KR100465277B1 - 신규한 옥심계 아자 두 고리 화합물 및 그 제조방법 - Google Patents

신규한 옥심계 아자 두 고리 화합물 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다음의 일반식 (I)로 표시되는 신규한 옥심계 아자 두 고리 화합물(bicyclic compounds) 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물 중에서 무스카린 수용체에 대한 결합 친화도가 우수한 완전 효능제 및 부분 효능제로서의 효과를 갖는 화합물이 확인되었으며, 따라서 이들 화합물은 알쯔하이머씨 병을 비롯한 콜린성 신경전달의 이상에서 기인하는 뇌신경 질환 치료제로서 사용될 가능성이 있다.

Description

신규한 옥심계 아자 두 고리 화합물 및 그 제조방법{NOVEL AZABICYCLIC COMPOUNDS HAVING AN OXIME MOIETY AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 알쯔하이머씨 병을 비롯한 콜린성 신경전달의 이상에서 기인하는 뇌신경 질환 치료제로서 사용될 가능성이 있는, 질소를 함유하는 신규한 옥심계 아자 두 고리 화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
중추신경계에 존재하는 무스카린계 아세틸콜린 수용체에 작용하는 화합물은 콜린 결핍에 의해 일어나는 알쯔하이머씨 병, 헌팅톤씨 병, 운동 장애 및 운동 과다증 등의 신경질환에 좋은 효과를 보이는 것으로 알려져 있다. 기억력, 집중력, 언어 및 시각 인식 능력의 뚜렷한 부족 등으로 특징 지워지는 알쯔하이머씨 병은 점진적으로 진행하는 뇌신경 질환의 하나이다. 이러한 알쯔하이머씨 병을 치료하기 위하여 과거에는 인식 향상제(nootropics)와 같은 증상 개선제를 주로 사용하였다. 그러나, 최근에는 이와 관련된 생화학적 및 신경화학적인 발견을 토대로, 콜린성 신경계의 손상과 관련지어 설명하는 콜린성 가설에 입각하여 이 신경계를 보강해주는 무스카린성 효능제 및 아세틸콜린 분해효소 억제제를 사용하는 접근방법이 연구되고 있다. 그 중, 무스카린계 아세틸콜린 수용체에 작용함으로써 콜린 결핍을 복구시켜주는 화합물로서, 옥사디아졸계 화합물 (유럽특허 제 0307140 호), 탈사클리딘 퓨마레이트(유럽특허 제 0370415 호) 등 많은 화합물들이 보고된 바 있다.
또한, 미국특허 제 4,710,508 호는 O-치환된 1-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸-3-피리디닐)키톤 옥심 및 O-치환된 1-(1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐)키톤 옥심 화합물들은 진통제 뿐 아니라 아세틸 콜린 생산의 감소에 의하여 야기되는 대뇌 기능의 불완전성 증상을 치료하기 위한 작용제로서 유용하다고 보고하고 있다.
현재 FDA의 승인을 받아 시판되고 있는 알쯔하이머씨 병 치료제로는 아세틸콜린 에스테라제 저해제인 1993년 Warner-Lambert사의 Cognex(Tacrine) 및 1996년 허가를 받은 Eisai의 Aricept(Conepezil, E2020)가 있다. Cognex의 경우 초기 및 중기 치매 환자들에게 효과가 있으나, 떨림증, 현기증, 구토 및 간독성 등의 부작용이 심한 것으로 알려져 있다. 효능 및 Cognex의 부작용을 개선한 제품으로 시판된 Aricept는 Cognex 보다 선택성이 우수하여 부작용이 적지만, 이 역시 현기증, 구토 및 설사 등의 부작용이 보고되어 있다.
따라서, 무스카린 수용체에 대하여 높은 친화도 및 선택성을 갖는 알쯔하이머씨 병의 치료제 개발이 필요하다.
따라서, 본 발명의 목적은 무스카린계 아세틸콜린 수용체에 대하여 우수한 결합 친화도를 가짐으로써 알쯔하이머씨 병을 비롯한 콜린성 신경전달의 이상에서 기인하는 뇌신경 질환에 대하여 우수한 선택성을 갖는 치료제로 사용될 수 있는, 질소를 포함하는 신규한 옥심계 아자 두 고리 화합물 및 그 제조방법을 제공하는것이다.
본 발명은 무스카린계 아세틸콜린 수용체에 좋은 결합 친화도를 가짐으로써 알쯔하이머씨 병과 같은 콜린성 신경전달의 이상에서 기인하는 뇌신경 질환 치료제로서 사용될 가능성이 있는, 질소를 포함하는 두 고리 화합물 및 그 제조 방법에 관한 것이며, 구체적으로는 다음의 화학식 1에 나타낸 것과 같은 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 약학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1에 있어서, n은 1 또는 2를, m은 0 또는 1을 나타내고,
R은 수소, F, Cl, 메톡시, 헤테로 원자, OH, NH2, NO2, 3, 4-디메톡시, 2, 4-디메톡시, 시아노, 탄소 수 1 - 6 개의 알킬, 1, 2 또는 3개의 불소 원자로 치환된 탄소 수 1 - 6 개의 알킬, 4-메톡시벤질옥시, t-부톡시카르보닐, 탄소 수 2 - 6 개의알케닐, 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 치환된 탄소 수 2 - 6 개의알케닐, 탄소 수 2 - 6 개의 알키닐, 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 치환된 탄소 수 2 - 6 개의 알키닐, 탄소 수 3 - 7 개의 시클로알킬 및 방향족 원자단으로 구성된 군에서선택되는 이소옥사졸 고리에 치환되어 있는 하나 이상의 치환기이며,
상기 방향족 원자단은 페닐, 2- 또는 3- 티에닐, 2- 또는 3-퓨리딜, 2- 또는 3-피롤릴 중에서 선택되며, 상기 방향족 원자단에 치환되어 있는 치환기는 Cl, Br, F, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 및 탄소 수 1 - 4 개의 직선 또는 가지형 알킬기가 치환된 아미노기로 구성된 군에서 선택된다.
