JPS63258457A - テトラヒドロピリジンオキシムコリン作動剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 物および組成物を使用して治療する方法に関するもので
ある。更に詳しくは、本発明はある１、２，５．６−テ
トラヒドロ−１−置換６−または＝１゛色一 ４−ピリジンオキシム、これらの化合物を含有する薬学
的組成物および薬学的治療方法に関するものである。

認識力疾患は、一般に，健忘症、錯乱、記憶喪失、注意
欠乏および（または）ある場合においては、感情障害と
いった症状によって特徴づけられる。これらの症状は，
一般的老化現象の結果としておよび（または）生物体の
脳疾患、脳血管性疾患、頭部損傷または発育または遺伝
的欠陥から起る。

老化現象に付随する認識機能の一般的減少は。

充分認められている。同様の現象は、ヒトを含む高級動
物に対する特定薬剤の有用性を選別および予知するため
の薬理学的試験プログラムに慣習的に使用される動物を
はじめ、多くの下級踊乳動物において観察されそして証
明されている。

認識力疾患は、しばしば老化現象に付随して起るけれど
も、初老期および老人性の一次変性痴呆は初老期におこ
る精神作用の低下の原因として最も一般的に認められて
いる。６０才以上の人の少なくとも１．０　％が実際に
ひどい精神作用の低下に悩んでいるということが算定さ
れている。非常に多くの人々が活動を妨げるようなひど
い認識力の低下を経験している。

認識力疾患特に害された記憶の症状の多くは。

減少されたアセチルコリン合成およびコリン受容ニュー
ロンの損傷に関連する。例えば−次変性痴呆に悩む患者
の脳海馬および大脳皮質において、酵素コリンアセチル
トランスフェラーゼ（ＣＡＴ　）のレベルは、９０％程
度まで減少される〔ダビエス等：　Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅ
ｔ　１９７６年（２巻）１４０６頁、はリー等：　Ｊ、
　Ｎｅｕｒｏｌ、　Ｓｃｉ、　３４巻２４７〜２６５頁
（１９７７年）およびホワイト等二Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅ
ｔ１９７７年（１巻）６６８〜６７０頁を参照されたい
〕。

ＣＡＴはプレカーサーであるプリンおよびアセチル補酵
素Ａからのアセチルコリンの合成に触媒作用を及ぼすの
で、ＣＡＴの喪失は脳海馬および大脳皮質のプリン作動
またはアセチルコリン。

−放出神経末端の損失に影響を与える。脳海馬における
コリン作動末端が記憶形成に対して非常に重要であると
いう証拠は多い。

コリン作動の仮説は、アセチルコリンレベルを回復しそ
してアセチルコリンの作用を模擬する（即ちコリン様作
動性である）薬剤は神経伝達におけるこの欠陥を補正す
るのに有効でありそして大脳機能不全の記憶損傷症状の
治療法を提供するということを示唆する。かなりな生化
学的、薬理学的および電気生理学的証拠は、コリン作動
系における欠陥が老人医学の認識機能不全の基礎をなす
という仮説を支持している〔Ｃ。

ピーターソンおよびＧ、　Ｅ、ギブソｙ：Ｎｅｕｒｏｂ
ｉｏｌ。

Ａｇｉｎｇ４巻２５〜３０頁（１９８３年）を参照され
たい〕。減少した認識力を有する年とったヒトおよび非
人間れい長類は、これらを例えばフィソスチグミンのよ
うなアセチルコリンエステラーゼ阻止剤で処理した場合
、記憶力が増進する。

これらの処理剤は、その加水分解を阻止することによっ
てシナプスのアセチルコリンの供給量を増大させる。

３．４−ジアミノピリジンのようなアミノピリシンハ、
シナプス前の神経末端からのアセチルコリンの放出を増
加させ、さらにシナプスアセチルコリンを増加させるこ
とにより年令に関連した認識欠陥を改善する（　ＨｏＰ
、デービス等：Ｅｘｐ、　ＡｇｉｎｇＲｅｓ。９巻２１
１−２１４頁（１９８５年）を参照されたい〕。

しばらくの間、天然アルカロイドであるムスＩ　Ｉ７− カリンは比較的自律神経効果器細胞において選択的に作
用して定性的にアセチルコリンと同じ効果を生ずる能力
を有するということが知られていた。２種の関連したア
ルカロイドであるピロカルビンおヨヒアレコリンは、ム
スカリンおよびアセチルコリンと同じ主作用部位を有し
、そしてその結果ムスカリンと同様な作用を有するもの
として分類される。これらの天然にあるアルカロイドは
、薬理学的道具として大きな価値を有するけれども、現
在、臨床用の使用としては主に縮瞳薬としてのピロカル
ピンの使用のみに限られている。

アレコリン（１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチ
ル−３−ピリジンカルボン酸のメチルエステル）は、ビ
ンロワの種子（Ａｒｅｃａ　Ｃａｔｅｃｈｕ）に見出さ
れる主要なアルカロイドである。ビンロウの種子は、多
幸薬として早くから東インド諸−１・８− 島の原住民によってそしゃくされている。しかしながら
、アレコリンの現在の薬学的利用は家畜動物の駆虫剤と
しての使用に制限されている。

最近、アレコリンは臨床的に初老期の一次変性痴呆を有
すると診断された患者の認識力疾患における若干の症状
を改善するのに有効であることが証明されている。有意
な改善は、二重盲研究において患者にアレコリンを投与
した後の絵認識試験において観察される〔クリステイー
等：　Ｂｒ１ｔ、　、Ｔ、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ　１３
８巻４６〜５０頁（１９８１年）を参照されたい〕。

酸素が置換されていない１−（低級アルキル）−１，２
，５，６−チトラヒドロビリジンのある６−または４−
ケトキシムが非−線条筋肉に対して作用する副交感神経
作動薬としての利用されうるものとして米国特許第３．
００４．９７９号に開示されている。

鎮痛に関して、文献は、アセデルコリンおよびムスカリ
ンアゴニストが抗侵害受容活性を有していることを示し
ている［　Ｔ、　Ｔ、チャフ等：Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ。２２２巻６１２〜６６６
頁（１９８２年）、Ｗ、　Ｌ、ブライ−等：　Ｌｉｆｅ
　Ｓｃ１゜１７巻９〜１０頁（１９７５年）およびＮ、
　Ｗ、はジゴ等：　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ｌｅｔｔ、　
２６巻８５〜９Ｄ頁（１９８１年）およびこれらの文献
中に引用されている文献を参照されたい〕。

本発明は、式（１） 〔式中、　−Ｃ＝ＮＯＨはデトラヒドロピリジン環系の
３または４の炭素原子においてテトラヒドロピリジン部
分に結合し得るそして窒素原子に対するＯＴ（基の結合
はテトラヒドロピリジン環に対してシン−またはアンチ
−の配置にある〕の化合物またはその薬学的に許容し得
る酸付加塩の有効量を投与することからなる初老におけ
る認識力の低下の症状を治療する方法を提供する。

置換分基Ｒ１は水素、場合によってはヒドロキシまたは
１〜４個の炭素原子のアルコキシルにより置換されてい
てもよい１〜６個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状の
アルキル、場合によってはヒドロキシまたは１〜４個の
炭素原子のアルコキシルにより置換されていてもよい１
〜６個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルケニル
、場合によってはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子
のアルコキシルにより置換されていてもよい１〜６個の
炭素原子の直鎖状またはイ１枝釦状のアルキニル、３〜
８個の炭素原子のシクロアルキル、−Ａ−ｇ−０−Ｒ３
（式中人は単一結合であるかまたはハロゲンで置換され
ていてもよい１〜４個の炭素原子を有しそして２個また
はそれ以上の炭素原子を含有する場合は１個の二重結合
を含有していてもよい炭化水素鎖でありモしてＲ３は場
合によってはハロゲ′ンで置換されていてもよい１〜６
個の炭素原子のアルキ（式中、ｎは０〜４でありセして
ＸおよびＹは独立して水素、弗素、塩素、臭素、ヒドロ
キシ、１〜３個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のア
ルキルまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシルから選
択されたものである）である。

