KR100448002B1 - 신규한 퀴누클리딘 화합물 및 그 제조방법 - Google Patents

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KR100448002B1 KR10-2002-0005946A KR20020005946A KR100448002B1 KR 100448002 B1 KR100448002 B1 KR 100448002B1 KR 20020005946 A KR20020005946 A KR 20020005946A KR 100448002 B1 KR100448002 B1 KR 100448002B1
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Abstract

본 발명은 다음의 일반식 (I)로 표시되는, 질소를 포함하는 신규한 퀴누클리딘 화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 일반식 (I)로 표시되는 화합물 중에서 무스카린 수용체에 대하여 [3H] N-메틸스코폴라민을 대체할 수 있는 정도의 결합 친화도, 즉 80% 이상의 결합 친화도를 보이는 화합물이 확인되었으며, 이러한 화합물은 알쯔하이머씨 병을 비롯한 콜린성 신경전달의 이상에서 기인하는 뇌신경 질환 치료제로서 개발될 수 있을 것으로 기대된다.

Description

신규한 퀴누클리딘 화합물 및 그 제조방법{NOVEL QUINUCLIDINE COMPOUNDS AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 무스카린계 아세틸콜린 수용체에 좋은 결합 친화도를 보이며, 알쯔하이머씨 병을 비롯한 콜린성 신경전달의 이상에서 기인하는 뇌신경 질환 치료제로서 사용될 가능성이 있는, 질소를 포함하는 신규한 퀴누클리딘 화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
중추신경계에 존재하는 무스카린계 아세틸콜린 수용체에 작용하는 화합물들은 콜린 결핍에 의해 발생하는 알쯔하이머씨 병, 헌팅톤씨 병, 운동 장애 및 운동 과다증 등의 신경질환에 좋은 효과를 보이는 것으로 알려져 있다. 기억력, 집중력, 언어 및 시각 인식 능력의 뚜렷한 부족에 의해 특징 지워지는 알쯔하이머씨 병은 점진적으로 진행하는 뇌신경 질환의 하나이다. 이러한 알쯔하이머씨 병을 치료하기 위하여 과거에는 인식 향상제(nootropics)와 같은 증상 개선제를 주로 사용하였으나, 최근에는 이와 관련된 생화학적 및 신경화학적 발견을 토대로, 콜린성 신경계의 손상과 관련지어 설명하는 콜린성 가설에 입각하여 이 신경계를 보강해주는 무스카린성 효능제 및 아세틸콜린 분해효소 억제제를 사용하는 접근 방법이 연구되고있다. 그 중, 무스카린계 아세틸콜린 수용체에 작용함으로써 콜린 결핍을 복구시켜주는 화합물로서, 옥사디아졸계 화합물 (유럽특허 제 0307140 호), 탈사클리딘 퓨마레이트(유럽특허 제 0370415 호) 등 많은 화합물들이 보고된 바 있다.
현재 FDA의 승인을 받아 시판되고 있는 알쯔하이머씨 병 치료제로는 아세틸콜린 에스테라제 저해제인 1993년 Warner-Lambert사의 Cognex(Tacrine) 및 1996년 허가를 받은 Eisai의 Aricept(Conepezil, E2020)가 있다. Cognex의 경우 초기 및 중기 치매 환자들에게 효과가 있으나, 떨림증, 현기증, 구토 및 간독성 등의 부작용이 심한 것으로 알려져 있다. 효능 및 Cognex의 부작용을 개선한 제품으로 시판된 Aricept는 Cognex 보다 선택성이 우수하여 부작용이 적지만, 이 역시 현기증, 구토 및 설사 등의 부작용이 보고되어 있다.
따라서, 무스카린 수용체에 대하여 높은 친화도 및 선택성을 갖는 알쯔하이머씨 병의 치료제 개발이 필요하다.
따라서, 본 발명의 목적은 알츠하이머병을 포함하는 콜린성 신경전달의 이상에서 기인하는 뇌신경 질환에 대하여 우수한 선택성을 갖는 치료제로 개발될 수 있는 신규한 퀴누클리딘 화합물 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 무스카린계 아세틸콜린 수용체에 좋은 결합 친화도를 가짐으로써 알쯔하이머씨 병을 비롯한 콜린성 신경전달의 이상에서 기인하는 뇌신경 질환 치료제로서 사용될 가능성이 있는, 질소를 포함하는 퀴누클리딘 화합물 및 그 제조 방법에 관한 것이며, 구체적으로는 다음의 화학식 1에 나타낸 것과 같은 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 약학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1에 있어서, n은 1부터 5까지의 정수이며, R은 벤젠고리에 하나 이상 치환되어 있는 치환기로서, 수소, F, Cl, 메톡시, OH, NH2, NO2, 3, 4-디메톡시, 2, 4-디메톡시, 시아노, 탄소 수 1 - 6 개의 알킬, 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 치환된 탄소 수 1 - 6 개의 알킬, 4-메톡시벤질옥시, t-부톡시카르보닐, 탄소 수 2 - 6 개의알케닐, 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 치환된 탄소 수 2 - 6 개의알케닐, 탄소 수 2 - 6 개의 알키닐, 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 치환된 탄소 수 2 - 6 개의 알키닐, 및 탄소 수 3 - 7 개의 시클로알킬 중에서 선택된다.
일반식 (I) 화합물의 약학적으로 허용되는 염으로는 일반적으로 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 초산염, 푸마르산염, 말레산염, 시트르산염, 젖산염, 옥살산염 등을 들 수 있다.
본 발명은, 다음의 화학식 2에 나타낸 것과 같은, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 기하 이성체 (Ia), (Ib) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 각각의 이성체 (Ia)와 (Ib)는 크로마토그래피법에 의해서 분리될 수 있고, 약학적으로 허용되는 이들의 염은 재결정에 의하여 분리될 수 있다.
이하에서는 일반식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조하는 방법에 대하여 설명한다. 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 다음의 반응식 1에 나타낸 것과 같이 화합물 (II)를 일반식 (III)으로 표시되는 포스포러스 일리드 또는 일반식 (IV)로 표시되는 포스포네이트와 염기 존재 하에서 반응시켜 제조될 수 있다.
반응식 1에 있어서, n과 R은 각각 앞의 화학식 1에서 정의된 것과 같고, R1과 R2는 각각 탄소 수 1 - 6 개의 알킬, 아릴 또는 아릴알킬을 나타낸다.
반응식 1에 나타낸 것과 같이 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 제조하기 위해서는 염기가 필요하며, 이 때 사용 가능한 염기의 예로는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 알카리금속 히드리드, 알카리금속 아미드, 알카리금속 히드록시드, 포타슘 t-부톡시드 등을 들 수 있다. 반응온도는 일반적으로 -40℃ 내지 25℃가 적당하다. 또한 일반식 (II)의 화합물에 대하여 일반식 (III) 또는 (IV)의 화합물을 1 내지 5 당량 사용할 수 있지만, 1.5 당량이 적당하다. 반응시간은 10분 내지 100시간이 가능하지만, 적당하게는 30분이 소요된다. 반응 용매로는 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 에틸 아세테이트, N, N-디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있다.
실시예
이하에서는 실시예를 통하여 일반식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물의 제조방법을 상세히 설명한다. 그러나, 실시예는 본 발명의 예시에 불과할 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
1. 퀴누클리딘 화합물의 제조
다음의 실시예 1 내지 36은 아래에 나타낸 것과 같은 반응식 2에 따라 일반식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조하는 방법 및 그 생성물을 확인한 데이터를 나타낸 것이며, 이들의 구조는 다음의 표 1에 정리되어 있는 것과 같다.
n R t-Boc 3,4-dimethoxy 4-OMe Me H Cl CN NO2
1 I-1a - I-1c I-1d I-1e I-1f I-1g I-1h
2 I-2a I-2b I-2c I-2d I-2e I-2f I-2g I-2h
3 I-3a I-3b I-3c I-3d I-3e I-3f I-3g I-3h
4 I-4a - I-4c I-4d I-4e I-4f I-4g I-4h
5 I-5a - I-5c I-5d I-5e I-5f I-5g I-5h
실시예 1
3-[4-(t-부톡시 카르보닐아미노벤질옥시메틸)-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄(화합물 I-1a) 염산 염의 제조
질소 분위기에서 NaH (33 mg, 1.10 mmol)를 THF 4.0 mL에 혼탁시키고 0℃로 냉각시킨 후, THF 1.0 mL에 용해시킨 3-[4-(t-부톡시 카르보닐아미노벤질옥시메틸)-이소옥사졸-5-일]-메틸 에틸 포스포네이트 (515 mg, 1.13 mmol)를 천천히 가하였다. 30분 동안 교반한 후 THF 0.6 mL에 용해시킨 3-퀴누클리딘온 (95 mg, 0.76 mmol)을 가하고 온도를 실온으로 올려서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고 CH2Cl2(10.0 mL) 유기층을 추출하여 증류수 (5.0 mL×5)로 brine으로 세척한 후, MgSO4로 건조하여 감압 하에서 용매를 제거하고 감압 농축액을 관 크로마토그래피 (톨루엔 : EtOAc : MeOH = 15 : 5 : 2, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v)로 분리 정제하여 (Z), (E)-이성체를 합하여 52%의 수율로 I-1a의 (Z)-이성체 (노란색 오일, 115 mg) 및 (E)-이성체 (연노란색 고체, 52 mg )를 얻었으며, 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-1a (Z) : Rf= 0.19 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, 2H,J= 8.5 Hz, ArH), 7.25 (d, 2H,J= 8.5 Hz, ArH), 6.21 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 6.04 (s, 1H, =C H -), 4.56 (s, 2H, -C H 2 OCH2Ar), 4.49 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.79 (s, 2H, =CC H 2 N-), 2.98 - 2.82 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.56 (t, 1H, -C H C=), 1.88 - 1.60 (m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-), 1.50 (s, 9H, -C(C H 3 )3);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 168.37, 161.42, 154.83, 152.71, 138.20, 131.70, 128.79, 118.42, 106.44, 100.82, 80.32, 72.09, 62.99, 55.70, 47.24, 33.35, 28.24, 27.29; MS (EI, m/z) : 426 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1730 (C=O), 1666 (C=C 비닐), 1606 및 1541 (C=C ar), 1247, 1173 및 1098 (C-O) cm-1
I-1a (E) : Rf= 0.13 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, 2H,J= 8.0 Hz, ArH), 7.26 (d, 2H,J= 8.2 Hz, ArH), 6.11 (s, 1H, =C H -), 6.08 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 4.55 (s, 2H, -C H 2 OCH2Ar), 4.49 (2, 2H, -OC H 2 Ar), 3.58 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.44 (t, 1H, -C H C=), 2.98 - 2.85 (m, 6H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 1.86 - 1.62 (m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-), 1.50 (s, 9H, -C(C H 3 )3);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 168.72, 161.83, 154.10, 153.23, 138.74, 132.16, 129.30, 118.93, 106.55, 101.66, 80.84, 72.64, 63.49, 56.68, 47.74, 28.76, 27.69, 26.57; MS (EI, m/z) : 426 (M+1); FT-IR (neat) : 2947 (C-H al), 1721 (C=O), 1671 (C=C 비닐), 1611 및 1541 (C=C ar), 1247, 1172 및 1083 (C-O) cm-1; mp 146 - 150℃
실시예 2
3-[4-(t-부톡시 카르보닐아미노벤질옥시에틸)-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-2a) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 NaH (30 mg, 1.00 mmol), 3-[4-(t-부톡시 카르보닐아미노벤질옥시에틸)-이소옥사졸-5-일]-메틸 에틸 포스포네이트 (471 mg, 1.01 mmol) 및 3-퀴누클리딘온 (84 mg, 0.67 mmol)을 반응시켜 I-2a의 (Z)-이성체 (연한 황색 고체 113 mg)와 I-2a의 (E)-이성체 (갈색 오일, 117 mg)를 얻었으며((E), (Z)-이성체 종합 수율 78%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을제조하였다.
