JP2714391B2 - テトラヒドロピリジンオキシムコリン作動剤 - Google Patents

テトラヒドロピリジンオキシムコリン作動剤

Info

Publication number
JP2714391B2
JP2714391B2 JP63074845A JP7484588A JP2714391B2 JP 2714391 B2 JP2714391 B2 JP 2714391B2 JP 63074845 A JP63074845 A JP 63074845A JP 7484588 A JP7484588 A JP 7484588A JP 2714391 B2 JP2714391 B2 JP 2714391B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carbon atoms
alkoxyl
hydroxy
linear
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP63074845A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS63258457A (ja
Inventor
デイビツト・アレクシス・ダウンズ
ウオールター・ハミルトン・ムース
デイビツド・ウインズロウ・モーアランド
ハイレ・テクレ
Original Assignee
ワーナー‐ランバート・コンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ワーナー‐ランバート・コンパニー filed Critical ワーナー‐ランバート・コンパニー
Publication of JPS63258457A publication Critical patent/JPS63258457A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2714391B2 publication Critical patent/JP2714391B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は化合物、薬学的組成物および該化合物および
組成物を使用して治療する方法に関するものである。更
に詳しくは、本発明はある1,2,5,6−テトラヒドロ−１
−置換３−または４−ピリジンオシキム、これらの化合
物を含有する薬学的組成物および薬学的治療方法に関す
るものである。
認識力疾患は、一般に、健忘症、錯乱、記憶喪失、注
意欠乏および（または）ある場合においては、感情障害
といつた症状によつて特徴づけられる。これらの症状
は、一般的老化現象の結果としておよび（または）生物
体の脳疾患、脳血管性疾患、頭部損傷または発育または
遺伝的欠陥から起る。
老化現象に付随する認識機能の一般的減少は、充分認
められている。同様の現象は、ヒトを含む高級動物に対
する特定薬剤の有用性を選別および予知するための薬理
学的試験プログラムに慣習的に使用される動物をはじ
め、多くの下級哺乳動物において観察されそして証明さ
れている。
認識力疾患は、しばしば老化現象に付随して起るけれ
ども、初老期および老人性の一次変性痴呆は初老期にお
こる精神作用の低下の原因として最も一般的に認められ
ている。60才以上の人の少なくとも10％が実際にひどい
精神作用の低下に悩んでいるということが算定されてい
る。非常に多くの人々が活動を妨げるようなひどい認識
力の低下を経験している。
認識力疾患特に害された記憶の症状の多くは、減少さ
れたアセチルコリン合成およびコリン受容ニユーロンの
損傷に関連する。例えば一次変性痴呆に悩む患者の脳海
馬および大脳皮質において、酵素コリンアセチルトラン
スフエラーゼ（CAT）のレベルは、90％程度まで減少さ
れる〔ダビエス等:The Lancet 1976年（２巻）1403頁、
ペリー等:J.Neurol.Sci.34巻247〜265頁（1977年）およ
びホワイト等:The Lancet 1977年（１巻）668〜670頁を
参照されたい〕。
CATはプレカーサーであるコリンおよびアセチル補酵
素Ａからのアセチルコリンの合成に触媒作用を及ぼすの
で、CATの喪失は脳海馬および大脳皮質のコリン作動ま
たはアセチルコリン−放出神経末端の損失に影響を与え
る。脳海馬におけるコリン作動末端が記憶形成に対して
非常に重要であるという証拠は多い。
コリン作動の仮説は、アセチルコリンレベルを回復し
そしてアセチルコリンの作用を模擬する（即ちコリン様
作動性である）薬剤は神経伝達におけるこの欠陥を補正
するのに有効でありそして大脳機能不全の記憶損傷症状
の治療法を提供するということを示唆する。かなりな生
化学的、薬理学的および電気生理学的証拠は、コリン作
動系における欠陥が老人医学の認識機能不全の基礎をな
すという仮説を支持している〔C.ピーターソンおよびG.
E.ギブソン:Neurobiol.Aging 4巻25〜30頁（1983年）を
参照されたい〕。減少した認識力を有する年とつたヒト
および非人間れい長鎖は、これらを例えばフイソスチグ
ミンのようなアセチルコリンエステラーゼ阻止剤で処理
した場合、記憶力が増進する。これらの処理剤は、その
加水分解を阻止することによつてシナプスのアセチルコ
リンの供給量を増大させる。
3,4−ジアミノピリジンのようなアミノピリジンは、
シナプス前の神経末端からのアセチルコリンの放出を増
加させ、さらにシナプスアセチルコリンを増加させるこ
とにより年令に関連した認識欠陥を改善する〔H.P.デー
ビス等:Exp.Aging Res.9巻211〜214頁（1983年）を参照
されたい〕。
しばらくの間、天然アルカロイドであるムスカリンぱ
比較的自律神経効果器細胞において選択的に作用して定
性的にアセチルコリンと同じ効果を生ずる能力を有する
ということが知られていた。２種の関連したアルカロイ
ドであるピロカルピンおよびアレコリンは、ムスカリン
およびアセチルコリンと同じ主作用部位を有し、そして
その効果ムスカリンと同様な作用を有するものとして分
類される。これらの天然にあるアルカロイドは、薬理学
的道具として大きな価値を有するけれども、現在、臨床
用の使用としては主に縮瞳薬としてのピロカルピンの使
用のみに限られている。
アレコリン（1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−
３−ピリジンカルボン酸のメチルエステル）は、ビンロ
ウの種子（Areca Catechu）に見出される主要なアルカ
ロイドである。ビンロウの種子は、多幸薬として早くか
ら東インド諸島の原住民によつてそしやくされている。
しかしながら、アレコリンの現在の薬学的利用は家畜動
物の駆虫剤としての使用に制限されている。
最近、アレコリンは臨床的に初老期の一次変性痴呆を
有すると診断された患者の認識力疾患における若干の症
状を改善するのに有効であることが証明されている。有
意な改善は、二重盲研究において患者にアレコリンを投
与した後の絵認識試験において観察される〔クリステイ
ー等:Brit.J.Psychiatry 138巻46〜50頁（1981年）を参
照されたい〕。
酸素が置換されていない１−（低級アルキル）−1,2,
5,6−テトラヒドロピリジンのある３−または４−ケト
キシムが非−線条筋肉に対して作用する副交感神経作動
薬としての利用されうるものとして米国特許第3,004,97
9号に開示されている。
鎮痛に関して、文献は、アセチルコリンおよびムスカ
リンアゴニストが抗侵害受容活性を有していることを示
している〔T.T.チヤウ等:J.Pharmacol.Exp.Ther.222巻6
12〜666頁（1982年）、W.L.デウイー等:Life Sci.17巻
９〜10頁（1975年）およびN.W.ペジゴ等:Neurosci.Let
t.26巻85〜90頁（1981年）およびこれらの文献中に引用
されている文献を参照されたい〕。
本発明は、式（Ｉ） 〔式中、 はテトラヒドロピリジン環系の３または４の炭素原子に
おいてテトラヒドロピリジン部分に結合し得るそして窒
素原子に対するOH基の結合はテトラヒドロピリジン環に
対してシン−またはアンチ−の配置にある〕の化合物ま
たはその薬学的に許容し得る酸付加塩の有効量を投与す
ることからなる初老における認識力の低下の症状を治療
する方法を提供する。
置換分基R1は水素、場合によつてはヒドロキシまたは
１〜４個の炭素原子のアルコキシルにより置換されてい