Ｒ２は、水素、場合によってはヒドロキシまたは１〜４
個の炭素原子のアルコキシルにより置換されていてもよ
い１〜６個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアル・
キル、場合によってはヒドロキシまたは１〜４個の炭素
原子のアルコキシルにより置換されていてもよい１〜６
個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルケニル、場
合によってはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のア
ルコキシルにより置換されていてもよい１〜６個の炭素
原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキニル、６〜６個の
炭素原子のジクロロまたは４でありモしてＸおよびＹは
独立して水素、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシ、１〜６
個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキルまたは
１〜４個の炭素原子のアルコキシルから選択されたもの
である）、２〜１２個の炭素原子のアルギルカルボニル
、６〜１２個の炭素原子のアルキニルカルボニル、３〜
１２個の炭素原子のアルキニルカルボニルから選択され
たものである０ 他の見地においては１本発明は、薬学的に許容し得る担
体と組み合せた前記式（Ｉ）の化合物の鎮痛的（＝有効
な量を投与することからなる治療を必要とする哺乳動物
の苦痛を治療する方法を提供する。

他の見地においては、本発明は、薬学的に許容し得る担
体と組み合せた前記式（１）の化合物の有効量を投与し
て、初老における認識力の低下の症状を治療する薬学的
組成物を提供する。

更に他の見地においては、本発明は、薬学的に許容し得
る担体と組み合せた前述した化合物の鎮痛的に有効な量
からなる鎮痛剤として有用な薬学的組成物を提供する。

本発明の化合物は、中枢的に作用するムスカリン様薬剤
でありそしてその結果鎮痛剤、睡眠助剤または老人性痴
呆、アルツノ１イマー病、ノＡンチントン舞踏病、晩発
性ジスキネジー、運動完遂症、燥病または減少された大
脳アセチルコリン生成または放出によって特徴づけられ
る大脳機能不全の同様な病気のようなプリン作動性欠陥
状態を治療する治療剤として有用である１　、２．５．
６−テトラヒドロ−１−置換３−または４−ピリジンオ
キシムおよびその薬学的（二許容し得る塩の級からなる
。

前述した構造式（Ｉ）における置換分Ｂ１は、水素、場
合によってはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のア
ルコキシルにより置換されていてもよい１〜６個の炭素
原子の直鎖状または有枝鎖状アルキル、場合によっては
ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシルに
より置換されていてもよい１〜６個の炭素原子の直鎖状
または有枝鎖状のアルケニル、場合（＝よってはヒドロ
キシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシルにより置
換されていてもよい１〜６個の炭素原子の直鎖状または
有枝鎖状アルキニル、○ ３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、　−Ａ−Ｃ−Ｏ
Ｒ３（式中、Ａは単一の結合または場合によってはハロ
ゲンで置換されていてもよい０〜４個の炭素原子を含有
しそして２個またはそれ以上の炭素原子を含有する場合
は１個の二重結合を含有していてもよい炭化水素鎖であ
りそしてＲ５はハロゲンで置換されていてもよい１〜６
個の炭素そしてＸおよびＹは独立して水素、弗素、塩素
、臭素、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子の直鎖状また
は有枝鎖状のアルキルまたは１〜４個の炭素原子のアル
コキシルから選択されたものである）から選択される。

「１〜６個の炭素原子のアルキルＪなる語は、単−の水
素原子の除去にＪ−って飽和炭化水素から誘導された置
換基を示す。この語は、メチル。

エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、
第２級ブチル、イソ−ブチル、第６級ブチルおよびペン
チルおよびヘキシルの種々な異性形態を包含する。同様
に、１１〜６個の炭素原子のアルケニル」および「１〜
６個の炭素原子のアルキニル」なる語は、それぞれ単一
の水素原子の除去によってアルケンまたはアルキン系炭
化水素から誘導された置換基を示す。こレラノ語ハ、ニ
ーｒニル、エチニル、フロベニル、ゾ【ゴビニルおよび
６個までの炭素原子の同様な有枝鎖状および非有枝鎖状
の不飽和炭化水素基を包含する。

「６〜８個の炭素原子のシクロアルギル」なる語は、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロにブチル、シクロ
ヘキシルのような飽和炭素環状環ならびにメチル−、ジ
メチル−およびエチル−シクロヘキシルのような８個ま
での炭素原子を含有するアルキル置換炭素環状環を意味
する。

「アルコキシル」なる語は、飽和アルゴールの酸素原子
からの水素の除去によって誘導されたそして酸素原子を
経てもとの分子部分に結合した置換基を示す。このよう
な基は、メトキシル、エトキシル、１−および２−プロ
ボギシルおよび４個までの炭素原子の同様な有枝鎖状お
よび非有枝鎖状のアルコキシル基を包含する。

アルキルカルボニル、アルケニルカルボニルおよびアル
キニルカルボニルなる語は、カルボニル基を経てもとの
分子部分に結合した前述したような置換基アルキル、ア
ルケニルまたはアルキニル基を示す。

本発明の化合物において、置換基Ｒ２は、水素。

場合によってはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
アルコキシルにより置換されていてもよい１〜６個の炭
素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキル、場合によっ
てはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシ
ルにより置換されていてもよい１〜６個の炭素原子の直
鎖状または有枝鎖状のアルケニル、場合によってはヒド
ロヤシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシルにより
置換されていてもよい１〜６個の炭素原子の直鎖状また
は有枝鎖状のアルキニル、６〜６個の炭素原子のシクロ
アルキル、ましてＸおよびＹは独立して水素、弗素、塩
素、臭素、ヒト「ｒギル、１〜５個の炭素原子の直鎖状
または有枝鎖状のアルキルまたは１〜４個の炭素原子の
アルコキシルから選択されたものである）、２〜１２個
の炭素原子のアルキルカル＝２９− ボニル、３〜１２個の炭素原子のアルケニルカルボニル
または６〜１２個の炭素原子のアルキニルカルボニルか
ら選択される。

本発明の薬学的方法において使用される好適な化合物は
、Ｒ１およびＲ２がアルキルである化合物である。

本発明の方法に使用される化合物は、オキシム基の水素
原子がテトラヒドロピリジン環に関してシン−またはア
ンチである２つの異性形態で存在することができる。本
発明は、化合物の両方の形態ならびにシン−およびアン
チ−形態の混合物を包含する。更に、炭素鎖中に二重結
合がある化合物においてはＺ（即ちシス）および（即ち
トランス）形態が本発明に含まれる。

本発明の化合物に適用される［シン−およびアンチ−」
なる語は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）によって例示され
る。

（Ｉａ）　　　　　　　　　（Ｉｂ） シン−アンチ一 本発明の範囲に含まれるべく企図された化合物の例は、
次の通りである。しかしながら、本発明の範囲は、これ
らの例に限定されるものではない。