I-2a (Z) : Rf= 0.19 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, 2H,J= 8.2 Hz, ArH), 7.20 (d, 2H,J= 8.3 Hz, ArH), 6.15 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.87 (s, 1H, =C H -), 4.44 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.74 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.68 (t, 2H,J= 6.5 Hz, -CH2C H 2 O-), 3.00 - 2.82 (m, 6H, -N(C H 2 CH2)2CH- 및 -C H 2 CH2O-), 2.49 (t, 1H, -C H C=), 1.80 - 1.65 (m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-), 1.50 (s, 9H, -C(C H 3 )3);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.87, 161.21, 153.28, 145.70, 130.85, 128.78, 127.64, 123.59, 106.89, 101.88, 71.70, 68.82, 55.66, 47.29, 33.23, 27.09, 26.85, 21.10; MS (EI, m/z) : 440 (M+1); FT-IR (neat) : 2947 (C-H al), 1730 (C=O), 1666 (C=C 비닐), 1606 및 1536 (C=C ar), 1247, 1173 및 1093 (C-O) cm-1; mp 140 - 148℃
I-2a (E) : Rf= 0.13 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26 (d, 2H,J= 8.4 Hz, ArH), 7.11 (d, 2H,J= 9.0 Hz, ArH), 5.95 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.89 (s, 1H, =C H -), 4.38 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.63 (t, 2H,J= 6.5 Hz, -CH2C H 2 O-), 3.35(t, 1H,J= 3.0 Hz, -C H C=), 3.48 (s, 2H, =CC H 2 N-), 2.88 - 2.78 (m, 6H, -N(C H 2 CH2)2CH- 및 -C H 2 CH2O-), 1.72 - 1.63 (m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-), 1.43 (s, 9H, -C(C H 3 )3);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 168.15, 161.93, 153.58, 153.34, 138.63, 132.80, 128.97, 118.93, 106.63, 102.67, 80.72, 73.05, 68.34, 56.65, 47.73, 28.79, 27.64, 27.20, 26.62; MS (EI, m/z) : 440 (M+1); FT-IR (neat) : 2947 (C-H al), 1716 (C=O), 1671 (C=C 비닐), 1606 및 1541 (C=C ar), 1247, 1173 및 1103 (C-O) cm-1
실시예 3
3-[4-(t-부톡시 카르보닐아미노벤질옥시프로필)-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-3a) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 NaH (25 mg, 0.83 mmol), 3-[4-(t-부톡시 카르보닐아미노벤질옥시프로필)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (409 mg, 0.85 mmol) 및 3-퀴누클리딘온 (71 mg, 0.58 mmol)을 반응시켜 I-3a의 (Z)-이성체 (연노란색 오일, 91 mg)와 I-3a의 (E)-이성체 (노란색 오일, 22 mg)를 얻었으며(수율 (Z), (E)-이성체 43%), 이들을 확인한 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-3a (Z) : Rf= 0.19 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, 2H,J= 8.2 Hz, ArH), 7.26 (d, 2H,J= 8.0 Hz, ArH), 6.19 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.78 (s, 1H, =C H -), 4.45 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.77 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.49 (t, 2H,J= 6.1 Hz, -(CH2)2C H 2 O-), 3.05 - 2.84 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.75 (t, 2H,J= 7.4 Hz, -C H 2 (CH2)2O-), 2.55 (t, 1H, -C H C=), 1.96 (m, 2H, -CH2C H 2 CH2O-), 1.90 - 1.70 (m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-), 1.51 (s, 9H, -C(C H 3 )3) ;13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.68, 163.39, 154.12, 152.81, 137.99, 132.58, 128.36, 118.52, 106.47, 101.21, 79.99, 72.38, 68.57, 55.64, 47.15, 33.22, 28.35, 28.19, 27.26, 22.58; MS (EI, m/z) : 454 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1726 (C=O), 1666 (C=C 비닐), 1606 및 1536 (C=C ar), 1247, 1173 및 1108 (C-O) cm-1
I-3a (E) : Rf= 0.13 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, 2H,J= 8.3 Hz, ArH), 7.24 (d, 2H,J= 8.3 Hz, ArH), 6.05 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.88 (s, 1H, =C H -), 4.44 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.62 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.50 (t, 2H,J= 6.0 Hz, -(CH2)2C H 2 O-), 3.49 (t, 1H, -C H C=), 3.05 - 2.88 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.74 (t, 2H,J= 7.7 Hz, -C H 2 (CH2)2O-), 1.96 (m, 2H, -CH2C H 2 CH2O-), 1.90 - 1.70(m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-), 1.52 (s, 9H, -C(C H 3 )3);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.56, 163.46, 152.60, 152.17, 137.86, 132.87, 128.50, 118.43, 106.48, 101.89, 80.42, 72.53, 68.96, 56.14, 47.30, 39.63, 28.31, 27.11, 26.01, 22.80; MS (EI, m/z) : 454 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1731 (C=O), 1671 (C=C 비닐), 1606 및 1541 (C=C ar), 1247, 1173 및 1108 (C-O) cm-1
실시예 4
3-[4-(t-부톡시 카르보닐아미노벤질옥시부틸)-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-4a) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 NaH (24 mg, 0.81 mmol), 3-[4-(t-부톡시 카르보닐아미노벤질옥시부틸)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (400 mg, 0.81 mmol) 및 3-퀴누클리딘온 (67 mg, 0.54 mmol)을 반응시켜 I-4a의 (Z)-이성체 (노란색 오일, 46 mg)와 I-4a의 (E)-이성체 (노란색 오일, 46 mg)를 얻었으며(수율 (Z), (E)-이성체 36%), 이들을 확인한 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-4a (Z) : Rf= 0.19 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, 2H,J= 8.1 Hz, ArH), 7.26 (d, 2H,J= 8.1 Hz, ArH), 6.19 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.82(s, 1H, =C H -), 4.43 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.78 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.46 (t, 2H,J= 6.0 Hz, -(CH2)3C H 2 O-), 3.00 - 2.84 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.66 (t, 2H,J= 7.3 Hz, -C H 2 (CH2)3O-), 2.53 (t, 1H, -C H C=), 1.88 - 1.62 (m, 8H, -N(CH2C H 2 )2CH- 및 -CH2(C H 2 )2CH2O-), 1.52 (s, 9H, -C(CH3)3);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.71, 163.78, 153.79, 152.80, 137.88, 132.88, 128.47, 118.45, 106.71, 101.22, 80.24, 72.42, 69.39, 55.70, 47.25, 33.26, 29.08, 28.28, 27.29, 25.61, 25.06; MS (EI, m/z) : 468 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1726 (C=O), 1666 (C=C 비닐), 1611 및 1536 (C=C ar), 1252, 1173 및 1098 (C-O) cm-1
I-4a (E) : Rf= 0.13 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, 2H,J= 8.3 Hz, ArH), 7.22 (d, 2H,J= 8.3 Hz, ArH), 6.05 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.89 (s, 1H, =C H -), 4.41 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.61 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.50 (t, 1H, -C H C=), 3.47 (t, 2H,J= 6.1 Hz, -(CH2)3C H 2 O-), 3.02 - 2.88 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.64 (t, 2H,J= 7.1 Hz, -C H 2 (CH2)3O-), 1.90 - 1.60 (m, 8H, -N(CH2C H 2 )2CH- 및 -CH2(C H 2 )2CH2), 1.50 (s, 9H, -C(CH3)3);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.45, 163.67, 152.73, 151.65, 137.83, 132.92, 128.40, 118.40, 106.59,101.78, 80.30, 72.42, 69.46, 56.00, 47.20, 29.13, 28.27, 27.01, 25.86, 25.62, 24.98; MS (EI, m/z) : 468 (M+1); FT-IR (neat) : 2927 (C-H al), 1726 (C=O), 1661 (C=C 비닐), 1606 및 1532 (C=C ar), 1247, 1173 및 1102 (C-O) cm-1
실시예 5
3-[4-(t-부톡시 카르보닐아미노벤질옥시펜틸)-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-5a) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 NaH (12 mg, 0.39 mmol), 3-[4-(t-부톡시 카르보닐아미노벤질옥시펜틸)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (200 mg, 0.39 mmol) 및 3-퀴누클리딘온 (33 mg, 0.26 mmol)을 반응시켜 I-5a의 (Z)-이성체(노란색 오일, 16 mg)와 I-5a의 (E)-이성체 (노란색 오일, 23 mg)를 얻었으며((Z), (E)-이성체 31%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-5a (Z): Rf= 0.19 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, 2H,J= 8.4 Hz, ArH), 7.24 (d, 2H,J= 8.3 Hz, ArH), 6.21 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.83 (s, 1H, =C H -), 4.43 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.82 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.43 (t, 2H,J= 6.3 Hz, -(CH2)4C H 2 O-), 3.08 - 2.88 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.64 (t, 2H,J= 7.3 Hz, -C H 2 (CH2)4O-), 2.56 (t, 1H, -C H C=), 1.90 - 1.76 (m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-),1.70 - 1.67 (m, 4H, -CH2C H 2 CH2C H 2 CH2O-), 1.50 (m, 11H, -C(CH3)3및 -(CH2)2C H 2 - (CH2)2O-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.56, 164.03, 152.87, 152.39, 137.90, 133.20, 128.53, 118.61, 107.28, 101.50, 80.40, 72.51, 69.86, 56.61, 47.26, 33.33, 33.14, 29.36, 28.39, 27.11, 25.93; MS (EI, m/z) : 482 (M+1); FT-IR (neat) : 2927 (C-H al), 1726 (C=O), 1666 (C=C 비닐), 1606 및 1536 (C=C ar), 1247, 1173 및 1098 (C-O) cm-1
I-5a (E) : Rf= 0.13 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, 2H,J= 8.3 Hz, ArH), 7.23 (d, 2H,J= 8.6 Hz, ArH), 6.07 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.89 (s, 1H, =C H -), 4.42 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.63 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.53 (t, 1H,J= 3.0 Hz, -C H C=), 3.43 (t, 2H,J= 6.5 Hz, -(CH2)4C H 2 O-), 3.05 - 2.89 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.63 (t, 2H,J= 7.6 Hz, -C H 2 (CH2)4O-), 1.90 - 1.74 (m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-), 1.72 - 1.68 (m, 4H, -CH2C H 2 CH2C H 2 CH2O-), 1.53 - 1.40 (m, 11H, -C(CH3)3및 -(CH2)2C H 2 (CH2)2O-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.38, 163.85, 151.50, 150.96, 137.75, 133.05, 128.50, 118.42, 106.84, 101.98, 80.46, 72.45, 69.85, 55.77, 47.04, 29.65, 29.35, 28.31, 28.08, 26.96, 25.76; MS (EI, m/z) :482 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1726 (C=O), 1671 (C=C 비닐), 1606 및 1541 (C=C ar), 1252, 1168 및 1103 (C-O) cm-1
실시예 6
3-[2-(3,4-디메톡시벤질옥시에틸)-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-2b) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 NaH (17 mg, 0.57 mmol), 3-[2-(3,4-디메톡시벤질옥시에틸)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (235 mg, 0.57 mmo;) 및 3-퀴누클리딘온 (47 mg, 0.38 mmol)을 반응시켜 I-2b의 (Z)-이성체 (노란색 오일, 25 mg)와 I-2b의 (E)-이성체 (노란색 오일, 10 mg)을 얻었으며((Z), (E)-이성체 25%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-2b (Z) : Rf= 0.20 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.86 - 6.83 (m, 3H, ArH), 6.18 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.92 (s, 1H, =C H -), 4.47 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.87 (s, 3H, -OC H 3 ), 3.86 (s, 3H, -OC H 3 ), 3.79 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.74 (t, 2H,J= 6.6 Hz, -CH2C H 2 O-), 3.05 - 2.83 (m, 6H, -C H 2 CH2O- 및 -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.53 (t, 1H,J= 3.0 Hz, -C H C=), 1.90 - 1.70 (m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-);13C NMR (75MHz,CDCl3) : δ 167.79, 161.53, 153.83, 148.96, 148.54, 130.54, 120.20, 110.94, 110.79, 106.69, 101.85, 72.82, 67.79, 55.85, 55.74, 47.29, 33.30, 27.28, 26.81; MS (EI, m/z) : 385 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1666 (C=C 비닐), 1596 및 1521 (C=C ar), 1267 (C-O al), 1098 (C-O ar) cm-1
I-2b (E) : Rf= 0.15 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.87 - 6.83 (m, 3H, ArH), 6.05 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.97 (s, 1H, =C H -), 4.48 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.87 (s, 3H, -OC H 3 ), 3.87 (s, 3H, -OC H 3 ), 3.74 (t, 2H,J= 6.6 Hz, -CH2C H 2 O-), 3.59 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.48 (t, 1H, -C H C=), 3.01 - 2.89 (m, 6H, -C H 2 CH2O- 및 -N(C H 2 CH2)2CH-), 1.87 - 1.71 (m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.68, 161.45, 152.77, 148.98, 130.55, 130.54, 120.20, 110.96, 110.80, 106.27, 102.30, 72.88, 67.85, 55.89, 55.76, 47.29, 27.14, 26.78, 26.09; MS (EI, m/z) : 385 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1671 (C=C 비닐), 1596 및 1527 (C=C ar), 1272 (C-O al), 1108 (C-O ar) cm-1
실시예 7
3-[2-(3,4-디메톡시벤질옥시프로필)-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-3b) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 NaH (17 mg, 0.57 mmol), 3-[2-(3,4-디메톡시벤질옥시프로필)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (240 mg, 0.56 mmo;) 및 3-퀴누클리딘온 (47 mg, 0.38 mmol)을 반응시켜 I-3b의 (Z)-이성체 (노란색 오일, 38 mg), I-3b의 (E)-이성체(노란색 오일, 21 mg)을 얻었으며((Z), (E)-이성체 40%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-3b (Z) : Rf= 0.20 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.88 - 6.82 (m, 3H, ArH), 6.17 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.83 (s, 1H, =C H -), 4.43 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.87 (s, 3H, -OC H 3 ), 3.85 (s, 3H, -OC H 3 ), 3.80 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.50 (t, 2H,J= 6.2 Hz, -(CH2)2C H 2 O-), 3.05 - 2.80 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.74 (t, 2H,J= 7.5 Hz, -C H 2 (CH2)2O-), 2.53 (t, 1H, -C H C=), 2.05 - 1.93 (m, 2H, -CH2C H 2 CH2O-), 1.90 - 1.70 (m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.76, 163.43, 153.92, 148.86, 148.41, 130.81, 120.12, 110.90, 110.76, 106.59, 101.25, 72.77, 68.90, 55.78, 55.70, 46.79, 33.26, 28.27, 25.48, 22.78; MS (EI, m/z) : 399 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1671 (C=C 비닐), 1596 및 1521 (C=Car), 1267 (C-O al), 1102 (C-O ar) cm-1