일반식 (I) 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 일반적으로 이들의 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 초산염, 푸마르산염, 말레산염, 시트르산염, 젖산염, 옥살산염 등이다.
본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 이들의 염은, 다음의 화학식 2에 나타낸 것과 같은, m = 0 인 일반식 (I)의 화합물의 기하 이성체 (Z/E 이성체), 화학식 3에 나타낸 것과 같은 m = 1 인 일반식 (I)의 화합물의 기하 이성체 (Z/E 이성체), 그 혼합물 및 약학적으로 허용되는 이들의 염을 모두 포함하는 것이다. 이들 이성체는 크로마토그래피법에 의하여 각각 분리될 수 있으며, 이들의 염은 산을 가하여 고체화하여 얻는다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 이들의 염은 또한 일반식 (I)로 표시되는 화합물에서 n = 1 인 화합물의 광학 이성체, 그 혼합물 및 약학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는 것이다. 이들 이성체는 크로마토그래피법에 의하여 각각 분리될 수 있고, 이들의 염은 재결정에 의하여 분리될 수 있다.
이하에서는 일반식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조하는 방법에 대하여 설명한다.
일반식 (I)에서 m = 1 인 화합물 즉, 다음의 반응식 1에서 일반식 (IV)로 표시되는 화합물은 일반식 (IIa)로 표시되는 화합물과 화학식 (III)으로 표시되는 이소옥사졸 화합물로부터 다음과 같은 반응에 의하여 제조될 수 있다.
일반식 (I)에서 m = 0 인 화합물 즉, 다음의 반응식 2에서 일반식 (V)로 표시되는 화합물은 일반식 (IIb)의 화합물과 화학식 (III)으로 표시되는 이소옥사졸 화합물로부터 다음과 같은 반응에 의하여 제조될 수 있다.
상기 반응식 1 및 2에 있어서, n과 R은 앞의 화학식 1에서 정의된 것과 같으며, 일반식 (III)으로 표시되는 이소옥사졸 화합물은 일반적으로 염산염 상태로 사용된다. 상기 반응식 1 및 2에 나타낸 반응에는 염기가 사용되는데, 이때 사용 가능한 염기로는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 알카리금속 히드리드, 알카리금속 아미드, 알카리금속 히드록시드, 포타슘 t-부톡시드 등을 들 수 있다. 상기 반응의 온도는 일반적으로 -40℃ 내지 25℃가 적당하다. 또한 일반식 (II)의 화합물 1 당량에 대하여 일반식 (III)의 화합물은 1 내지 5 당량을 사용할 수 있는데, 1.5 당량이 적당하다. 반응시간은 10분 내지 100시간이 가능하며, 적당하게는 30분이 소요된다. 사용 가능한 용매로는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 여과하여 불용물을 제거하고, 여과액을 감압농축한 다음, 잔여물을 관 크로마토그래피로 정제하여 옥심유도체를 얻고. 얻어진 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 이들의 염산 염을 제조할 수 있다.
실시예
이하에서는 일반식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물 및 이들의 염의 제조방법을 실시예를 통하여 상세히 설명한다. 그러나, 이하의 실시예는 본 발명의 예시에 불과할 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-온 O-(3-메톡시이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 염산 염의 제조
에탄올 1㎖에 3-퀴누클리딘온 (20 mg, 0.16 mmol)과 [(3-메톡시이소옥사졸-5-일)메틸]옥시아민 염산 염 (43 mg, 0.24 mmol)을 넣어 녹였다. 이 용액에 4Å의 분자체(molecular sieve) 및 피리딘 (39 μl, 0.48 mmol)을 가한 다음, 24℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 불용물을 제거하고, 여과액을 감압농축한 다음, 잔여물을 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸 아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드=3/1/2%)로 정제하여, 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-온 O-(3-메톡시이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 (39.8 mg, 99 %)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 5.86 (s, 1H, 이소옥사졸-H), 4.96 (s, 2H, -NOCH 2 CH3), 3.95 (s, 3H, -OCH 3 ), 3.59 (s, 2H, -NCH 2 CH=), 2.95-2.83 (m, 4H, -N(CH 2)2), 2.59-2.57 (m, 1H, -CHCH=), 1.83-1.71 (m, 4H, -N(CH2CH 2 )2
13C NMR (CDCl375MHz) δ 170.61, 165.95, 123.84, 94.96, 66.80, 57.42, 53.81, 52.54, 47.52, 28.90, 26.42, 24.90
실시예 2
1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-온 O-(3-메틸이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 염산 염의 제조
상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 3-퀴누클리딘온 (10 mg, 0.08 mmol), [(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]옥시아민 염산 염 (19.7 mg, 0.12 mmol), 피리딘 (19 μℓ, 0.24 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드 = 3/1/2%)로 정제하여, 1-아자비시클로 [2.2.2]옥탄-3-온 O-(3-메틸이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 (18 mg, 96%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 6.08 (s, 1H, 이소옥사졸-H), 5.06 (s, 2H, -NOCH 2 CH3), 3.62 (s, 2H, -NCH 2 CH=), 2.97-2.85 (m, 4H, -N(CH 2)2), 2.60-2.58 (m, 1H, -CHCH=), 2.29 (s, 3H, -CH 3 ), 1.85-1.72 (m, 4H, -N(CH2CH 2 )2
13C NMR (CDCl375MHz) δ 169.14, 165.54, 160.10, 104.31, 66.46, 53.81, 52.54, 47.53, 28.88, 26.37, 24.86, 23.86
실시예 3
1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-온 O-(3-시아노이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 염산 염의 제조
상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 3-퀴누클리딘온 (10 mg, 0.08 mmol), [(3-시아노이소옥사졸-5-일)메틸]옥시아민 염산 염 (21 mg, 0.12 mmol), 피리딘 (19 μl, 0.24 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드=3/1/2%)로 정제하여, 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-온 O-(3-시아노이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 (19 mg, 96%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 6.62 (s, 1H, 이소옥사졸-H), 5.16 (s, 2H, -NOCH 2 CH3), 3.62 (s, 2H, -NCH 2 CH=), 2.99-2.88 (m, 4H, -N(CH 2)2), 2.59-2.54 (m, 1H, -CHCH=), 1.84-1.74 (m, 4H, -N(CH2CH 2 )2