ｉ　−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−
３−ピリジニル）−１−：メタノンオキシム、１−　（
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−ピリ
ジニル）−１−プロパノンオキシム、１−　（１，２，
５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−ピリジニル）
−エタノンオキシム、１．２，５．６−テトラヒドロ−
１−メチル−６−ビリシンーカルポキザルデヒドオキシ
ム、２−メチル−１−（１，２，５，６−テトラヒドロ
−１−メチル−６−ピリジニル）−１−プロ／セノンオ
キシム、 １−　（１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル＋
　３−　ヒ！Ｉシェル）−４−ペンテン−１−オンオキ
シム、 ４−メトキシ−１−（１，２，５，６−テトラヒドロ−
１−メチル−３−ピリジニル）−１−ブタノンオキシム
、 ６−フェニル−１−（１，２，５，６−チトラヒドロー
１’　−）　ｆルー”＋−ピ９）ニル）ｌ−−）ロノξ
ノンーオキシム、 １−　［Ｌ２，５．６−チトラヒドロー１−（１−メチ
ルエチル）−３−ピリジニル〕エタノンオキシム、 １−（１−エチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３
−ピリジニル）エタノンオキシム、１−　（１，２，５
，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−ピリジニル）−
６−プチンー１−オンオキシム、 １−　［：　１．２．５．６−チトラヒドロー１−　（
２−プロペニル）−３−ピリジニル〕エタノンオキシム
、 フェニル（１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル
−３−ピリジニル）メタノンオキシム、１−〔１−シク
ロはンチルー１．２，５．６−テトラヒドロ−３−ピリ
ジニル〕エタノンオキシム、３−フェニル−１−（１，
２，５，５−テトラヒドロ−１−−１’口ピル−５−ピ
リジニル）−１−プロパノンオキシム、 １−　（１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニ
ル）エタノンオキシム、 １−　（１，２，５，（Ｓ−テトラヒドロ−１−メチル
−ｘｒ−ヒリジニル）−４−ヘキシン−１−オンオキシ
ム、 １−　（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル）エタノン−Ｊキ’／ム。

本発明の化合物は、以下の反応順序１に詳述した一般的
合成方法によって製造される。

反応順序に関して、出発物質の６−または４−ケト２リ
ジン（５）は、６つの方法の何れかの方法（二よって製
造される。第一の方法においては在来の方法でジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのよう
な非プロトン性溶剤中において既知の６−または４−ピ
リジン力ルポニトリノ喧２）を望ましいアルキルリチク
ム化合物または適当なグリニヤール試薬と反応させ次い
で希水性酸中で加水分解する。第二の方法においては、
通常の方法でハロゲン化鋼（１）の存在下において既知
の６−または４−ピリジン＝３４− カルボニルクロライド（３）を望ましいアルキルリチク
ム化合物と反応させる。第三の方法においては、アルド
キシムを直接製造し得る既知の５−または４−ビリジン
ーカルボギサルデヒド（４）を通常の方法で望ましいク
リ二ヤール試薬と反応させ次いでこのようにして生成さ
れたカルビノールを二酸化マンガンによってまたはり、
スエルン等の方法ＣＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　４３
巻２４８０〜２４８２頁（１９７８年）〕によって酸化
する。

反応順序　１ このようにして生成された３−または４−ケトヒリシン
（５）を、酸の存在下において、エタンジオールのよう
なジオールと反応させて３−または４−ピリジン−ケタ
ール（６）を得る。ケタール（６）を望ましいアルキル
、アルケニル、アルキニルまたはアラルキルハライド（
好適には沃化物）の作用によって和尚するＮ−置換ビリ
ジニウムケクール（７）に変換する。次に、Ｎ−置換ピ
リジニウムケタール（７）を硼水素化ナトリヮムのよう
なアルカリ金属水素化物の作用によって還元させ、Ｎ−
置換６−または４−エチレンジオキシケタール−１，２
，５，６−チトラヒドロピリジン（８）を生成させる。

次に、ろ−または４−エチレンジオキシケタール−１，
２，５，６−チトラヒドロピリジン（８）を、水性酸の
作用によって相当するＮ−置換６−または４−ケト−１
，２，５，６−チトラヒドロピリジン（９）に変換する
。次に、ろ−または４−ケト−１，２，５，６−チトラ
ヒドロピリジン（９）を、例えばメタノール中で還流下
で相当するオキシム（１０）の形成を行うのに十分な時
間ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させる。

このようにする代りに、未置換メ“キシム（１５）を望
ましい沃化物との反応によって相当するＮ−置換ピリジ
ニウムアイオタ゛イドに変換することができる。これら
のピリジニウム塩は、一般に混合水／アルコール媒質中
において周囲温度で硼水素化ナトリワムの作用によって
還元せしめて本発明のＮ−置換６−または４−オキシミ
ノ−１，２，５，＜Ｓ−テトラヒドロピリジン化合物を
生成させることができる。

テトラヒドロピリジン環中の塩基性窒素原子によって、
本発明の化合物は、有機および無機酸と薬学的に許容し
得る酸付加塩を形成する。

薬学的に許容し得る塩の形成のための適当な酸の例は、
塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン
酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマール酸、蓚酸、コハダ
酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレ
イン酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシメタン−お
よびヒドロキシェタンスルホン酸などである〔例えばＪ
、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、　６６（１）巻１〜１９頁
（１９７７年）の６薬学的塩°゛を参照されたい〕。

同様に、例えばＮ−メチル−１Ｎ、Ｎ−ジメチル−およ
びＮ−エチル−１，２，５，６−チトラヒドローピリジ
ニワムハライドのようなＮ−低級アルキルおよび低級ジ
アルキルテトラヒドロピリジニワム塩を本発明の方法に
使用することができる。

酸付加塩は、在来の方法で遊離塩基形態の本発明の化合
物を塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させる
ことによって製造される。

もし必要ならば、塩形態を塩基で処理することによって
遊離塩基形態を再生することができる。

例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア
および重炭酸ナトリウムのような塩基の希求溶液を、こ
の目的に対して使用することができる。

遊離酸または塩基形態の本発明の化合物は、融点および
極性溶剤中の溶解度のような物理的性質の点においてそ
れらのそれぞれの塩形態とは若干異なっているが、他の
点では、塩は本発明の目的に対してそれぞれの遊離酸ま
たは塩基形態と均等である。

本発明の化合物は、中枢的に作用するムスカリン様薬剤
でありそしてその結果、ヒトを包含する師乳動物の苦痛
を治療するための鎮痛剤として、睡眠助剤としておよび
老人性痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、
晩発性ジスキネジー、運動元通症、繰病または減少した
大脳アセチルコリン生成または放出により特徴づけられ
る大脳機能不全の同様な病気の症状を治療する薬剤とし
て有用である。

本発明の化合物は、また、望ましい場合に抗コリン作動
剤例えばアトロピン、メチルアトロピン、グリコピロレ
ート、スコポラミン、メチルスコポラミン、フロノぐン
テリン、ピレンゼピンおよびＡＦ−ＤＸ−１１６と一緒
に投与してコリン作動性副作用を減少することができる
。

本発明の化合物の生物学的活性度を、多数の試験を使用
して評価した。中枢ムスカリン様結合部位作用薬および
拮抗薬としての本発明の化合物の活性度を測定した。マ
ーク・ワトソン等［Ｊ、ＰｈａｒｍａｃＯｌ、　ａｎｄ
　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　　２３７（２）巻４１１頁（
１９８６年）〕によって十分に説明されているＲＱＮＢ
スクリーニング試験においては、ラットの大脳皮質組織
を既知のムスカリン様結合部位拮抗某である放射線標識
したキヌクリジニルベンジンートで処理する。所定の濃
度における阻止チまたはこのムスカリン様拮抗薬の結合
の５０係を阻止するのに必要な試験化合物の濃度を測定
する。

同様に、Ｔ、　Ｗ、ビクケロイ等（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ。

ａｎｄ　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　２２９（５）巻７４７
頁（１９８４年）〕によって十分に説明されているＲＣ
ＭＤスクリーニング試験においては、ラットの大脳皮質
組織を既知のムスカリン様結合部位作用薬である放射線
標識したシス−メチルジオキソランで処理する。所定の
濃度における阻止係またはこのムスカリン様作用薬の結
合の５０％を阻止するのに必要な試験化合物の濃度を測
定する。これらの値は第１表にＩＣ５ｏｉ度として報告
されそして本発明の化合物が有意なムスカリン様活性を
有していることを証明する。