I-3b (E) : Rf= 0.15 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.89 - 6.82 (m, 3H, ArH), 6.04 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.87 (s, 1H, =C H -), 4.44 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.89 (s, 3H, -OC H 3 ), 3.87 (s, 3H, -OC H 3 ), 3.58 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.52 (t, 2H,J= 6.3 Hz, -(CH2)2C H 2 O-), 3.45 (t, 1H, -C H C=), 3.02 - 2.83 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.75 (t, 2H,J= 7.6 Hz, -C H 2 (CH2)2O-), 2.05 - 1.96 (m, 2H, -CH2C H 2 CH2O-), 1.89 - 1.70 (m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-) ;13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.77, 163.43, 153.28, 148.97, 148.53, 130.89, 120.21, 111.00, 110.84, 106.12, 101.66, 72.88, 69.01, 55.88, 55.80, 47.35, 28.35, 27.20, 26.22, 22.82; MS (EI, m/z) : 399 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1671 (C=C 비닐), 1596 및 1527 (C=C ar), 1272 (C-O al), 1108 (C-O ar) cm-1
실시예 8
3-[4-메톡시벤질옥시메틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-1c) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 NaH (17 mg, 0.57 mmol), 3-[4-메톡시벤질옥시메틸)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (210 mg, 0.57 mmo;) 및 3-퀴누클리딘온 (47 mg, 0.38 mmol)을 반응시켜 I-1c의 (Z)-이성체 (노란색 오일, 42 mg)와 I-1c의 (E)-이성체 (노란색 오일, 30 mg)을 얻었으며((Z), (E)-이성체 58%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-1c (Z) : Rf= 0.23 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, 2H,J= 8.4 Hz, ArH), 6.88 (d, 2H,J= 8.5 Hz, ArH), 6.21 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 6.06 (s, 1H, =C H -), 4.56 (s, 2H, -C H 2 OCH2Ar), 4.48 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.79 (s, 3H, -OC H 3 ), 2.98 - 2.82 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.53 (t, 1H,J= 2.7 Hz, -C H C=), 1.88 - 1.70 (m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 168.41, 161.49, 159.31, 155.11, 129.50, 128.02, 113.78, 106.39, 100.78, 72.09, 62.94, 55.80, 55.17, 47.32, 33.42, 27.40; MS (EI, m/z) : 341 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1661 (C=C 비닐), 1616 및 1522 (C=C ar), 1257 (C-O al), 1098 (C-O ar) cm-1
I-1c (E): Rf= 0.17 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, 2H,J= 8.2 Hz, ArH), 6.89 (d, 2H,J= 8.3 Hz, ArH), 6.12 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 6.10 (s, 1H, =C H -), 4.56 (s, 2H, -C H 2 OCH2Ar), 4.50 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.81 (s, 3H, -OC H 3 ), 3.61 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.47 (t, 1H, -C H C=), 3.02 - 2.90 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 1.88 - 1.70 (m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 168.24, 161.49, 159.42, 153.40, 130.05, 129.61, 113.86, 106.21, 101.29, 72.25, 63.00, 56.28, 55.25, 47.35, 27.25, 26.13; MS (EI, m/z) : 341 (M+1); FT-IR (neat) : 2947 (C-H al), 1676 (C=C 비닐), 1616 및 1522 (C=C ar), 1252 (C-O al), 1093 (C-O ar) cm-1
실시예 9
3-[4-메톡시벤질옥시에틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-2c) 염산 염의 제조
질소 분위기에서, 포타슘t-부톡시드(36 mg, 0.31 mmol)에 THF 0.5 mL를 가하고 THF 0.3 mL에 용해시킨 3-[4-메톡시벤질옥시에틸)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (99 mg, 0.26 mmol)를 천천히 가하였다. 30분 동안 교반한 후 THF 0.1 mL에 용해시킨 3-퀴누클리딘온 (21 mg, 0.17 mmol)을 천천히 가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고 CH2Cl2(10.0 mL)와 증류수(5.0 mL×5)로 유기층을 추출하고, brine으로 세척한 후, MgSO4로 건조하여 감압 하에서 용매를 제거하고 감압 농축액을 관 크로마토그래피 (톨루엔 : EtOAc : MeOH = 15 : 5 : 2, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3))로 분리 정제하여 I-2c의 (Z)-이성체 (노란색 오일, 19 mg)와 I-2c의 (E)-이성체 (노란색 오일, 7 mg)을 얻었으며((Z), (E)-이성체 43%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-2c (Z) : Rf= 0.23 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, 2H,J= 9.1 Hz, ArH), 6.88 (d, 2H,J= 8.5 Hz, ArH), 6.25 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.97 (s, 1H, =C H -), 4.47 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.94 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.81 (s, 3H, -OC H 3 ), 3.72 (t, 2H,J= 6.2 Hz, -CH2C H 2 O-), 3.18 - 3.00 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.95 (t, 2H,J= 6.5 Hz, -C H 2 CH2O-), 2.63 (t, 1H, -C H C=), 1.97 - 1.78 (m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 166.85, 161.75, 159.23, 147.98, 130.10, 129.33, 113.81, 108.37, 102.74, 72.66, 67.77, 55.28, 55.02, 47.07, 32.60, 26.78, 26.02; MS (EI, m/z) : 355 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1666 (C=C 비닐), 1616 및 1522 (C=C ar), 1257 (C-O al), 1103 (C-O ar) cm-1
I-2c (E) : Rf= 0.23 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, 2H,J= 8.8 Hz, ArH), 6.88 (d, 2H,J= 8.5 Hz, ArH), 6.13 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 6.05 (s, 1H, =C H -), 4.47 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.94 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.81 (s, 3H, -OC H 3 ), 3.75 (t, 2H,J= 6.2 Hz, -CH2C H 2 O-), 3.25 - 3.11 (m, 5H, -N(C H 2 CH2)2CH- 및 -C H C=), 2.95 (t, 2H,J= 6.3 Hz, -C H 2 CH2O-), 2.05 - 1.88 (m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 166.88, 162.22, 159.69, 144.95, 130.46, 129.72, 114.23, 109.37, 104.31, 73.15, 68.15, 55.70, 55.38, 47.28, 27.15, 26.77, 24.78; MS (EI, m/z) : 355 (M+1); FT-IR (neat) : 2927 (C-H al), 1676 (C=C 비닐), 1616 및 1522 (C=C ar), 1257 (C-O al), 1108 (C-O ar) cm-1
실시예 10
3-[4-메톡시벤질옥시프로필-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-3c) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 NaH (17 mg, 0.57 mmol), 3-[4-메톡시벤질옥시프로필)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (225 mg, 0.57 mmo;) 및 3-퀴누클리딘온 (47 mg, 0.38 mmol)을 반응시켜 I-3c의 (Z)-이성체 (노란색 오일, 25 mg)와 I-3c의 (E)-이성체 (노란색 고체, 22 mg) 을 얻었으며((Z), (E)-이성체34%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-3c (Z) : Rf= 0.23 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, 2H,J= 8.9 Hz, ArH), 6.87 (d, 2H,J= 8.7 Hz, ArH), 6.19 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.84 (s, 1H, =C H -), 4.42 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.81 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.80 (s, 3H, -OC H 3 ), 3.47 (t, 2H,J= 6.1 Hz, -(CH2)2C H 2 O-), 3.06 - 2.85 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.67 (t, 2H,J= 7.4 Hz, -C H 2 (CH2)2O-), 2.54 (t, 1H,J= 3.0 Hz, -C H C=), 1.91 - 1.65 (m, 6H, -N(CH2C H 2 )2CH- 및 -CH2C H 2 CH2O-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.77, 163.39, 158.99, 154.39, 130.34, 129.06, 113.59, 106.41, 101.18, 72.44, 68.77, 55.73, 55.08, 47.25, 33.31, 28.27, 27.37, 22.73; MS (EI, m/z) : 369 (M+1); FT-IR (neat) : 2957 (C-H al), 1666 (C=C 비닐), 1621 및 1522 (C=C ar), 1257 (C-O al), 1103 (C-O ar) cm-1
I-3c (E) : Rf= 0.23 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, 2H,J= 8.6 Hz, ArH), 6.87 (d, 2H,J= 8.5 Hz, ArH), 6.04 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.89(s, 1H, =C H -), 4.42 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.80 (s, 3H, -OC H 3 ), 3.59 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.47 (m, 2H, -(CH2)2C H 2 O- 및 -C H C=), 3.01 - 2.88 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.65 (t, 2H,J= 7.1 Hz, -C H 2 (CH2)2O-), 1.90 - 1.60 (m, 6H, -N(CH2C H 2 )2CH- 및 -CH2C H 2 CH2O-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.62, 163.29, 158.99, 153.44, 130.34, 129.06, 113.59, 105.89, 101.50, 72.42, 68.77, 56.24, 55.06, 47.24, 28.24, 28.27, 27.12, 26.18, 22.67; MS (EI, m/z) : 369 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1676 (C=C 비닐), 1601 및 1522 (C=C ar), 1252 (C-O al), 1043 (C-O ar) cm-1; mp 136 - 140℃
실시예 11
3-[4-메톡시벤질옥시부틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-4c) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 NaH (17 mg, 0.57 mmol), 3-[4-메톡시벤질옥시부틸)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (235 mg, 0.57 mmo;) 및 3-퀴누클리딘온 (48 mg, 0.38 mmol)을 반응시켜 I-4c의 (Z)-이성체 (노란색 오일, 70 mg)와 I-4c의 (E)-이성체 (노란색 오일, 64 mg) 을 얻었으며((Z), (E)-이성체 92%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-4c (Z) : Rf= 0.23 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, 2H,J= 8.5 Hz, ArH), 6.86 (d, 2H,J= 8.5 Hz, ArH), 6.15 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.81 (s, 1H, =C H -), 4.42 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.78 (s, 5H, =CC H 2 N- 및 -OC H 3 ), 3.49 (t, 2H,J= 6.2 Hz, -(CH2)3C H 2 O-), 3.00 - 2.80 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.74 (t, 2H,J= 7.5 Hz, -C H 2 (CH2)3O-), 2.49 (t, 1H,J= 2.7 Hz, -C H C=), 2.00 - 1.66 (m, 8H, -N(CH2C H 2 )2CH- 및 -CH2(C H 2 )2CH2O-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.73, 163.82, 159.07, 153.51, 130.55, 129.19, 113.71, 106.84, 101.30, 72.54, 69.47, 55.74, 55.24, 47.34, 33.30, 29.19, 27.28, 25.72, 25.06; MS (EI, m/z) : 383 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1666 (C=C 비닐), 1616 및 1522 (C=C ar), 1257 (C-O al), 1103 (C-O ar) cm-1
I-4c (E) : Rf= 0.17 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, 2H,J= 8.2 Hz, ArH), 6.85 (d, 2H,J= 8.5 Hz, ArH), 6.01 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.85 (s, 1H, =C H -), 4.42 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.77 (s, 3H, -OC H 3 ), 3.54 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.49 (t, 2H,J= 6.2 Hz, -(CH2)3C H 2 O-), 3.43 (t, 1H, -C H C=), 2.98 - 2.80 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.72 (t, 2H,J= 7.6 Hz, -C H 2 (CH2)3O-), 2.00 -1.66 (m, 8H, -N(CH2C H 2 )2CH- 및 -CH2(C H 2 )2CH2O-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 166.84, 163.88, 159.12, 155.80, 130.54, 129.23, 113.75, 108.13, 102.77, 72.60, 69.47, 55.36, 55.26, 47.03, 29.21, 26.57, 25.66, 25.05, 24.93; MS (EI, m/z) : 383(M+1); FT-IR (neat) : 2947 (C-H al), 1666 (C=C 비닐), 1621 및 1522 (C=C ar), 1257 (C-O al), 1103 (C-O ar) cm-1
실시예 12
3-[4-메톡시벤질옥시펜틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-5c) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 potassiumtert-butoxide (67 mg, 0.60 mmol), 3-[4-메톡시벤질옥시펜틸)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (201 mg, 0.47 mmo;) 및 3-퀴누클리딘온 (39 mg, 0.31 mmol)을 반응시켜 I-5c의 (Z)-이성체 (노란색 오일, 28 mg)와 I-5c의 (E)-이성체(노란색 오일, 6 mg) 을 얻었으며((Z), (E)-이성체 28%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-5c (Z) : Rf= 0.23 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, 2H,J= 8.7 Hz, ArH), 6.87 (d, 2H,J= 8.7 Hz, ArH), 6.18 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.83(s, 1H, =C H -), 4.41 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.79 (s, 5H, =CC H 2 N- 및 -OC H 3 ), 3.43 (t, 2H,J= 6.5 Hz, -(CH2)4C H 2 O-), 3.00 - 2.80 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.64 (t, 2H,J= 7.6 Hz, -C H 2 (CH2)4O-), 2.52 (t, 1H,J= 3.0 Hz, -C H C=), 1.88 - 1.60 (m, 8H, -N(CH2C H 2 )2CH- 및 -CH2C H 2 CH2C H 2 CH2O-), 1.50 - 1.40 (m, 2H, -(CH2)2C H 2 (CH2)2O-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.76, 163.88, 159.03, 154.05, 130.61, 129.15, 113.67, 106.64, 101.18, 72.46, 69.78, 55.76, 55.18, 47.31, 33.35, 29.35, 28.11, 27.38, 25.88, 25.74; MS (EI, m/z) : 397 (M+1); FT-IR (neat) : 2947 (C-H al), 1666 (C=C 비닐), 1621 및 1522 (C=C ar), 1257 (C-O al), 1098 (C-O ar) cm-1
I-5c (E) : Rf= 0.17 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, 2H,J= 8.6 Hz, ArH), 6.87 (d, 2H,J= 8.7 Hz, ArH), 6.06 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.89 (s, 1H, =C H -), 4.42 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.80 (s, 3H, -OC H 3 ), 3.64 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.54 (t, 2H, -C H C=), 3.44 (t, 2H,J= 6.5 Hz, -(CH2)4C H 2 O-), 3.06 - 2.92 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.64 (t, 2H,J= 7.6 Hz, -C H 2 (CH2)4O-), 1.90 - 1.60 (m, 8H,-N(CH2C H 2 )2CH- 및 -CH2C H 2 CH2C H 2 CH2O-), 1.50 - 1.40 (m, 2H, -(CH2)2C H 2 (CH2)2O-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.44, 164.35, 159.54, 148.87, 131.09, 129.62, 114.17, 108.10, 102.92, 72.96, 70.24, 56.02, 55.68, 47.53, 29.81, 28.51, 27.16, 26.28, 26.24, 25.67; MS (EI, m/z) : 397 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1666 (C=C 비닐), 1616 및 1522 (C=C ar), 1257 (C-O al), 1103 (C-O ar) cm-1
실시예 13
3-[4-메틸벤질옥시메틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-1d) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 NaH (20 mg, 0.67 mmol), 3-[4-메틸벤질옥시메틸)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (200 mg, 0.57 mmo;) 및 3-퀴누클리딘온 (47 mg, 0.38 mmol)을 반응시킨 후, 관 크로마토그래피 (n-헥산 : EtOAc : MeOH = 10 : 20 : 3, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v)로 분리 정제하여 I-1d의 (Z)-이성체(노란색 고체, 57 mg)와 I-1d의 (E)-이성체 (노란색 오일, 47 mg)을 얻었으며((Z), (E)-이성체 75%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-1d (Z) : Rf= 0.20 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, 2H,J= 8.1 Hz, ArH), 7.16 (d, 2H,J= 7.9 Hz, ArH), 6.22 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 6.08 (s, 1H, =C H -), 4.59 (s, 2H, -C H 2 OCH2Ar), 4.52 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.80 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.06 - 2.83 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.54 (t, 1H, -C H C=), 2.35 (s, 3H, -C H 3 ), 1.90 - 1.72 (m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 168.43, 161.53, 154.92, 137.59, 134.32, 129.09, 128.00, 106.49, 100.86, 72.37, 63.12, 55.81, 47.35, 33.43, 27.38, 21.10; MS (EI, m/z) : 325 (M+1); FT-IR (neat) : 2947 (C-H al), 1666 (C=C 비닐), 1586 (C=C ar), 1098 (C-O) cm-1; mp 74 - 78℃