13C NMR (CDCl375MHz) δ 172.95, 166.68, 139.94, 110.35, 106.06, 65.81, 53.73, 52.48, 47.51, 28.89, 26.27, 24.81
실시예 4
1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-온 O-(3-클로로이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 염산 염의 제조
상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 3-퀴누클리딘온 (10 mg, 0.08 mmol), [(3-클로로이소옥사졸-5-일)메틸]옥시아민 염산 염 (22 mg, 0.12 mmol), 피리딘 (19 μl, 0.24 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드=3/1/2%)로 정제하여, 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-온 O-(3-클로로이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 (20 mg, 98%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 6.30 (s, 1H, 이소옥사졸-H), 5.07 (s, 2H, -NOCH 2 CH3), 3.64 (s, 2H, -NCH 2 CH=), 3.01-2.88 (m, 4H, -N(CH 2)2), 2.62-2.60 (m, 1H, -CHCH=), 1.86-1.75 (m, 4H, -N(CH2CH 2 )2
13C NMR (CDCl375MHz) δ 171.76, 165.71, 153.70, 104.53, 66.36, 53.70, 52.44, 47.50, 28.84, 26.19, 24.73
실시예 5
1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-온 O-(3-브로모이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 염산 염의 제조
상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 3-퀴누클리딘온 (10 mg, 0.08 mmol), [(3-브로모이소옥사졸-5-일)메틸]옥시아민 염산 염 (27 mg, 0.12 mmol), 피리딘 (19 μl, 0.24 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드=3/1/2%)로 정제하여, 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-온 O-(3-브로모이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 (23 mg, 96%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 6.34 (s, 1H, 이소옥사졸-H), 5.09 (s, 2H, -NOCH 2 CH3), 3.64 (s, 2H, -NCH 2 CH=), 3.00-2.88 (m, 4H, -N(CH 2)2), 2.62-2.60 (m, 1H, -CHCH=), 1.86-1.74 (m, 4H, -N(CH2CH 2 )2
13C NMR (CDCl375MHz) δ 171.45, 165.77, 140.73, 107.22, 66.18, 57.42, 52.54, 47.52, 28.90, 26.19, 24.73
실시예 6
1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-온 O-[3-(4-메톡시벤질옥시)이소옥사졸-5-일메틸]-옥심 염산 염의 제조
상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 3-퀴누클리딘온 (10 mg, 0.08 mmol), [(3-(4-메톡시벤질옥시)이소옥사졸-5-일)메틸]옥시아민 염산 염 (34mg, 0.12 mmol), 피리딘 (19 μl, 0.24 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매:에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드 = 3/1/2%)로 정제하여, 1-아자비시클로 [2.2.2]옥탄-3-온 O-[3-(4-메톡시벤질옥시)이소옥사졸-5-일메틸]-옥심 (27 mg, 93%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 7.39 (d, 2H,J= 8.6Hz, ArH), 6.92 (d, 2H,J= 8.6Hz, ArH), 5.90 (s, 1H, 이소옥사졸-H), 5.20 (s, 2H, -OCH 2), 5.00 (s, 2H, -NOCH 2 CH3), 3.82 (s, 3H, PhOCH 3 ), 3.67 (s, 2H, -NCH 2 CH=), 3.03-2.90 (m, 4H, -N(CH 2)2), 2.65-2.64 (m, 1H, -CHCH=), 1.88-1.76 (m, 4H, -N(CH2CH 2 )2
13C NMR (CDCl375MHz) δ 171.96, 170.18, 164.53, 160.25, 130.60, 128.23, 114.38, 95.39, 71.81, 66.90, 55.72, 52.44, 47.50, 28.74, 26.04, 24.57, 23.77
실시예 7
1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온 O-(3-메톡시이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 염산 염의 제조
에탄올 1 mL에 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온 (8 mg, 0.07 mmol)과 {(3-메톡시이소옥사졸-5-일)메틸}옥시아민 염산 염(14 mg, 0.08 mmol)을 가하여 녹였다. 이 용액에 4Å의 분자체 및 피리딘 (12 μl, 0.14 mmol)을 가한 다음, 24℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 불용물을 제거하고, 여과액을 감압 농축한 다음, 잔여물을 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸 아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드 = 3/1/2%)로 정제하여, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온 O-(3-메톡시이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 (14.3 mg, 84 %)을 얻었다. 이 화합물을 디에틸 에테르 염산 포화용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 5.89 (s, 1H, 이소옥사졸-H), 5.00 (s, 2H, -NOCH 2 CH3), 3.98 (s, 3H, -OCH 3 ), 3.75-2.69 (m, 7H, -N(CH 2)3,-CHCH=), 2.03-1.25 (m, 2H, -NCH2CH 2 CH
13C NMR (CDCl375MHz) δ 172.69, 170.06, 135.07, 95.22, 66.95, 61.00, 59.14, 57.47, 52.89, 42.48, 28.33
실시예 8
1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온 O-(3-메틸이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 염산 염의 제조