ＰＩＴと称される第二のスクリーニング試験はムスカリ
ン様作用薬としての本発明の代表的化合物の活性度を測
定する。この試験においては、ムスカリン様結合部位を
有するラット皮質スライスを、試験化合物とともに培養
する。次にイノシトールボスフェートの生成を測定する
。ホスファデジルイノシトールターンオーバーの刺激は
、試験化合物のムスカリン様作用薬活性の程度を反映す
る。カルバコールに関するホスファチジルイノシトール
ターンオーバー（ＰＩＴ）の刺激チを示す値は、第２表
にみられる通りである。

スコポラミン誘起泳ぎ試験（ＳＩＳ）において、スコポ
ラミンを与えた実験室ラットの運動完遂泳ぎ挙動を逆転
する本発明の代表的化合物の能力を評価する。この試験
においては、未処理のラットは一般に５分の試験期間中
に２０−３０ｍの距離を泳ぐ。０．１　Ｍｇ／に’の投
与量でスコポラミンを与えたラットは、常同症的泳ぎ運
動亢進を展開し、一般に泳ぐ距離は基線値以上７５〜１
２５チまで増加する。この泳ぎ運動亢進の増加は、フィ
ソスチグミンまたはコリン作動性作用薬、アレコリンの
投与によって逆転することができる。スコポラミンの作
用は、中枢的に仲介され、従ってスコポラミンによって
誘起された運動元進泳ぎ挙動を逆転する試験化合物の能
力は、化合物の中枢コリン作動活性の目安となる。

第１表 ｃＨ 七 （１０−６Ｍ）　　（１０−７Ｍ） メチル　　３−ｎ−ブチル　　　　３００　　　　　２
０メチル　　３−エチル　　　　２０００　　　　５０
メチル　　３−メチル　　　　　４６５０　　　　　１
９工Ｃ５ｏ（ナノモル） ＲＩ　　　　　　　　　Ｒ２ＲＱＮＢ　　　　　ＲＣＭ
Ｄメチル３−　（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ−ＣＨ２）　　６
００　　４０メチル３−（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ
５）　２５００　　５０メチル　　３−フェニルメチル
　８６チ阻止　　６６チ阻止（１０−６Ｍ）　　　　（
１０−７Ｍ）メチル　　４−メチル　　　　　　１０．
［］［１０４９０エチル　　３−メチル　　　　　２３
％阻止　　２１チ阻止（−１０’″６Ｍ）　　　（１０
−７Ｍ）メチル３−　（−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ−ｃＨ）　
　１．ＯＤ　Ｄ　　　　７メチル　　３−（−ＣＩＩ（
２０ＣＨ２Ｐｈ）　　６８％阻止　３４％社（１０−６
Ｍ）　　　（１０−７Ｍ） 第２表 ○Ｈ ≧ メチ／Ｉ／　　３−（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＴ（＝ＣＨ２）
　　　　　　　２１メチル　　　３−メチル　　　　　
　　　　　１６メチル　　　３−ｎ−ブチル　　　　　
　　　１５メチル　　　３−エチル　　　　　　　　　
　１５実験室ラツトにおけるスコポラミン−誘起運動冗
進泳ぎ活性の逆転を立証するのに必要な本発明のいくつ
かの代表的化合物の最小有効投与量（ＭＥＤ）は、第６
表に示す通りである。

第３表 メチル　　　　６−エチル　　　　　　６２　　　　−
メチル　　　　５−ｎ−ブチル　　　　３２　　　　　
−メチル　　　　３−メチル　　　　　　　６．２−メ
チル　　　　６−水素　　　　　　　３２　　　　−メ
チル　　　ｇ−（−ｃＨ２ｃＨ２ｃＨ＝ｃＨ２）　　３
２　　　　　−メチル　　　３−（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
２０ＣＨ３）　　　３２　　　　　−メチル　　　ｇ−
（−ｃＨ２ｃＨ２−ｐｈ）　　　　３２　　　　　−メ
チル　　　　４−メチル　　　　　　　６．２−ｎ−プ
ロピル　　３−（−ＣＨ２ＣＨ２−Ｐｈ）　　　　　　
　　　　　　　３．２水　素　　　　６−メチル　　　
　　　　３．２−抗身もだえ（ＡＷ）試験は、強力な鎮
痛活性を有する化合物の一次的評価を与える。試験は、
雄のスイス−ウェブスターラットを使用して遂行される
。化合物は、１０ｉ／Ｉｃｙの容量で水性０．２係メチ
ルセルロースまたは他の適当なベヒクルを使用して投与
する。使用量は、活性部分を示す。

化合物の投与後、酢酸（０，６％、　Ｉ　Ｄ　ｍ１７ｋ
ｇ　）を腹腔内的に注射する。酢酸の注射後７分から出
発して５分間前もだえ運動を計算する。データはＥＤ５
ａ値として示す。このＥＤ５０は、ベヒクル比較対照に
関して５０チまで身もだえを抑圧するのに必要な投与量
である。ＥＤ５０値は、非線状回帰分析により計算する
。

抗身もだえ鎮痛試験において、本発明の化合物である１
−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−
ピリジニル）エタノンオキシムは腹腔内投与により１．
１　醇／ｋｌのＥＤ５０値を示す。

苦痛を治療する剤または大脳機能不全を治療する剤とし
ての治療的使用において、本発明の薬学的方法に使用さ
れる化合物は、１日当り０．７〜７０００＃Ｉｌｉ＋の
使用量において患者に投与される。

体重的７０に！ｖの通常のヒト成人に対して、これは１
日につき体重ｉ　ｋ！ｉ当り０．０１〜１１００Ｊ１の
使用量に言いかえられる。しかしながら、具体的な使用
量は、患者の必要条件、治療される病気の程度および使
用される化合物の活性度によって変化することができる
。特定の情況に対する最適使用量の決定は、当業者の手
に委ねられる。

本発明の化合物から薬学的組成物を製造するに際して、
不活性の薬学的に許容し得る担体は固体または液体であ
り得る。固体の形態の製剤は、粉剤、錠剤、分散性顆粒
、カプセル、カシェ−および坐剤を包含する。

固体の担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸
濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても使用し得る１種
またはそれ以上の物質であり得る。それは、また、封入
物質であってもよい。

粉剤においては、担体は微細な活性成分と混合される微
細な固体である。錠剤においては、活性化合物を適当な
割合で必要な結合性を有する担体と混合しそして所望の
形状および大きさに圧搾する。

坐剤の製造に際しては、脂肪酸グリセリドの混合物およ
びココアバターのような低融点ワックスをはじめに融解
しそして次に活性成分を例えば攪拌によってその中に分
散する。次に融解した均質な混合物を在来のサイズの型
に注加しそして冷却および固化させる。

粉剤および錠剤は、好適には、活性成分的５〜７０重量
係を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシクム、ステ
アリン酸マダネシクム、タルク、ラクトース、糖、ペク
チン、デキストリン、Ｇ粉、）ラガカントコム、メチル
セルロース、ナトリワム力ルボキシメチルセルロース、
低融点ワックス、ココアバターなどである。

「製剤」なる語は、活性成分（他の担体を有するかまた
は有していない）が担体によって囲まれそしてその結果
活性成分が担体と一緒になったカプセルを与える担体と
しての封入物質と活性化合物との処方を包含するように
企図するものである。同様に、カシェ−もまた包含され
る。

錠剤、粉剤、カシェ−およびカプセルは、経口投与に適
した固体の使用形態として使用することができる。

液状形態の製剤は、経口的または非経口的投与に適した
溶液または経口的投与に適した懸濁液および乳濁液を包
含する。水、エタノールまたはプロピレングリコールか
らなる溶剤中の活性成分の滅菌水溶液または活性成分の
滅菌溶液を、非経口的投与に適した液状製剤の例として
あげることができる。

