JP3367670B2 - コリン作用薬としてのアザビシクロアリールアセチレンおよびアリーレニンオキシム - Google Patents

コリン作用薬としてのアザビシクロアリールアセチレンおよびアリーレニンオキシム

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、化合物を医薬として有用なものにするムス
カリン様作用薬である一群のオキシムに関するものであ
る。さらに詳しくは、これらの化合物は、アリールアセ
チレンおよびアリーレニンアザ二環式オキシムである。
背 景 認識の疾患は、一般に忘却、錯乱、記憶喪失、注意欠
損および（または）ある場合においては、情動性障害の
症状により特徴づけられる。これらの症状は、一般的な
老化プロセスの結果としておよび（または）器質性脳疾
患、脳血管疾患、頭損傷または発育または遺伝欠損の発
生から生ずる。
老化プロセスに付随する認識機能の一般的な減少は、
よく認められている。同じ現象は、ヒトを包含する高等
動物における特定の薬剤の有用性をスクリーニングおよ
び予測する薬理学的試験プログラムにおいて普通使用さ
れる動物を包含する多くの下等哺乳動物において、観察
されそして証明される。
認識の疾患は、しばしば一般的な老化プロセスに付随
するけれども、初老期および老年の一次変性痴呆が、初
期における精神的衰退のもっとも普通の認められている
原因である。60才以上の年齢の人々の少なくとも10％が
実際にひどい精神的衰退にかかっていると評価されてい
る。より多くの非常に多数の人々が、人々の活動を妨げ
るのに十分な認識の衰えを経験している。
認識疾患、特に損傷された記憶の症状の多くは、減少
されたアセチルコリン合成およびコリン作用性受容体ニ
ューロンの損傷に関係がある。例えば、一次変性痴呆の
患者の海馬および大脳皮質においては、酵素コリンアセ
チルトランスフェラーゼ（CAT）のレベルは、90％と同
じ量まで減少され得る〔Davies等,The Lancet 1976（Vo
l.2）:1403;Perry等,J.Neurol,Sci.1977,34:247−265;
およびWhite等,The Lancet,1977（Vol.1）:668−670参
照〕。
CATは、アセチルコリンのプレカーサーであるコリン
およびアセチルコエンザイムＡからのアセチルコリンの
合成を接触するので、CATの損失は、海馬および大脳皮
質におけるコリン作用性またはアセチルコリン−放出神
経末端部の損失に反映する。海馬におけるコリン作用性
末端が記憶形成に対して非常に重要であることを証明す
る沢山の証拠がある。
コリン作用仮説は、アセチルコリンレベルを回復する
薬剤またはアセチルコリンの作用を模擬する薬剤（すな
わちコリン様作用薬）は、神経伝達化学物質におけるこ
の欠損を補正しそして脳機能不全の記憶損傷の症状を治
療するのに有効であることを示唆している。かなりな量
の生化学的、薬理学的および電気生理学的証拠は、コリ
ン作用系における欠損は老人の認識機能不全の基となる
という仮説を支持している〔C.PetersonおよびG.E.Gibs
on,Neurobiol.Aging,1983,4:25−30参照〕。認識の減少
した老化したヒトおよびヒトでない霊長類の動物は、こ
れらを例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例え
ばフイソスチグミンで処理したときに、改善された記憶
を示す。これらの剤は、アセチルコリンの加水分解を阻
害することによりシナプスのアセチルコリンの利用でき
る供給を増大する。
3,4−ジアミノピリジンのようなアミノピリジンは、
シナプス前神経末端からのアセチルコリンの放出を増大
し、それによりシナプスのアセチルコリンを増大するこ
とによって、年令に関連した認識欠損を改善する（H.P.
Davis等,Exp.Aging Res.1983;9:211−214参照）。
天然アルカロイドムスカリンは、自律神経効果器細胞
において比較的選択的に作用して質的にアセチルコリン
と同じ作用を生ずる能力を有しているということがしば
らく前から知られていた。２種のアルカロイド、ピロカ
ルピンおよびアレコリン（1,2,5,6−テトラヒドロ−１
−メチル−３−ピリジンカルボン酸のメチルエステル）
は、ムスカリンおよびアセチルコリンと同じ主要な作用
部位を有しそしてその結果“ムスカリン様”作用を有す
るものとして分類されている。これらの天然に存在する
アルカロイドは、薬理学的道具（tool）として大なる価
値を有しているけれども、現在の臨床的使用は、主とし
て縮瞳薬としてのピロカルピンの使用に制限されてい
る。
最近、アレコリンは、初老期の一次変性痴呆を有する
と臨床的に診断された患者の若干の認識疾患の症状を改
善するのに有効であることが証明されている。有意な改
善は、二重盲検法における患者に対するアレコリンの投
与後の像認識の試験で観察された。（Christie等,Brit.