상기 실시예 7에서와 동일한 방법으로 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온 (8 mg, 0.07 mmol), [(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]옥시아민 염산 염 (13 mg, 0.08 mmol), 피리딘 (12 μl, 0.14 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드=3/1/2%)로 정제하여, 1-아자비시클로 [2.2.1]헵탄-3-온 O-(3-메틸이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 (13 mg, 79%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 5.76 (s, 1H, 이소옥사졸-H), 5.05 (s, 2H, -NOCH 2 CH3), 3.71-2.62 (m, 7H, -N(CH 2)3,-CHCH=), 2.21 (s, 3H, -CH 3 ), 2.01-1.21 (m, 2H, -NCH2CH 2 CH
13C NMR (CDCl375MHz) δ 171.69, 168.01, 133.05, 91.23, 66.45, 59.05, 54.14, 51.47, 49.89, 41.48, 26.33
실시예 9
1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온 O-(3-시아노이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 염산 염의 제조
상기 실시예 7에서와 동일한 방법으로 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온 (8 mg, 0.07 mmol), [(3-시아노이소옥사졸-5-일)메틸]옥시아민 염산 염 (14 mg, 0.08 mmol), 피리딘 (12 μl, 0.14 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드=3/1/2%)로 정제하여, 1-아자비시클로 [2.2.1]헵탄-3-온 O-(3-시아노이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 (14 mg, 86%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 6.62 (s, 1H, 이소옥사졸-H), 5.15 (s, 2H, -NOCH 2 CH3), 3.69-2.60 (m, 7H, -N(CH 2)3,-CHCH=), 1.99-1.45 (m, 2H, -NCH2CH 2 CH
13C 60.75, 59.44, 52.98, 40.49, 28.60
실시예 10
1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온 O-(3-클로로이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 염산 염의 제조
상기 실시예 7에서와 동일한 방법으로 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온 (8 mg, 0.07 mmol), [(3-클로로이소옥사졸-5-일)메틸]옥시아민 염산 염 (15 mg, 0.08 mmol), 피리딘 (12 μl, 0.14 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드=3/1/2%)로 정제하여, 1-아자비시클로 [2.2.1]헵탄-3-온 O-(3-클로로이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 (15 mg, 87%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 6.23 (s, 1H, 이소옥사졸-H), 4.99 (s, 2H, -NOCH 2 CH3), 3.65-2.65 (m, 7H, -N(CH 2)3,-CHCH=), 1.95-1.18 (m, 2H, -NCH2CH 2 CH
13C NMR (CDCl375MHz) δ 17.73, 167.40, 153.75, 104.69, 66.43, 61.08, 57.91, 53.18, 42.62, 28.41
실시예 11
1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온 O-(3-브로모이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 염산 염의 제조
상기 실시예 7에서와 동일한 방법으로 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온 (8 mg, 0.07 mmol), [(3-브로모이소옥사졸-5-일)메틸]옥시아민 염산 염 (18 mg, 0.08 mmol), 피리딘 (12 μl, 0.14 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드=3/1/2%)로 정제하여, 1-아자비시클로 [2.2.1]헵탄-3-온 O-(3-브로모이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 (15 mg, 71%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 6.27 (s, 1H, 이소옥사졸-H), 5.05 (s, 2H, -NOCH 2 CH3), 3.63-2.53 (m, 7H, -N(CH 2)3,-CHCH=), 1.95-1.46 (m, 2H, -NCH2CH 2 CH
13C NMR (CDCl375MHz) δ 171.50, 168.30, 140.77, 107.32, 66.23, 61.15, 58.04, 53.25, 42.78, 28.57
실시예 12
1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온 O-[3-(4-메톡시벤질옥시)이소옥사졸-5-일메틸]-옥심 염산 염의 제조
상기 실시예 7에서와 동일한 방법으로 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온 (8 mg, 0.07 mmol), [(3-(4-메톡시벤질옥시)이소옥사졸-5-일)메틸]옥시아민 염산 염 (23 mg, 0.08 mmol), 피리딘 (12 μl, 0.14 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드=3/1/2%)로 정제하여, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온 O-[3-(4-메톡시벤질옥시)이소옥사졸-5-일메틸]-옥심 (23 mg, 91%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 7.30 (d, 2H,J= 11.3, ArH), 6.85 (d, 2H,J= 11.3, ArH), 5.80 (s, 1H, 이소옥사졸-H), 5.11 (2, 2H, -OCH 2 Ph), 4.91 (s, 2H, -NOCH 2 CH3), 3.75 (s, 3H, -OCH 3 ), 3.62-2.49 (m, 7H, -N(CH 2)3,-CHCH=), 1.84-1.46 (m, 2H, -NCH2CH 2 CH)
13C NMR (CDCl375MHz) δ 171.95, 170.18, 168.31, 160.25, 130.62, 128.22, 114.37, 95.42, 71.81, 66.86, 61.17, 59.46, 58.11, 53.30, 42.83, 28.67
실시예 13
1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르보알데히드 O-(3-시아노이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 염산 염의 제조