てもよい１〜６個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状の
アルキル、場合によつてはヒドロキシまたは１〜４個の
炭素原子のアルコキシルにより置換されていてもよい１
〜６個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルケニ
ル、場合によつてはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原
子のアルコキシルにより置換されていてもよい１〜６個
の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキニル、３〜
８個の炭素原子のシクロアルキル、 （式中Ａは単一結合であるかまたはハロゲンで置換され
ていてもよい１〜４個の炭素原子を有しそして２個また
はそれ以上の炭素原子を含有する場合は１個の二重結合
を含有していてもよい炭化水素鎖でありそしてR3は場合
によつてはハロゲンで置換されていてもよい１〜６個の
炭素原子のアルキルである）、 （式中、ｎは０〜４でありそしてＸおよびＹは独立して
水素、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシ、１〜３個の炭素
原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキルまたは１〜４個
の炭素原子のアルコキシルから選択されたものである）
である。
R2は、水素、場合によつてはヒドロキシまたは１〜４
個の炭素原子のアルコキシルにより置換されていてもよ
い１〜６個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキ
ル、場合によつてはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原
子のアルコキシルにより置換されていてもよい１〜６個
の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルケニル、場合
によつてはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアル
コキシルにより置換されていてもよい１〜６個の炭素原
子の直鎖状または有枝鎖状のアルキニル、３〜６個の炭
素原子のシクロアルキルまたは （式中ｎは０、２、３または４でありそしてＸおよびＹ
は独立して水素、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシ、１〜
３個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキルまた
は１〜４個の炭素原子のアルコキシルから選択されたも
のである）、２〜12個の炭素原子のアルキルカルボニ
ル、３〜12個の炭素原子のアルケニルカルボニル、３〜
12個の炭素原子のアルキニルカルボニルから選択された
ものである。
他の見地においては、本発明は、薬学的に許容し得る
担体と組み合せた前記式（Ｉ）の化合物の鎮痛的に有効
な量を投与することからなる治療を必要とする哺乳動物
の苦痛を治療する方法を提供する。
他の見地においては、本発明は、薬学的に許容し得る
担体と組み合せた前記式（Ｉ）の化合物の有効量を投与
して、初老における認識力の低下の症状を治療する薬学
的組成物を提供する。
更に他の見地においては、本発明は、薬学的に許容し
得る担体と組み合せた前述した化合物の鎮痛的に有効な
量からなる鎮痛剤として有用な薬学的組成物を提供す
る。
本発明の化合物は、中枢的に作用するムスカリン様薬
剤でありそしてその結果鎮痛剤、睡眠助剤または老人性
痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、晩発性
ジスキネジー、運動亢進症、躁病または減少された大脳
アセチルコリン生成または放出によつて特徴づけられる
大脳機能不全の同様な病気のようなコリン作動性欠陥状
態を治療する治療剤として有用である1,2,5,6−テトラ
ヒドロ−１−置換３−または４−ピリジンオキシムおよ
びその薬学的に許容し得る塩の級からなる。
前述した構造式（Ｉ）における置換分R1は、水素、場
合によつてはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のア
ルコキシルにより置換されていてもよい１〜６個の炭素
原子の直鎖状または有枝鎖状アルキル、場合によつては
ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシルに
より置換されていてもよい１〜６個の炭素原子の直鎖状
または有枝鎖状のアルケニル、場合によつてはヒドロキ
シまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシルにより置換
されていてもよい１〜６個の炭素原子の直鎖状または有
枝鎖状アルキニル、３〜８個の炭素原子のシクロアルキ
ル、 （式中、Ａは単一の結合または場合によつてはハロゲン
で置換されていてもよい０〜４個の炭素原子を含有しそ
して２個またはそれ以上の炭素原子を含有する場合は１
個の二重結合を含有していてもよい炭化水素鎖でありそ
してR3はハロゲンで置換されていてもよい１〜６個の炭
素原子のアルキルである）、または （式中、ｎは０〜４でありそしてＸおよびＹは独立して
水素、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシ、１〜３個の炭素
原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキルまたは１〜４個
の炭素原子のアルコキシルから選択されたものである）
から選択される。
「１〜６個の炭素原子のアルキル」なる語は、単一の
水素原子の除去によつて飽和炭化水素から誘導された置
換基を示す。この語は、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、第２級ブチル、イソ
−ブチル、第３級ブチルおよびペンチルおよびヘキシル
の種々な異性形態を包含する。同様に、「１〜６個の炭
素原子のアルケニル」および「１〜６個の炭素原子のア
ルキニル」なる語は、それぞれ単一の水素原子の除去に
よつてアルケンまたはアルキン系炭化水素から誘導され
た置換基を示す。これらの語は、エテニル、エチニル、
プロペニル、プロピニルおよび６個までの炭素原子の同
様な有枝鎖状および非有枝鎖状の不飽和炭化水素基を包
含する。
「３〜８個の炭素原子のシクロアルキル」なる語は、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルのような飽和炭素環状環ならびにメチル−、
ジメチル−およびエチル−シクロヘキシルのような８個
までの炭素原子を含有するアルキル置換炭素環状環を意
味する。
「アルコキシル」なる語は、飽和アルコールの酸素原
子からの水素の除去によつて誘導されたそして酸素原子
を経てもとの分子部分に結合した置換基を示す。このよ
うな基は、メトキシル、エトキシル、１−および２−プ
ロポキシルおよび４個までの炭素原子の同様な有枝鎖状
および非有枝鎖状のアルコキシル基を包含する。
アルキルカルボニル、アルケニルカルボニルおよびア
ルキニルカルボニルなる語は、カルボニル基を経てもと
の分子部分に結合した前述したような置換基アルキル、
アルケニルまたはアルキニル基を示す。
本発明の化合物において、置換基R2は、水素、場合に
よつてはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコ
キシルにより置換されていてもよい１〜６個の炭素原子
の直鎖状または有枝鎖状のアルキル、場合によつてはヒ
ドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシルによ
り置換されていてもよい１〜６個の炭素原子の直鎖状ま
たは有枝鎖状のアルケニル、場合によつてはヒドロキシ
または１〜４個の炭素原子のアルコキシルにより置換さ
れていてもよい１〜６個の炭素原子の直鎖状または有枝
鎖状のアルキニル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキ
ル、または （式中、ｎは０〜４でありそしてＸおよびＹは独立して
水素、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシ、１〜３個の炭素