J.Psychiatry,1981;138:46−50参照）。
多数の臨床試験におけるコリン様作用薬の使用は、コ
リン作用薬の有望な治療的利用および望ましくない副作
用の高度な出現の両方が証明されている（E.Hollander
等,Brit.Med.Bull.1986;42:97−100参照）。これらの望
ましくない副作用の多くは、体中に位置するコリン作用
受容体（ムスカリン様作用型の）の非選択的刺激から生
ずる。ムスカリン様受容体は、薬理学的における分子の
レベルにおいて、いくつかのサブタイプに分類される
〔T.Bonner,Trends Pharmacol.Sci.1989（Suppl.on Sub
types of Muscarinic Receptors IV）:11−15参照）。
ムスカリン様作用性のコリン様作用薬の中枢認識−強化
作用の原因である受容体は、M1（薬理学的定義）または
ml（分子定義）として一般に定義される。末梢M2および
M3（またはm2およびm3）受容体の活性化は、現在入手で
きるムスカリン様作用薬の望ましくない副作用（例え
ば、発汗、下痢、けいれん、過度な唾液など）の原因で
あると考えられる。すなわち、選択的なM1（またはm1）
ムスカリン様作用薬は、望ましくない副作用の発生なし
に認識機能を選択的に改善する最善の有望性を保持す
る。
式（ｉ）の化合物が、鎮痛剤としておよび減少された
脳のアセチルコリン生産または放出により特徴づけられ
る脳機能不全の多数の疾患の治療に対して使用される中
枢的に作用するムスカリン様作用薬としてEP−0445731A
に開示されている。特に、この特許のクレームを支持す
るための生物学的データは与えられていないけれども、
化合物（ii）および（iii）が特にムスカリン様作用薬
として記載されている。一般に、EP−0445731Aに記載さ
れている化合物は、ムスカリン様受容体から放射標識し
たムスカリン様作用拮抗薬および作用薬を置換する化合
物の相対的能力からムスカリン様受容体における作用薬
活性を有することが予測される。しかしながら、化合物
が一つの与えられたムスカリン様作用サブタイプに対す
る選択性を有している、または、化合物が上述した普通
のムスカリン様作用の副作用を有していないということ
を示唆するデータは、EP−0445731Aに示されていない。
本発明者等は、芳香族基が適当に置換された（ii）に
相当する化合物および追加的な芳香族基（置換されてい
るまたは置換されていない）がオキシム側鎖の末端に加
えられ、そしてアルキル置換分がオキシム側鎖のオレフ
ィン炭素上に加えられた（iii）に相当する化合物が、
もっとも強力な且つm1−選択性のムスカリン様作用薬で
あることを発見した。このサブタイプの選択性は、ムス
カリン様受容体サブタイプの一つのみを示すクローン化
された細胞系における競合的結合検査によってまたは同
じ細胞系における二次−メッセンジャー応答を測定する
ことによって証明された。これらのデータは、本出願に
開示された化合物が、EP−0445731Aに開示された化合物
よりもm1受容体に対してより大なる選択性を有している
ことを示す。しかしながら、さらにより重要なことは、
開示された新規な化合物がm1受容体の強力な且つ選択的
な活性化剤であって、他のムスカリン様サブタイプ受容
体においては最小の活性を有するということを証明す
る。二次−メッセンジャー検査の知見である。この新規
な活性のプロフィルは、これらの化合物をEP−0455731A
に開示された化合物から区別するものである。
発明の概要 本発明は、一般式Ｉ の化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容し得る塩
に関するものである。
上記式（Ｉ）において、 Ｒは、 （式中、Arは、フェノキシ、フェニル、２−または３−
チエニル、２−または３−フラニル、２−または３−ピ
ロリル、２−、３−または４−ピリジニルから選択され
た芳香族基でありそしてこの芳香族基は１〜４個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、１〜４
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキ
シ、塩素、臭素、弗素、トリフルオロメチル、ニトロ、
ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、１個また
は２個の１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状の低級アルキル基で置換されたアミノから選択され
た１個または２個の置換分により置換されており、 R2は水素、または上述したようなArおよび相当する置
換されていない芳香族基であり、 R1は１〜４個の炭素原子のアルキル、好ましくはメチ
ルである） から選択されたものである。
本発明の化合物は、２つのオキシムのＺおよびＥ異性
形態（以下参照）としておよびエナンチオマー形態で存
在することができる。本発明は、両方の形態の化合物な
らびにＺおよびＥ形態の混合物を包含する。例えば、式
IIIおよびIVは、式Ｉの化合物のＺおよびＥ形態を示
す。さらに、炭素鎖中に二重結合がある化合物におい
て、ＺおよびＥ形態のオレフィンの両方が本発明に包含
される。
式Ｉの化合物を含有する医薬組成物ならびに鎮痛剤と
しておよび認識の衰えの治療に化合物を使用する方法も
また本発明に包含される。
発明の詳述 一般式Ｉにより示された化合物において、さらに、種
々な置換分が次の通り説明される。１〜４個の炭素原子
を有する直鎖状または分枝鎖状の低級アルキルの例は、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チルまたは第３ブチルを包含する。
１〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシ基の例示
は、メトキシ、エトキシおよびｎ−プロポキシである。
式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、例え
ば塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエ
ン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、リンゴ酸塩、フマ
ール酸塩、蓚酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、グ
ルコン酸塩、アスコルビン酸塩、マイレン酸塩、アスパ
ラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンおよびエタ
ンスルホン酸塩、ヒドロキシメタン−およびヒドロキシ
エタンスルホン酸塩である（例えば、“Pharmaceutical