滅菌溶液は、活性成分を所望の溶剤系に溶解しそして次
に得られた溶液を膜ｐ過器を通して通過させてそれを滅
菌することによってまたは滅菌した化合物を滅菌条件下
において予め滅菌した溶剤に溶解することによって製造
される。

経口的投与用の水溶液は、活性化合物を水に溶解しそし
て必要に応じて適当な風味料、着色剤、安定剤および濃
化剤を加えることによって製造することができる。経口
的使用の水性懸濁液は、微細な活性成分な粘稠物質例え
ば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナト
リクム力ルボキシメチルセルロースおよび薬学的処方技
術に知られている他の懸濁剤と一緒に水に分散すること
によって製造することができる。

好適には、薬学的製剤は、単位使用形態にある。このよ
うな形態においては、製剤は活性成分の適当な量を含有
する単位投与量に分割される。単位使用形態は、例えば
包装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプ
ル中の粉末のような製剤の個々の量を含有する包装され
た製剤となし得る。単位使用形態は、また、カプセル、
カシェ−または錠剤それ自体であってもよくまたはそれ
はこれらの包装された形態の何れかの適当なものであっ
てもよい。

本発明の化合物は、また、必要な場合は、抗コリン作動
剤例えばアトロピン、メチルアトロピン、グリコピロレ
ート、スコポラミン、メチルスコポラミン、ピレンゼピ
ンおよびＡＦ−ＤＸ　−１１６と一緒に投与してコリン
作動副作用を減少させることができる。

以下の製造実施例は、当業者が本発明を実施することが
できるようにするために与えるものである。これらの実
施例は、本発明の例示でありそして本発明の範囲は請求
の範囲の記載によって定義されるので本発明の範囲を限
定するものではない。

一般的合成方法および出発物質の製造の実施例実施例　
１ ピリジンカルボキサルデヒドのケトピリジンへの変換の
代表的実施例−１−（６−ピリジニル）プロパノンの製
造 ６−ピリジンカルボキサルデヒド（ｉＤ、７１ｆ。

１００ミ！Ｊモル）を、窒素雰囲気下でテトラヒドロフ
ラン２００　ｔｎｌに溶解しそして一３０℃に冷却する
。エチルマグネシウムブロマイド（１００ミリモル、テ
トラヒドロフラン中２．０モル）を徐々に加え、その後
混合物を一３０℃で１時間攪拌する。飽和塩化アンモニ
クム溶液を、加えそして混合物を室温に加温する。ジエ
チルエーテル（２ｏｏｍ）を加えそして有機層を分離し
、無水の硫酸マグネシクム上で乾燥しそして蒸発して黄
色の油として中間体力ルビノールヲ得る。

この物質をトルエン５００−にとりそして二酸化マンガ
ン２６．１ｒ（３００ミリモル）を加える。

得られた混合物をジーン・スターク・トラップを具備し
たフラスコ中で窒素雰囲気下で２時間加熱還流して水を
集めモして共沸的に除去する。

反応混合物を室温に冷却しセしてジエチルエーテルの添
加によってうすめる。反応混合物を濾過しそして真空下
で溶剤を炉液から除去しそして粗生成物を溶離展開剤と
して１：１のヘキサン／酢酸エチルを使用してシリカゲ
ルカラム上でクロマトグラフィー処理することによって
精製して１−（３−ピリジニル）−１−プロパノン７．
０９２を得る。

実施例　２ ピリジンカルボニルクロライドのケトピリジンへの変換
の代表的実施例−１−（６−ピリジニル）はンタノンの
製造 沃化銅（Ｉ）（３，ＥＨ’、２．［ｌミリモル）を、乾
燥テトラヒドロフラン３Ｄｄに懸濁し、次にこレヲ−４
０℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム溶液（１６−、テ
トラヒドロフラン中２．５モル）を加えそして混合物を
更に一７８℃に冷却しそして１時間攪拌する。６−ピリ
ジン−カルボニルクロライド塩酸塩（１，７Ｅｌ、１［
１ミリモル）を急速に加えそして次に得られた混合物を
徐々に室温に加温する。反応混合物をメタノール２−の
添加によって急冷し次に混合物をジエチルエーテルと１
：１の飽和水性塩化アンモニクム／水性アンモニアとの
間に分配する。

この混合物を、水性層が暗青色（銅アンモニア複合体）
となるまで攪拌し、その後層を分離する。有機層を連続
的に１０チ水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ５、水および塩水で洗浄し
次に無水の硫酸マダイ・シワム上で乾燥する。溶剤を真
空下で除去しそして粗生成物を溶離展開剤として酢酸エ
チル中の７０チヘキサンを使用してシリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理して１−（６−ピリジニル）−１ペ
ンタノンｏ、　ｓ　ｏ　ｒを得る。

実施例　ろ グリニヤール反応により製造された中間体カルビノール
のスウエルン酸化によるケトピリジンの製造の代表的実
施例−２−メチル−１−（３−ピリジニル）−１−プロ
パノンの製造 塩化オキサリルを使用直前に窒素雰囲気下で蒸留する。

１０．９３５’（８６，１６ミリモル）をジクロ＝５８
− ロメタン２００ｍに溶解する。この混合物を窒素雰囲気
下で一５０℃に冷却しそしてジクロロメタン５０７中の
乾燥ジメチルスルホギシド１５．４５’　（１２，２２
ｍｌ、１７２．３　　ミリモル）を徐々に加える。得ら
れた混合物を、−５０℃で１０分攪拌する。ジクロロメ
タン５０ｍ１中のα−（１−メチルエチル）−ろ−ピリ
ジン−メタノール〔予め５−ピリジンカルボキサルデヒ
ドとイソプロピルマグネシウムブロマイドとの反応によ
り製造した。１１．８４ｆ、　７８．３　ミリモル〕を
加える。この混合物を一５０℃で１時間攪拌し、その後
、トリエチルアミン３９６ｒ（５４，５７−１３９１，
５ミリモル）を加える。この混合物を徐々に室温に加温
せしめる。

水（３００ｄ）を混合物に加えそして層を分離する。水
層をジクロロメタンで２回抽出する。

有機溶液を合し、順次に１０係炭酸ナトリクム水溶液お
よび塩水で洗浄し次に無水の硫酸マグネシウム上で乾燥
する。溶剤を真空下で除去しそして次に粗生成物を溶離
剤としてクロロホルム中の１５チ酢酸エチルを使用して
シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して２−メチル
−１−（３−ピリジニル）−１−プロ／ξノン１０３？
を得る。

実施例　４ ケ）　−１，２，５，６−チトラヒドロピリジンへのケ
トピリジンの変換の代表的実施例−１−（１，２，５，
６−テトラヒドロ−１−メチル−６−ピリジニル）−１
−にンタノンの製造 実施例２に記載したようにして製造した１−（３−ピリ
ジニル）−１−ペンタノン（４，５３ｒ、２７７５ミリ
モル）、１，２−エタンジオール（２，５８１，２，３
２ｄ、４１．６３ミリモル）およびｐ−トルエンスルホ
ン酸Ｃ６，５？、３３．５４　！Ｊモル）を室温でトル
エン５０　ｍｌに溶解する。この混合物をジーン・スタ
ーク・トラップを具備したフラスコ中で２０時間加熱還
流して共沸的に蒸留水を集める。

この時間の後に、混合物を冷却しそして１０係炭酸ナト
リクム水溶液に注加しそして得られた混合物をジエチル
エーテルでうすめる。有機層を分離し、無水の硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し次（二蒸発してオレンジ色の油とし
て粗製のエチレンケタールを得る。粗生物を、溶離展開
剤として酢酸エチル中の７０％ヘキザンを使用してシリ
カゲル上でクロマトグラフィー処理することによって精
製して純粋な物質４．２：ｌを得る。