原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキルまたは１〜４個
の炭素原子のアルコキシルから選択されたものであ
る）、２〜12個の炭素原子のアルキルカルボニル、３〜
12個の炭素原子のアルケニルカルボニルまたは３〜12個
の炭素原子のアルキニルカルボニルから選択される。
本発明の薬学的方法において使用される好適な化合物
は、R1およびR2がアルキルである化合物である。
本発明の方法に使用される化合物は、オキシム基の水
素原子がテトラヒドロピリジン環に関してシン−または
アンチである２つの異性形態で存在することができる。
本発明は、化合物の両方の形態ならびにシン−およびア
ンチ−形態の混合物を包含する。更に、炭素鎖中に二重
結合がある化合物においてはＺ（即ちシス）および（即
ちトランス）形態が本発明に含まれる。本発明の化合物
に適用される「シン−およびアンチ−」なる語は、式
（I a）および（I b）によつて例示される。
本発明の範囲に含まれるべく企図された化合物の例
は、次の通りである。しかしながら、本発明の範囲は、
これらの例に限定されるものではない。
１−（1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−ピ
リジニル）−１−ペンタノンオキシム、 １−（1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−ピ
リジニル）−１−プロパノンオキシム、 １−（1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−ピ
リジニル）−エタノンオキシム、 1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−ピリジン
−カルボキサルデヒドオキシム、 ２−メチル−１−（1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メ
チル−３−ピリジニル）−１−プロパノンオキシム、 １−（1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−ピ
リジニル）−４−ペンテン−１−オンオキシム、 ４−メトキシ−１−（1,2,5,6−テトラヒドロ−１−
メチル−３−ピリジニル）−１−ブタノンオキシム、 ３−フエニル−１−（1,2,5,6−テトラヒドロ−１−
メチル−３−ピリジニル）−１−プロパノン−オキシ
ム、 １−〔1,2,5,6−テトラヒドロ−１−（１−メチルエ
チル）−３−ピリジニル〕エタノンオキシム、 １−（１−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピ
リジニル）エタノンオキシム、 １−（1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−ピ
リジニル）−３−ブチン−１−オンオキシム、 １−〔1,2,5,6−テトラヒドロ−１−（２−プロペニ
ル）３−ピリジニル〕エタノンオキシム、 フエニル（1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３
−ピリジニル）メタノンオキシム、 １−〔１−シクロペンチル−1,2,5,6−テトラヒドロ
−３−ピリジニル〕エタノンオキシム、 ３−フエニル−１−（1,2,5,6−テトラヒドロ−１−
プロピル−３−ピリジニル）−１−プロパノンオキシ
ム、 １−（1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジニル）エ
タノンオキシム、 １−（1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−ピ
リジニル）−４−ヘキシン−１−オンオキシム、 １−（1,2,3,6−テトラヒドロ−４−ピリジニル）エ
タノンオキシム。
本発明の化合物は、以下の反応順序１に詳述した一般
的合成方法によつて製造される。
反応順序に関して、出発物質の３−または４−ケトピ
リジン（５）は、３つの方法の何れかの方法によつて製
造される。第一の方法においては在来の方法でジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのよう
な非プロトン性溶剤中において既知の３−または４−ピ
リジンカルボニトリル（２）を望ましいアルキルリチウ
ム化合物または適当なグリニヤール試薬と反応させ次い
で希水性酸中で加水分解する。第二の方法においては、
通常の方法でハロゲン化銅（Ｉ）の存在下において既知
の３−または４−ピリジンカルボニルクロライド（３）
を望ましいアルキルリチウム化合物と反応させる。第三
の方法においては、アルドキシムを直接製造し得る既知
の３−または４−ピリジン−カルボキサルデヒド（４）
を通常の方法で望ましいグリニヤール試薬と反応させ次
いでこのようにして生成されたカルビノールを二酸化マ
ンガンによつてまたはD.スエルン等の方法〔J.Org.Che
m.43巻2840〜2482頁（1978年）〕によつて酸化する。
このようにして生成された３−または４−ケトピリジ
ン（５）を、酸の存在下において、エタンジオールのよ
うなジオールと反応させて３−または４−ピリジン−ケ
タール（６）を得る。ケタール（６）を望ましいアルキ
ル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキルハライド
（好適には沃化物）の作用によつて相当するＮ−置換ピ
リジニウムケタール（７）に変換する。次に、Ｎ−置換
ピリジニウムケタール（７）を硼水素化ナトリウムのよ
うなアルカリ金属水素化物の作用によつて還元させ、Ｎ
−置換３−または４−エチレンジオキシケタール−1,2,
5,6−テトラヒドロピリジン（８）を生成させる。
次に、３−または４−エチレンジオキシケタール−1,
2,5,6−テトラヒドロピリジン（８）を、水性酸の作用
によつて相当するＮ−置換３−または４−ケト−1,2,5,
6−テトラヒドロピリジン（９）に変換する。次に、３
−または４−ケト−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン
（９）を、例えばメタノール中で還流下で相当するオキ
シム（10）の形成を行うのに十分な時間ヒドロキシルア
ミン塩酸塩と反応させる。
このようにする代りに、未置換オキシム（13）を望ま
しい沃化物との反応によつて相当するＮ−置換ピリジニ
ウムアイオダイドに変換することができる。これらのピ
リジニウム塩は、一般に混合水／アルコール媒質中にお
いて周囲温度で硼水素化ナトリウムの作用によつて還元
せしめて本発明のＮ−置換３−または４−オキシミノ−
1,2,5,6−テトラヒドロピリジン化合物を生成させるこ
とができる。
テトラヒドロピリジン環中の塩基性窒素原子によつ
て、本発明の化合物は、有機および無機酸と薬学的に許
容し得る酸付加塩を形成する。薬学的に許容し得る塩の
形成のための適当な酸の例は、塩酸、硫酸、燐酸、酢
酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リン
ゴ酸、フマール酸、蓚酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、グ
ルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスパラギン
酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ヒドロキシメタン−およびヒドロキシエタン
スルホン酸などである〔例えばJ.Pharm.Sci.66（１）巻
１〜19頁（1977年）の“薬学的塩”を参照されたい〕。
同様に、例えばＮ−メチル−、N,N−ジメチル−およ
びＮ−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジニウム
ハライドのようなＮ−低級アルキルおよび低級ジアルキ
ルテトラヒドロピリジニウム塩を本発明の方法に使用す
ることができる。
酸付加塩は、在来の方法で遊離塩基形態の本発明の化
合物を塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させ
ることによつて製造される。もし必要ならば、塩形態を
塩基で処理することによつて遊離塩基形態を再生するこ