Salts",J.Pharm.Sci 1977;66（１）:1−19参照）。
本発明の好ましい化合物は、Ｒが上述した通りである
式IIIの化合物である。
本発明のもっとも好ましい化合物は、Ｒが式II aまた
はII b（式中、R1はメチルでありそしてR2は上述したよ
うなArおよび相当する置換されていない芳香族基であ
る）である式IIIの化合物である。
Ｒが示し得るもっとも好ましい炭化水素基は、−CH2C
≡Ｃ−Arおよび （式中、＊は立体配置がＥまたはＺであり得ることを意
味する）である。
もっとも好ましいAr基は、１〜４個の炭素原子の直鎖
状アルキル、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状アルコ
キシ、塩素、臭素、トリフルオロメチルまたはトリフル
オロメトキシから選択された１個の置換分で置換された
フェニルである。
もっとも好ましいR2基は、水素、フェニルまたは１〜
４個の炭素原子の直鎖状アルキル、１〜４個の炭素原子
を有する直鎖状アルコキシ、塩素、臭素、トリフルオロ
メチルまたはトリフルオロメトキシから選択された１個
の置換分により置換されたフェニルである。
特に価値のある化合物は次の通りである。
Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン,O−（３−（２′−メトキシフェニル）−２−
プロピニル）オキシム； Ｚ−（＋）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン,O−（３−（２′−メトキシフェニル）−２−
プロピニル）オキシム； Ｚ−（−）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン,O−（３−（２′−メトキシフェニル）−２−
プロピニル）オキシム； Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン,O−（３−（４′−メトキシフェニル）−２−
プロピニル）オキシム； Ｚ−（＋）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン,O−（３−（４′−メトキシフェニル）−２−
プロピニル）オキシム； Ｚ−（−）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン,O−（３−（４′−メトキシフェニル）−２−
プロピニル）オキシム； Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン,O−（３−（３′−メトキシフェニル）−２−
プロピニル）オキシム； Ｚ−（＋）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン,O−（３−（３′−メトキシフェニル）−２−
プロピニル）オキシム； Ｚ−（−）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン,O−（３−（３′−メトキシフェニル）−２−
プロピニル）オキシム； Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン,O−（３−（２′−クロロフェニル）−２−プ
ロピニル）オキシム； Ｚ−（＋）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン,O−（３−（２′−クロロフェニル）−２−プ
ロピニル）オキシム； Ｚ−（−）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン,O−（３−（２′−クロロフェニル）−２−プ
ロピニル）オキシム； Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン,O−（３−（３′−クロロフェニル）−２−プ
ロピニル）オキシム； Ｚ−（＋）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン,O−（３−（３′−クロロフェニル）−２−プ
ロピニル）オキシム； Ｚ−（−）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン,O−（３−（３′−クロロフェニル）−２−プ
ロピニル）オキシム； Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン,O−（３−（４′−クロロフェニル）−２−プ
ロピニル）オキシム； Ｚ−（＋）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン,O−（３−（４′−クロロフェニル）−２−プ
ロピニル）オキシム； Ｚ−（−）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン,O−（３−（４′−クロロフェニル）−２−プ
ロピニル）オキシム； Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン,O−（３−（２′−フルオロフェニル）−２−
プロピニル）オキシム； Ｚ−（＋）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン,O−（３−（２′−フルオロフェニル）−２−
プロピニル）オキシム； Ｚ−（−）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン,O−（３−（２′−フルオロフェニル）−２−
プロピニル）オキシム； Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン,O−（３−（３′−フルオロフェニル）−２−
プロピニル）オキシム； Ｚ−（＋）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン,O−（３−（３′−フルオロフェニル）−２−
プロピニル）オキシム； Ｚ−（−）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン,O−（３−（３′−フルオロフェニル）−２−
プロピニル）オキシム； Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン,O−（３−（４′−フルオロフェニル）−２−
プロピニル）オキシム； Ｚ−（＋）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン,O−（３−（４′−フルオロフェニル）−２−
プロピニル）オキシム； Ｚ−（−）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン,O−（３−（４′−フルオロフェニル）−２−