このエチレンケタールを沃化メチル１０ｒｎ／と混合し
そして室温で、６日間攪拌する。過剰の沃化メチルを真
空下で除去しそして残留物をジエチルニーデルとともに
すりつぶしてＮ−メチルピリジニウムエチレンケタール
アイオダイド６、７８　ｆを得る。

Ｎ−メチルピリジニクムエチレンケタールアイオダイド
を窒素雰囲気下で無水エタノール６０ゴに溶解しそして
反応混合物の温度を２５℃以下に保持しながら硼水素化
ナトリウム０．８１７を除徐に加える。次いで更に硼水
素化ナトリウム１、３２１を加える。この混合物を室温
で３０分攪拌し、その後混合物を６０分加熱還流する。

反応混合物を室温に冷却Ｉ、そして６Ｍ水性塩酸２１　
ｍｌを徐々に加える。酸の添加後、得られた混合物を１
時間加熱還流し次に室温に冷却する。

アルコールを真空下で除去して黄色がかったスラリーを
得る。

水５０−を加え次いで炭酸カリクム２０７を徐々に添加
する。得られた混合物をジエチルエーテルで２回抽出し
そして抽出液を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。

エーテルを蒸発しそして残留物を溶離展開剤としてジエ
チルエーテル中の５係メタノールを使用してシリカゲル
上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精
製して黄色の油として１−　（１，２，５，６−テトラ
ヒドロ−１−メチル−６−ピリジニル）−１−ペンタノ
ン２１を得る。この物質を蓚酸と反応させてエタンジオ
エート塩１．３１を得る。

融点１７１〜１７２℃。

実施例　５ ケト−１，２，５，６−チトラヒドロピリジンのオキシ
ム化による１　、２，５．６−チトラヒドロピリジンオ
キシムの製造の代表的実施例−１−（１，２，５，６−
テトラヒドロ−１−メチル−３−ピリジニル）−１−は
ンタノンオキシムの製造 メタノール６−中の１−　（１，２，５，６−テトラヒ
ドロ−１−メチル−６−ピリジニル）−１−はンタノン
（実施例４に記載したようにして製造した）１．０９Ｆ
（６，０１ミリモル）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩
酸塩０．４２Ｆ（６，１ミリモル）を加える。得られた
混合物を１２時間加熱還流し、冷却しそして室温で６日
間攪拌する。溶剤を真空下で除去しそして次にクロロホ
ルムおよび希水酸化アンモニウム水溶液を加える。クロ
ロホルム層を分離し、それが中性になるまで水で洗浄し
次に無水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。クロロホル
ムを真空下で除去しそして残留する暗色の油をジエチル
エーテルにとる。この溶液をシリカゲルを通して濾過し
そしてエーテルを真空下で除去する。残留物を蓚酸と反
応せしめて１−　（１，２，５，６−テトラヒドロ−１
−メチル−６−ピリジニル）−１−ペンタノン−オキシ
ムエタンジオエート塩を得る。融点９１〜９５℃。

実施例　６ ケトピリジンオキシムを経る１−メチル−ケトキシム−
１，２，５，６−チトラヒドロピリジンへのケトピリジ
ンの変換の代表的実施例−１−（１，２，５，６−テト
ラヒドロ−１−メチルピリジニル）エタノンオキシムの
製造 工程１：１−（３−ピリジニル）エタノンオキシムの製
造 メタノール２５０　ｍｌ！中の１−（３−ピリジニル）
エタノン５０？（０，４１モル）およびヒドロキシルア
ミン塩酸塩２５Ｍ（０，４２モル）の混合物を５時間加
熱還流する。室温に冷却すると、反応混合物から白色の
固体が析出する。この物質をν過によって集めそして涙
液を濃縮して更に白色の固体を得る。合した固体を水に
とがしそして溶液を冷却しながら重炭酸ナトリクム溶液
の添加によって弱塩基性にする。形成した白色の沈殿を
濾過によって分離して１−（６−ピリジニル）エタノン
オキシム５５４１を得る。融点１１５〜１１７℃。

工程２　：　１−（３−ピリジニル）エタノンオキシム
メチオダイドの製造 １−（５−ピリジニル）エタノンオキシムＣ８，８Ｆ、
０．０７３モル）をアセトニトリル５００−に溶解しそ
して沃化メチル１０ｄ（０，１６モル）を加える。得ら
れた混合物を４時間加熱還流し次に室温に冷却する。白
色の沈殿な濾過によって集めて１−（３−ピリジニル）
エタノンオキシムメチオダイド１６．４５ｒを得る。融
点２１９〜２２０℃。

工程３　：　１−　（１，２，５，６−テトラヒドロ−
１−メチルピリジニル）エタノンオキシム の製造 ５０：５０の水／メタノール１００ｍ／！中の破水素化
ナトリウム５１の懸濁液に、温度を一５℃と０℃との間
に保持しなから５０：５０の水７／メタノール５０ｍ７
！に溶解した１−（６−ピリジニル）エタノンオキシム
メチオダイド１９．５　Ｐ（０，０７モル）の溶液５０
−を満願する。

次に、混合物を室温に加温しそして水２００ｍ１゜でう
すめる。この混合物を、数分攪拌し次に形成した明るい
黄色の沈殿を濾過によって集めて１−　（１，２，５，
６−テトラヒドロ−１−メチルピリジニル）エタノンオ
キシムＺ８６１を得る。融点１５４〜１５７℃。

本発明の化合物に対する代表的実施例 実施例　７ ローフェニル−１−（１，２，５，６−テトラヒドロ−
１−メチル−３−ピリジニル）プロ／セノンオキシムの
製造 工程１：６−フェニル−１−（６−ピリジニル）−１−
プロパノンの製造 前述した実施例１の一般的方法を使用して、ピリジン−
６−カルボキサルデヒド２１．４２ｒ（０，２２５モル
）および２−フェニルエチルブロマイド２７．３ｒｎ！
、（０，２００モル）を、グリニヤール反応によって、
（２−フェニル−３−ピリジニル）メタノール４ｏｒ（
９４％）に変換しそして次に二酸化マンガンの作用によ
って酸化してろ一フェニルー１−（３−ピリジニル）−
１−プロパノンおよび６−フェニル−１−（３−ピリジ
ニル）−２−プロペン−１−オンの混合物を得る。この
混合物をラネーニッケル上で水素によって還元して３−
フェニル−１−（６−ピリジニル）−１−プロパノン１
Ｚ１７を得る。

工程２：３−フェニル−１−（１，２，５，６−テトラ
ヒドロ−１−メチル−３−ピリジニ ル）−１−プロパノンオキシムの製造 前述した実施例４および乙の一般的方法を使用して、６
−フェニル−１−（ろ−ピリジニル）−１−ゾｏＡノン
１０ｆ’（４７，６ミリモル）を、はじめに、沃化メチ
ルの作用によってＮ−メチルピリジニウムアイオダイド
に変換しそして次に硼水素化ナトリクムの作用により還
元して５−フェニル−１−（１，２，５，６−テトラヒ
ドロ−１−メチル−６−ピリジニル）−１−プロパノン
を得、これを塩酸塩（５２１，５８係）として単離する
。融点１９５〜１９７℃。

実施例　８ １−　（１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−
３−ピリジニル）−３−ブチン−１−オンオキシムの製
造 工程１：４−トリメチルシリル−３−ブチン−１−オー
ルの製造 エチルマグネシウムブロマイド２モルの溶液（テトラヒ
ドロフラン中の２゜０モル溶液）を水浴中で冷却しそし
てテトラヒドロフラン５０ｄ中の３−ブチン−１−オー
ル５０．５１　（０，７２モル）の溶液を徐々に加える
。添加完了後に、混合物を室温に加温しそして一夜攪拌
する。次に混合物を水浴中で冷却しそしてクロロトリメ
チルシラン２５４Ｔｎｌ（２モル）を徐々に加える。こ
の混合物を２時間加熱還流しそして次に２０℃に冷却し
そして１．４Ｍ水性硫酸８００ｍ７！を加える。混合物
をジエチルニーデルで抽出しそしてエーテル溶液を乾燥
し次に真空濃縮する。残留物を蒸留して４−トリメチル
シリル−６−プチンー１−オール７２．ＥＨ’を得る。