とができる。例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムのような塩基の
希水溶液を、この目的に対して使用することができる。
遊離酸または塩基形態の本発明の化合物は、融点およ
び極性溶剤中の溶解度のような物理的性質の点において
それらのそれぞれの塩形態とは若干異なつているが、他
の点では、塩は本発明の目的に対してそれぞれの遊離酸
または塩基形態と均等である。
本発明の化合物は、中枢的に作用するムスカリン様薬
剤でありそしてその結果、ヒトを包含する哺乳動物の苦
痛を治療するための鎮痛剤として、睡眠助剤としておよ
び老人性痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏
病、晩発性ジスキネジー、運動亢進症、躁病または減少
した大脳アセチルコリン生成または放出により特徴づけ
られる大脳機能不全の同様な病気の症状を治療する薬剤
として有用である。
本発明の化合物は、また、望ましい場合に抗コリン作
動剤例えばアトロピン、メチルアトロピン、グリコピロ
レート、スコポラミン、メチルスコポラミン、プロパン
テリン、ピレンゼピンおよびAF−DX−116と一緒に投与
してコリン作動性副作用を減少することができる。
本発明の化合物の生物学的活性度を、多数の試験を使
用して評価した。中枢ムスカリン様結合部位作用薬およ
び拮抗薬としての本発明の化合物の活性度を測定した。
マーク・ワトソン等〔J.Pharmacol.and Exp.Ther.237
（２）巻411頁（1986年）〕によつて十分に説明されて
いるRQNBスクリーニング試験においては、ラツトの大脳
皮質組織を既知のムスカリン様結合部位拮抗薬である放
射線標識したキヌクリジニルベンジレートで処理する。
所定の濃度における阻止％またはこのムスカリン様拮抗
薬の結合の50％を阻止するのに必要な試験化合物の濃度
を測定する。
同様に、T.W.ビクケロイ等〔J.Pharmacol.and.Exp.Th
er.229（３）巻747頁（1984年）〕によつて十分に説明
されているRCMDスクリーニング試験においては、ラツト
の大脳皮質組織を既知のムスカリン様結合部位作用薬で
ある放射線標識したシス−メチルジオキソランで処理す
る。所定の濃度における阻止％またはこのムスカリン様
作用薬の結合の50％を阻止するのに必要な試験化合物の
濃度を測定する。これらの値は第１表にIC50濃度として
報告されそして本発明の化合物が有意なムスカリン様活
性を有していることを証明する。
PITと称される第二のスクリーニング試験はムスカリ
ン様作用薬としての本発明の代表的化合物の活性度を測
定する。この試験においては、ムスカリン様結合部位を
有するラツト皮質スライスを、試験化合物とともに培養
する。次にイノシトールホスフエートの生成を測定す
る。ホスフアチジルイノシトールターンオーバーの刺激
は、試験化合物のムスカリン様作用薬活性の程度を反映
する。カルバコールに関するホスフアチジルイノシトー
ルターンオーバー（PIT）の刺激％を示す値は、第２表
にみられる通りである。
スコポラミン誘起泳き試験（SIS）において、スコポ
ラミンを与えた実験室ラツトの運動亢進泳ぎ挙動を逆転
する本発明の代表的化合物の能力を評価する。この試験
においては、未処理のラツトは一般に５分の試験期間中
に20〜30mの距離を泳ぐ。0.1mg/kgの投与量でスコポラ
ミンを与えたラツトは、常同症的泳ぎ運動亢進を展開
し、一般に泳ぐ距離は基線値以上75〜125％まで増加す
る。この泳ぎ運動亢進の増加は、フイソスチグミンまた
はコリン作動性作用薬、アレコリンの投与によつて逆転
することができる。スコポラミンの作用は、中枢的に仲
介され、従つてスコポラミンによつて誘起された運動亢
進泳ぎ挙動を逆転する試験化合物の能力は、化合物の中
枢コリン作動活性の目安となる。
実験室ラツトにおけるスコポラミン−誘起運動亢進泳
ぎ活性の逆転を立証するのに必要な本発明のいくつかの
代表的化合物の最小有効投与量（MED）は、第３表に示
す通りである。
抗身もだえ（AW）試験は、強力な鎮痛活性を有する化
合物の一次的評価を与える。試験は、雄のスイス−ウエ
ブスターラツトを使用して遂行される。化合物は、10ml
/kgの容量で水性0.2％メチルセルロースまたは他の適当
なベヒクルを使用して投与する。使用量は、活性部分を
示す。
化合物の投与後、酢酸（0.6％、10ml/kg）を腹腔内的
に注射する。酢酸の注射後７分から出発して５分間身も
だえ運動を計算する。データはED50値として示す。この
ED50は、ベヒクル比較対照に関して50％まで身もだえを
抑圧するのに必要な投与量である。ED50値は、非線状回
帰分析により計算する。
抗身もだえ鎮痛試験において、本発明の化合物である
１−（1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−ピリ
ジニル）エタノンオキシムは腹腔内投与により1.1mg/kg
のED50値を示す。
苦痛を治療する剤または大脳機能不全を治療する剤と
しての治療的使用において、本発明の薬学的方法に使用
される化合物は、１日当り0.7〜7000mgの使用量におい
て患者に投与される。体重約70kgの通常のヒト成人に対
して、これは１日につき体重1kg当り0.01〜100mgの使用
量に言いかえられる。しかしながら、具体的な使用量
は、患者の必要条件、治療される病気の程度および使用
される化合物の活性度によつて変化することができる。
特定の情況に対する最適使用量の決定は、当業者の手に
委ねられる。
本発明の化合物から薬学的組成物を製造するに際し
て、不活性の薬学的に許容し得る担体は固体または液体
であり得る。固体の形態の製剤は、粉剤、錠剤、分散性
顆粒、カプセル、カシエーおよび坐剤を包含する。
固体の担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、
懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても使用し得る１
種またはそれ以上の物質であり得る。それは、また、封
入物質であつてもよい。
粉剤においては、担体は微細な活性成分と混合される
微細の固体である。錠剤においては、活性化合物を適当
な割合で必要な結合性を有する担体と混合しそして所望
の形状および大きさに圧搾する。
坐剤の製造に際しては、脂肪酸グリセリドの混合物お
よびココアバターのような低融点ワツクスをはじめに融
解しそして次に活性成分を例えば撹拌によつてその中に
分散する。次に融解した均質な混合物を在来のサイズの
型に注加しそして冷却および固化させる。
粉剤および錠剤は、好適には、活性成分約５〜70重量
％を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペク
チン、エキストリン、殿粉、トラガカントゴム、メチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、
低融点ワツクス、ココアバターなどである。
「製剤」なる語は、活性成分（他の担体を有するかま
たは有していない）が担体によつて囲まれそしてその結
果活性成分が担体と一緒になつたカプセルを与える担体
としての封入物質と活性化合物との処方を包含するよう
に企図するものである。同様に、カシエーもまた包含さ
れる。
錠剤、粉剤、カシエーおよびカプセルは、経口投与に
適した固体の使用形態として使用することができる。
液状形態の製剤は、経口的または非経口的投与に適し
た溶液または経口的投与に適した懸濁液および乳濁液を
包含する。水、エタノールまたはプロピレングリコール
からなる溶剤中の活性成分の滅菌水溶液または活性成分
の滅菌溶液を、非経口的投与に適した液状製剤の例とし
てあげることができる。
滅菌溶液は、活性成分を所望の溶剤系に溶解しそして
次に得られた溶液を膜過器を通して通過させてそれを
滅菌することによつてまたは滅菌した化合物を滅菌条件
下において予め滅菌した溶剤に溶解することによつて製
造される。
経口的投与用の水溶液は、活性化合物を水に溶解しそ
して必要に応じて適当な風味料、着色剤、安定剤および
濃化剤を加えることによつて製造することができる。経
口的使用の水性懸濁液は、微細な活性成分を粘稠物質例
えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロースおよび薬学的処方
技術に知られている他の懸濁剤と一緒に水に分散するこ
とによつて製造することができる。