プロピニル）オキシム； Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン,O−（Ｚ−３−メチル−５−フェニル−２−ペ
ンテン−４−イニル）オキシム； Ｚ−（＋）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン,O−（Ｚ−３−メチル−５−フェニル−２−ペ
ンテン−４−イニル）オキシム； Ｚ−（−）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン,O−（Ｚ−３−メチル−５−フェニル−２−ペ
ンテン−４−イニル）オキシム； Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン,O−（Ｅ−３−メチル−５−フェニル−２−ペ
ンテン−４−イニル）オキシム； Ｚ−（＋）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン,O−（Ｅ−３−メチル−５−フェニル−２−ペ
ンテン−４−イニル）オキシム； Ｚ−（−）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン,O−（Ｅ−３−メチル−５−フェニル−２−ペ
ンテン−４−イニル）オキシム； Ｅ−（±）−１−アザビシクロ−〔2.2.1〕ヘプタン
−３−オン,O−（Ｚ−３−メチル−５−フェニル−２−
ペンテン−４−イニル）オキシム； Ｅ−（＋）−１−アザビシクロ−〔2.2.1〕ヘプタン
−３−オン,O−（Ｚ−３−メチル−５−フェニル−２−
ペンテン−４−イニル）オキシム； Ｅ−（−）−１−アザビシクロ−〔2.2.1〕ヘプタン
−３−オン,O−（Ｚ−３−メチル−５−フェニル−２−
ペンテン−４−イニル）オキシム； Ｅ−（±）−１−アザビシクロ−〔2.2.1〕ヘプタン
−３−オン,O−（Ｅ−３−メチル−５−フェニル−２−
ペンテン−４−イニル）オキシム； Ｅ−（＋）−１−アザビシクロ−〔2.2.1〕ヘプタン
−３−オン,O−（Ｅ−３−メチル−５−フェニル−２−
ペンテン−４−イニル）オキシム； Ｅ−（−）−１−アザビシクロ−〔2.2.1〕ヘプタン
−３−オン,O−（Ｅ−３−メチル−５−フェニル−２−
ペンテン−４−イニル）オキシム； Ｚ−（±）−１−アザビシクロ−〔2.2.1〕ヘプタン
−３−オン,O−（Ｚ−３−メチル−２−ペンテン−４−
イニル）オキシム； Ｚ−（＋）−１−アザビシクロ−〔2.2.1〕ヘプタン
−３−オン,O−（Ｚ−３−メチル−２−ペンテン−４−
イニル）オキシム； Ｚ−（−）−１−アザビシクロ−〔2.2.1〕ヘプタン
−３−オン,O−（Ｚ−３−メチル−２−ペンテン−４−
イニル）オキシム； Ｚ−（±）−１−アザビシクロ−〔2.2.1〕ヘプタン
−３−オン,O−（Ｅ−３−メチル−２−ペンテン−４−
イニル）オキシム； Ｚ−（＋）−１−アザビシクロ−〔2.2.1〕ヘプタン
−３−オン,O−（Ｅ−３−メチル−２−ペンテン−４−
イニル）オキシム； Ｚ−（−）−１−アザビシクロ−〔2.2.1〕ヘプタン
−３−オン,O−（Ｅ−３−メチル−２−ペンテン−４−
イニル）オキシム； Ｅ−（±）−１−アザビシクロ−〔2.2.1〕ヘプタン
−３−オン,O−（Ｚ−３−メチル−２−ペンテン−４−
イニル）オキシム； Ｅ−（＋）−１−アザビシクロ−〔2.2.1〕ヘプタン
−３−オン,O−（Ｚ−３−メチル−２−ペンテン−４−
イニル）オキシム； Ｚ−（−）−１−アザビシクロ−〔2.2.1〕ヘプタン
−３−オン,O−（Ｚ−３−メチル−２−ペンテン−４−
イニル）オキシム； Ｅ−（±）−１−アザビシクロ−〔2.2.1〕ヘプタン
−３−オン,O−（Ｅ−３−メチル−２−ペンテン−４−
イニル）オキシム； Ｅ−（＋）−１−アザビシクロ−〔2.2.1〕ヘプタン
−３−オン,O−（Ｅ−３−メチル−２−ペンテン−４−
イニル）オキシム；および Ｅ−（−）−１−アザビシクロ−〔2.2.1〕ヘプタン
−３−オン,O−（Ｅ−３−メチル−２−ペンテン−４−
イニル）オキシム。
上記式Ｉにより示される本発明の新規な化合物のほか
に、本発明は、新規な医薬製剤を提供する。
本発明は、医薬的に許容し得る担体と組み合わされた
上述したような化合物の鎮痛的に有効な量を含有する鎮
痛剤として有用な医薬組成物を提供する。他の見地にお
いては、本発明は、医薬的に許容し得る担体と組み合わ
された上述したような化合物の鎮痛的に有効な量を治療
を必要とする哺乳動物に投与することからなる哺乳動物
の苦痛を軽減する方法を提供する。
他の見地においては、本発明は、医薬的に許容し得る
担体と組み合わされた上述したような化合物のコリン作
用的に有効な量を含有する老年の認識衰えの症状を治療
するための医薬組成物を提供する。さらに他の見地にお
いては、本発明は、医薬的に許容し得る担体と組み合わ
された上述したような化合物のコリン作用的に有効な量
を治療を必要とする患者に投与することからなる減少し
た脳アセチルコリン生産または放出により特徴づけられ
る初期の老年の認識衰えの症状を治療する方法を提供す
る。
式Ｉの化合物は、以下に記載するように、式Ｖのケト
ンを式NH2OR（式中、Ｒは式Ｉにおいて定義した意義を
有す）のヒドロキシルアミン（遊離塩基または塩として
の）と反応させることにより製造される。
上述した反応において、典型的にはメタノールを溶剤
として使用しそして反応を室温で実施する。
最終生成物の塩は、普通の方法で、遊離塩基形態の本
発明の化合物を、塩を生成させるのに十分な量の所望の
酸と接触させることによって製造される。必要に応じ
て、塩形態を塩基で処理することによって、遊離塩基形
態を再生することができる。例えば、水酸化ナトリウ
ム、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウム
のような塩基の希水溶液を、この目的に対して利用する
ことができる。
遊離塩基形態の本発明の化合物は、融点および極性溶
剤中の溶解度のような物理的性質において若干それぞれ
の塩とは異なっているけれども、塩は他の点においては
本発明の目的に対してそれぞれの遊離酸または塩基形態
と均等である。
式Ｖによって示される出発物質は、当該技術において
既知である。例えばJ.Saunders等、J.Chem.Soc.,Chem.C
omm.1988:1618およびR.J.SnowおよびL.J.Street,Tet.Le
tt.1989;30:5795を参照されたい。また、NH2ORにより示
されるヒドロキシルアミンは、商業的に入手するかまた
は一般に当該技術において知られている操作によって製
造することができる。例えば、ヒドロキシルアミンは、
Mitsunobu反応により、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドを
適当なアルコールと反応させそして得られた中間体をメ
チルヒドラジンを使用して加水分解することにより製造