에탄올 1㎖에 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르보알데히드 (10 mg, 0.07 mmol)와 [(3-시아노이소옥사졸-5-일)메틸]옥시아민 염산 염(14 mg, 0.08 mmol)을 가하여 녹였다. 이 용액에 4Å의 분자체 및 피리딘 (13 ㎕, 0.16 mmol)을 가한 다음, 24℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 불용물을 제거하고, 여과액을 감압 농축한 다음, 잔여물을 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸 아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드=3/1/2%)로 정제하여, 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르보알데히드 O-(3-시아노이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 (16.6 mg, 89 %)을 얻었다. 이 화합물을 디에틸 에테르 염산 포화용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 7.45 (d, 1H,J= 6.2 Hz, -CH=NO), 6.57 (s, 1H, 이소옥사졸-H), 5.12 (s, 2H, -NOCH 2 CH3), 3.09-2.86 (m, 6H, N(CH 2 )3), 2.45-2.53 (m, 1H, -CHCH=NO), 1.94-1.90 (m, 1H, -CHCHCH=), 1.73-1.48 (m, 4H, -N(CH2CH 2 )2)
13C 49.74, 46.97, 36.58, 26.38, 25.01, 23.04, 21.18
실시예 14
1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르보알데히드 O-(3-클로로이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 염산 염의 제조
상기 실시예 13에서와 동일한 방법으로 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르보알데히드 (10 mg, 0.07 mmol), [(3-클로로이소옥사졸-5-일)메틸]옥시아민 염산 염 (15 mg, 0.08 mmol), 피리딘 (12 μl, 0.14 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드=3/1/2%)로 정제하여, 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르보알데히드 O-(3-클로로이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 (18 mg, 92%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 7.44 (d, 1H,J= 6.1 Hz, -CH=NO), 6.24 (s, 1H,이소옥사졸-H), 5.03 (s, 2H, -NOCH 2 CH3), 3.11-2.87 (m, 6H, N(CH 2 )3), 2.63-2.59 (m, 1H, -CHCH=NO), 1.92-1.90 (m, 1H, -CHCHCH=), 1.73-1.52 (m, 4H, -N(CH2CH 2 )2)
13C NMR (CDCl375MHz) δ 173.23, 171.31, 153.72, 104.69, 66.43, 49.71, 46.96, 36.49, 26.27, 25.05, 23.06, 21.06
실시예 15
1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르보알데히드 O-(3-브로모이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 염산 염의 제조
상기 실시예 13에서와 동일한 방법으로 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르보알데히드 (10 mg, 0.07 mmol), [(3-브로모이소옥사졸-5-일)메틸]옥시아민 염산 염 (18 mg, 0.08 mmol), 피리딘 (12 μl, 0.14 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드=3/1/2%)로 정제하여, 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르보알데히드 O-(3-브로모이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 (19 mg, 85%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 7.48 (d, 1H,J= 5.9 Hz, -CH=NO), 6.35 (s, 1H, 이소옥사졸-H), 5.11 (s, 2H, -NOCH 2 CH3), 3.27-3.01 (m, 6H, N(CH 2 )3), 2.76-2.65 (m, 1H, -CHCH=NO), 2.07-2.05 (m, 1H, -CHCHCH=), 1.88-1.76 (m, 4H, -N(CH2CH 2 )2)
13C NMR (CDCl375MHz) δ 170.81, 152.74, 140.77, 107.47, 66.31, 49.04, 46.78, 36.06, 25.56, 24.78, 23.06, 20.47
실시예 16
1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르보알데히드 O-(3-메톡시이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 염산 염의 제조
상기 실시예 13에서와 동일한 방법으로 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르보알데히드 (10 mg, 0.07 mmol), [(3-메톡시이소옥사졸-5-일)메틸]옥시아민 염산 염 (14 mg, 0.08 mmol), 피리딘 (12 μl, 0.14 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드=3/1/2%)로 정제하여, 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르보알데히드 O-(3-메톡시이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 (19 mg, 98%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 7.49 (d, 1H,J= 6.2 Hz, -CH=NO), 5.88 (s, 1H, 이소옥사졸-H), 4.99 (s, 2H, -NOCH 2 CH3), 3.96 (s, 3H, -OCH 3 ), 3.08-2.88 (m, 6H, N(CH 2 )3), 2.71-2.67 (m, 1H, -CHCH=NO), 1.95-1.92 (m, 1H, -CHCHCH=), 1.72-1.52 (m, 4H, -N(CH2CH 2 )2)
13C NMR (CDCl375MHz) δ 172.68, 170.00, 153.86, 95.12, 66.88, 57.46,50.26, 47.68, 47.12, 36.74, 26.70, 25.22, 21.42
실시예 17
1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르보알데히드 O-(3-메틸이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 염산 염의 제조
상기 실시예 13에서와 동일한 방법으로 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르보알데히드 (10 mg, 0.07 mmol), [(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]옥시아민 염산 염 (13 mg, 0.08 mmol), 피리딘 (12 μl, 0.14 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드=3/1/2%)로 정제하여, 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르보알데히드 O-(3-메틸이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 (17 mg, 95%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 7.36 (d, 1H,J= 6.2 Hz, -CH=NO), 6.47 (s, 1H, 이소옥사졸-H), 5.02 (s, 2H, -NOCH 2 CH3), 3.06-2.76 (m, 6H, N(CH 2 )3), 2.53-2.41 (m, 1H, -CHCH=NO), 2.22 (s, 3H, -CH 3 ), 1.91-1.89 (m, 1H, -CHCHCH=), 1.71-1.42 (m, 4H, -N(CH2CH 2 )2)