好適には、薬学的製剤は、単位使用形態にある。この
ような形態においては、製剤は活性成分の適当な量を含
有する単位投与量に分割される。単位使用形態は、例え
ば包装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアン
プル中の粉末のような製剤の個々の量を含有する包装さ
れた製剤となし得る。単位使用形態は、また、カプセ
ル、カシエーまたは錠剤それ自体であつてもよくまたは
それはこれらの包装された形態の何れかの適当なもので
あつてもよい。
本発明の化合物は、また、必要な場合は、抗コリン作
動剤例えばアトロピン、メチルアトロピン、グリコピロ
レート、スコポラミン、メチルスコポラミン、ピレンゼ
ピンおよびAF−DX−116と一緒に投与してコリン作動副
作用を減少させることができる。
以下の製造実施例は、当業者が本発明を実施すること
ができるようにするために与えるものである。これらの
実施例は、本発明の例示でありそして本発明の範囲は請
求の範囲の記載によつて定義されるので本発明の範囲を
限定するものではない。
一般的合成方法および出発物質の製造の実施例 実施例 １ ピリジンカルボキサルデヒドのケトピリジンへの変換の
代表的実施例−１−（３−ピリジニル）プロパノンの製
造 ３−ピリジンカルボキサルデヒド（10.71g、100ミリ
モル）を、窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン200mlに
溶解しそして−30℃に冷却する。エチルマグネシウムブ
ロマイド（100ミリモル、テトラヒドロフラン中2.0モ
ル）を徐々に加え、その後混合物を−30℃で１時間撹拌
する。飽和塩化アンモニウム溶液を、加えそして混合物
を室温に加温する。ジエチルエーテル（200ml）を加え
そして有機層を分離し、無水の硫酸マグネシウム上で乾
燥しそして蒸発して黄色の油として中間体カルビノール
を得る。この物質をトルエン500mlにとりそして二酸化
マンガン26.1g（300ミリモル）を加える。得られた混合
物をジーン・スターク・トラツプを具備したフラスコ中
で窒素雰囲気下で２時間加熱還流して水を集めそして共
沸的に除去する。
反応混合物を室温に冷却しそしてジエチルエーテルの
添加によつてうすめる。反応混合物を過しそして真空
下で溶剤を液から除去しそして粗生成物を溶離展開剤
として1:1のヘキサン／酢酸エチルを使用してシリカゲ
ルカラム上でクロマトグラフイー処理することによつて
精製して１−（３−ピリジニル）−１−プロパノン7.09
gを得る。
実施例 ２ ピリジンカルボニルクロライドのケトピリジンへの変換
の代表的実施例−１−（３−ピリジニル）ペンタノンの
製造 沃化銅（Ｉ）（3.8g、2.0ミリモル）を、乾燥テトラ
ヒドロフラン30mlに懸濁し、次にこれを−40℃に冷却す
る。ｎ−ブチルリチウム溶液（16ml、テトラヒドロフラ
ン中2.5モル）を加えそして混合物を更に−78℃に冷却
しそして１時間撹拌する。３−ピリジン−カルボニルク
ロライド塩酸塩（1.78g、10ミリモル）を急速に加えそ
して次に得られた混合物を徐々に室温に加温する。反応
混合物をメタノール2mlの添加によつて急冷し次に混合
物をジエチルエーテルと1:1の飽和水性塩化アンモニウ
ム／水性アンモニアとの間に分配する。
この混合物を、水性層が暗青色（銅アンモニア複合
体）となるまで撹拌し、その後層を分離する。有機層を
連続的に10％水性Na2S2O3、水および塩水で洗浄し次に
無水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶剤を真空下で
除去しそして粗生成物を溶離展開剤として酢酸エチル中
の70％ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラ
フイー処理して１−（３−ピリジニル）−１ペンタノン
0.80gを得る。
実施例 ３ グリニヤール反応により製造された中間体カルビノール
のスウエルン酸化によるケトピリジンの製造の代表的実
施例−２−メチル−１−（３−ピリジニル）−１−プロ
パノンの製造 塩化オキサリルを使用直前に窒素雰囲気下で蒸留す
る。10.93g（86.13ミリモル）をジクロロメタン200mlに
溶解する。この混合物を窒素雰囲気下で−50℃に冷却し
そしてジクロロメタン50ml中の乾燥ジメチルスルホキシ
ド13.45g（12.22ml、172.3ミリモル）を徐々に加える。
得られた混合物を、−50℃で10分撹拌する。ジクロロメ
タン50ml中のα−（１−メチルエチル）−３−ピリジン
−メタノール〔予め３−ピリジンカルボキサルデヒドと
イソプロピルマグネシウムブロマイドとの反応により製
造した。11.84g、78.3ミリモル〕を加える。この混合物
を−50℃で１時間撹拌し、その後、トリエチルアミン3
9.6g（54.57ml、391.5ミリモル）を加える。この混合物
を徐々に室温に加温せしめる。
水（300ml）を混合物に加えそして層を分離する。水
層をジクロロメタンで２回抽出する。有機溶液を合し、
順次に10％炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し次
に無水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶剤を真空下
で除去しそして次に粗生成物を溶離剤としてクロロホル
ム中の15％酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフイー処理して２−メチル−１−（３−ピリジニ
ル）−１−プロパノン10.3gを得る。
実施例 ４ ケト−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンへのケトピリジ
ンの変換の代表的実施例−１−（1,2,5,6−テトラヒド
ロ−１−メチル−３−ピリジニル）−１−ペンタノンの
製造 実施例２に記載したようにして製造した１−（３−ピ
リジニル）−１−ペンタノン（4.53g、27.75ミリモ
ル）、1,2−エタンジオール（2.58g、2.32ml、41.63ミ
リモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（6.3g、33.3ミ
リモル）を室温でトルエン50mlに溶解する。この混合物
をジーン・スターク・トラツプを具備したフラスコ中で
20時間加熱還流して共沸的に蒸留水を集める。
この時間の後に、混合物を冷却しそして10％炭酸ナト
リウム水溶液に注加しそして得られた混合物をジエチル
エーテルでうすめる。有機層を分離し、無水の硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し次に蒸発してオレンジ色の油として
粗製のエチレンケタールを得る。粗生物を、溶離展開剤
として酢酸エチル中の70％ヘキサンを使用してシリカゲ
ル上でクロマトグラフイー処理することによつて精製し
て純粋な物質4.22gを得る。
このエチレンケタールを沃化メチル10mlと混合しそし
て室温で３日間撹拌する。過剰の沃化メチルを真空下で
除去しそして残留物をジエチルエーテルとともにすりつ
ぶしてＮ−メチルピリジニウムエチレンケタールアイオ
ダイド6.78gを得る。
Ｎ−メチルピリジニウムエチレンケタールアイオダイ
ドを窒素雰囲気下で無水エタノール60mlに溶解しそして
反応混合物の温度を25℃以下に保持しながら硼水素化ナ
トリウム0.81gを徐徐に加える。次いで更に硼水素化ナ
トリウム1.32gを加える。この混合物を室温で30分撹拌
し、その後混合物を30分加熱還流する。
反応混合物を室温に冷却しそして6M水性塩酸21mlを徐
々に加える。酸の添加後、得られた混合物を１時間加熱
還流し次に室温に冷却する。アルコールを真空下で除去
して黄色がかつたスラリーを得る。
水50mlを加え次いで炭酸カリウム20gを徐々に添加す
る。得られた混合物をジエチルエーテルで２回抽出しそ
して抽出液を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。エ
ーテルを蒸発しそして残留物を溶離展開剤としてジエチ
ルエーテル中の５％メタノールを使用してシリカゲル上
でカラムクロマトグラフイー処理することによつて精製
して黄色の油として１−（1,2,5,6−テトラヒドロ−１
−メチル−３−ピリジニル）−１−ペンタノン2gを得
る。この物質を蓚酸と反応させてエタンジオエート塩1.