I-1d (E) : Rf= 0.14 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, 2H,J= 8.0 Hz, ArH), 7.15 (d, 2H,J= 8.0 Hz, ArH), 6.12 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 6.08 (t, 1H, =C H -), 4.57 (s, 2H, -C H 2 OCH2Ar), 4.51 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.57 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.43 (t, 1H,J= 3.1 Hz, -C H C=), 3.00 - 2.80 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.34 (s, 3H, -C H 3 ), 1.88 - 1.70 (m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3): δ 168.28, 161.37, 154.05, 137.55, 134.24, 129.05, 127.98, 105.89, 101.07, 72.37, 63.08, 56.25, 47.24, 27.22, 26.20, 21.07 ; MS (EI, m/z) : 325 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1666 (C=C 비닐), 1586 (C=C ar), 1103 (C-O) cm-1
실시예 14
3-[4-메틸벤질옥시에틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-2d) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 NaH (16 mg, 0.53 mmol), 3-[4-메틸벤질옥시에틸)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (210 mg, 0.57 mmo;) 및 3-퀴누클리딘온 (48 mg, 0.38 mmol)을 반응시킨 후, 관 크로마토그래피 (n-헥산 : EtOAc : MeOH = 10 : 20 : 3, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v)로 분리 정제하여 I-2d의 (Z)-이성체 (노란색 오일, 28 mg)와 I-2d의 (E)-이성체 (노란색 고체, 22 mg)을 얻었다((Z), (E)-이성체 39%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-2d (Z) : Rf= 0.20 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, 2H,J= 8.0 Hz, ArH), 7.14 (d, 2H,J= 8.0 Hz, ArH), 6.18 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.93 (s, 1H, =C H -), 4.49 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.78 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.73 (t, 2H,J=6.6 Hz, -CH2C H 2 O-) ,3.02 - 2.81 (m, 6H, -N(C H 2 CH2)2CH- 및 -C H 2 CH2O-), 2.52 (t, 1H,J= 3.0 Hz, -C H C=), 2.33 (s, 3H, -C H 3 ), 1.90 - 1.70 (m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.85, 161.53, 154.23, 137.31, 134.90, 128.99, 127.72, 106.57, 101.81, 72.82, 67.94, 55.74, 47.29, 33.63, 27.38, 26.77, 21.06; MS (EI, m/z) : 339 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1671 (C=C 비닐), 1591 및 1522 (C=C ar), 1103 (C-O) cm-1
I-2d (E) : Rf= 0.14 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, 2H,J= 8.0 Hz, ArH), 7.14 (d, 2H,J= 8.0 Hz, ArH), 6.04 (s, 1H,J= 1.9 Hz, 이소옥사졸 4-H), 5.98 (s, 1H, =C H -), 4.50 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.73 (t, 2H,J= 6.5 Hz, -CH2C H 2 O-), 3.57 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.45 (t, 1H,J= 3.0 Hz, -C H C=), 3.00 - 2.86 (m, 6H, -N(C H 2 CH2)2CH- 및 -C H 2 CH2O-), 2.34 (s, 3H, -C H 3 ), 1.88 - 1.70 (m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.69, 161.49, 153.16, 137.32, 134.98, 129.02, 127.74, 106.09, 102.21, 72.88, 68.01, 56.33, 47.38, 27.22, 26.79, 26.24, 21.11; MS (EI, m/z) : 339 (M+1); FT-IR (neat) : 2947 (C-H al),1671 (C=C 비닐), 1586 (C=C ar), 1103 (C-O) cm-1; mp 59 - 63℃
실시예 15
3-[4-메틸벤질옥시프로필-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-3d) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 NaH (16 mg, 0.53 mmol), 3-[4-메틸벤질옥시프로필)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (215 mg, 0.56 mmo;) 및 3-퀴누클리딘온 (47 mg, 0.38 mmol)을 반응시킨 후, 관 크로마토그래피 (n-헥산 : EtOAc : MeOH = 10 : 20 : 3, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v)로 분리 정제하여 I-3d의 (Z)-이성체 (노란색 오일, 15 mg)와 I-3d의 (E)-이성체 (노란색 오일, 37 mg)을 얻었으며((Z), (E)-이성체 39%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-3d (Z) : Rf= 0.20 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, 2H,J= 7.5 Hz, ArH), 7.15 (d, 2H,J= 8.0 Hz, ArH), 6.20 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.85 (s, 1H, =C H -), 4.46 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.85 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.52 (t, 2H,J= 6.2 Hz, -(CH2)2C H 2 O-) ,3.07 - 2.85 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.76 (t, 2H,J= 7.7Hz, -C H 2 (CH2)2O-), 2.54 (t, 1H, -C H C=), 2.34 (s, 3H, -C H 3 ), 1.98 (m, 2H, -CH2C H 2 CH2O-), 1.86 - 1.70 (m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.69, 163.59, 153.16, 137.25, 135.30, 129.01, 127.72, 106.92, 101.49, 72.80, 69.03, 55.60, 47.23, 33.27, 28.40, 27.18, 22.86, 21.10; MS (EI, m/z) : 353 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1671 (C=C 비닐), 1581 (C=C ar), 1103 (C-O) cm-1
I-3d (E) : Rf= 0.14 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, 2H,J= 8.0 Hz, ArH), 7.14 (d, 2H,J= 8.0 Hz, ArH), 6.03 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.87 (s, 1H, =C H -), 4.46 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.56 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.51 (t, 2H,J= 6.3 Hz, -(CH2)2C H 2 O-), 3.45 (t, 1H, -C H C=), 3.01 - 2.84 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.74 (t, 2H,J= 7.6 Hz, -C H 2 (CH2)2O-), 2.33 (s, 3H, -C H 3 ), 2.05 - 1.92 (m, 2H, -CH2C H 2 CH2O- ), 1.86 - 1.71 (m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.69, 163.43, 153.19, 137.20, 135.22, 128.97, 127.70, 106.09, 101.68, 72.77, 68.99, 56.21, 47.25, 28.35, 27.14, 26.18, 22.75, 21.09; MS (EI, m/z) : 353 (M+1); FT-IR (neat) : 2947 (C-H al), 1671 (C=C 비닐), 1581 (C=C ar), 1108(C-O) cm-1
실시예 16
3-[4-메틸벤질옥시부틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-4d) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 NaH (16 mg, 0.53 mmol), 3-[4-메틸벤질옥시부틸)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (220 mg, 0.56 mmo;) 및 3-퀴누클리딘온 (46 mg, 0.37 mmol)을 반응시킨 후, 관 크로마토그래피 (n-헥산 : EtOAc : MeOH = 10 : 20 : 3, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v)로 분리 정제하여 I-4d의 (Z)-이성체 (노란색 고체, 34 mg)와 I-4d의 (E)-이성체 (노란색 오일, 37 mg)을 얻었으며((Z), (E)-이성체 52%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-4d (Z) : Rf= 0.20 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, 2H,J= 8.0 Hz, ArH), 7.14 (d, 2H,J= 8.0 Hz, ArH), 6.19 (s, 1H,J= 2.5 Hz, 이소옥사졸 4-H), 5.85 (s, 1H, =C H -), 4.45 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.81 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.48 (t, 2H,J= 6.1 Hz, -(CH2)3C H 2 O-) ,3.06 - 2.84 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.67 (t,2H,J= 7.3 Hz, -C H 2 (CH2)3O-), 2.54 (t, 1H, -C H C=), 2.34 (s, 3H, -C H 3 ), 1.90 - 1.64 (m, 8H, -N(CH2C H 2 )2CH- 및 -CH2(C H 2 )2CH2O-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.73, 163.82, 153.52, 137.16, 135.41, 128.99, 127.70, 106.84, 101.30, 72.76, 69.59, 55.70, 47.29, 33.31, 29.19, 27.29, 25.72, 25.06, 21.10; MS (EI, m/z) : 367 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1671 (C=C 비닐), 1591 (C=C ar), 1108 (C-O) cm-1; mp 72 - 80℃
I-4d (E): Rf= 0.14 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, 2H,J= 8.1 Hz), 7.13 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 6.03 (s, 1H,J= 1.9 Hz, 이소옥사졸 4-H), 5.88 (s, 1H, =C H -), 4.44 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.56 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.47 (t, 2H,J= 6.1 Hz, -(CH2)3C H 2 O-), 3.46 (t, 1H, -C H C=), 3.01 - 2.82 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.64 (t, 2H,J= 7.3 Hz, -C H 2 (CH2)3O-), 2.33 (s, 3H, -C H 3 ), 1.86 - 1.61 (m, 8H, -N(CH2C H 2 )2CH- 및 -CH2(C H 2 )2CH2O-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.64, 163.69, 152.91, 137.13, 135.34, 128.95, 127.67, 106.19, 101.57, 72.72, 69.55, 56.14, 47.21, 29.16, 27.12, 26.13, 25.65, 25.00, 21.07; MS (EI, m/z) : 367 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1671 (C=C 비닐), 1591 (C=C ar), 1108 (C-O) cm-1
실시예 17
3-[4-메틸벤질옥시펜틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-5d) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 NaH (16 mg, 0.53 mmol), 3-[4-메틸벤질옥시펜틸)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (230 mg, 0.56 mmo;) 및 3-퀴누클리딘온 (47 mg, 0.38 mmol)을 반응시킨 후, 관 크로마토그래피 (n-헥산 : EtOAc : MeOH = 10 : 20 : 3, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v)로 분리 정제하여 I-5d의 (Z)-이성체 (노란색 오일, 54 mg)와 I-5d의 (E)-이성체 (노란색 오일, 37 mg )을 얻었으며((Z), (E)-이성체 63%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-5d (Z) : Rf= 0.20 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, 2H,J= 8.0 Hz, ArH), 7.14 (d, 2H,J= 7.9 Hz, ArH), 6.18 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.83 (s, 1H, =C H -), 4.45 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.80 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.44 (t, 2H,J= 6.5 Hz, -(CH2)4C H 2 O-), 3.05 - 2.82 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.65 (t, 2H,J= 7.6 Hz, -C H 2 (CH2)4O-), 2.53 (t, 1H, -C H C=), 2.33 (s, 3H, -C H 3 ), 1.90 - 1.60 (m, 8H,-N(CH2C H 2 )2CH- 및 -CH2C H 2 CH2C H 2 CH2O-), 1.50 - 1.40 (m, 2H, -(CH2)2C H 2 (CH2)2O-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.72, 163.90, 153.68, 137.09, 135.48, 128.97, 127.68, 106.77, 101.26, 72.70, 69.91, 55.72, 47.29, 33.32, 29.37, 28.13, 27.32, 25.90, 25.76, 21.09; MS (EI, m/z) : 381 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1671 (C=C 비닐), 1586 (C=C ar), 1103 (C-O) cm-1
I-5d (E) : Rf= 0.14 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz) δ 7.17 (d, 2H,J= 8.0 Hz, ArH), 7.09 (d, 2H,J= 8.0 Hz, ArH), 6.00 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.84 (s, 1H, =C H -), 4.40 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.53 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.50 - 3.40 (m, 3H, -C H C= 및 -(CH2)4C H 2 O-), 2.98 - 2.80 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.59 (t, 2H,J= 7.6 Hz, -C H 2 (CH2)4O-), 2.29 (s, 3H, -C H 3 ), 1.80 - 1.55 (m, 8H, -N(CH2C H 2 )2CH- 및 -CH2C H 2 CH2C H 2 CH2O-), 1.45 - 1.38 (m, 2H, -(CH2)2C H 2 (CH2)2O-) ;13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.53, 163.70, 152.84, 137.01, 135.32, 128.86, 127.59, 106.11, 101.50, 72.58, 69.81, 56.05, 47.11, 29.24, 27.97, 27.05, 26.05, 25.73, 25.66, 20.85; MS (EI, m/z) : 381 (M+1); FT-IR (neat) : 2947 (C-H al), 1676 (C=C 비닐), 1591 (C=C ar), 1108 (C-O) cm-1
실시예 18
3-[벤질옥시메틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-1e) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 NaH (18 mg, 0.60 mmol), 3-[벤질옥시메틸)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (200 mg, 0.59 mmo;) 및 3-퀴누클리딘온 (49 mg, 0.39 mmol)을 반응시켜 I-1e의 (Z)-이성체 (노란색 고체, 38 mg)와 I-1e의 (E)-이성체 (노란색 오일, 45 mg)을 얻었으며((Z), (E)-이성체 69%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-1e (Z) : Rf= 0.19 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.30 (m, 5H, phenyl-H), 6.23 (t, 1H, 이소옥사졸 4-H), 6.09 (s, 1H, =C H -), 4.62 (s, 2H, -C H 2 OCH2Ar), 4.57 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.81 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.05 - 2.84 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.55 (t, 1H, -C H C=), 1.88 - 1.70 (m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 168.45, 161.39, 155.03, 137.35, 128.38, 127.80, 106.41, 100.79, 72.45, 63.30, 55.77, 47.31, 33.40, 27.36; MS (EI, m/z) : 311(M+1); FT-IR (neat) : 2947 (C-H al), 1666 (C=C 비닐), 1586 및 1457 (C=C ar), 1098 (C-O) cm-1; mp 70 - 75℃
I-1e (E) : Rf= 0.16 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.30 (m, 5H, phenyl-H), 6.13 (s, 1H, =C H -), 6.09 (t, 1H,J= 2.0 Hz, 이소옥사졸 4-H), 4.61 (s, 2H, -C H 2 OCH2Ar), 4.57 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.59 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.46 (t, 1H,J= 3.0 Hz, -C H C=), 3.01 - 2.86 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 1.88 - 1.70 (m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 168.36, 161.31, 154.24, 137.36, 128.38, 127.84, 105.88, 101.06, 72.53, 63.31, 56.32, 47.31, 27.28, 26.25; MS (EI, m/z) : 311 (M+1); FT-IR (neat) : 2947 (C-H al), 1666 (C=C 비닐), 1581 및 1462 (C=C ar), 1103 (C-O) cm-1
실시예 19
3-[벤질옥시에틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-2e) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 NaH (17 mg, 0.57 mmol), 3-[벤질옥시에틸)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (200 mg, 0.57 mmo;) 및 3-퀴누클리딘온 (47 mg, 0.38 mmol)을 반응시켜 I-2e의 (Z)-이성체 (노란색 오일, 14 mg)와 I-2e의 (E)-이성체 (노란색 오일, 30 mg) 을 얻었으며((Z), (E)-이성체 36%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-2e (Z) : Rf= 0.19 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.28 (m, 5H, ArH), 6.17 (t, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.92 (s, 1H, =C H -), 4.54 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.80 - 3.74 (m, 4H, =CC H 2 N- 및 -CH2C H 2 O-), 3.00 - 2.80 (m, 6H, -N(C H 2 CH2) 2 CH- 및 -C H 2 CH2O-), 2.51 (t, 1H, -C H C=), 1.86 - 1.67 (m, 4H, -N(CH2C H 2 ) 2 CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.82, 161.42, 154.34, 137.94, 128.25, 127.54, 106.49, 101.71, 72.88, 68.08, 55.76, 47.30, 33.33, 27.37, 26.74; MS (EI, m/z) : 325 (M+1); FT-IR (neat) : 2947 (C-H al), 1661 (C=C 비닐), 1591 (C=C ar), 1108 (C-O) cm-1