沸点４３〜４８℃（１ｍｍＨｇ）。

工程２：４−ブロモ−１−トリメチルシリル−１−ブチ
ンの製造 ４−トリメチルシリル−６−プチンー１−オール（１４
，２Ｐ、０．１モル）およびピリジン０２顎を、窒素雰
囲気下でジエチルエーテル５０−に溶解する。三臭化燐
（３，８ｄ、０．０４モル）を徐々に加えそして混合物
を２時間加熱還流する。在来の手段によって生成物を単
離して透明な液体として４−ブロモ−１−トリメチルシ
リル−１−ブチン９６２を得る。沸点３５〜６８℃（１
皿詔）。

工程３：（４−トリメチルシリルブチン−３−イル−６
−ピリジニル）メタノールの 製造 実施例１の一般的方法を使用して、ピリジン−３−カル
ボキサルデヒドＩＯ，７Ｓ’（０，１モル）および４−
ブロモ−１−トリメチルシリル−１−プチン２０．５グ
（０，１モル）を、グリニヤール反応によって、（４−
トリメチルシリルブチン−３−イル−３−ピリジニル）
メタノール５．９２（２５％）に変換する。この化合物
は、更に精製することなしに使用する。

工程４：（３−ブチニル−６−ピリジニル）メタノール
の製造 テトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフル
オライドの１．０Ｍ溶液４ｍｌを、テトラヒドロフラン
３ｍｌ中の（４−トリメチルシリルブチン−６−イル−
６−ピリジニル）メタノール０．７５７（３，２１ミ！
Ｊモル）に加えそして得られた混合物を室温で３０分攪
拌する。生成物を単離して褐色の油として（３−ブチニ
ル−６−ピリジニル）メタノール０１２１を得る。

工程５　：　１−（３−ピリジニル）−５−ブチン−１
−オンの製造 実施例３のスクエルン酸化方法を使用して、（３−ブチ
ニル−３−ピリジニル）メタノール４、ＥＭ’（２９，
９ミリモル）を酸化して１−（６−ピリジニル）−３−
ブチン−１−オン２．９５１（６２％）を得る。

工程６：１−（３−ピリジニル）−５−ブチン−１−オ
ンオキシムの製造 実施例５の一般的方法を使用して、１−（５−ピリジニ
ル）−６−プチンー１−オン２．９５　Ｆ（１８，５ミ
！Ｊモル）を、ヒドロキシルアミン塩酸塩との反応によ
って、相当するオキシム２．１１（６６％）に変換する
。

工程７　：　１−　（１，２，５，６−テトラヒドロ−
１−メチル−３−ピリジニル）−６−プチ ンー１−オンオキシムの製造 実施例６の一般的方法を使用して、１−（３−ピリジニ
ル）−６−プチンー１−オンオキシム２．１２　ｆ　（
１２，２ミリモル）を、相当する１−メチルピリジニワ
ムアイオダイドに変換しそして次に硼水素化ナトリクム
の作用によって還元して１−　（１，２，５，６−テト
ラヒドロ−１−メチル−３−ピリジニル）−６−プチン
ー１−オンオキシム１．２２を生成させる。このものは
エタンジオエート塩として単離される。融点５５〜５７
℃。

実施例　９ ４−メトキシ−１−（１，２，５，６−テトラヒドロ−
１−メチル−３−ピリジニル）−１−ブタノンオキシム
の製造 工程１：４−クロロ−１−メトキシブタンの製造４−ク
ロロプロパツール（４７３Ｆ、０．５モル）および沃化
メチル６２．２ｍ６（１モル）をテトラヒドロフラン３
００−に溶解しそして得られた溶液を水浴中で冷却する
。油中の水素化ナトリクム４０９（１モル）の懸濁液を
徐々に加える。添加完了時に、反応混合物を室温に加温
しそして一夜攪拌する。

混合物を再び水浴中で冷却しそして水１５〇−を加えて
反応混合物を急冷する。有機層を分離し、無水の硫酸マ
グネシクム上で乾燥し次に溶剤を真空下で蒸発する。残
留物を蒸留して４−クロロ−１−メトキシブタン２Ｚ６
２を得る。

沸点１１１〜１１３℃。

工程２：３−（メトキシゾロビル）−６−ピリシニルー
メタノールの製造 実施例１の一般的方法に従って、４−クロロ−１−メト
キシプロパン２１．７？（０，２モル）およびピリジン
−６−カルボキサルデヒド２１，４２（０，２モル）を
、（４−メトキシプロピル−６−ピリジニル）メタノー
ル１８．８７５’（５２裂）に変換する。

工程３：４−メトキシ−１−（１−メチル−３−ピリジ
ニル）ブタノンの製造 実施例乙のスクエルン酸化方法を使用して、（４−メト
キシプロピル−６−ピリジニル）メタノール２５．６７
１（０，１４２モル）を、黄色の油としての４−メトキ
シ−１−（１−メチル−６−ピリジニル）ブタノン１７
．６１ｉ１’（６９＝＋３）に変換する。このものは、
更に精製することなしに使用される。

工程４：４−メトキシ−１−（１−メチル−ろ−ピリジ
ニル）ブタノンオキシムの製造 実施例５の一般的方法を使用して４−メトキシ−１−（
１−メチル−６−ピリジニル）ブタノン８．９６９（５
０ミリモル）を、ヒドロキシルアミン塩酸塩３．８２ｙ
（５５ミリモル）との反応によって、相当するオキシム
に変換する。生成物（９５１，９８チ）を深赤色がかっ
た油として単離する。このものは更に精製することなし
に使用される。

工程５　：　１−　（１，２，５，６−テトラヒドロ−
１−メチル−６−ピリジニル）−４−メト キシブタノンオキシムの製造 実施例乙の一般的方法を使用して、４−メトキシ−１−
（１−メチル−３−ピリジニル）ブタノンオキシム９．
５？Ｃ４９ミ’）モル）をはじめにＮ−メチルピリジニ
ウムアイオダイド塩１６．５７に変換しそして次に硼水
素化ナトリワムの作用によって還元して１−　（１，２
，５，（！ｌ−テトラヒドロー１−メチル−６−ピリジ
ニル）−４−メトキシブタノンオキシムを得る。標記化
合物はエタンジオエート塩として単離される。融点１１
４〜１１６℃。