することができる。同様に、Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ドは、適当な脂肪族または脂環式ブロマイドと反応させ
ることができる。以下に示す実施例および製造は、本発
明の化合物の合成を例示するものである。
式Ｉのオキシムを製造する一般的操作 １−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−３−オンは、J.C
hem.Soc.,Chem.Comm.1988:1618によって製造した。
メタノール10m中の１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
ト−３−オン（2g,18ミリモル）および置換されたヒド
ロキシルアミン（塩酸塩）（H2NOR−HCl;18ミリモル）
の溶液を、室温で18時間撹拌する。反応混合物を真空中
で濃縮する。残留物をCH2Cl2と飽和炭酸カリウムとの間
に分配する。有機相を、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥
しそして真空中で蒸発する。残留物を、その蓚酸塩に変
換しそしてエタノールから再結晶してＥおよびＺオキシ
ムの混合物として所望のオキシムを得る。２つの幾何学
的異性体は、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
（9:1のCH2Cl2:MeOH）により分離することができる。こ
の操作を使用して、次の化合物を製造した。
実施例 １ Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン、Ｏ−（３−（２′−メトキシフェニル）−２
−プロピニル）オキシムオキザレート、融点155〜157℃ 実施例 ２ Ｅ−（±）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン、Ｏ−（３−（２′−メトキシフェニル）−２
−プロピニル）オキシムオキザレート、融点132〜133℃ 実施例 ３ Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン、Ｏ−（３−（３′−メトキシフェニル）−２
−プロピニル）オキシムオキザレート、融点126〜127℃ 実施例 ４ Ｅ−（±）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン、Ｏ−（３−（３′−メトキシフェニル）−２
−プロピニル）オキシムオキザレート、融点80〜82℃ 実施例 ５ Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン、Ｏ−（３−（４′−メトキシフェニル）−２
−プロピニル）オキシムオキザレート、融点158〜159℃ 実施例 ６ Ｅ−（±）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン、Ｏ−（３−（４′−メトキシフェニル）−２
−プロピニル）オキシムオキザレート、融点147〜148℃ 実施例 ７ Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン、Ｏ−（３−（２′−クロロフェニル）−２−
プロピニル）オキシムオキザレート、融点143〜145℃ 実施例 ８ Ｅ−（±）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン、Ｏ−（３−（２′−クロロフェニル）−２−
プロピニル）オキシムオキザレート、融点102〜104℃ 実施例 ９ Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン、Ｏ−（３−（３′−クロロフェニル）−２−
プロピニル）オキシムオキザレート、融点140〜142℃ 実施例 10 Ｅ−（±）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン、Ｏ−（３−（３′−クロロフェニル）−２−
プロピニル）オキシムオキザレート、融点114〜116℃ 実施例 11 Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン、Ｏ−（３−（４′−クロロフェニル）−２−
プロピニル）オキシムオキザレート、融点163〜164℃ 実施例 12 Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン、Ｏ−（３−（４′−フルオロフェニル）−２
−プロピニル）オキシムオキザレート、融点144〜145℃ 実施例 13 Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン、Ｏ−（Ｚ−３−メチル−５−フェニル−２−
ペンテン−４−イニル）オキシムオキザレート、融点13
7〜141℃ 実施例 14 Ｅ−（±）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン、Ｏ−（Ｚ−３−メチル−５−フェニル−２−
ペンテン−４−イニル）オキシムオキザレート、融点10
6〜110℃ 実施例 15 Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン、Ｏ−（Ｅ−３−メチル−５−フェニル−２−
ペンテン−４−イニル）オキシムオキザレート、融点13
3〜134℃ 実施例 16 Ｅ−（±）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
３−オン、Ｏ−（Ｅ−３−メチル−５−フェニル−２−
ペンテン−４−イニル）オキシムオキザレート、融点12
9〜131℃ ヒドロキシルアミンの製造 I.O−（トランス−３−メチル−５−フェニル−２−ペ
ンテン−４−イニル）−ヒドロキシルアミン塩酸塩 （ａ）トランス−３−メチル−５−フェニル−２−ペン
テン−４−イン−１−オール トランス−３−メチル−２−ペンテン−４−イン−１
−オール（10.57g,0.11モル）、ジエチルアミン（80m
）、沃化銅（Ｉ）（0.7g）、テトラヒドロフラン（30
m）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（Ｏ）（1.0g）を、窒素下300mのフラスコに
入れる。ヨードベンゼン（11.2m,0.1モル）を、室温
で滴下漏斗を経て滴加する。室温で24時間撹拌した後、
反応混合物を真空中で蒸発して褐色の半固体の残留物を
得る。この粗製の残留物を、水200mに溶解し、それか
らジエチルエーテル200mで４回抽出する。合した抽出
液を、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で
蒸発して透明な褐色の液体を得る。これを、溶離剤とし
て2:1のヘキサン−酢酸エチルを使用してカラムクロマ