I-2e (E) : Rf= 0.16 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.25 (m, 5H, ArH), 6.04 (t, 1H,J= 2.0 Hz, 이소옥사졸 4-H), 5.98 (s, 1H, =C H -), 4.54 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.75 (t, 2H,J= 6.6 Hz, -CH2C H 2 O-), 3.56 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.43(t, 1H,J= 3.0 Hz, =CC H 2 N-), 3.00 - 2.86 (m, 6H, -N(C H 2 CH2) 2 CH- 및 -C H 2 CH2O-), 1.85 - 1.66 (m, 4H, -N(CH2C H 2 ) 2 CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.62, 161.46, 152.50, 138.03, 128.34, 127.60, 106.40, 102.32, 73.00, 68.19, 56.21, 47.33, 27.15, 26.79, 26.08; MS (EI, m/z) : 325 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1671 (C=C 비닐), 1586 (C=C ar), 1108 (C-O) cm-1
실시예 20
3-[벤질옥시프로필-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-3e) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 NaH (17 mg, 0.57 mmol), 3-[벤질옥시프로필)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (210 mg, 0.57 mmo;) 및 3-퀴누클리딘온 (48 mg, 0.38 mmol)을 반응시켜 I-3e의 (Z)-이성체 (노란색 오일, 27 mg)와 I-3e의 (E)-이성체 (노란색 오일, 8 mg)을 얻었으며((Z), (E)-이성체 27%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-3e (Z) : Rf= 0.19 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.28 (m, 5H, phenyl-H), 6.20 (t, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.85 (s, 1H, =C H -), 4.51 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.84 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.54 (t, 2H,J= 6.3 Hz, -(CH2)2C H 2 O-), 3.10 - 2.88 (m, 4H, -N(C H 2 CH2) 2 CH-), 2.77 (t, 2H,J= 7.6 Hz, -C H 2 (CH2)2O-), 2.56 (t, 1H, -C H C=), 2.04 - 1.94 (m, 2H, -CH2C H 2 CH2O-),1.89 - 1.74 (m, 4H, -N(CH2C H 2 ) 2 CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.60, 163.58, 152.45, 138.35, 128.32, 127.60, 107.11, 101.57, 72.93, 69.19, 55.53, 47.21, 33.15, 28.37, 27.00, 22.85; MS (EI, m/z) : 339 (M+1); FT-IR (neat) : 2947 (C-H al), 1666 (C=C 비닐), 1586 (C=C ar), 1108 (C-O) cm-1
I-3e (E) : Rf= 0.16 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.30 (m, 5H, phenyl-H), 6.04 (t, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.88 (s, 1H, =C H -), 4.51 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.58 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.54 (t, 2H,J= 6.2 Hz, -(CH2)2C H 2 O-), 3.46 (t, 1H, -C H C=), 3.02 - 2.83 (m, 4H, -N(C H 2 CH2) 2 CH-), 2.75 (t, 2H,J= 7.6 Hz, -C H 2 (CH2)2O-), 2.04 - 1.94 (m, 2H, -CH2C H 2 CH2O-), 1.87 - 1.70 (m, 4H, -N(CH2C H 2 ) 2 CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.95, 163.93, 152.08, 138.81, 128.78, 128.04, 127.99, 107.10, 102.44, 73.39, 69.66, 56.50, 47.71, 28.81, 27.49, 26.34, 23.25; MS (EI, m/z) : 339 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al),1646 (C=C 비닐), 1581 (C=C ar), 1113 (C-O) cm-1
실시예 21
3-[벤질옥시부틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-4e) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 potassiumtert-butoxide (124 mg, 1.05 mmol), 3-[벤질옥시부틸)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (334 mg, 0.87 mmo;) 및 3-퀴누클리딘온 (73 mg, 0.58 mmol)을 반응시켜 I-4e의 (Z)-이성체 (노란색 고체, 73 mg)와 I-4e의 (E)-이성체 (노란색 오일, 38 mg)을 얻었으며((Z), (E)-이성체 54%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-4e (Z) : Rf= 0.19 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.24 (m, 5H, phenyl-H), 6.18 (t, 1H,J= 2.4 Hz, 이소옥사졸 4-H), 5.84 (s, 1H, =C H -), 4.49 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.79 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.49 (t, 2H,J= 6.0 Hz, -(CH2)3C H 2 O-), 3.02 - 2.81 (m, 4H, -N(C H 2 CH2) 2 CH-), 2.67 (t, 2H,J= 7.3 Hz, -C H 2 (CH2)3O-), 2.51 (t, 1H, -C H C=), 1.86 - 1.64 (m, 8H, -CH2(C H 2 )2CH2O- 및 -N(CH2C H 2 ) 2 CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.75, 163.70, 153.93, 138.41, 128.23, 127.48,127.39, 106.63, 101.17, 72.80, 69.70, 55.70, 47.25, 33.28, 29.11, 27.30, 25.64, 24.97; MS (EI, m/z) : 353 (M+1); FT-IR (neat) : 2947 (C-H al), 1666 (C=C 비닐), 1591 (C=C ar), 1098 (C-O) cm-1; mp 56 - 58℃
I-4e (E) : Rf= 0.15 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.26 (m, 5H, phenyl-H), 6.02 (t, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.88 (s, 1H, =C H -), 4.48 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.55 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.49 (t, 2H,J= 6.0 Hz, -(CH2)3C H 2 O-), 3.44 (t, 1H, -C H C=), 3.00 - 2.81 (m, 4H, -N(C H 2 CH2) 2 CH-), 2.65 (t, 2H,J= 7.4 Hz, -C H 2 (CH2)3O-), 1.80 - 1.64 (m, 8H, -CH2(C H 2 )2CH2O- 및 -N(CH2C H 2 ) 2 CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.67, 163.57, 153.47, 138.39, 128.20, 127.46, 127.38, 105.95, 101.39, 72.77, 69.69, 56.25, 47.27, 29.11, 27.13, 26.24, 25.60, 24.93; MS (EI, m/z) : 353 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1671 (C=C 비닐), 1581 (C=C ar), 1103 (C-O) cm-1
실시예 22
3-[벤질옥시펜틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-5e) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 NaH (16 mg, 0.53 mmol),3-[벤질옥시펜틸)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (225 mg, 0.57 mmo;) 및 3-퀴누클리딘온 (47 mg, 0.38 mmol)을 반응시켜 I-5e의 (Z)-이성체 (노란색 오일, 27 mg)와 I-5e의 (E)-이성체 (노란색 오일, 10 mg)을 얻었으며((Z), (E)-이성체 27%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-5e (Z) : Rf= 0.20 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.38 - 7.28 (m, 5H, phenyl-H), 6.18 (t, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.84 (s, 1H, =C H -), 4.49 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.80 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.49 (t, 2H,J= 6.6 Hz, -(CH2)4C H 2 O-), 3.06 - 2.84 (m, 4H, -N(C H 2 CH2) 2 CH-), 2.64 (t, 2H,J= 7.1 Hz, -C H 2 (CH2)4O-), 2.53 (t, 1H, -C H C=), 1.90 - 1.61 (m, 8H, -CH2C H 2 CH2C H 2 CH2O- 및 -N(CH2C H 2 ) 2 CH-), 1.51 - 1.40 (m, 2H, -(CH2)2C H 2 (CH2)2O-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.65, 163.86, 153.11, 138.49, 128.26, 127.54, 127.43, 106.87, 101.30, 72.81, 69.74, 55.57, 47.19, 33.20, 29.33, 28.09, 27.14, 25.86, 25.72; MS (EI, m/z) : 367 (M+1); FT-IR (neat) : 2957 (C-H al), 1661 (C=C 비닐), 1591 (C=C ar), 1098 (C-O) cm-1
I-5e (E) : Rf= 0.15 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) ;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.38 - 7.30 (m, 5H, phenyl-H), 6.06 (s, 1H, =C H -), 5.89 (t, 1H, 이소옥사졸 4-H), 4.49 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.64 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.55 - 3.45 (m, 3H, -C H C= 및 -(CH2)4C H 2 O-), 3.09 - 2.90 (m, 4H, -N(C H 2 CH2) 2 CH-), 2.64 (t, 2H,J= 7.4 Hz, -C H 2 (CH2)4O-), 1.90 - 1.61 (m, 8H, -CH2C H 2 CH2C H 2 CH2O- 및 -N(CH2C H 2 ) 2 CH-), 1.51 - 1.40 (m, 2H, -CH2CH2C H 2 CH2CH2O-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.36, 163.85, 150.89, 130.86, 128.31, 127.58, 127.50, 106.89, 102.00, 72.89, 69.49, 55.92, 47.19, 29.37, 28.09, 26.98, 25.76, 25.26, 25.02; MS (EI, m/z) : 367 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1676 (C=C 비닐), 1581 (C=C ar), 1108 (C-O) cm-1
실시예 23
3-[4-클로로벤질옥시메틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-1f) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 NaH (16 mg, 0.53 mmol), 3-[4-클로로벤질옥시메틸)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (210 mg, 0.56 mmo;) 및 3-퀴누클리딘온 (47 mg, 0.38 mmol)을 반응시킨 후, 관 크로마토그래피 (n-헥산 : EtOAc : MeOH = 10 : 20 : 3, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v)로 분리 정제하여 I-1f의 (Z)-이성체 (노란색 오일, 19 mg)와 I-1f의 (E)-이성체 (노란색오일, 33 mg)을 얻었으며((Z), (E)-이성체 40%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-1f (Z) : Rf= 0.21 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.27 (m, 4H, ArH), 6.24 (t,J= 2.5 Hz, 1H, 이소옥사졸 4-H), 6.08 (s, 1H, =C H -), 4.60 (s, 2H, -C H 2 OCH2Ar), 4.52 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.84 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.08 - 2.87 (m, 4H, -N(C H 2 CH2) 2 CH-), 2.57 (t, 1H,J= 3.0 Hz, -C H C=), 1.93 - 1.75 (m, 4H, -N(CH2C H 2 ) 2 CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 168.44, 161.26, 154.05, 135.94, 131.85, 129.19, 128.62, 106.87, 100.97, 71.70, 63.44, 55.69, 47.29, 33.34, 27.16; MS (EI, m/z) : 345 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1666 (C=C 비닐), 1586 (C=C ar), 1098 (C-O) cm-1
I-1f (E): Rf= 0.14 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.27 (m, 4H, ArH), 6.11 (s, 1H, =C H -), 6.09 (t, 1H,J= 2.0 Hz, 이소옥사졸 4-H), 4.59 (s, 2H, -C H 2 OCH2Ar), 4.52 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.59 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.45 (t, 1H,J=3.1 Hz, -C H C=), 3.04 - 2.83 (m, 4H, -N(C H 2 CH2) 2 CH-), 1.88 - 1.72 (m, 4H, -N(CH2C H 2 ) 2 CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 168.48, 161.10, 154.16, 135.89, 133.65, 129.18, 128.59, 105.95, 101.10, 71.70, 63.40, 56.29, 47.31, 27.30, 26.21; MS (EI, m/z) : 345 (M+1); FT-IR (neat) : 2947 (C-H al), 1671 (C=C 비닐), 1586 (C=C ar), 1098 (C-O) cm-1
실시예 24
3-[4-클로로벤질옥시에틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-2f) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 NaH (16 mg, 0.53 mmol), 3-[4-클로로벤질옥시에틸)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (220 mg, 0.57 mmo;) 및 3-퀴누클리딘온 (47 mg, 0.38 mmol)을 반응시킨 후, 관 크로마토그래피 (n-헥산 : EtOAc : MeOH = 10 : 20 : 3, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v)로 분리 정제하여 I-2f의 (Z)-이성체 (연한 황색 고체, 10 mg)와 I-2f의 (E)-이성체 (노란색 오일, 18 mg)을 얻었으며((Z), (E)-이성체 21%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-2f (Z) : Rf= 0.20 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.24 (m, 4H, ArH), 6.22 (t, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.94 (s, 1H, =C H -), 4.51 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.86 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.76 (t, 2H,J= 6.6 Hz, -CH2C H 2 O-), 3.10 - 2.91 (m, 6H, -N(C H 2 CH2) 2 CH- 및 -C H 2 CH2- O-), 2.58 (t, 1H, -C H C=), 1.94 - 1.78 (m, 4H, -N(CH2C H 2 ) 2 CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.60, 161.49, 151.98, 136.56, 132.00, 128.95, 128.55, 107.28, 102.13, 72.22, 68.26, 55.49, 47.21, 33.12, 26.90, 26.85; MS (EI, m/z) : 359 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1666 (C=C 비닐), 1586 (C=C ar), 1108 (C-O) cm-1; mp 71 - 73℃
I-2f (E) : Rf= 0.14 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.23 (m, 4H, ArH), 6.05 (t,J= 1.7 Hz, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.95 (s, 1H, =C H -), 4.49 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.74 (t, 2H,J= 6.6 Hz, -CH2C H 2 O-), 3.58 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.44 (t, 1H,J= 3.0 Hz, -C H C=), 3.04 - 2.84 (m, 6H, -N(C H 2 CH2) 2 CH- 및 -C H 2 CH2O-), 1.89 - 1.71 (m, 4H, -N(CH2C H 2 ) 2 CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.58, 161.33, 151.86, 136.54, 133.36, 128.88, 128.49, 106.57, 102.38, 72.18, 68.23, 56.02,47.22, 27.08, 26.77, 25.88; MS (EI, m/z) : 359 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1671 (C=C 비닐), 1591 (C=C ar), 1103 (C-O) cm-1
실시예 25
3-[4-클로로벤질옥시프로필-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-3f) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 NaH (16 mg, 0.53 mmol), 3-[4-클로로벤질옥시프로필)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (230 mg, 0.57 mmo;) 및 3-퀴누클리딘온 (48 mg, 0.38 mmol)을 반응시킨 후, 관 크로마토그래피 (n-헥산 : EtOAc : MeOH = 10 : 20 : 3, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v)로 분리 정제하여 I-3f의 (Z)-이성체 (갈색 오일, 14 mg)와 I-3f의 (E)-이성체 (갈색 오일, 57 mg)을 얻었으며((Z), (E)-이성체 50%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-3f (Z) : Rf= 0.21 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.25 (m, 4H, ArH), 6.21 (t, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.85 (s, 1H, =C H -), 4.47 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.84 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.53 (t, 2H,J= 6.2 Hz, -(CH2)2C H 2 O-), 3.10 - 2.88 (m,4H, -N(C H 2 CH2) 2 CH-), 2.77 (t, 2H,J= 7.6 Hz, -(CH2)2C H 2 O-), 2.57 (t, 1H, -C H C=), 2.05 - 1.94 (m, 2H, -CH2C H 2 CH2O-), 1.89 - 1.78 (m, 4H, -N(C H 2 CH2) 2 CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.61, 163.46, 152.55, 136.87, 131.67, 128.87, 128.46, 107.08, 101.51, 72.10, 69.27, 55.57, 47.25, 33.16, 28.27, 27.02, 22.83; MS (EI, m/z) : 373 (M+1); FT-IR (neat) : 2947 (C-H al), 1671 (C=C 비닐), 1586 (C=C ar), 1098 (C-O) cm-1
I-3f (E) : Rf= 0.14 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.24 (m, 4H, ArH), 6.03 (t, 1H,J= 2.0 Hz, 이소옥사졸 4-H), 5.86 (s, 1H, =C H -), 4.46 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.56 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.52 (t, 2H,J= 6.2 Hz, -(CH2)2C H 2 O-), 3.44 (t, 1H, -C H C=), 2.99 - 2.85 (m, 4H, -N(C H 2 CH2) 2 CH-), 2.74 (t, 2H,J= 7.6 Hz, -(CH2)2C H 2 O-), 2.04 - 1.92 (m, 2H, -CH2C H 2 CH2O-), 1.86 - 1.72 (m, 4H, -N(C H 2 CH2) 2 CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.77, 163.30, 153.36, 136.84, 133.21, 128.85, 128.43, 106.05, 101.61, 72.09, 69.26, 56.24, 47.28, 28.24, 27.18, 26.21, 22.75; MS (EI, m/z) : 373 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al),1676 (C=C 비닐), 1581 (C=C ar), 1103 (C-O) cm-1