13C 49.74, 46.97, 36.58, 26.38, 25.01, 24.12, 23.04
실시예 18
1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르보알데히드 O-[3-(4-메톡시벤질옥시)이소옥사졸-5-일메틸]-옥심 염산 염의 제조
상기 실시예 13에서와 동일한 방법으로 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르보알데히드 (10 mg, 0.07 mmol), [(3-(4-메톡시벤질옥시)이소옥사졸-5-일)메틸]옥시아민 염산 염 (23 mg, 0.08 mmol), 피리딘 (12 μl, 0.14 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드=3/1/2%)로 정제하여, 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르보알데히드 O-[3-(4-메톡시벤질옥시)이소옥사졸-5-일메틸]-옥심 (23 mg, 87%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 7.42 (d, 1H,J= 5.9 Hz, -CH=NO), 7.31 (d, 2H,J= 8.5Hz, ArH), 6.84 (d, 2H,J= 11.3 Hz, ArH), 5.82 (s, 1H, 이소옥사졸-H), 5.11 (s, 2H, -NOCH 2 CH3), 4.95 (s, 2H, -OCH 2 Ph), 3.74 (s, 3H, -OCH 3 ), 3.06-2.82 (m, 6H, N(CH 2 )3), 2.51-2.62 (m, 1H, -CHCH=NO), 1.86-1.85 (m, 1H, -CHCHCH=), 1.66-1.45 (m, 4H, -N(CH2CH 2 )2)
13C NMR (CDCl375MHz) δ 171.96, 169.96, 160.25, 153.85, 130.95, 128.22, 114.37, 95.51, 71.81, 66.91, 55.72, 50.36, 47.69, 47.28, 36.70, 26.66, 25.17, 21.40
실시예 19
1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르보알데히드 O-(3-시아노이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 염산 염의 제조
에탄올 1㎖에 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르보알데히드 (10 mg, 0.08 mmol)와 {(3-시아노이소옥사졸-5-일)메틸}옥시아민 염산 염(17 mg, 0.10 mmol)을 가하여 녹였다. 이 용액에 4Å의 분자체 및 피리딘 (13 ㎕, 0.16 mmol)을 가한 다음, 24℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 불용물을 제거하고, 여과액을 감압 농축한 다음, 잔여물을 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸 아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드=3/1/2%)로 정제하여, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르보알데히드 O-(3-시아노이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 (16.3 mg, 82 %)을 얻었다. 이 화합물을 디에틸 에테르 염산 포화용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 7.35 (d, 1H,J= 6.1 Hz, -CH=NO), 6.56 (s, 1H, 이소옥사졸-H), 5.11 (s, 2H, -NOCH 2 CH3), 2.97-2.22 (m, 7H, N(CH 2 )3), -CHCH=NO), 1.70-1.27 (m, 3H, -CHCHCH=, -NCH2CH 2 )
13C NMR (CDCl375MHz) δ 172.36, 156.70, 154.28, 139.97, 106.23, 65.89, 58.33, 58.15, 53.98, 42.75, 41.45, 30.03
실시예 20
1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르보알데히드 O-(3-클로로이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 염산 염의 제조
상기 실시예 19에서와 동일한 방법으로 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르보알데히드 (10 mg, 0.08 mmol), [(3-클로로이소옥사졸-5-일)메틸]옥시아민 염산 염 (18 mg, 0.09 mmol), 피리딘 (13 μl, 0.14 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드=3/1/2%)로 정제하여, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르보알데히드 O-(3-클로로이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 (16 mg, 79%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 7.33 (d, 1H,J= 6.1 Hz, -CH=NO), 6.23 (s, 1H, 이소옥사졸-H), 5.02 (s, 2H, -NOCH 2 CH3), 3.39-2.42 (m, 7H, N(CH 2 )3), -CHCH=NO), 1.76-1.19 (m, 3H, -CHCHCH=, -NCH2CH 2 )
13C NMR (CDCl375MHz) δ 171.32, 156.16, 153.60, 104.68, 66.40, 58.10, 58.02, 53.88, 42.69, 41.40, 29.94
실시예 21
1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르보알데히드 O-(3-브로모이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 염산 염의 제조
상기 실시예 19에서와 동일한 방법으로 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르보알데히드 (10 mg, 0.08 mmol), [(3-브로모이소옥사졸-5-일)메틸]옥시아민 염산 염(22 mg, 0.09 mmol), 피리딘 (13 μl, 0.14 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드=3/1/2%)로 정제하여, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르보알데히드 O-(3-브로모이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 (19 mg, 81%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 7.41 (d, 1H,J= 6.1 Hz, -CH=NO), 6.34 (s, 1H, 이소옥사졸-H), 5.08 (s, 2H, -NOCH 2 CH3), 3.05-2.38 (m, 7H, N(CH 2 )3), -CHCH=NO), 1.77-1.25 (m, 3H, -CHCHCH=, -NCH2CH 2 )
13C NMR (CDCl375MHz) δ 171.02, 153.58, 140.76, 107.32, 66.23, 60.89, 58.08, 54.00, 42.66, 41.39, 29.91
실시예 22
1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르보알데히드 O-(3-메톡시이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 염산 염의 제조
