ある請求項２４記載の方法。 - 【請求項２６】 障害が片頭痛である請求項１９記載の方法。
- 【請求項２７】 障害が肥満である請求項１９記載の方法。
- 【請求項２８】 セロトニン再取り込み阻害薬の投与をさらに包含する請求
項１９記載の方法。 - 【請求項２９】 セロトニン再取り込み阻害薬が、フルオキセチン、フルボ
キサミン、パロキセチン、セルトラリンおよびベンラファキシンからなる群から
選択される請求項２８記載の方法。
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