실시예 26
3-[4-클로로벤질옥시부틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-4f) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 NaH (16 mg, 0.53 mmol), 3-[4-클로로벤질옥시부틸)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (235 mg, 0.57 mmo;) 및 3-퀴누클리딘온 (47 mg, 0.38 mmol)을 반응시킨 후, 관 크로마토그래피 (n-헥산 : EtOAc : MeOH = 10 : 20 : 3, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v)로 분리 정제하여 I-4f의 (Z)-이성체 (연한 황색 고체, 28 mg)와 I-4f의 (E)-이성체 (황색 고체, 47 mg)을 얻었으며((Z), (E)-이성체 51%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-4f (Z) : Rf= 0.21 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.24 (m, 4H, ArH), 6.19 (t, 1H,J= 2.6 Hz, 이소옥사졸 4-H), 5.85 (s, 1H, =C H -), 4.45 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.81 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.49 (t, 2H,J= 6.0 Hz, -(CH2)3C H 2 O-), 3.06 - 2.83 (m, 4H, -N(C H 2 CH2) 2 CH-), 2.67 (, 2Ht,J= 7.2 Hz, -C H 2 (CH2)3O-),2.57 (t, 1H,J= 2.9 Hz, -C H C=), 1.88 - 1.66 (m, 8H, -N(C H 2 CH2) 2 CH- 및 -CH2(C H 2 )2CH2O-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.79, 163.74, 153.57, 137.03, 133.20, 128.86, 128.47, 106.84, 101.29, 72.09, 69.94, 55.73, 47.32, 33.32, 29.15, 27.29, 25.72, 25.01; MS (EI, m/z) : 387 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1666 (C=C 비닐), 1581 (C=C ar), 1098 (C-O) cm-1; mp 78 - 82℃
I-4f (E) : Rf= 0.14 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.22 (m, 4H, ArH), 6.02 (t, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.87 (s, 1H, =C H -), 4.37 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.55 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.47 (t, 2H,J= 6.1 Hz, -(CH2)3C H 2 O-), 3.44 (t, 1H, -C H C=), 3.00 - 2.86 (m, 4H, -N(C H 2 CH2) 2 CH-), 2.64 (t, 2H,J= 7.3 Hz, -C H 2 (CH2)3O-), 1.81 - 1.65 (m, 8H, -N(C H 2 CH2) 2 CH- 및 -CH2(C H 2 )2CH2O-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.73, 163.57, 153.43, 136.97, 133.14, 128.79, 128.40, 106.04, 101.46, 72.02, 69.87, 56.25, 47.28, 29.11, 27.18, 26.24, 25.64, 24.93; MS (EI, m/z) : 387 (M+1); FT-IR (neat) : 2947 (C-H al), 1671 (C=C 비닐), 1581 (C=C ar), 1103 (C-O) cm-1; mp 49 - 53℃
실시예 27
3-[4-클로로벤질옥시펜틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-5f) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 NaH (17 mg, 0.57 mmol), 3-[4-클로로벤질옥시펜틸)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (245 mg, 0.57 mmo;) 및 3-퀴누클리딘온 (48 mg, 0.38 mmol)을 반응시킨 후, 관 크로마토그래피 (n-헥산 : EtOAc : MeOH = 10 : 20 : 3, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v)로 분리 정제하여 I-5f의 (Z)-이성체 (연노란색 오일, 35 mg)와 I-5f의 (E)-이성체 (노란색 오일, 58 mg)을 얻었으며((Z), (E)-이성체 61%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-5f (Z) : Rf= 0.21 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz) δ 7.32 - 7.24 (m, 4H, ArH), 6.18 (t, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.83 (s, 1H, =C H -), 4.44 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.79 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.45 (t, 2H,J= 6.4 Hz, -(CH2)4C H 2 O-), 3.02 - 2.82 (m, 4H, -N(C H 2 CH2) 2 CH-), 2.65 (t, 2H,J= 7.5 Hz, -C H 2 (CH2)4O-), 2.53 (t, 1H, -C H C=), 1.88 - 1.70 (m, 8H, -N(C H 2 CH2) 2 CH- 및 -CH2C H 2 CH2C H 2 CH2O-), 1.50 - 1.40 (m, 2H, -(CH2)2C H 2 (CH2)2O-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.73, 163.82, 153.71, 137.07, 133.10, 128.82, 128.40, 106.73, 101.22, 72.00, 70.21, 55.68, 47.25, 33.30, 29.29, 28.05, 27.29, 25.85, 25.69; MS (EI, m/z) : 401 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1661 (C=C 비닐), 1581 (C=C ar), 1093 (C-O) cm-1
I-5f (E) : Rf= 0.14 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz) δ 7.31 - 7.22 (m, 4H, ArH), 6.02 (t, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.86 (s, 1H, =C H -), 4.43 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.56 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.44 (m, 3H, -(CH2)4C H 2 O- 및 -C H C=), 3.00 - 2.81 (m, 4H, -N(C H 2 CH2) 2 CH-), 2.62(t, 2H,J= 7.4 Hz, -C H 2 (CH2)4O-), 1.85 - 1.58 (m, 8H-N(C H 2 CH2) 2 CH- 및 -CH2C H 2 CH2-C H 2 CH2O-), 1.48 - 1.40 (m, 2H, -(CH2)2C H 2 (CH2)2O-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.68, 163.70, 153.25, 137.05, 133.10, 128.80, 128.39, 106.08, 101.50, 71.98, 70.21, 56.24, 47.28, 29.28, 28.01, 27.17, 26.22, 25.82, 25.72; MS (EI, m/z) : 401 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1671 (C=C 비닐), 1581 (C=C ar), 1103 (C-O) cm-1
실시예 28
3-[4-시아노벤질옥시메틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-1g) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 NaH (17 mg, 0.57 mmol), 3-[4-시아노벤질옥시메틸)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (200 mg, 0.55 mmo;) 및 3-퀴누클리딘온 (46 mg, 0.37 mmol)을 반응시켜 I-1g의 (Z)-이성체 (노란색 오일, 12 mg)와 I-1g의 (E)-이성체 (노란색 오일, 20 mg)을 얻었으며((Z), (E)-이성체 26%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-1g (Z) : Rf= 0.21 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, 2H,J= 8.2 Hz, ArH), 7.44 (d, 2H,J= 8.2 Hz, ArH), 6.25 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 6.08 (s, 1H, =C H -), 4.55 (s, 2H, -C H 2 OCH2Ar), 4.50 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.82 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.07 - 2.85 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.57 (t, 1H, -C H C=), 1.91 - 1.70 (m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 168.64, 160.87, 154.56, 142.99, 132.25, 127.86, 118.70, 111.54, 106.63, 100.83, 71.38, 63.88, 55.73, 47.29, 33.35, 27.17; MS (EI, m/z) : 336 (M+1); FT-IR (neat) : 2927 (C-H al), 2239 (CN), 1671 (C=C 비닐), 1576 (C=C ar), 1103 (C-O) cm-1
I-1g (E) : Rf= 0.15 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, 2H,J= 8.2 Hz, ArH), 7.45 (d, 2H,J= 8.0 Hz, ArH), 6.14 (s, 1H, =C H -), 6.12 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 4.64 (s, 2H, -C H 2 OCH2Ar), 4.62 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.66 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.51 (t, 1H,J= 2.8 Hz, -C H C=), 3.10 - 2.90 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 1.90 - 1.70 (m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 168.83, 161.24, 152.98, 143.38, 132.68, 128.31, 119.10, 112.04, 106.92, 101.83, 71.89, 64.29, 56.48, 47.66, 27.63, 26.25; MS (EI, m/z) : 336 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 2239 (CN), 1666 (C=C 비닐), 1576 (C=C ar), 1103 (C-O) cm-1
실시예 29
3-[4-시아노벤질옥시에틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-2g) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 NaH (16 mg, 0.53 mmol), 3-[4-시아노벤질옥시에틸)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (215 mg, 0.57 mmo;) 및 3-퀴누클리딘온 (47 mg, 0.38 mmol)을 반응시켜 I-2g의 (Z)-이성체 (노란색 고체, 17 mg)와 I-2g의 (E)-이성체 (노란색 오일, 42 mg)을 얻었으며((Z), (E)-이성체 44%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-2g (Z) : Rf= 0.21 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, 2H,J= 8.0 Hz, ArH), 7.41 (d, 2H,J= 8.2 Hz, ArH), 6.18 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.91 (s, 1H, =C H -), 4.58 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.81 - 3.78 (m, 4H, -CH2C H 2 O- 및 =CC H 2 N-), 3.01 - 2.80 (m, 6H, -N(C H 2 CH2)2CH- 및 -C H 2 CH2O-), 2.52 (t, 1H,J= 2.9 Hz, -C H C=), 1.90 - 1.68 (m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 168.00, 161.14, 154.56, 143.59, 132.10, 127.56, 118.69, 111.20, 106.45, 101.62, 71.88, 68.66, 55.76, 47.27, 33.32, 27.32, 26.76; MS (EI, m/z) : 350 (M+1); FT-IR (neat) : 2947 (C-H al), 2219 (CN), 1666 (C=C 비닐), 1586 (C=C ar), 1103 (C-O) cm-1; mp 82 - 85℃
I-2g (E) : Rf= 0.15 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, 2H,J= 8.3 Hz, ArH), 7.40 (d, 2H,J= 8.3 Hz, ArH), 6.04 (s, 1H,J= 2.0 Hz, 이소옥사졸 4-H), 5.95 (s, 1H, =C H -), 4.58 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.79 (t, 2H,J= 6.5 Hz, -CH2C H 2 O-), 3.56 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.42 (t, 1H,J= 3.1 Hz, -C H C=), 3.00 - 2.80(m, 6H, -N(C H 2 CH2)2CH- 및 -C H 2 CH2O-), 1.86 - 1.67 (m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.92, 161.05, 153.99, 143.60, 132.10, 127.58, 118.70, 111.22, 105.83, 101.93, 71.89, 68.66, 56.30, 47.28, 27.24, 26.74, 26.25; MS (EI, m/z) : 350 (M+1); FT-IR (neat) : 2947 (C-H al), 2229 (CN), 1666 (C=C 비닐), 1576 (C=C ar), 1108 (C-O) cm-1
실시예 30
3-[4-시아노벤질옥시프로필-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-3g) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 NaH (17 mg, 0.57 mmol), 3-[4-시아노벤질옥시프로필)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (225 mg, 0.57 mmo;) 및 3-퀴누클리딘온 (48 mg, 0.38 mmol)을 반응시켜 I-3g의 (Z)-이성체 (노란색 오일, 38 mg)와 I-3g의 (E)-이성체 (노란색 오일, 37 mg)을 얻었으며((Z), (E)-이성체 54%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-3g (Z) : Rf= 0.21 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, 2H,J= 8.1 Hz, ArH), 7.42 (d, 2H,J= 8.2 Hz, ArH), 6.18 (t, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.84(s, 1H, =C H -), 4.54 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.78 (t, 2H, =CC H 2 N-), 3.54 (t, 2H,J= 6.2 Hz, -(CH2)2C H 2 O-), 3.01 - 2.75 (m, 6H, -N(C H 2 CH2)2CH- 및 -C H 2 (CH2)2O-), 2.53 (t, 1H,J= 2.9 Hz, -C H C=), 2.06 - 1.97 (m, 2H, -CH2C H 2 CH2O-), 1.90 - 1.68 (m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.91, 163.27, 154.25, 143.96, 132.10, 127.56, 118.77, 111.11, 106.57, 101.22, 71.84, 69.69, 55.76, 47.29, 33.32, 28.16, 27.32, 22.77; MS (EI, m/z) : 364 (M+1); FT-IR (neat) : 2947 (C-H al), 2229 (CN), 1666 (C=C 비닐), 1581 (C=C ar), 1103 (C-O) cm-1
I-3g (E) : Rf= 0.15 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, 2H,J= 8.3 Hz, ArH), 7.41 (d, 2H,J= 8.5 Hz, ArH), 6.03 (t, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.88 (s, 1H, =C H -), 4.54 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.78 (m, 4H, =CC H 2 N- 및 -(CH2)2C H 2 O-), 3.43 (t, 1H, -C H C=), 3.01 - 2.80 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.76 (t, 2H,J= 7.5 Hz, -C H 2 (CH2)2O-), 2.05 - 1.97 (m, 2H, -CH2C H 2 CH2O-), 1.89 - 1.66 (m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.85, 163.13, 153.84, 143.94, 132.07, 127.54, 118.74, 111.08, 105.85, 101.43, 71.81, 69.66, 56.30, 47.29, 28.09, 27.21, 26.25, 22.69; MS (EI, m/z) : 364 (M+1); FT-IR (neat) : 2947 (C-H al), 2239 (CN), 1671 (C=C 비닐), 1576 (C=C ar), 1103 (C-O) cm-1
실시예 31
3-[4-시아노벤질옥시부틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-4g) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 NaH (17 mg, 0.57 mmol), 3-[4-시아노벤질옥시부틸)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (230 mg, 0.57 mmo;) 및 3-퀴누클리딘온 (47 mg, 0.38 mmol)을 반응시켜 I-4g의 (Z)-이성체 (노란색 고체, 40 mg)와 I-4g의 (E)-이성체 (노란색 오일, 42 mg)을 얻었으며((Z), (E)-이성체 57%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-4g (Z) : Rf= 0.21 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, 2H,J= 8.2 Hz, ArH), 7.42 (d, 2H,J= 8.0 Hz, ArH), 6.17 (t, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.83 (s, 1H, =C H -), 4.53 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.77 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.52 (t, 2H,J= 6.0 Hz, -(CH2)3C H 2 O-), 3.01 - 2.80 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.67 (t, 2H,J= 7.2 Hz, -C H 2 (CH2)3O-), 2.50 (t, 1H,J= 2.9 Hz, -C H C=), 1.87 - 1.64 (m, 8H, -CH2(C H 2 )2CH2O- 및 -N(CH2C H 2 )2CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.85, 163.58,154.27, 144.08, 132.09, 127.54, 118.78, 111.04, 106.55, 101.11, 71.80, 70.35, 55.76, 47.28, 33.30, 29.01, 27.33, 25.64, 24.89; MS (EI, m/z) : 378 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 2229 (CN), 1661 (C=C 비닐), 1581 (C=C ar), 1108 (C-O) cm-1; mp 88 - 90℃
I-4g (E) : Rf= 0.15 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, 2H,J= 7.9 Hz, ArH), 7.42 (d, 2H,J= 8.2 Hz, ArH), 6.03 (t, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.88 (s, 1H, =C H -), 4.53 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.56 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.52 (t, 2H,J= 5.9 Hz, -(CH2)3C H 2 O-), 3.45 (t, 1H, -C H C=), 3.01 - 2.80 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.66 (t, 2H,J= 7.1 Hz, -C H 2 (CH2)3O-), 1.83 - 1.66 (m, 8H, -CH2(C H 2 )2CH2O- 및 -N(CH2C H 2 )2CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.77, 163.47, 153.47, 144.07, 132.09, 127.54, 118.77, 111.08, 105.99, 101.43, 71.80, 70.34, 56.28, 47.29, 29.04, 27.17, 26.21, 25.62, 24.86; MS (EI, m/z) : 378 (M+1); FT-IR (neat) : 2957 (C-H al), 2229 (CN), 1666 (C=C 비닐), 1576 (C=C ar), 1113 (C-O) cm-1
실시예 32