トグラフィー処理（シリカゲル）することによって、標
記生成物12.5gを得た。
1H NMR:δ（CDCl3）7.2−7.45（5H,m）,6.06−6.13
（1H,m）,4.25−4.28（2H,d）,1.92（3H,s）,1.76（1H,
Br.s） 13C NMR:δ（CDCl3）17.62,59.2,60.5,87.7,91.5,12
0.85,123.2,128.1,128.3,131.56,135.59 （ｂ）Ｎ−（トランス−３−メチル−５−フェニル−２
−ペンテン−４−イニル）−オキシフタルイミド アゾジカルボン酸ジエチル（15.2m,76ミリモル）
を、室温のテトラヒドロフラン500m中のＮ−ヒドロキ
シフタルイミド（11.2g,69ミリモル）、トランス−３−
メチル−５−フェニル−２−ペンテン−４−イン−１−
オール（11.83g,69ミリモル）およびトリフェニルホス
フィン（18.03g,69ミリモル）の溶液に滴加する。室温
で16時間撹拌した後、反応混合物を真空中で蒸発して黄
色の固体を得る。この固体を、溶離剤としてジクロロメ
タンを使用してカラムクロマトグラフィー処理（シリカ
ゲル）することにより精製して、黄色の固体を得そして
これをエタノールから再結晶して標記生成物12.29gを得
た。融点96〜98℃。
（ｃ）Ｏ−（トランス−３−メチル−５−フェニル−２
−ペンテン−４−イニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩 メチルヒドラジン（1m,18.8ミリモル）を、ジクロ
ロメタン20m中のＮ−（トランス−３−メチル−５−
フェニル−２−ペンテン−４−イニル）オキシフタルイ
ミド（5.96g,18.8ミリモル）の溶液に滴加する。すぐ
に、沈殿が形成される。反応混合物を、2.5時間撹拌し
そしてそれから濾過する。濾液を、ジエチルエーテルで
500mにうすめそして無水の塩化水素ガスを希釈溶液に
泡立導入して標記生成物の沈殿を得た。4.04g。融点196
〜197℃。
II.O−（３−（４′−メトキシフェニル）−２−プロピ
ニル）−ヒドロキシルアミン塩酸塩 （ａ）３−（４′−メトキシフェニル）−２−プロピン
−１−オール ジエチルアミン（80m）、プロパルギルアルコール
（6.4m、011モル）、沃化銅（Ｉ）（0.7g）、テトラ
ヒドロフラン（25m）およびテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（1.2g）を、窒素下で
250mのフラスコに入れる。テトラヒドロフラン40m
中のｐ−ヨードアニソール（23.4g,0.1モル）の溶液
を、30分にわたり反応混合物に滴加する。反応混合物
を、室温で16時間撹拌し、それから真空中で蒸発して暗
褐色の残留物を得る。この残留物を、水200mに溶解し
そしてジエチルエーテル（200m）で４回抽出する。合
した抽出液を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸
発して暗褐色の固体を得、この固体を、溶離剤として9:
1のヘキサン−酢酸エチルを使用してカラムクロマトグ
ラフィー処理（シリカゲル）することにより精製して標
記生成物15.38gを得た。
1H NMR:δ（CDCl3）7.2−7.3（2H,d）,6.6−6.7（2H,
d）,4.25−4.40（2H,d）,3.65（3H,s）,1.85−2.05（1
H,t） （ｂ）Ｎ−（３−（４′−メトキシフェニル）−２−プ
ロピニル）−オキシフタルイミド アゾジカルボン酸ジエチル（21m,104ミリモル）
を、窒素下室温で、テトラヒドロフラン500m中の３−
（４′−メトキシフェニル）−２−プロピン−１−オー
ル（15.38g,94.8ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシフタルイ
ミド（15.47g,94.8ミリモル）およびトリフェニルホス
フィン（24.9g,94.8ミリモル）の溶液に滴加する。反応
混合物を、24時間撹拌し、それから真空蒸発して粗製の
固体を得る。この粗製の固体を、溶離剤としてクロロホ
ルムを使用してカラムクロマトグラフィー処理（シリカ
ゲル）することにより精製して、溶剤の蒸発後、結晶性
の固体を得、この固体をエタノールから再結晶して標記
生成物20.13gを得た。融点145〜147℃。
（ｃ）Ｏ−（３−（４′−メトキシフェニル）−２−プ
ロピニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩 メチルヒドラジン（2m,37.6ミリモル）を、０℃の
ジクロロメタン40m中のＮ−（３−（４′−メトキシ
フェニル）−２−プロピニル）オキシフタルイミド（1
1.55g,37.6ミリモル）の溶液に滴加する。反応混合物
を、室温に加温しそして３時間撹拌する。反応混合物を
濾過しそして濾液をジエチルエーテルで500mにうすめ
る。無水の塩化水素ガスを、希釈した溶液に泡立導入し
て標記生成物の塩酸塩の沈殿を得た。収量8.21g。融点1
40〜142℃。
本発明の化合物は、中枢的に作用するムスカリン様作
用薬でありそしてその結果ヒトを包含する哺乳動物にお
ける苦痛を治療するための鎮痛剤として、睡眠助剤とし
ておよび老年痴呆、アルツハイマー病、ハンチングトン
舞踏病、晩期ジスキネジー、運動過剰症、躁病または減
少された脳のアセチルコリン生産または放出により特徴
づけられる脳機能不全の同様な疾患の症状を治療する剤
として有用である。
本発明の化合物の生物学的活性は、多数の試験を使用
して評価される。中枢ムスカリン様作用結合部位の作用
薬および拮抗薬としての本発明の化合物の活性度を測定
した。Mark Watson等〔J.Pharmacol.Exp.Ther.1986;237
（２）;411〕により十分に説明されているRQNBスクリー
ニング検査において、ラットの大脳皮質組織を、既知の
ムスカリン様作用検査部位の拮抗薬である放射標識した
キヌクリジニルベンジレートで処理した。それから、こ
のムスカリン様作用拮抗薬の結合の50％を阻害するのに
必要な試験化合物の濃度を測定した。
同様に、T.W.Vickroy等〔1984:229（３）:747〕によ
り十分に説明されているRCMDスクリーニング検査におい
て、ラットの大脳皮質組織を、既知のムスカリン様作用
結合部位の作用薬である放射標識したシス−メチルジオ
キソランで処理した。それから、このムスカリン様作用
薬の結合の50％を阻害するのに必要な試験化合物の濃度
を測定した。これらの値は、表２においてIC50濃度とし
て記録されそして本発明の化合物が有意なムスカリン様
活性を有していることを証明する。
同様に、CHO−hm1およびCHO−hm2細胞におけるRQNB結
合検査〔T.Bonner,Trends Pharmacol.Sci.1989（Suppl.