3gを得る。融点171〜172℃。
実施例 ５ ケト−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンのオキシム化に
よる1,2,5,6−テトラヒドロピリジンオキシムの製造の
代表的実施例−１−（1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メ
チル−３−ピリジニル）−１−ペンタノンオキシムの製
造 メタノール6ml中の１−（1,2,5,6−テトラヒドロ−１
−メチル−３−ピリジニル）−１−ペンタノン（実施例
４に記載したようにして製造した）1.09g（6.01ミリモ
ル）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩0.42g（6.1ミ
リモル）を加える。得られた混合物を12時間加熱還流
し、冷却しそして室温で３日間撹拌する。溶剤を真空下
で除去しそして次にクロロホルムおよび希水酸化アンモ
ニウム水溶液を加える。クロロホルム層を分離し、それ
が中性になるまで水で洗浄し次に無水の硫酸マグネシウ
ム上で乾燥する。クロロホルムを真空下で除去しそして
残留する暗色の油をジエチルエーテルにとる。この溶液
をシリカゲルを通して過しそしてエーテルを真空下で
除去する。残留物を蓚酸と反応せしめて１−（1,2,5,6
−テトラヒドロ−１−メチル−３−ピリジニル）−１−
ペンタノン−オキシムエタンジオエート塩を得る。融点
91〜95℃。
実施例 ６ ケトピリジンオキシムを経る１−メチル−ケトキシム−
1,2,5,6−テトラヒドロピリジンへのケトピリジンの変
換の代表的実施例−１−（1,2,5,6−テトラヒドロ−１
−メチルピリジニル）エタノンオキシムの製造 工程1:1−（３−ピリジニル）エタノンオキシムの製造 メタノール250ml中の１−（３−ピリジニル）エタノ
ン50g（0.41モル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩29g
（0.42モル）の混合物を５時間加熱還流する。室温に冷
却すると、反応混合物から白色の固体が析出する。この
物質を過によつて集めそして液を濃縮して更に白色
の固体を得る。合した固体を水にとかしそして溶液を冷
却しながら重炭酸ナトリウム溶液の添加によつて弱塩基
性にする。形成した白色の沈殿を過によつて分離して
１−（３−ピリジニル）エタノンオキシム55.4gを得
る。融点115〜117℃。
工程2:1−（３−ピリジニル）エタノンオキシムメチオ
ダイドの製造 １−（３−ピリジニル）エタノンオキシム（8.8g、0.
073モル）をアセトニトリル500mlに溶解しそして沃化メ
チル10ml（0.16モル）を加える。得られた混合物を４時
間加熱還流し次に室温に冷却する。白色の沈殿を過に
よつて集めて１−（３−ピリジニル）エタノンオキシム
メチオダイド16.45gを得る。融点219〜220℃。
工程3:1−（1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチルピリジ
ニル）エタノンオキシムの製造 50:50の水／メタノール100ml中の硼水素化ナトリウム
5gの懸濁液に、温度を−５℃と０℃との間に保持しなが
ら50:50の水／メタノール50mlに溶解した１−（３−ピ
リジニル）エタノンオキシムメチオダイド19.5g（0.07
モル）の溶液50mlを滴加する。
次に、混合物を室温に加温しそして水200mlでうすめ
る。この混合物を、数分撹拌し次に形成した明るい黄色
の沈殿を過によつて集めて１−（1,2,5,6−テトラヒ
ドロ−１−メチルピリジニル）エタノンオキシム7.83g
を得る。融点154〜157℃。
本発明の化合物に対する代表的実施例 実施例 ７ ３−フエニル−１−（1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メ
チル−３−ピリジニル）プロパノンオキシムの製造 工程1:3−フエニル−１−（３−ピリジニル）−１−プ
ロパノンの製造 前述した実施例１の一般的方法を使用して、ピリジン
−３−カルボキサルデヒド21.42g（0.225モル）および
２−フエニルエチルブロマイド27.3ml（0.200モル）
を、グリニヤール反応によつて、（２−フエニル−３−
ピリジニル）メタノール40g（94％）に変換しそして次
に二酸化マンガンの作用によつて酸化して３−フエニル
−１−（３−ピリジニル）−１−プロパノンおよび３−
フエニル−１−（３−ピリジニル）−２−プロペン−１
−オンの混合物を得る。この混合物をラネーニツケル上
で水素によつて還元して３−フエニル−１−（３−ピリ
ジニル）−１−プロパノン17.1gを得る。
工程2:3−フエニル−１−（1,2,5,6−テトラヒドロ−１
−メチル−３−ピリジニル）−１−プロパノンオキシム
の製造 前述した実施例４および６の一般的方法を使用して、
３−フエニル−１−（３−ピリジニル）１−プロパノン
10g（47.3ミリモル）を、はじめに、沃化メチルの作用
によつてＮ−メチルピリジニウムアイオダイドに変換し
そして次に硼水素化ナトリウムの作用により還元して３
−フエニル−１−（1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチ
ル−３−ピリジニル）−１−プロパノンを得、これを塩
酸塩（5.2g、58％）として単離する。融点195〜197℃。
実施例 ８ １−（1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−ピリ
ジニル）−３−ブチン−１−オンオキシムの製造 工程1:4−トリメチルシリル−３−ブチン−１−オール
の製造 エチルマグネシウムブロマイド２モルの溶液（テトラ
ヒドロフラン中の2.0モル溶液）を氷浴中で冷却しそし
てテトラヒドロフラン50ml中の３−ブチン−１−オール
50.5g（0.72モル）の溶液を徐々に加える。添加完了後
に、混合物を室温に加温しそして一夜撹拌する。次に混
合物を氷浴中で冷却しそしてクロロトリメチルシラン25
4ml（２モル）を徐々に加える。この混合物を２時間加
熱還流しそして次に20℃に冷却しそして1.4M水性硫酸80
0mlを加える。混合物をジエチルエーテルで抽出しそし
てエーテル溶液を乾燥し次に真空濃縮する。残留物を蒸
留して４−トリメチルシリル−３−ブチン−１−オール
72.8gを得る。沸点43〜48℃（1mmHg）。
工程2:4−ブロモ−１−トリメチルシリル−１−ブチン
の製造 ４−トリメチルシリル−３−ブチン−１−オール（1
4.2g、0.1モル）およびピリジン0.2mlを、窒素雰囲気下
でジエチルエーテル50mlに溶解する。三臭化燐（3.8m
l、0.04モル）を徐々に加えそして混合物を２時間加熱
還流する。在来の手段によつて生成物を単離して透明な
液体として４−ブロモ−１−トリメチルシリル−１−ブ
チン9.6gを得る。沸点35〜38℃（1mmHg）。
工程3:（４−トリメチルシリルブチン−３−イル−３−
ピリジニル）メタノールの製造 実施例１の一般的方法を使用して、ピリジン−３−カ
ルボキサルデヒド10.7g（0.1モル）および４−ブロモ−
１−トリメチルシリル−１−ブチン20.5g（0.1モル）
を、グリニヤール反応によつて、（４−トリメチルシリ
ルブチン−３−イル−３−ピリジニル）メタノール5.9g
（25％）に変換する。この化合物は、更に精製すること
なしに使用する。
工程4:（３−ブチニル−３−ピリジニル）メタノールの
製造 テトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフ
ルオライドの1.0M溶液4mlを、テトラヒドロフラン3ml中
の（４−トリメチルシリルブチン−３−イル−３−ピリ
ジニル）メタノール0.75g（3.21ミリモル）に加えそし
て得られた混合物を室温で30分撹拌する。生成物を単離
して褐色の油として（３−ブチニル−３−ピリジニル）
メタノール0.12gを得る。
工程5:1−（３−ピリジニル）−３−ブチン−１−オン
の製造 実施例３のスウエルン酸化方法を使用して、（３−ブ
チニル−３−ピリジニル）メタノール4.8g（29.9ミリモ
ル）を酸化して１−（３−ピリジニル）−３−ブチン−
１−オン2.95g（62％）を得る。
工程6:1−（３−ピリジニル）−３−ブチン−１−オン
オキシムの製造 実施例５の一般的方法を使用して、１−（３−ピリジ
ニル）−３−ブチン−１−オン2.95g（18.5ミリモル）
を、ヒドロキシルアミン塩酸塩との反応によつて、相当
するオキシム2.1g（66％）に変換する。
工程7:1−（1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−
ピリジニル）−３−ブチン−１−オンオキシムの製造 実施例６の一般的方法を使用して、１−（３−ピリジ
ニル）−３−ブチン−１−オンオキシム2.12g（12.2ミ
リモル）を、相当する１−メチルピリジニウムアイオダ
イドに変換しそして次に硼水素化ナトリウムの作用によ
つて還元して１−（1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチ
ル−３−ピリジニル）−３−ブチン−１−オンオキシム
1.2gを生成させる。このものはエタンジオエート塩とし
て単離される。融点55〜57℃。
実施例 ９ ４−メトキシ−１−（1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メ
チル−３−ピリジニル）−１−ブタノンオキシムの製造 工程1:4−クロロ−１−メトキシブタンの製造 ４−クロロプロパノール（47.3g、0.5モル）および沃
化メチル62.2ml（１モル）をテトラヒドロフラン300ml
に溶解しそして得られた溶液を氷浴中で冷却する。油中
の水素化ナトリウム40g（１モル）の懸濁液を徐々に加
える。添加完了時に、反応混合物を室温に加温しそして
一夜撹拌する。
混合物を再び氷浴中で冷却しそして水150mlを加えて
反応混合物を急冷する。有機層を分離し、無水の硫酸マ
グネシウム上で乾燥し次に溶剤を真空下で蒸発する。残
留物を蒸留して４−クロロ−１−メトキシブタン27.6g
を得る。沸点111〜113℃。
工程2:3−（メトキシプロピル）−３−ピリジニル−メ
タノールの製造 実施例１の一般的方法に従つて、４−クロロ−１−メ
トキシプロパン21.7g（0.2モル）およびピリジン−３−
カルボキサルデヒド21.4g（0.2モル）を、（４−メトキ
シプロピル−３−ピリジニル）メタノール18.87g（52
％）に変換する。
工程3:4−メトキシ−１−（１−メチル−３−ピリジニ
ル）ブタノンの製造 実施例３のスウエルン酸化方法を使用して、（４−メ
トキシプロピル−３−ピリジニル）メタノール25.67g
（0.142モル）を、黄色の油としての４−メトキシ−１
−（１−メチル−３−ピリジニル）ブタノン17.6g（69
％）に変換する。このものは、更に精製することなしに
使用される。
工程4:4−メトキシ−１−（１−メチル−３−ピリジニ
ル）ブタノンオキシムの製造 実施例５の一般的方法を使用して４−メトキシ−１−
（１−メチル−３−ピリジニル）ブタノン8.96g（50ミ
リモル）を、ヒドロキシルアミン塩酸塩3.82g（55ミリ
モル）との反応によつて、相当するオキシムに変換す
る。生成物（9.5g、98％）を深赤色がかつた油として単
離する。このものは更に精製することなしに使用され
る。
工程5:1−（1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−
ピリジニル）−４−メトキシブタノンオキシムの製造 実施例６の一般的方法を使用して、４−メトキシ−１
−（１−メチル−３−ピリジニル）ブタノンオキシム9.
5g（49ミリモル）をはじめにＮ−メチルピリジニウムア
イオダイド塩16.5gに変換しそして次に硼水素化ナトリ
ウムの作用によつて還元して１−（1,2,5,6−テトラヒ