前述した方法を使用して、更に次の化合物を製造した。

シム（モノ塩酸塩として単離される）。

−７、グー 実施例　　　　　　化合物基　　　　　　融点１２　　
　１−（１，２，５，６−チトラヒドロー１−　　７０
〜７５゛Ｃメチル−３−ピリジニル）−４−はン テンー１−オンオキシム（七）垣酸塩 として単離される） １３　３−フェニル−１−（ｉ、２，５．６−テト　　
１９５〜１９７”Ｃラヒドロ−１−メチル−３−ヒ０リ
シニル）−１−プロパノンオキシム（モノ 塩酸塩として単離される） １４　　１−　［１，２，５，６−チトラヒト冶−１−
（１１１０〜１１１℃−メチルエチル）−３−ピ！Ｉジ
ニル〕エタノンオキシム １５　　１−（１−エチル−１，２，５，６−チトラヒ
　　〉２５０℃ドｃｒ−３−ピリジニル）エタノンオキ
シム（モノ塩酸塩として単離される） １６　　１−　〔１，２，５，６−チトラヒド七−１−
１０２〜１０４℃（２−プロペニル）−３−ピリジニル
〕エタノンオキシム １７　　フェニル（１，２，５，Ｓ−テトラヒドロ−１
２２５〜２２８℃−メチル−３−ピリジニル）メタノン
オキシム（モノ塩酸塩として単離される）１８’　　１
−［１−シクロはメチル−１，２，５，，！Ｓ−２６Ｂ
〜２７０℃テトラヒドロー３−ピリジニル〕エタノンオ
キシム（モノ塩酸塩として単離される） 実施例　　　　　　化合御名　　　　　融点−１−プロ
／セノンオキシム（モノ塩酸塩として単離される） ２０　　１−　（１，２，５，６−７−）ラヒドロ−６
−ピリ　２２７〜２２８℃２１　　１−　（１，２，５
，６−テトラヒドロ−１−メチ　１７７〜１７８℃ルー
３−ピリジニル）−４−ヘキシン−１−オンオキシム（
モノ塩酸塩として単離される） ２２　　１−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピ
　１６５〜１６６℃リジニル）−エタノンオキシム 特許出願人　　ワーナーーランバート・コンパニー外２
名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は、 水素、 場合によつてはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
   アルコキシルにより置換されていてもよい１〜６個の炭
   素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキル、 場合によつてはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
   アルコキシルにより置換されていてもよい１〜６個の炭
   素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルケニル、 場合によつてはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
   アルコキシルにより置換されていてもよい１〜６個の炭
   素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキニル、 ３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ａは単一の結
   合または場合によつてはハロゲンで置換されていてもよ
   くそして２個またはそれ以上の炭素原子を含有する場合
   は１個の二重結合を含有していてもよい１〜４個の炭素
   原子の炭化水素鎖でありそしてＲ＿３は１〜６個の炭素
   原子のアルキルである）、または、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼（式中、 ｎは０〜４でありそしてＸおよびＹは独立して水素、弗
   素、塩素、臭素、ヒドロキシ、１〜３個の炭素原子の直
   鎖状または有枝鎖状のアルキルまたは１〜４個の炭素原
   子のアルコキシルから選択されたものである）でありそ
   してＲ＿２は、 水素、 場合によつてはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
   アルコキシルにより置換されていてもよい１〜６個の炭
   素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキル、 場合によつてはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
   アルコキシルにより置換されていてもよい１〜６個の炭
   素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルケニル、 場合によつてはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
   アルコキシルにより置換されていてもよい１〜６個の炭
   素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキニル、 ３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、または、 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｎは０〜４
   でありそしてＸおよびＹは独立して水素、弗素、塩素、
   臭素、ヒドロキシ、１〜３個の炭素原子の直鎖状または
   有枝鎖状のアルキルまたは１〜４個の炭素原子のアルコ
   キシルから選択されたものである）から選択されたもの
   である〕を有する化合物またはその薬学的に許容し得る
   酸付加塩のコリン作動的に有効な量を投与することから
   なる初老の認識力低下の症状を治療する方法。 ２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は、 水素、 場合によつてはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
   アルコキシルにより置換されていてもよい１〜６個の炭
   素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキル、 場合によつてはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
   アルコキシルにより置換されていてもよい１〜６個の炭
   素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルケニル、 場合によつてはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
   アルコキシルにより置換されていてもよい１〜６個の炭
   素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキニル、 ３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ａは単一の結
   合または場合 によつてはハロゲンで置換されていてもよくそして２個
   またはそれ以上の炭素原子を含有する場合は１個の二重
   結合を含有していてもよい１〜４個の炭素原子の炭化水
   素鎖でありそしてＲ＿３は１〜６個の炭素原子のアルキ
   ルである）、または、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼〔式中、 ｎは０〜４でありそしてＸおよびＹは独立して水素、弗
   素、塩素、臭素、ヒドロキシ、１〜３個の炭素原子の直
   鎖状または有枝鎖状のアルキルまたは１〜４個の炭素原
   子のアルコキシルから選択されたものである）でありそ
   してＲ＿２は、 水素、 場合によつてはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
   アルコキシルにより置換されていてもよい１〜６個の炭
   素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキル、 場合によつてはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
   アルコキシルにより置換されていてもよい１〜６個の炭
   素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルケニル、 場合によつてはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
   アルコキシルにより置換されていてもよい１〜６個の炭
   素原子の値鎖状または有枝鎖状のアルキニル。 ３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、または、 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｎは０〜４
   であり そしてＸおよびＹは独立して水素、弗素、塩素、臭素、
   ヒドロキシ、１〜３個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖
   状のアルキルまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシル
   から選択されたものである）から選択されたものである
   〕を有する化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加
   塩の鎮痛的に有効な量を投与することからなる哺乳動物
   の苦痛を治療する方法。 ３）化合物が１−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１
   −メチル−３−ピリジニル）エタノンオキシムまたはそ
   の薬学的に許容し得る塩である請求項１記載の方法。 ４）化合物が１−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１
   −メチル−３−ピリジニル）エタノンオキシムまたはそ
   の薬学的に許容し得る塩である請求項２記載の方法。 ５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物（但しＲ＿１およびＲ＿２は両方同時に
   水素であつてはならない）またはその薬学的に許容し得
   る塩。 上記式中Ｒ＿１は 水素、 ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシルに
   より置換された１〜６個の炭素原子の直鎖状または有枝
   鎖状のアルキル、 ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシルに
   より置換された１〜６個の炭素原子の直鎖状または有枝
   鎖状のアルケニル、場合によつてはヒドロキシまたは１
   〜４個の炭素原子のアルコキシルにより置換されていて
   もよい１〜６個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のア
   ルキニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ａは単一結合
   であるかまたは場合によつてはハロゲンで置換されてい
   てもよくそして２個またはそれ以上の炭素原子を含有す
   る場合は１個の二重結合を含有していてもよい１〜４個
   の炭素原子の炭化水素鎖であり、Ｒ＿３は１〜６個の炭
   素原子のアルキルである）、または、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼（式中 ｎは０、２、３または４でありそしてＸおよびＹは独立
   して水素、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシ、１〜３個の
   炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキルまたは１〜
   ４個の炭素原子のアルコキシルから選択されたものであ
   る）から選択されたものであり、そしてＲ＿２は、水素
   、 ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシルに
   より置換された１〜６個の炭素原子の直鎖状または有枝
   鎖状のアルキル、 ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシルに
   より置換された１〜６個の炭素原子の直鎖状または有枝
   鎖状のアルケニル、場合によつてはヒドロキシまたは１
   〜４個の炭素原子のアルコキシルにより置換されていて
   もよい１〜６個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のア
   ルキニル、 ３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中ｎは０〜４で
   ありそしてＸおよびＹは独立して水素、弗素、塩素、臭
   素、ヒドロキシ、１〜３個の炭素原子の直鎖状または有
   枝鎖状アルキルまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシ
   ルから選択されたものである）から選択されたものであ
   る。 ６）１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−
   ピリジンカルボキサルデヒドオキシムと称する請求項３
   記載の化合物。 ７）３−フェニル−１−（１，２，５，６−テトラヒド
   ロ−１−メチル−３−ピリジニル）−１−プロパノンオ
   キシムと称する請求項３記載の化合物。 ８）１−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル
   −３−ピリジニル）−４−ペンチン−１−オンオキシム
   と称する請求項３記載の化合物。 ９）フェニル（１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メ
   チル−３−ピリジニル）−メタノンオキシムと称する請
   求項３記載の化合物。 １０）３−フェニル−１−（１，２，５，６−テトラヒ
   ドロ−１−プロピル−３−ピリジニル）−１−プロパノ
   ンオキシムと称する請求項３記載の化合物。 １１）１−（１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリ
   ジニル）エタノンオキシムと称する請求項３記載の化合
   物。 １２）１−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチ
   ル−３−ピリジニル）−４−ヘキシン−１−オンオキシ
   ムと称する請求項３記載の化合物。 １３）１−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリ
   ジニル）エタノンオキシムと称する請求項３記載の化合
   物。