상기 실시예 19에서와 동일한 방법으로 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르보알데히드 (10 mg, 0.08 mmol), [(3-메톡시이소옥사졸-5-일)메틸]옥시아민 염산 염 (17 mg, 0.09 mmol), 피리딘 (13 μl, 0.14 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드=3/1/2%)로 정제하여, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르보알데히드 O-(3-메톡시이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 (17mg, 84%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 7.33 (d, 1H,J= 6.1 Hz, -CH=NO), 5.81 (s, 1H, 이소옥사졸-H), 4.90 (s, 2H, -NOCH 2 CH3), 3.89 (s, 3H, -OCH 3 ), 2.97-2.22 (m, 7H, N(CH 2 )3), -CHCH=NO), 1.70-1.27 (m, 3H, -CHCHCH=, -NCH2CH 2 )
13C NMR (CDCl375MHz) δ 169.87, 152.90, 129.21, 95.20, 77.65, 66.92, 58.04, 57.46, 53.88, 42.56, 41.18, 29.76
실시예 23
1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르보알데히드 O-(3-메틸이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 염산 염의 제조
상기 실시예 19에서와 동일한 방법으로 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르보알데히드 (10 mg, 0.08 mmol), [(3-클로로이소옥사졸-5-일)메틸]옥시아민 염산 염 (16 mg, 0.09 mmol), 피리딘 (13 μl, 0.14 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드=3/1/2%)로 정제하여, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르보알데히드 O-(3-메틸이소옥사졸-5-일메틸)-옥심 (15 mg, 83%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 7.31 (d, 1H,J= 6.1 Hz, -CH=NO), 6.51 (s, 1H, 이소옥사졸-H), 5.09 (s, 2H, -NOCH 2 CH3), 2.91-2.24 (m, 7H, N(CH 2 )3), -CHCH=NO), 2.20 (s, 3H, -CH 3 ), 1.70-1.22 (m, 3H, -CHCHCH=, -NCH2CH 2 )
13C NMR (CDCl375MHz) δ 172.36, 156.70, 154.28, 139.97, 106.23, 65.89, 58.33, 58.15, 53.98, 42.75, 41.45, 30.03
실시예 24
1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르보알데히드 O-[3-(4-메톡시벤질옥시)이소옥사졸-5-일메틸]-옥심 염산 염의 제조
상기 실시예 19에서와 동일한 방법으로 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르보알데히드 (10 mg, 0.08 mmol), [(3-(4-메톡시벤질옥시)이소옥사졸-5-일)메틸]옥시아민 염산 염 (27 mg, 0.09 mmol), 피리딘 (13 μl, 0.14 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드=3/1/2%)로 정제하여, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르보알데히드 O-[3-(4-메톡시벤질옥시)이소옥사졸-5-일메틸]-옥심 (23 mg, 79%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 7.33-7.28 (m, 3H, -CH=NO, ArH), 6.84 (d, 2H,J= 8.6Hz, ArH), 5.81 (s, 1H, 이소옥사졸-H), 5.11 (s, 2H, -OCH 2 Ph), 4.87 (s, 2H, -NOCH 2 CH3), 3.74 (s, 3H, -OCH 3 ), 2.98-2.23 (m, 7H, N(CH 2 )3), -CHCH=NO), 1.70-1.26 (m, 3H, -CHCHCH=, -NCH2CH 2 )
13C NMR (CDCl375MHz) δ 171.96, 169.85, 160.26, 153.03, 130.58, 128.22, 114.38, 95.47, 77.67, 71.82, 66.90, 58.10, 54.32, 53.93, 42.55, 41.20, 29.76
실시예 25. 생리활성 검사
일반식 (I)로 표시되는 화합물의 유용성을 검사하기 위하여 다음과 같은 절차에 따라 본 발명의 대표적인 화합물의 무스카린 수용체 결합 친화도를 시험하였다.
(1) 수용체 서스펜션의 제조
-70℃로 냉동 보관된 수용체 세포 분획을 50㎖당 4.5 ㎖의 Tris 완충용액(50 mM Trizma base, 10 mM MgCl2, 1 nM EDTA, pH 7.4)로 현탁시키고, 단백질 함량을 Bio-Rad DC Protein Assay Kit로 측정한 다음, 70 - 74 mg/㎖의 농도로 조정하였다. 이때 수용체의 함량으로 대변되는 단백질 농도의 설정은 기초실험을 통하여 결정하였으며, 그 후에 알맞은 부피씩 분주하여 -70℃로 냉동 보관하였다. 이렇게 보관하는 경우, 수개월까지 결합 활성에는 변함이 없었다.
(2) 결합 분석
모든 시험의 시료에 대하여 4회 또는 2회 반복하여 실험하였으며, 분석 완충용액으로는 10 nM MgCl2와 1 mM EDTA를 함유하는 50 mM 완충용액, pH 7.2를 사용하였다. 그리고 반응의 최종 부피는 0.25 ㎖이었으며, 여기에 50 ㎖의 더운-리간드와 10 ㎖의 시험 약물이 포함되도록 하였다. 반응은 100 ㎖의 수용체 서스펜션을 첨가하는 것으로부터 시작하여 27℃에서 60분 동안 흔들 배양기에서 반응시켰다. 평형결합 분석에서는 [3H] N-메틸-스코폴아민의 12단계 농도 구배를 사용하였으며, 비선택성 결합은 1mM의 아트로핀 설페이트로 측정하였다. 경쟁 분석에서는 1nM의 [3H] N-메틸-스코폴아민과 10단계 농도 구배의 표준 약물로 결합 친화도를 측정하였다. 1단계 약효 검색에서는 두 종류의 농도 (0.1 mM, 1 mM)를 갖는 약물의 수용체에 대한 친화력을 각각 검사하였다. 2단계 약효검색에서는 1단계 약효검색에서 결합 친화도가 높은 것으로 나타난 화합물을 선택하여 IC50값을 측정하였으며, 그 결과를 표 1에 나타내었다. 무스카린 수용체에 대한 효능제인 [3H]-옥소트레모린-M ([3H]-Oxo-M)과 길항제인 [3H] N-메틸-스코폴아민 ([3H]-NMS)에 대하여 IC50값을 측정하였으며, 각각의 비는 본 발명에 따른 각 화합물이 효능제인지 길항제인지를 판단할 수 있도록 한다.
실시예 [3H]-NMS(μM) [3H]-Oxo-M(μM) NMS/Oxo-M 비율
1 37.10 0.126 294.44
2 6.15 0.044 139.77
9 23.63 0.090 262.56
10 30.04 0.009 3337.78
15 13.01 0.824 15.79
16 31.50 1.976 15.94
20 17.03 0.085 200.35
21 15.20 0.729 20.85
아트로핀 0.019 0.004 4.70
아레콜린 87.1 0.14 622
옥소트레모린-M 43.8 0.0057 7684
본 발명에 따라 신규한 옥심계 아자 두 고리 화합물, 약학적으로 허용되는 이들의 염 및 그 제조방법이 제공되었다. 본 발명에 의해 제공된 신규한 알케닐 아자 두 고리 화합물군의 무스카린 수용체에 대한 결합 친화도 확인을 위하여 IC50값을 측정한 결과, 완전 효능제 1 종 및 부분 효능제 5 종이 도출되었으며, 따라서 이들 화합물은 알쯔하이머씨 병의 치료제로서 활용될 가능성이 있다.