3-[4-시아노벤질옥시펜틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-5g) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 NaH (17 mg, 0.57 mmol), 3-[4-시아노벤질옥시펜틸)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (240 mg, 0.57 mmo;) 및 3-퀴누클리딘온 (48 mg, 0.38 mmol)을 반응시켜 I-5g의 (Z)-이성체 (노란색 오일, 50 mg)와 I-5g의 (E)-이성체 (노란색 오일, 37 mg)을 얻었으며((Z), (E)-이성체 58%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-5g (Z) : Rf= 0.21 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, 2H,J= 8.1 Hz, ArH), 7.36 (d, 2H,J= 8.1 Hz, ArH), 6.12 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.77 (s, 1H, =C H -), 4.46 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.73 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.43 (t, 2H,J= 6.4 Hz, -(CH2)4C H 2 O-), 2.93 - 2.78 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.59 (t, 2H,J= 7.5 Hz, -C H 2 (CH2)4O-), 2.47 (t, 1H,J= 2.7 Hz, -C H C=), 1.77 - 1.60 (m, 8H, -CH2C H 2 CH2C H 2 CH2O- 및 -N(CH2C H 2 )2CH-), 1.42 - 1.39 (m, 2H, -(CH2)2C H 2 (CH2)2O-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 168.21, 164.24, 154.24, 144.67, 132.56, 128.05, 119.28, 111.51, 107.18, 101.69, 72.24, 71.16, 56.19, 47.76, 33.74, 29.72, 28.47, 27.73, 26.31, 26.12; MS (EI, m/z) : 392 (M+1); FT-IR (neat) : 2947 (C-H al), 2239 (CN), 1671 (C=C 비닐), 1581 (C=C ar), 1098 (C-O) cm-1
I-5g (E) : Rf= 0.15 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, 2H,J= 8.3 Hz, ArH), 7.41 (d, 2H,J= 8.3 Hz, ArH), 6.03 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.86 (s, 1H, =C H -), 4.52 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.56 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.48 (t, 2H,J= 6.3 Hz, -(CH2)4C H 2 O-), 3.45 (t, 1H, -C H C=), 3.00 - 2.83 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.63 (t, 2H,J= 7.5 Hz, -C H 2 (CH2)4O-), 1.85 - 1.60 (m, 8H, -CH2C H 2 CH2C H 2 CH2O- 및 -N(CH2C H 2 )2CH-), 1.52 - 1.40 (m, 2H, -(CH2)2C H 2 (CH2)2O-);13C NMR (75MHz, CDCl) : δ 167.67, 163.63, 153.20, 144.15, 132.07, 127.54, 118.78, 111.03, 106.05, 101.49, 71.76, 70.66, 56.24, 47.28, 29.23, 27.96, 27.14, 26.17, 25.80, 25.66; MS (EI, m/z) : 392 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 2239 (CN), 1671 (C=C 비닐), 1576 (C=C ar), 1108 (C-O) cm-1
실시예 33
3-[4-니트로벤질옥시메틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-1h) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 NaH (17 mg, 0.57 mmol), 3-[4-니트로벤질옥시메틸)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (220 mg, 0.57 mmo;) 및 3-퀴누클리딘온 (48 mg, 0.38 mmol)을 실온에서 12시간 동안 반응시켜 I-1h의 (Z)-이성체 (노란색 오일, 31 mg)와 I-1h의 (E)-이성체 (노란색 오일, 16 mg)을 얻었으며((Z), (E)-이성체 35%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-1h (Z) : Rf= 0.19 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, 2H,J= 8.3 Hz, ArH), 7.50 (d, 2H,J= 8.2 Hz, ArH), 6.24 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 6.09 (s, 1H, =C H -), 4.66 (s, 2H, -C H 2 OCH2Ar), 4.65 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.84 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.09 - 2.87 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.57 (t, 1H, -C H C=), 1.91 - 1.70 (m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 168.61, 160.82, 154.28, 147.45, 145.03, 127.84, 123.61, 106.68, 100.87, 71.10, 63.96, 55.66, 47.27, 33.31, 27.09; MS (EI, m/z) : 356 (M+1); FT-IR (neat) : 2947 (C-H al), 1666 (C=C 비닐), 1611 (C=C ar), 1531 및 1347 (N=O), 1108 (C-O) cm-1
I-1h (E) : Rf= 0.14 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, 2H,J= 8.4 Hz, ArH), 7.51 (d, 2H,J= 8.3 Hz, ArH), 6.13 (s, 1H, =C H -), 6.10 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 4.65 (s, 4H, -C H 2 OCH2Ar 및 -OC H 2 Ar), 3.60 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.46 (t, 1H, -C H C=), 3.06 - 2.86 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 1.90 - 1.68 (m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 168.70, 160.77, 154.06, 147.60, 145.09, 127.94, 123.71, 106.09, 101.19, 71.22, 64.03, 56.33, 47.37, 33.30, 27.20; MS (EI, m/z) : 356 (M+1); FT-IR (neat) : 2947 (C-H al), 1666 (C=C 비닐), 1611 (C=C ar), 1527 및 1352 (N=O), 1108 (C-O) cm-1
실시예 34
3-[4-니트로벤질옥시에틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-2h) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 NaH (17 mg, 0.57 mmol), 3-[4-니트로벤질옥시에틸)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (225 mg, 0.56 mmo;) 및 3-퀴누클리딘온 (47 mg, 0.38 mmol)을 실온에서 12시간 동안 반응시켜 I-2h의 (Z)-이성체 (노란색 고체, 24 mg)와 I-2h의 (E)-이성체 (노란색 오일, 7 mg)을 얻었으며((Z), (E)-이성체 22%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-2h (Z) : Rf= 0.19 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, 2H,J= 8.6 Hz, ArH), 7.47 (d, 2H,J= 8.3 Hz, ArH), 6.21 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.93 (s, 1H, =C H -), 4.64 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.88 - 3.70 (m, 4H, -CH2C H 2 O- 및 =CC H 2 N-), 3.10 - 2.85 (m, 6H, -N(C H 2 CH2)2CH- 및 -C H 2 CH2O-), 2.56 (t, 1H,J= 2.8 Hz, -C H C=), 1.92 - 1.74 (m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.87, 161.21, 153.28, 147.35, 145.70, 127.64, 123.59, 106.89, 101.88, 71.70, 68.82, 55.66, 47.29, 33.23, 27.09, 26.85; MS (EI, m/z) : 370 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1661 (C=C 비닐), 1611 (C=C ar), 1522 및 1352 (N=O), 1113 (C-O) cm-1; mp 104 - 109℃
I-2h (E) : Rf= 0.15 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, 2H,J= 8.5 Hz, ArH), 7.47 (d, 2H,J= 8.5 Hz, ArH), 6.06 (s, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.97 (s, 1H, =C H -), 4.64 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.82 (t, 2H,J= 6.4 Hz, -CH2C H 2 O-), 3.60 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.46 (t, 1H,J= 2.8 Hz, -C H C=), 3.06 - 2.86 (m, 6H, -N(C H 2 CH2)2CH- 및 -C H 2 CH2O-), 1.90 - 1.67 (m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-);13C NMR (75MHz,CDCl3) : δ 168.12, 161.58, 152.10, 147.82, 146.10, 128.07, 124.04, 107.09, 102.88, 72.17, 69.23, 56.45, 47.67, 27.53, 27.26, 26.25; MS (EI, m/z) : 370 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1656 (C=C 비닐), 1611 (C=C ar), 1527 및 1352 (N=O), 1108 (C-O) cm-1
실시예 35
3-[4-니트로벤질옥시프로필-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-3h) 염산 염의 제조
NaH (17 mg, 0.57 mmol), 3-[4-니트로벤질옥시프로필)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (240 mg, 0.58 mmo;) 및 3-퀴누클리딘온 (49 mg, 0.39 mmol)을 실온에서 12시간 동안 반응시켜 I-3h의 (Z)-이성체 (노란색 오일, 51 mg)와 I-3h의 (E)-이성체 (노란색 오일, 6 mg)을 얻었으며((Z), (E)-이성체 38%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-3h (Z) : Rf= 0.19 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, 2H,J= 8.8 Hz, ArH), 7.48 (d, 2H,J= 8.9 Hz, ArH), 6.25 (t, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.90 (s, 1H, =C H -), 4.60 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.94 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.59 (t, 2H,J= 6.2 Hz, -(CH2)2C H 2 O-), 3.10 - 2.95 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.80 (t, 2H,J= 7.5Hz, -C H 2 (CH2)2O-), 2.63 (t, 1H,J= 2.8 Hz, -C H C=), 2.10 - 1.80 (m, 6H, -N(CH2C H 2 )2CH- 및 -CH2C H 2 CH2O-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.89, 163.22, 154.21, 147.18, 146.03, 127.51, 123.44, 106.53, 101.21, 71.53, 69.75, 55.73, 47.28, 33.30, 28.11, 27.29, 22.75; MS (EI, m/z) : 384 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1666 (C=C 비닐), 1611 (C=C ar), 1527 및 1352 (N=O), 1113 (C-O) cm-1
I-3h (E) : Rf= 0.15 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, 2H,J= 8.6Hz, ArH), 7.49 (d, 2H,J= 8.5 Hz, ArH), 6.07 (t, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.91 (s, 1H, =C H -), 4.60 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.65 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.59 (t, 2H,J= 6.2 Hz, -(CH2)2C H 2 O-), 3.54 (t, 1H,J= 3.2 Hz, -C H C=), 3.10 - 2.90 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.79 (t, 2H,J= 7.5 Hz, -C H 2 (CH2)2O-), 2.10 - 1.95 (m, 2H, -CH2C H 2 CH2O-), 1.95 - 1.72(m, 4H, -N(CH2C H 2 )2CH-) 및 ;13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 168.37, 163.63, 154.36, 147.69, 146.51, 128.03, 123.99, 106.35, 101.96, 72.06, 70.26, 56.82, 47.81, 28.59, 27.72, 26.76, 23.22; MS (EI, m/z) : 384 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1661 (C=C 비닐), 1611 (C=C ar), 1527 및1352 (N=O), 1108 (C-O) cm-1
실시예 36
3-[4-니트로벤질옥시부틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-4h) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 NaH (17 mg, 0.57 mmol), 3-[4-니트로벤질옥시부틸)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (240 mg, 0.56 mmo;) 및 3-퀴누클리딘온 (39 mg, 0.31 mmol)을 실온에서 12시간 동안 반응시켜 I-4h의 (Z)-이성체 (갈색 고체, 17 mg)와 I-4h의 (E)-이성체 (갈색 오일, 19 mg)을 얻었으며((Z), (E)-이성체 29%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-4h (Z) : Rf= 0.19 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, 2H,J= 8.6 Hz, ArH), 7.49 (d, 2H,J= 8.8 Hz, ArH), 6.19 (t, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.85 (s, 1H, =C H -), 4.59 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.81 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.56 (t, 2H,J= 6.0 Hz, -(CH2)3C H 2 O-), 3.05 - 2.94 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.70 (t, 2H,J= 7.3 Hz, -C H 2 (CH2)3O-), 2.54 (t, 1H, -C H C=), 1.90 - 1.68 (m, 6H, -N(CH2C H 2 )2CH- 및 -CH2(C H 2 )2- CH2O-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.83, 163.63, 153.76, 147.70,146.19, 127.56, 123.56, 106.76, 101.22, 71.60, 70.50, 55.76, 47.32, 33.30, 29.07, 27.28, 25.70, 24.94; MS (EI, m/z) : 398 (M+1); FT-IR (neat) : 2957 (C-H al), 1661 (C=C 비닐), 1576 (C=C ar), 1532 및 1352 (N=O), 1103 (C-O) cm-1; mp 95 - 99℃
I-4h (E) : Rf= 0.15 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, 2H,J= 8.8 Hz, ArH), 7.48 (d, 2H,J= 8.8 Hz, ArH), 6.05 (t, 1H,J= 1.9 Hz, 이소옥사졸 4-H), 5.89 (s, 1H, =C H -), 4.58 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.60 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.55 (t, 2H,J= 6.0 Hz, -(CH2)3C H 2 O-), 3.50 (t, 1H,J= 3.1 Hz, -C H C=), 3.00 - 2.82 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.68 (t, 2H,J= 7.2 Hz, -C H 2 (CH2)3O-), 2.44 (t, 1H, -C H C=), 2.05 - 1.65 (m, 8H, -N(CH2C H 2 )2CH- 및 -CH2(C H 2 )2CH2O-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.62, 163.53, 152.16, 147.80, 146.15, 127.55, 123.55, 106.43, 101.72, 71.57, 70.47, 56.06, 46.85, 29.08, 27.08, 25.94, 25.54, 24.89; MS (EI, m/z) : 398 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1661 (C=C 비닐), 1611 (C=C ar), 1527 및 1352 (N=O), 1108 (C-O) cm-1
실시예 37
3-[4-니트로벤질옥시펜틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 (화합물 I-5h) 염산 염의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 NaH (15 mg, 0.50 mmol), 3-[4-니트로벤질옥시펜틸)-이소옥사졸-5-일-메틸 에틸 포스포네이트 (220 mg, 0.50 mmo;) 및 3-퀴누클리딘온 (42 mg, 0.34 mmol)을 실온에서 12시간 동안 반응시켜 I-5h의 (Z)-이성체 (노란색 오일, 42 mg)와 I-5h의 (E)-이성체 (연노란색 고체, 21 mg)을 얻었으며((Z), (E)-이성체 45%), 이들을 확인한 데이터는 다음과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
I-5h (Z) : Rf= 0.19 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, 2H,J= 8.8 Hz, ArH), 7.47 (d, 2H,J= 8.9 Hz, ArH), 6.17 (t, 1H, 이소옥사졸 4-H), 5.83 (s, 1H, =C H -), 4.57 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.78 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.51 (t, 2H,J= 6.4 Hz, -(CH2)4C H 2 O-), 3.01 - 2.80 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.66 (t, 2H,J= 7.5 Hz, -C H 2 (CH2)4O-), 2.51 (t, 1H, -C H C=), 1.88 - 1.63 (m, 8H, -N(CH2C H 2 )2CH- 및 -CH2C H 2 CH2C H 2 CH2O-), 1.51 - 1.42 (m, 2H, -(CH2)2C H 2 (CH2)2O-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.83, 163.74, 154.31, 147.15, 146.26, 127.54, 123.49, 106.55,101.13, 71.50, 70.77, 55.78, 47.31, 33.32, 29.24, 28.00, 27.37, 25.84, 25.64; MS (EI, m/z) : 412 (M+1); FT-IR (neat) : 2947 (C-H al), 1661 (C=C 비닐), 1581 (C=C ar), 1522 및 1352 (N=O), 1108 (C-O) cm-1
I-5h (E) : Rf= 0.15 (EtOAc : n-헥산 : MeOH = 5 : 5 : 1, 1% 암모니아 수용액 (29% NH3, wt/wt), v/v);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, 2H,J= 8.8 Hz, ArH), 7.48 (d, 2H,J= 8.6 Hz, ArH), 6.04 (t, 1H,J= 1.9 Hz, 이소옥사졸 4-H), 5.88 (s, 1H, =C H -), 4.58 (s, 2H, -OC H 2 Ar), 3.58 (s, 2H, =CC H 2 N-), 3.52 (t, 2H,J= 6.4 Hz, -(CH2)4C H 2 O-), 3.47 (t, 1H,J= 3.2 Hz, -C H C=), 3.05 - 2.84 (m, 4H, -N(C H 2 CH2)2CH-), 2.65 (t, 2H,J= 7.6 Hz, -C H 2 (CH2)4O-), 1.88 - 1.65 (m, 8H, -N(CH2C H 2 )2CH- 및 -CH2C H 2 CH2C H 2 CH2O-), 1.56 - 1.41 (m, 2H, -(CH2)2C H 2 (CH2)2O-);13C NMR (75MHz, CDCl3) : δ 167.73, 163.69, 153.16, 147.70, 146.27, 127.58, 123.56, 106.15, 101.58, 71.57, 70.82, 56.26, 47.32, 29.29, 28.01, 27.18, 26.20, 25.86, 25.72; MS (EI, m/z) : 412 (M+1); FT-IR (neat) : 2937 (C-H al), 1676 (C=C 비닐), 1611 (C=C ar), 1522 및 1357 (N=O), 1108 (C-O) cm-1; mp 124 - 126℃
2. 생리활성 검사
실시예 38
일반식 (I)로 표시되는 본 발명에 따른 화합물의 유용성을 확인하기 위하여, 본 발명에 따른 대표적인 화합물의 무스카린 수용체에 대한 결합 친화력을 다음과 같은 방법으로 시험하였다.