on Subtypes of Muscarinic Receptors IV）:11−15参
照〕において、さらにM1受容体に対するある化合物の選
択性を証明する次のデータが得られた。
以下は、欧州特許公告0445731に記載されている化合
物と比較した本発明の選択された化合物の優位性を証明
する。
実施例３、５、13−16、56（EP−0445,731A1）および
22（EP−0445,731A1）に対するRQNB/RCMD、RQNB3m2/RQN
B3m1（m2/m1）およびホスファチジルイノシトール（P
I）ターンオーバーテータを表IIIおよびIVに記載した。
RQNB3m2/RQNB3m1およびホスファチジルイノシトール（P
I）ターンオーバーデータは、ヒトのm1、m2、m3およびm
5受容体を選択的に表現するCHO細胞において測定した
〔Schwarz RD,Boyd DK,Spencer CJ.Woodward,Abstracts
of papers,21st Annual Meeting of the Society for
Neuroscience,New Orleans,LA;Society for Neuroscien
ce;Washington,DC,1991〕。大なるRQNB/RCMD比は、良好
なムスカリン様作用薬活性が予測されることを示す〔Te
cle H,Bergmeier S,Moos W,Hershenson F,Coughenour
L,Devis R,Schwarz R,Moreland D,Dudley D,Abstracts
of papers,197th National Meeting of the American C
hemical Society,Dallas,TX;American Chemical Societ
y;Washington,DC,1989;Abstract MEDI−47〕１より大な
るRQNB3m2/RQNB3m1の比は、選択的m1ムスカリン様作用
薬活性を予測させる。ムスカリン様サブタイプm1、m3お
よびm5に対する二次メッセンジャーは、ホスファチジル
イノシトール（PI）である。実施例３、５および56（EP
−0445,731A1）は、m1サブタイプマスカリン性細胞にお
いてのみPIターンオーバーを増大する（表III）。化合
物は、cAMPのホルソクリン刺激された蓄積の阻害を示さ
ない。cAMPは、m2サブタイプマスカリン性細胞と関連し
た二次メッセンジャーである。これらのデータは、明ら
かに、化合物がm1ムスカリン様サブタイプに対して選択
的であることを示す。さらに、実施例３、５および13〜
16はRQNB3m2/RQNB3m1比により示されるように優れたm1
選択性を示す（表IIIおよび表IV）。
苦痛を治療するまたは脳機能不全を治療する剤として
の治療的使用において、本発明の医薬方法に利用される
化合物は、１日当り0.07〜700mgの投与量において患者
に投与される。体重約70kgの普通の成人に対して、これ
は、１日につき体重1kg当り0.01〜100mgの投与量に当
る。しかしながら、使用される具体的な投与量は、患者
の必要性、処理される疾患の程度および使用される化合
物の活性度によって変化する。特定の状況に対する最適
の投与量の決定は、当業者の熟練の範囲にある。
本発明の化合物からの医薬組成物の製造に際しては、
不活性の医薬的に許容し得る担体は、固体であっても液
体であってもよい。固体の形態の製剤は、粉剤、錠剤、
分散性顆粒、カプセル、カシエーおよび坐剤を包含す
る。
固体の担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、
懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用すること
のできる１種または２種以上の物質であることができ
る。それは、また封入物質であってもよい。
粉剤においては、担体、微細な活性成分と混合される
微細な固体である。錠剤においては、活性化合物を、適
当な割合で、必要な結合性を有する担体と混合しそして
所望の形状および大きさに圧縮する。
坐剤の製造に際しては、はじめに脂肪酸グリセリドお
よびココアバターの混合物のような低融点ワックスを溶
融しそして活性成分を例えば撹拌によってその中に分散
する。次に溶融した均質な混合物を普通の大きさの型に
注加しそして冷却しそして固化させる。
粉剤および錠剤は、好ましくは活性成分約５〜70重量
％を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペク
チン，デキストリン、殿粉、トラガントゴム、メチルセ
ルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低
融点ワックス、ココアバターなどである。
“製剤”なる用語は、活性成分（他の担体を有してい
るかまたは有していない）が担体により囲まれそしてそ
の結果、活性成分がそれと一緒になったカプセルを与え
る担体としての封入物質と活性化合物との処方を包含す
るよう企図するものである。同様な方法において、カシ
エーもまた包含される。
錠剤、粉剤、カシエーおよびカプセルは、経口投与に
適した固体の投与形態として使用することができる。
液状形態の製剤は、経口的または非経口的投与に適し
た溶液、または経口的投与に適した懸濁液および乳濁液
を包含する。活性成分の滅菌した水溶液または水、エタ
ノールまたはプロピレングリコールからなる製剤中の活
性成分の滅菌した溶液を、非経口的投与に適した液状製
剤の例としてあげることができる。
滅菌した溶液は、活性成分を所望の溶剤系に溶解しそ
してそれから得られた溶液を膜濾過器を通して通過させ
てそれを滅菌するか、または滅菌条件下において滅菌し
た化合物を予め滅菌した溶剤に溶解することによって製
造することができる。
経口的投与用の水溶液は、活性化合物を水に溶解しそ
して所望に応じて適当な風味剤、着色剤、安定剤および
濃化剤を加えることによって製造することができる。経
口的に使用される水性懸濁液は、微細な活性成分を、粘
稠物質例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロ
ース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび医
薬処方技術の当業者に知られている他の懸濁剤と一緒
に、水に分散させることによって製造することができ
る。
好ましくは、医薬製剤は、単位使用形態にある。この
ような形態においては、製剤は、活性成分の適当な量を
含有する単位投与量に小分けされる。単位使用形態は、
不連続な量の製剤、例えば包装された錠剤、カプセル、
バイアルまたはアンプル中の粉末を含有する包装された
製剤であることができる。単位使用形態は、またカプセ
ル、カシエーまたはカプセルそれ自体であってもよく、
または、それはこれらの包装された形態の何れかの適当
な数であってもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 (72)発明者 パビア，マイクル・レイモンド アメリカ合衆国マサチユーセツツ州 81259．ニユートン．エクスムーアロー ド８ (72)発明者 テクレ，ハイレ アメリカ合衆国ミシガン州 48108．ア ンアーバー．ターン ベリー3048 (72)発明者 トマス，アンソニー・ジエローム アメリカ合衆国ミシガン州 48104．ア ンアーバー．ブロツクマン2909 (56)参考文献 特開 平４−217660（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 453/02 C07D 487/08 A61K 31/32 - 31/80 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中、Ｒは基 （式中、Arはフェニル、２−または３−チエニル、２−
    または３−フラニル、２−または３−ピロリル、２−、
    ３−または４−ピリジニルから選択された芳香族基であ
    って、この芳香族基は１〜４個の炭素原子を有する直鎖
    状または分枝鎖状のアルキル、１〜４個の炭素原子を有
    する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ、塩素、弗素、
    臭素、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、トリ
    フルオロメトキシ、アミノまたは１個または２個の１〜
    ４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の低級ア
    ルキル基により置換されたアミノから選択された１個ま
    たは２個の置換分により置換されており;R1は１〜４個
    の炭素原子のアルキル基であり;R2は水素またはフェニ