또한 본 발명에 의한 옥심계 아자 두 고리 화합물의 제조방법은 다른 아자 두 고리 화합물 유도체의 합성에도 응용될 수 있을 것이다.

Claims (13)

  1. 다음의 일반식 (I)로 표시되는 아자 두 고리 화합물 및 약학적으로 허용되는 이들의 염:
    식 중에서, n은 1 또는 2를, m은 1을 나타내며,
    R은 수소, F, Cl, 메톡시, OH, NH2, NO2, 3, 4-디메톡시, 2, 4-디메톡시, 시아노, 탄소 수 1 - 6 개의 알킬, 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 치환된 탄소 수 1 - 6 개의 알킬, 4-메톡시벤질옥시, t-부톡시카르보닐, 탄소 수 2 - 6 개의 알케닐, 1 , 2 또는 3 개의 불소 원자로 치환된 탄소 수 2 - 6 개의 알케닐, 탄소 수 2 - 6 개의 알키닐, 1, 2 또는 3개의 불소 원자로 치환된 탄소 수 2 - 6 개의 알키닐, 탄소 수 3 - 7개의 시클로알킬 및 방향족 원자단으로 구성된 군에서 선택되는 이소옥사졸 고리에 치환되어 있는 하나 이상의 치환기이며,
    상기 방향족 원자단은 페닐, 2- 또는 3- 티에닐, 2- 또는 3-퓨리딜, 2- 또는 3-피롤릴 중에서 선택되며, 상기 방향족 원자단에 치환되어 있는 치환기는 Cl, Br, F, 트리플루오로메틸, NH2, NO2, 및 탄소 수 1 - 4 개의 직선 또는 가지형 알킬기가 치환된 아미노기로 구성된 군에서 선택된다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서, n = 1 인 화합물 및 약학적으로 허용되는 이들의 염.
  9. 제 8 항에 있어서, 1-아자비시클로[2, 2, 1]헵탄-3-카르보알데히드 O-(3-시아노이소옥사졸-5-일메틸)-옥심, 1-아자비시클로[2, 2, 1]헵탄-3-카르보알데히드 O-(3-브로모이소옥사졸-5-일메틸)-옥심, 1-아자비시클로[2, 2, 1]헵탄-3-카르보알데히드 O-(3-클로로이소옥사졸-5-일메틸)-옥심, 1-아자비시클로[2, 2, 1]헵탄-3-카르보알데히드 O-(3-메틸이소옥사졸-5-일메틸)-옥심, 1-아자비시클로[2, 2, 1]헵탄-3-카르보알데히드 O-(3-메톡시이소옥사졸-5-일메틸)-옥심, 1-아자비시클로[2, 2, 1]헵탄-3-카르보알데히드 O-(3-(4-메톡시벤질옥시)이소옥사졸-5-일메틸)-옥심인 화합물 및 이들의 염산염.
  10. 제 1 항에 있어서, n = 2 인 화합물 및 약학적으로 허용되는 이들의 염.
  11. 제 10 항에 있어서, 1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄-3-카르보알데히드 O-(3-시아노이소옥사졸-5-일메틸)-옥심, 1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄-3-카르보알데히드 O-(3-브로모이소옥사졸-5-일메틸)-옥심, 1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄-3-카르보알데히드 O-(3-클로로이소옥사졸-5-일메틸)-옥심, 1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄-3-카르보알데히드 O-(3-메틸이소옥사졸-5-일메틸)-옥심, 1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄-3-카르보알데히드 O-(3-메톡시이소옥사졸-5-일메틸)-옥심, 1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄-3-카르보알데히드 O-(3-(4-메톡시벤질옥시)이소옥사졸-5-일메틸)-옥심인 화합물 및 이들의 염산염.
  12. 다음의 일반식 (IIa)의 화합물과 일반식 (III)의 화합물을 반응시켜 일반식 (IV)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법:
    식 중에서,
    식 중에서, n은 1 또는 2를 나타내고,
    R은 수소, F, Cl, 메톡시, OH, NH2, NO2, 3, 4-디메톡시, 2, 4-디메톡시, 시아노, 탄소 수 1 - 6 개의 알킬, 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 치환된 탄소 수 1 - 6 개의 알킬, 4-메톡시벤질옥시, t-부톡시카르보닐, 탄소 수 2 - 6 개의 알케닐, 1 , 2 또는 3 개의 불소 원자로 치환된 탄소 수 2 - 6 개의 알케닐, 탄소 수 2 - 6개의 알키닐, 1, 2 또는 3개의 불소 원자로 치환된 탄소 수 2 - 6 개의 알키닐, 탄소 수 3 - 7개의 시클로알킬 및 방향족 원자단으로 구성된 군에서 선택되는 이소옥사졸 고리에 치환되어 있는 하나 이상의 치환기이며,
    상기 방향족 원자단은 페닐, 2- 또는 3- 티에닐, 2- 또는 3-퓨리딜, 2- 또는 3-피롤릴 중에서 선택되며, 상기 방향족 원자단에 치환되어 있는 치환기는 Cl, Br, F, 트리플루오로메틸, NH2, NO2, 및 탄소 수 1 - 4 개의 직선 또는 가지형 알킬기가 치환된 아미노기로 구성된 군에서 선택된다.
  13. 삭제
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