(1) 수용체 서스펜션의 제조
-70℃에 냉동 보관된 수용체 세포 분획을 50㎖당 4.5 ㎖의 Tris 완충용액(50mM Trizma base, 10mM MgCl2, 1nM EDTA, pH 7.4)로 현탁시키고, 단백질 함량을 Bio-Rad DC Protein Assay Kit로 측정한 후, 70-74 mg/㎖ 농도로 조정하였다. 이때 수용체의 함량으로 대변되는 단백질 농도의 설정은 기초실험을 통하여 결정한 것이며, 그 후에 알맞은 부피씩 분주하여 -70℃에 냉동보관 하였다. 이와 같은 방법으로 보관하는 경우 수개월까지 결합 활성에는 변함이 없었다.
(2) 결합 분석
모든 시험의 시료에 대하여 4회 또는 2회 반복하여 실험하였으며, 분석 완충용액으로는 10nM MgCl2와 1mM EDTA를 함유하는 50mM 완충용액(pH 7.2)를 사용하였다. 그리고 반응의 최종 부피는 0.25㎖이었으며, 여기에 50㎖의 더운-리간드와 10㎖의 시험약물이 포함되도록 하였다. 반응은 100㎖의 수용체 서스펜션을 첨가하는 것으로부터 시작하여 27℃에서 60분간 흔들 배양기에서 반응시켰다. 평형결합 분석에서는 [3H] N-메틸-스코폴아민의 12 단계 농도 구배를 사용하였는데, 비선택성 결합은 1mM의 아트로핀 설페이트로 측정하였다. 경쟁 분석에서는 1nM의 [3H] N-메틸-스코폴아민과 10 단계 농도 구배의 표준 약물로 결합 친화도를 측정하였다. 1 단계 약효 검색에서는 두 종류의 농도(0.1mM, 1mM)를 갖는 약물의 수용체에 대한 결합 친화도를 검사하였으며, 그 결과는 다음의 표 2에 나타낸 것과 같다.
실시예, 이성체 1 μM (억제 %)b 10 μM (억제 %)c
M1 M2 M3 M1 M2 M3
17, Z 63.0 44.4 13.1 94.2 83.4 75.5
17, E 56.7 17.6 ≤0.0 85.0 68.5 40.5
18, Z 43.1 7.8 ≤0.0 49.3 20.5 10.5
18, E 34.2 1.7 ≤0.0 51.9 39.4 20.7
19, E 41.2 13.6 ≤0.0 26.3 37.9 15.3
19, Z 43.7 17.3 11.5 48.1 57.4 36.4
20, E 34.9 3.8 5.7 32.0 46.7 21.4
20, Z 40.6 29.6 18.6 84.0 80.5 72.3
37, Z 30.2 27.5 14.2 58.6 76.1 65.5
37, E 18.1 13.8 5.4 71.5 71.3 45.1
표준물질 0.1 μM (억제 %)b 1 μM (억제 %)b
M1 M2 M3 M1 M2 M3
Pirenzepine 25.1 <0.0 4.4 77.7 10.8 6.2
P-F-HSD 14.1 <0.0 12.1 66.9 21.5 75.4
b1 μM의 화합물이 M1수용체에 결합된[3H] NMS를 치환시키는 정도
c10 μM의 화합물이 M1수용체에 결합된[3H] NMS를 치환시키는 정도
본 발명에 따라 신규한 퀴누클리딘 화합물, 약학적으로 허용되는 이들의 염 및 그 제조방법이 제공되었다. 본 발명에 따른 신규한 퀴누클리딘 화합물 중 일부에서 무스카린 수용체에 대하여 [3H] N-메틸스코폴라민을 대체할 수 있는 정도의 결합친화도, 즉 80% 이상의 결합 친화도를 보이는 화합물이 확인되었다. 따라서 이들은 알쯔하이머씨 병을 비롯한 중추신경계 장애 개선을 위한 치료제로서 개발될 수있을 것으로 기대된다.
또한 본 발명에 따른 퀴누클리딘 화합물의 제조방법은 아자 두 고리 화합물 유도체의 합성에 응용될 수 있을 것이다.

Claims (12)

  1. 다음의 일반식 (I)로 표시되는 아자 두 고리 화합물 및 약학적으로 허용되는 이들의 염:
    식 중에서, n은 1에서 5까지의 정수이며, R은 벤젠 고리에 하나 이상 치환되어 있는 치환기로서, 수소, F, Cl, 메톡시, OH, NH2, NO2, 3, 4-디메톡시, 2, 4-디메톡시, 시아노, 탄소 수 1 - 6 개의 알킬, 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 치환된 탄소 수 1 - 6 개의 알킬, 4-메톡시벤질옥시, t-부톡시카르보닐, 탄소 수 2 - 6 개의알케닐, 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 치환된 탄소 수 2 - 6 개의알케닐, 탄소 수 2 - 6 개의 알키닐, 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 치환된 탄소 수 2 - 6 개의 알키닐, 및 탄소 수 3 - 7 개의 시클로알킬 중에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, n = 1 인 화합물 및 약학적으로 허용되는 이들의 염:
  3. 제 2 항에 있어서,Z-3-[4-(t-부톡시 카르보닐아미노벤질옥시메틸)-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, E-3-[4-(t-부톡시 카르보닐아미노벤질옥시메틸)-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄,Z-3-[4-메톡시벤질옥시메틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄,E-3-[4-메톡시벤질옥시메틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, Z-3-[4-메틸벤질옥시메틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, Z-3-[4-메틸벤질옥시메틸-이소옥사졸-5-일-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, Z-3-[벤질옥시메틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, E-3-[벤질옥시 메틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, Z-3-[4-클로로벤질옥시메틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, E-3-[4-클로로벤질옥시메틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, Z-3-[4-시아노벤질옥시메틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, E-3-[4-시아노벤질옥시메틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, Z-3-[4-니트로벤질옥시메틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, E-3-[4-니트로벤질옥시메틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄인 화합물 및 이들의 염산염.
  4. 제 1 항에 있어서, n = 2 인 화합물 및 약학적으로 허용되는 이들의 염.
  5. 제 4 항에 있어서, Z-3-[4-(t-부톡시 카르보닐아미노벤질옥시에틸)-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, E-3-[4-(t-부톡시 카르보닐아미노벤질옥시에틸)-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, Z-3-[2-(3,4-디메톡시벤질옥시에틸)-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, Z-3-[2-(3,4-디메톡시벤질옥시에틸)-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, Z-3-[4-메톡시벤질옥시에틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, E-3-[4-메톡시벤질옥시에틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로 [2, 2, 2]옥탄, Z-3-[4-메틸벤질옥시에틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로 [2, 2, 2]옥탄, E-3-[4-메틸벤질옥시에틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로 [2, 2, 2]옥탄, Z-3-[벤질옥시에틸-이소옥사졸-5-일-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, E-3-[벤질옥시에틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, Z-3-[4-클로로벤질옥시에틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, E-3-[4-클로로벤질옥시에틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, Z-3-[4-시아노벤질옥시에틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, E-3-[4-시아노벤질옥시에틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로 [2, 2, 2]옥탄, Z-3-[4-니트로벤질옥시에틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, E-3-[4-니트로벤질옥시에틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄인 화합물 및 이들의 염산염.
  6. 제 1 항에 있어서, n = 3 인 화합물 및 약학적으로 허용되는 이들의 염.
  7. 제 6 항에 있어서, Z-3-[4-(t-부톡시 카르보닐아미노벤질옥시프로필)-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, E-3-[4-(t-부톡시 카르보닐아미노벤질옥시프로필)-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, Z-3-[2-(3,4-디메톡시벤질옥시프로필)-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, E-3-[2-(3,4-디메톡시벤질옥시프로필)-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로 [2, 2, 2]옥탄, Z-3-[4-메톡시벤질옥시프로필-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, E-3-[4-메톡시벤질옥시프로필-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, Z-3-[4-메틸벤질옥시프로필-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, E-3-[4-메틸벤질옥시프로필-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, Z-3-[벤질옥시프로필-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, E-3-[벤질옥시프로필-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, Z-3-[4-클로로벤질옥시프로필-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, E-3-[4-클로로벤질옥시프로필-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, Z-3-[4-시아노벤질옥시프로필-이소옥사졸-5-일]-메틸 렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, E-3-[4-시아노벤질옥시프로필-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, Z-3-[4-니트로벤질옥시프로필-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, E-3-[4-니트로벤질옥시프로필-이소옥사졸 -5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄인 화합물 및 이들의 염산염.
  8. 제 1 항에 있어서, n = 4인 화합물 및 약학적으로 허용되는 이들의 염.
  9. 제 8 항에 있어서, Z-3-[4-(t-부톡시 카르보닐아미노벤질옥시부틸)-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, E-3-[4-(t-부톡시 카르보닐아미노벤질옥시부틸)-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, Z-3-[4-메톡시벤질옥시부틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, E-3-[4-메톡시벤질옥시부틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, Z-3-[4-메틸벤질옥시부틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, E-3-[4-메틸벤질옥시부틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, Z-3-[벤질옥시부틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, E-3-[벤질옥시부틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, Z-3-[4-클로로벤질옥시부틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, E-3-[4-클로로벤질옥시부틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, Z-3-[4-시아노벤질옥시부틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, E-3-[4-시아노벤질옥시부틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, Z-3-[4-니트로벤질옥시부틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, E-3-[4-니트로벤질옥시부틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄인 화합물 및 이들의 염산염.
  10. 제 1 항에 있어서, n = 5 인 화합물 및 약학적으로 허용되는 이들의 염.
  11. 제 10 항에 있어서, Z-3-[4-(t-부톡시 카르보닐아미노벤질옥시펜틸)-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, E-3-[4-(t-부톡시 카르보닐아미노벤질옥시펜틸)-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, Z-3-[4-메톡시벤질옥시펜틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, E-3-[4-메톡시벤질옥시펜틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, Z-3-[4-메틸벤질옥시펜틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, E-3-[4-메틸벤질옥시펜틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, Z-3-[벤질옥시펜틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, E-3-[벤질옥시펜틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, Z-3-[4-클로로벤질옥시펜틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, E-3-[4-클로로벤질옥시펜틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, Z-3-[4-시아노벤질옥시펜틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, E-3-[4-시아노벤질옥시펜틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, Z-3-[4-니트로벤질옥시펜틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, E-3-[4-니트로벤질옥시펜틸-이소옥사졸-5-일]-메틸렌-1-아자비시클로[2, 2, 2]옥탄인 화합물 및 이들의 염산염.
  12. 다음의 화합물 (II)를 일반식 (III) 또는 (IV)로 표시되는 화합물과 반응시켜 일반식 (I)로 표시되는 퀴누클리딘 화합물을 제조하는 방법:
    식 중에서, n은 1에서 5까지의 정수이고,
    식 중에서, n은 1에서 5까지의 정수이며, R은 벤젠 고리에 하나 이상 치환되어 있는 치환기로서, 수소, F, Cl, 메톡시, OH, NH2, NO2, 3, 4-디메톡시, 2, 4-디메톡시, 시아노, 탄소 수 1 - 6 개의 알킬, 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 치환된 탄소 수 1 - 6 개의 알킬, 4-메톡시벤질옥시, t-부톡시카르보닐, 탄소 수 2 - 6 개의알케닐, 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 치환된 탄소 수 2 - 6 개의알케닐, 탄소 수 2 - 6 개의 알키닐, 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 치환된 탄소 수 2 - 6 개의 알키닐, 및 탄소 수 3 - 7 개의 시클로알킬 중에서 선택되며, R1및 R2는 각각 탄소 수 1 - 6 개의 알킬, 아릴 또는 아릴알킬을 나타낸다.
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