    ル、２−または３−チエニル、２−または３−フラニ
    ル、２−または３−ピロリル、２−、３−または４−ピ
    リジニルから選択された芳香族基であって、この芳香族
    基は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状
    のアルキル、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または
    分枝鎖状のアルコキシ、塩素、弗素、臭素、トリフルオ
    ロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキ
    シ、アミノまたは１個または２個の１〜４個の炭素原子
    を有する直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基により
    置換されたアミノから選択された１個または２個の置換
    分により置換されていてもよい）から選択されたもので
    ある〕 の化合物、個々の幾何学的異性体および光学的に活性な
    異性体、またはこれらの化合物の医薬的に許容し得る
    塩。
  2. 【請求項２】Arが１〜４個の炭素原子の直鎖状のアルキ
    ル、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状アルコキシ、塩
    素、臭素、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメト
    キシから選択された１個の置換分により置換されたフェ
    ニルである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】R2が水素、フェニルまたは１〜４個の炭素
    原子の直鎖状のアルキル、１〜４個の炭素原子を有する
    直鎖状アルコキシ、塩素、臭素、トリフルオロメチルま
    たはトリフルオロメトキシから選択された１個の置換分
    により置換されたフェニルである請求項１記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】R1がメチル基である請求項１記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】塩が塩酸塩または蓚酸塩である請求項１記
    載の化合物の医薬的に許容し得る塩。
  6. 【請求項６】医薬的に許容し得る担体と一緒にした請求
    項１記載の化合物の鎮痛的に有効な量からなる鎮痛剤。
  7. 【請求項７】医薬的に許容し得る担体と一緒にした請求
    項１記載の化合物の有効な量からなる認識減退症状の治
    療剤。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5346911A (en) * 1990-03-06 1994-09-13 Warner-Lambert Company Azabicyclo and azacyclo oxime and amine cholinergic agents and methods of treatment
US5514812A (en) * 1994-06-10 1996-05-07 Warner-Lambert Company Preparation of stereochemically pure oximes with muscarinic activity
AUPM910994A0 (en) * 1994-10-28 1994-11-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Bisallyloxyimides
US5534522A (en) * 1995-06-07 1996-07-09 Warner-Lambert Company (R)-(Z)-1-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-one,O-[3-(3-methoxyphenyl)-2-propynyl] oxime maleate as a pharmaceutical agent
US6168912B1 (en) 1996-01-23 2001-01-02 Martek Biosciences Corporation Method and kit for making a multidimensional combinatorial chemical library
WO1998032758A1 (en) * 1997-01-27 1998-07-30 Warner-Lambert Company Single pot process for producing (z)-azabicyclo oxime ethers
US6924313B1 (en) 1999-09-23 2005-08-02 Pfizer Inc. Substituted tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6683113B2 (en) * 1999-09-23 2004-01-27 Pharmacia Corporation (R)-chiral halogenated substituted N,N-Bis-benzyl aminioalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
KR100465277B1 (ko) * 2002-01-24 2005-01-13 한국과학기술연구원 신규한 옥심계 아자 두 고리 화합물 및 그 제조방법
CN103259027A (zh) 2005-04-28 2013-08-21 普罗透斯数字保健公司 药物信息系统
KR20090071598A (ko) 2006-09-18 2009-07-01 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료
PT2398500T (pt) 2009-02-20 2019-06-14 2 Bbb Medicines B V Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas
TWI556839B (zh) 2009-05-06 2016-11-11 研究室護膚股份有限公司 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3479346A (en) * 1961-08-08 1969-11-18 Sterling Drug Inc N-acyl-n- (and n,n-bis-) ((1-piperidyl)-lower-alkyl)amines
US3502692A (en) * 1962-06-13 1970-03-24 American Cyanamid Co Cyclic nitroxides and process for preparing same
DE2019536A1 (de) * 1970-04-23 1971-11-11 Basf Ag Oximcarbamate
DE2552176A1 (de) * 1975-11-21 1977-06-02 Hoechst Ag Neue piperidin-derivate, ihre herstellung und verwendung
US4341795A (en) * 1975-12-01 1982-07-27 Union Carbide Corporation Asymmetrical bis-carbamate compounds
US4710508A (en) * 1986-12-08 1987-12-01 Warner-Lambert Company O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents
NZ226000A (en) * 1987-09-10 1991-06-25 Merck Sharp & Dohme Oxadiazolyl-azabicycloheptanes and pharmaceutical compositions
US4937239A (en) * 1989-02-13 1990-06-26 Warner-Lambert Company Azabicycloalkane oxime & azabicycloalkene oxime muscarinic agents
IL97266A0 (en) * 1990-03-06 1992-05-25 Warner Lambert Co Azabicyclo and azacyclo oximes and amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

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