ドロ−１−メチル−３−ピリジニル）−４−メトキシブ
タノンオキシムを得る。標記化合物はエタンジオエート
塩として単離される。融点114〜116℃。
前述した方法を使用して、更に次の化合物を製造し
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デイビツド・ウインズロウ・モーアラン ド アメリカ合衆国ミシガン州（48105）ア ンアーバー．ナタリーレイン1313 (72)発明者 ハイレ・テクレ アメリカ合衆国ミシガン州（48104）ア ンアーバー．サウスヒユーロンパークウ エイ2005 (56)参考文献 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａ ｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ, 1967，Ｖｏｌ．56，Ｎｏ．９ ＰＰ. 1190−1192

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中R1は、 水素、 場合によってはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
    アルコキシルにより置換されていてもよい１〜６個の炭
    素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキル、 場合によってはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
    アルコキシルにより置換されていてもよい１〜６個の炭
    素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルケニル、 場合によってはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
    アルコキシルにより置換されていてもよい１〜６個の炭
    素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキニル、 ３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、 （式中Ａは単一の結合または場合によってはハロゲンで
    置換されていてもよくそして２個またはそれ以上の炭素
    原子を含有する場合は１個の二重結合を含有していても
    よい１〜４個の炭素原子の炭化水素鎖でありそしてR3は
    １〜６個の炭素原子のアルキルである）、または （式中、ｎは０〜４でありそしてＸおよびＹは独立して
    水素、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシ、１〜３個の炭素
    原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキルまたは１〜４個
    の炭素原子のアルコキシルから選択されたものである）
    であり、そして R2は、 水素、 場合によってはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
    アルコキシルにより置換されていてもよい１〜６個の炭
    素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキル、 場合によってはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
    アルコキシルにより置換されていてもよい１〜６個の炭
    素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルケニル、 場合によってはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
    アルコキシルにより置換されていてもよい１〜６個の炭
    素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキニル、 ３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、または （式中、ｎは０〜４でありそしてＸおよびＹは独立して
    水素、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシ、１〜３個の炭素
    原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキルまたは１〜４個
    の炭素原子のアルコキシルから選択されたものである）
    から選択されたものである。但し、R1がメチルでR2が水
    素である場合を除く。〕を有する化合物またはその薬学
    的に許容し得る酸付加塩の有効量を含有する初老の認識
    力低下症状の治療剤。
  2. 【請求項２】式 〔式中R1は、 水素、 場合によってはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
    アルコキシルにより置換されていてもよい１〜６個の炭
    素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキル、 場合によってはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
    アルコキシルにより置換されていてもよい１〜６個の炭
    素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルケニル、 場合によってはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
    アルコキシルにより置換されていてもよい１〜６個の炭
    素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキニル、 ３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、 （式中Ａは単一の結合または場合によってはハロゲンで
    置換されていてもよくそして２個またはそれ以上の炭素
    原子を含有する場合は１個の二重結合を含有していても
    よい１〜４個の炭素原子の炭化水素鎖でありそしてR3は
    １〜６個の炭素原子のアルキルである）、または （式中、ｎは０〜４でありそしてＸおよびＹは独立して
    水素、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシ、１〜３個の炭素
    原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキルまたは１〜４個
    の炭素原子のアルコキシルから選択されたものである）
    であり、そして R2は、 水素、 場合によってはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
    アルコキシルにより置換されていてもよい１〜６個の炭
    素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキル、 場合によってはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
    アルコキシルにより置換されていてもよい１〜６個の炭
    素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルケニル、 場合によってはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
    アルコキシルにより置換されていてもよい１〜６個の炭
    素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキニル、 ３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、または （式中、ｎは０〜４でありそしてＸおよびＹは独立して
    水素、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシ、１〜３個の炭素
    原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキルまたは１〜４個
    の炭素原子のアルコキシルから選択されたものである）
    から選択されたものである〕を有する化合物またはその
    薬学的に許容し得る酸付加塩の有効量を含有する鎮痛
    剤。
  3. 【請求項３】式 を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 上記式中R1は、 水素、 ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシルに
    より置換された１〜６個の炭素原子の直鎖状または有枝
    鎖状のアルキル、 ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシルに
    より置換された１〜６個の炭素原子の直鎖状または有枝
    鎖状のアルケニル、 場合によってはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
    アルコキシルにより置換されていてもよい１〜６個の炭
    素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキニル、 （式中Ａは単一結合であるかまたは場合によってはハロ
    ゲンで置換されていてもよくそして２個またはそれ以上
    の炭素原子を含有する場合は１個の二重結合を含有して
    いてもよい１〜４個の炭素原子の炭化水素鎖であり、R3
    は１〜６個の炭素原子のアルキルである）、または （式中、ｎは０、２、３または４でありそしてＸおよび
    Ｙは独立して水素、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシ、１
    〜３個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキルま
    たは１〜４個の炭素原子のアルコキシルから選択された
    ものである）から選択されたものであり、そして R2は、 水素、 ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシルに
    より置換された１〜６個の炭素原子の直鎖状または有枝
    鎖状のアルキル、 ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシルに
    より置換された１〜６個の炭素原子の直鎖状または有枝
    鎖状のアルケニル、 場合によってはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
    アルコキシルにより置換されていてもよい１〜６個の炭
    素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキニル、 ３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、 （式中、ｎは０〜４でありそしてＸおよびＹは独立して
    水素、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシ、１〜３個の炭素
    原子の直鎖状または有枝鎖状アルキルまたは１〜４個の
    炭素原子のアルコキシルから選択されたものである）か
    ら選択されたものである。但し、R1およびR2が同時に水
    素である場合およびR1がメチルでR2が水素である場合を
    除く。
JP63074845A 1987-03-31 1988-03-30 テトラヒドロピリジンオキシムコリン作動剤 Expired - Fee Related JP2714391B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32,839 1987-03-31
US07/032,839 US4798841A (en) 1987-03-31 1987-03-31 Tetrahydropyridine oxime cholinergic agents and method of treatment

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS63258457A JPS63258457A (ja) 1988-10-25
JP2714391B2 true JP2714391B2 (ja) 1998-02-16

Family

ID=21867098

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63074845A Expired - Fee Related JP2714391B2 (ja) 1987-03-31 1988-03-30 テトラヒドロピリジンオキシムコリン作動剤

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4798841A (ja)
EP (1) EP0291673B1 (ja)
JP (1) JP2714391B2 (ja)
AT (1) ATE90078T1 (ja)
CA (1) CA1341139C (ja)
DE (1) DE3881439T2 (ja)
ES (1) ES2054723T3 (ja)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1203971B (it) * 1987-04-24 1989-02-23 Roussel Maestretti Spa Derivati di 1,2,5,6-tetraidropiridina, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come medicamenti
EP0338723B1 (en) * 1988-04-15 1993-08-04 Beecham Group Plc Novel compounds
SG48315A1 (en) * 1989-04-13 1998-04-17 Beecham Group Plc Novel compounds
US5594000A (en) * 1989-06-21 1997-01-14 Astra Ab Spirofurane derivatives
US5075317A (en) * 1989-06-21 1991-12-24 Fisons Corporation Spirofurane derivatives
IT1240603B (it) * 1990-03-14 1993-12-17 Roussel Maestretti Spa Derivati della 1,2,5,6-tetraidropiridina 3- carbossaldeide ossima, loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanza medicinale
IE912239A1 (en) * 1990-07-24 1992-01-29 Akzo Nv Tetrahydropyridinyldibenzazepine derivatives
DE69129114T2 (de) * 1990-08-24 1998-10-08 Beecham Group Plc Azabicyclische verbindungen, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen die diese enthalten
GB9019095D0 (en) * 1990-09-01 1990-10-17 Beecham Group Plc Novel compounds
US5356914A (en) * 1990-10-12 1994-10-18 Beecham Group P.L.C. 1,2,5,6-tetrahydropyridine oxime derivatives
US5208343A (en) * 1992-03-24 1993-05-04 Warner-Lambert Company Tetrahydropyridine oxime compounds
TW266206B (ja) * 1993-04-28 1995-12-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
ATE189814T1 (de) * 1996-04-15 2000-03-15 Takeda Chemical Industries Ltd Hydroxypyridin-derivate, ihre herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
EP1554572B1 (en) 2001-07-25 2009-10-14 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
DE10305391A1 (de) * 2003-02-11 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Pyridin-substituierten Aminoketal-Derivaten
US6916934B2 (en) 2003-02-11 2005-07-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Process for preparing pyridine-substituted amino ketal derivatives
CN101287411B (zh) 2005-04-28 2013-03-06 普罗秋斯生物医学公司 药物信息系统及其用途
CA2663377A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Raptor Pharmaceutical Inc. Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
MX347901B (es) 2008-03-27 2017-05-18 Chase Pharmaceuticals Corp Uso y composicion para tratar la demencia.
NZ594310A (en) 2009-02-20 2014-02-28 To Bbb Holding B V Glutathione-based drug delivery system
MX2011011833A (es) 2009-05-06 2012-01-27 Lab Skin Care Inc Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de partículas de fosfato de calcio-agente activo y métodos para utilizar las mismas.
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3004979A (en) * 1961-10-17 Oximes of certain tetrahydropyridine
JPS511638A (ja) * 1974-06-27 1976-01-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Shokubutsuseichochoseizai
IL81610A (en) * 1986-02-27 1990-12-23 Roussel Uclaf Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyde oxime,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4710508A (en) * 1986-12-08 1987-12-01 Warner-Lambert Company O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９６７，Ｖｏｌ．５６，Ｎｏ．９ ＰＰ．１１９０−１１９２

Also Published As

Publication number Publication date
EP0291673B1 (en) 1993-06-02
JPS63258457A (ja) 1988-10-25
US4798841A (en) 1989-01-17
DE3881439T2 (de) 1993-09-23
CA1341139C (en) 2000-11-14
EP0291673A1 (en) 1988-11-23
ES2054723T3 (es) 1994-08-16
ATE90078T1 (de) 1993-06-15
DE3881439D1 (de) 1993-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2714391B2 (ja) テトラヒドロピリジンオキシムコリン作動剤
US4929734A (en) Tetrahydropyridine oxime compounds
US4710508A (en) O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents
EP0271798B1 (en) O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents
JP2733203B2 (ja) 環状アミン誘導体
JP3223192B2 (ja) アザビシクロおよびアザシクロオキシムおよびアミンコリン作働剤
JP3367670B2 (ja) コリン作用薬としてのアザビシクロアリールアセチレンおよびアリーレニンオキシム
JPS62192358A (ja) 置換されたテトラヒドロ―３―ピリジンカルボン酸誘導体およびその製造方法
US4937239A (en) Azabicycloalkane oxime & azabicycloalkene oxime muscarinic agents
US5346911A (en) Azabicyclo and azacyclo oxime and amine cholinergic agents and methods of treatment
US5464842A (en) Azabicyclo oxime and amine cholinergic agents and methods of treatment
US5073561A (en) Methods of treating depression and psychoses
JP2002532471A (ja) ５−ｈｔ１ａ受容体活性を有するアリールピペリジンおよびアリール−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンアミド誘導体
US5514812A (en) Preparation of stereochemically pure oximes with muscarinic activity
JP2007517872A (ja) ジアリールメチリデンピペリジン誘導体、その製法およびその使用

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees