JPH01153688A - アザ環状化合物、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療上有効なアザ環状化合物、その製造方法及
びそれを含有する薬学的組成物に関する。

新規化合物は哺乳類の前脳及び海馬の認識機能の刺激物
として及び特にアルツハイマー病の治療に有用である。

西欧に於て一般に健康状態が改善されているという理由
から、老人病は現在以前よりも一層ありふれたことであ
り、かつこれから先ではもっとありふれたことになる。

老人性症状の１つは、認識機能の低下である。

この症状は特にアルツハイマー病として知られている病
態生理学的疾患に認められる。この疾患は無名質の一部
である基底核に於てムスカリン様コリン作働性ノイロン
の９０％までの変性と結びつき、しかもまた恐らくこれ
によって引き起こされる。

このフィリンは前頭葉前部皮質及び海馬へ突出し、前脳
及び海馬の認識機能、すなわち知覚、連想、統合及び認
知に通常の刺激効果を有する。

アルツハイマー病の特徴は、コリン作動性ノイロンが変
化するが、その時に前脳及び海馬中のシナソプス後部の
ムスカリン様受容体がまだ存在することである。それ故
にムスカリン様コリン作働性薬はアルツハイマー病の治
療に及び老人の認識機能の改善に有用である。

アレコリン（メチル１−メチル−Ｃ２，５，６−テトラ
ヒドロピリジン−３−カルボキシラード）が良好なコリ
ン作動薬であることは、よく知られている。

しかしアレコリンは極めて短い生物学的半減期及び中枢
−と末梢−ムスカリン様作用との間に僅かな隔たりを有
する。更にアレコリンはかなり毒性化合物である。

したがって本発明の目的は新規ムスカリン様コリン作働
性化合物を提供することにある。

式（Ｉ）なる本発明による化合物は、 〔式中Ｒ１はＨ又はＣｌ−６アルキル基、Ｒ３は （式中 Ｒ゛はＣ３−８アルキル基、シクロプロピル基、Ｃ４−
８シクロアルキル基、置換されていてよいベルジル基又
はＣｌ−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基であり、 Ｒ”はＨ、ＣＩ−ｅアルキル基、Ｃ８−６アルコキシ基
、Ｃｌ−０４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基又はアリ
ール残基であり、 Ｒ″゛　　はＨ、ＣＩ−’ｂアルキル基又はＣ４４シク
ロアルキル基である。） であり、 Ｒ４は■、ＣＩ−ｓアルキル基又はＣＩであり、より成
る群から選ばれたヘテロ環状化合物及びこれと薬学的に
容認された酸との塩であるが、但し（式中Ｒ”はＣ３−
８アルキル基、シクロプロピル基又はＣ０−３−アルコ
キシメチル基である。）でない及びＲ３は−ＣＨ＝Ｎ−
ＯＲ” （式中Ｒ”はＨ又はＣｌ−６アルキル基である。）でな
い。

この様な塩の例として、無機−及び有機−酸の付加塩、
たとえば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、
フマール酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒
石酸塩、シュウ酸塩、又は同様な薬学的に容認された無
機又は有機酸付加塩が挙げられる。

更に本発明は蒸気化合物の製造方法に関する。

この方法は ａ）式（Ｉ［） （式中Ｒ１，Ｒ４及びン二二〈は上述の意味を有する。

） より成る群から選ばれた化合物の反応性誘導体と式帽） Ｒ’　Ｃ（−ＮＯＲ）Ｎｌｌｚ　　　　（ＩＩＩ）（式
中Ｒ゛は上述の意味を有する。） なる化合物と反応させて式（Ｉ）なる化合物〔式中 （式中Ｒ′は上述の意味を有する。）である。〕となす
又は ｂ） （式中Ｒ１，Ｒ４及びン二二く　は上述の意味を有する
。） より成る群から選ばれた化合物とＮＨ２ＯＨとを反と応
させ、次いで得られた化合物とＲ’−ＣＯＣＩ又は（Ｒ
’　Ｃｏ）　ｚｏ　（式中Ｒ゛は上述の意味を有する。

）とを反応させて式（Ｉ）なる化合物 に 述の意味を有する。）である。〕となす又はＣ）式（Ｖ
） （式中Ｒ１，Ｒ４及び　ン二二〈　　は上述の意味を有
する。） より成る群から選ばれた化合物とアルケン、アルキン又
はその同族体とを反応させて式（Ｉ）（式中Ｒ”は上述
の意味を有する。）である。〕となす又は ｄ）式（Ｖｌ） （式中ＲＩ、Ｒ４及び　〉ニニ＜　　　は上述の意味を
有する。） より成る群から選ばれた化合物と式（■）ＮＨ−０−Ｒ
”　　　　　　（■） （式中Ｒ”°は上述の意味を有する。）なる化合物と反
応させて式（■）なる化合物〔式中Ｒ３は−ＣＨ＝　Ｎ
−０−Ｒ”　’　（式中Ｒ″′　は上述の意味を有する
。）である。〕となす又は ｅ）式（■） （式中Ｒ１，Ｒ４及び　ン＝二＜　　は上述の意味を有
する。） より成る群から選ばれた化合物と式 ％式％ （式中Ｒｎ′　は上述の意味を有する。）なる化合物と
を反応させて式（Ｉ）なる化合物（式中Ｒ”は上述の意
味を有する。）である。〕となす又は ｆ）ピリジン−３−カルボアルデヒドと式％式％ （式中Ｒ”は上述の意味を有する。） なる化合と、次いでＲ’−ｈａｌ（式中Ｒは上述の意味
を有する。）と反応させ、この様にして得られた化合物
とＮａＢＨ４と反応させ、式 なる化合物となす又は ｇ）３−アセチルピリジンと式 Ｒ” ■ （ＣＲ３０）　２−Ｃ−Ｎ−（ＣＨ３）　２（式中Ｒ″
は上述の意味を有する。） なる化合物と、次いでＮｌ２−ＯＳＯ３Ｈ及びＲ’−ｈ
ａｔ（式中Ｒ１は上述の意味を有する。）と反応させ、
この様にして得られた化合物とＮａＢＨ４とを反応させ
、式 なる化合物となす又は ｈ）３−エチニルピリジンを式 ％式％ ′　（式中Ｒ″は上述の意味を有する。）と、次いでＲ
’−ｈａｌ（式中Ｒ＋は上述の意味を有する）と反応さ
せて、このようにして得られた化合物と１１ａＢＨ４と
を反応させて式 なる化合物となすことから成る。

本発明の化合物の薬理学的性質を、５０％まで’Ｈ−Ｑ
ＮＢ　（”Ｈ−キヌクリジニルベンジラード）の特異的
結合を阻害するその能力を測定して説明することができ
る。脳膜への’Ｈ−ＱＮＢ結合に関する物質の阻害作用
は、ムスカリン様アセチルコリン受容体に対する物質の
親和力を表わす（ヤマムラ、Ｈ，１，及びスナイグー（
Ｓｎｙｄｅｒ）、Ｓ、Ｈ，、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ。

Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　　７１．１７２５−２９（Ｉ９
７９））　、このテストを次の様に実施する： 雄性ウスターラットからの新鮮な前脳全体（２００−２
５０ｇ）を、ウルトラタラソクス均−機（５−１０秒）
でシヨ糖０．３２Ｍ容量中で均一化する。均−物を４．
３００　Ｘｇで５分間遠心分離する。ペレ７）を廃棄し
、上澄を４０，０００Ｘｇで１５分間遠心分離する。

−１９＝ 最終ペレットを５０ｍＭ　ＫＨｚＰＯａ、ｐＨ７，１（
原組織ｇあたりＬＯＯＭり中に再度均一化し、この粗膜
調製物を結合測定に使用する。組織懸濁液２．５艷に、
テスト溶液”２５μｍ２及び３Ｈ−ＱＮＢ−（Ｉ’ｎＭ
最終濃度）２５μｌを加える。サンプルを十分に混合し
、３７℃で２０分間培養する。培養後、サンプルをその
まま吸引下にＣＦ／Ｃガラスファイバーフィルター上に
注ぎ、直ちに２回緩衝液１０＋ｄで０℃で洗浄する。非
特異的結合をテスト物質としてアトロピン（Ｉμｇ／ｄ
、最終濃度）を用いて二重に測定する。フィルター上の
放射能活性の量を通常の液体シンチレーション計数器で
測定する。特異的結合は全結合から非特異的結合を引い
たものである。

”テスト化合物は９６％エタノール１０−（必要の場合
ｌＮＩＣ１２５μｌで酸性化し、蒸気浴上で１５分以内
加熱する。）中に０．２２ｍｇ／−の濃度で溶解する。

３個の希釈液を４８％エタノールで製造する（Ｉ．１μ
ｇ／−及び１１０ｇｇ／ｙｎｌ）。１０．１００及び１
０００μｇ／艷の濃度（最終濃度）を二重測定器に加え
る。特異的結合の２５−７５％阻害率をＩＣｓ。の算出
前に得られねばならない。

テスト値をテスト物質のＩＣｓ。（ｉＩ度／μｇ／−）
で表わし、これは３Ｈ−ＱＮＢの特異的結合を５０％□
阻害することを示す。

式中Ｃｏはコントロール測定での特異的結合でありＣｘ
はテスト物質測定での特異的結合である（計算は通常の
質量作用の相互作用を前提とする。）本発明の化合物は
、通常の補助薬、キャリヤー又は希釈剤と共に及び所望
ならばその薬学的に容認された酸付加塩の形で、薬学的
組成物及びその単位投薬形にすることができ、この様な
形で固体、たとえば錠剤または充填されたカプセル又は
液体、たとえば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシ
ル、又はこれらを充填するカプセル、経口投与用のすべ
ての剤として、直腸投与用坐剤の形であるいは腸管外（
皮下を含めて）投与のための滅菌注肘用溶液の形で使用
することができる。この様な薬学的組成物及びその単位
投薬形は通常の成分を通常の割合で、付加的な有効化合
物又は成分と共に又は不在下に含有する。そしてこの様
な単位投薬形は、適用される予定の一日投薬量範囲内で
有効成分のいくらかの適する有効なムスカリン様コリン
作働薬量を含有する。したがって１錠あたり有効成分１
０ｍｇ、更に多く１〜１００ｍｇを含有する錠剤が適す
る典型的な単位投薬形である。

本発明の化合物を、たとえばヒトを含めた哺乳類への経
口及び腸管外投与用の薬学的調製物の形成に、ガレヌス
薬学の慣用方法に従って使用することができる。

通常の賦形剤は腸管外又は経口投与に適するこの様な薬
学的に容認された有機又は無機キャリヤー物質である。

この物質は有効物質と有害な反応を行なわない。

この様なキャリヤーの例は水、塩溶液、アルコール、ポ
エリチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化され
たヒマシ油、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリ
ド及びジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エス
テル、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロ
リドンである。

薬学的調製物を滅菌し、混合し、所望の場合には助剤、
たとえば乳化剤、浸透圧を左右する塩、緩衝物質及び（
又は）着色物質等々と混合する。

これらは有効化合物と有害な反応を行わない。

腸管外投与に関して、特に注射用溶液又は懸濁液、好ま
しくはポリヒドロキシル化されたヒマシ油中に溶解され
た有効化合物を有する水性溶液が適当である。

アンプルが好都合な単位投薬形である。

経口投与にタルク及び（又は）炭水化物キャリヤー又は
結合剤等々を有する錠剤、糖衣丸又はカプセルが特に適
し、そのキャリヤーは乳糖及び（又は）コーンスターチ
及び（又は）ジャガイモでんぷんが好ましい。甘い賦形
剤を使用した場合シロップ、エリキシル等々を使用する
ことができる。

一般に本発明の化合物を薬学的に容認されたキャリヤー
中に単位投薬量あたり１〜１００ｍｇ含有する単位投薬
形に調合する。

本発明による化合物の投薬量は薬品として患者、たとえ
ばヒトに投与する場合１〜１００ｍｇ／日、好ましくは
１０〜７０ｍｇ７日である。

通常の錠剤加工技術によって製造された典型的錠剤は次
のものを含有する： 有効化合物　　　　　　　　５．０　ｍｇラクトスム（
Ｌａｃｔｏｓｕｍ）　　　　６７．８ｍｇ欧州欧州力ア
ビセル（商品名へｖｉｃｅｌ）　　３１．４ｍｇアンバ
ーライト　（商品名Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＰ８８１
．０ｍｇマグネシイステアラス（Ｍａｇｎｅｓｉｉ　５
ｔｅａｒａｓ）０．２５ｍｇ欧州薬局方 ムスカリン様コリン作働性受容体薬活性のために、本発
明の化合物を前脳及び海馬の認識機能を刺激するのに有
効な量で投与した場合、ヒトの脳の認識機能の軽減に関
係する治療症状に極めて有用である。本発明の化合物の
重要な刺激活性は病態化理学的疾病、アルツハイマー病
及び脳機能の通常な変性に対する活性を含む。したがっ
て本発明の化合物を前脳及び海馬の認識機能の刺激を必
要とする患者、たとえばヒ斗を含めた生きている動物体
に、所望の場合にはその薬学的に容認された縁付加塩（
たとえばヒドロブロマイド、ヒドロクロライド、又はス
ルフアートであり、いずれにせよこれは常法で製造され
、たとえば酸と共に溶液中でその遊離塩基を蒸発乾固す
る。）の形で、通常同時に、又は薬学的に容認されたキ
ャリヤー又は希釈剤と共に、殊に及び好ましくはその薬
学的組成物の形で、経口、直腸又は腸管外（皮下を含む
）投与によろうがよるまいが、有効な前脳及び海馬刺激
量で、いずれにせよそのムスカリン様コリン作働性受容
体薬活性によって哺乳類の認識機能を改良するのに有効
な量で投与することができる。適する投薬量の範囲は１
〜１００ｍｇ／日、１０〜１００ｍｇ７日、特に３０〜
１０ｍｇ　７日である。これは通常投与の正確な形式、
投与される形態、投与を指示するための徴候、患者及び
患者の体重、並びに主治医又は獣医の好み及び経験に基
づく。

本発明を次の例によって更に詳述する。

例１ ２−（３−シクロプロピル−Ｌ２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル）−８−メチル−８−アザビシクロ（３，
２，１，）オクト−２−エンオキザラート ナトリウム（５６，６ｍｇ　、２．４６ｍｍｏｌ）を無
水エタノール（Ｉ２ｍｆ）中に溶解する。分子ふるい（
タイプ４Ａ　　＋Ｌ３ｇ）及びシクロプロパンカルボキ
シアミドオキシム（３３０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を
加え、生じる混合物を塩酸コカイン（２８０ｍｇ、　０
．８２ｍｍｏｌ）の添加前に１５分間激しく攪拌する。

反応混合物を８０℃で２０時間加熱する。次いで溶液と
分子ふるいを濾別し、溶剤を減圧で除去する。エーテル
（７５ｍ）を残留物に加え、次いで水（２（ｌｄ）を加
え、有機相を分離する。水相をエーテル（２Ｘ７５ｍｆ
ｆｉ）で抽出し、−緒にされたエーテル相を乾燥しくＭ
ｇ５Ｏ４）、濾去し、蒸発する。

目的化合物をオキザラートとして単離する。これを無水
エタノール／エーテルから再結晶する。

融点１１７℃。

全く同一方法で次の化合物を製造する：２−　（３−ｎ
−ブチル−Ｌ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−
８−メチル−８−アザビシクロ（３，２，１）オクト−
２−エンオキザラート。融点１７４℃。

例２ ２−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル）−８−メチル−８−アザビシクロ（３，
２，１）オクト−２−エンオキザラート ナトリウム（３０３ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を無水エ
タノール（６０ｍｆｆ）中に溶解する。分子ふるい（タ
イプ４″Ａ７ｇ）及びイソプロパンカルボキシアミドオ
キシム（２，６４ｇ、　２６．４ｍｍｏｌ）を加え、生
じる混合物をコカイン（２，０ｇ　、　６．６ｍｍｏｌ
）の添加前に１５分間激しく攪拌する。反応混合物を８
０℃で２４時間、次いで室温で２４時間加熱する。次い
で溶液と分子ふるいを濾別し、溶剤を減圧で除去する。

エーテル（２５０ｍＮ）を残留物に加え、次いで水（Ｉ
００ｍｆ）を加え、有機相を分離する。水相をエーテル
（２Ｘ２５０　ｍｌ）で抽出し、−緒にされたエーテル
相を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、濾過し、蒸発して油を生じ
る。これをシリカゲル上で酢酸エチル及びエタノールを
用いて溶離してクロマトグラフィー分離する。目的化合
物をオキザラートとして単離する。これを無水エタノー
ル／エーテルから再結晶する。融点１６２℃。

全く同一方法で次の化合物を製造する：２−（３−メト
キシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル
）−８−メチル−８−アザビシクロ（３，２，１）オク
ト−２−オンオキザラート、融点１３９℃。

２−　（３−（２−メトキシエチル）−Ｌ２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−８−メチル−８−アザビシ
クロ（３，２，１）−オクト−２−エンオキザラート、
融点１６５℃。

例３ ２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）−８−アザビシクロ（３，２，１）−
オクト−２−エンヒドロクロライド ２−（３−シクロプロピル−１’、２．４−オキサジア
ゾール−５−イル）−メチル−８−アザビシクロ（３，
２，１）オクト−２−エン（５２５ｍｇ、２．３ｍｍｏ
ｌ）を、乾燥ジクロロエタン（Ｉ０ｍ）中に溶解する。

溶液を氷上で冷−２８＝ 却シ、１−クロロエチルクロロホルマート（３７０μｌ
、３．４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１．５時間
還流加熱し、溶剤を蒸発する。メタノール（２０ｍｆｆ
）を加え、混合物を更に１．５時間還流加熱する。混合
物を木炭で処理し、濾過し、減圧で濃縮する。

生成物を無水エタノール／エーテルから再結晶する。融
点８６℃。

−全く同一方法で次の化合物を製造する：２−　（３−
（２−メトキシエチル）−Ｌ２．４−オキサジアゾール
−５−イル）−８−アザビシクロ（３，２，１，］］オ
クトー２−エンヒドロクロライド融点６２℃。

２−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル）−８−アザビシクロ（３，２，１）オク
ト−２−エン、融点１６８℃。

例４ ３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）−２，３−ジデヒドロキヌクリジンオ
キザラート ナトリウム（Ｉ８１ｍｇ、　７．８６ｍｍｏｌ）を無水
エタノール（４５＋ｄ）中に溶解する。分子ふるい（タ
イプ４Ｋ、５ｇ）及びシクロプロパンカルボキシアミド
オキシム（７８６ｇ　、７．８６ｍｍｏｌ）を加え、生
じる混合物を３＝メトキシカルボニル−２，３−ジデヒ
ドロキヌクリジン、ＨＣｌ−これはグロブ（Ｇｒｏｂ）
等によってＨｅ１ｖ。

Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ、（Ｉ９５４）　、３７．１６８
９中に記載されている様に製造する−の添加前に１５分
間激しく攪拌する。反応混合物を８０℃で１８時間加熱
する。次いで溶液と分子ふるいを濾別し、溶剤を減圧で
除去する。エーテル（５Ｍ）を残留物に加え、次いで水
（２５ｆｌ）を加え、有機相を分離する。水相をエーテ
ル（３Ｘ５０ｄ）で抽出し、−緒にされたエーテル相を
乾燥しくＮａ２５Ｏ４）、蒸発し、油を生じる。ジクロ
ロメタン（５Ｍ）中のこの物質を１５分、２０℃でカリ
ウム−ｔ−ブトキシド（３ｇ　、２６．７９ｍｍｏｌ）
で処理する。濾過後、濾液から単離された物質を、シリ
カゲル上で酢酸エチル−メタノール（３：２：１）で溶
離してクロマトグラフィー分離する。　目的化合物をオ
キザラート塩として単離する。融点１８９．０℃。

例５ ３−（３−イソプロピル−Ｌ２，４−オキサジアゾール
−５−イル）−キヌクリジンオキザラート ナトリウム（２２４ｍｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を無水エ
タノール（４５ｍ）中に溶解する。分子ふるい（タイプ
４Ｉｉ１．５ｇ）及びイソプロパンカルボキシアミドオ
キシム（９９３ｍｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を加え、生じ
る混合物を３−メトキシカルボニル−キヌクリジン、Ｈ
ｃｌ−これはグロブ等によってＨｅ１ｖ、　Ｃｈｉｎ、
　Ａｃｔａ、　（Ｉ９５４）、釘。

１６８９中に記載されている様に製造される−の添加前
に１５分間激しく攪拌する。反応混合物を８０”Ｃで１
８時間加熱する。次いで溶液と分子ふるいを濾別し、溶
剤を減圧で除去する。エーテル（５０ｍ）を残留物に加
え、次いで水（２５ｍｆｆｉ）を加え、有機相を分離す
る。水相をエーテル（３Ｘ５Ｍ）で抽出し、−緒にされ
たエーテル相を乾燥しくＮａ２５Ｏ４）、蒸発して、目
的のオキサジアゾールを油として生じる。更に生成物を
オキザラート塩として精製する。

融点１１Ｂ−１１９℃。

全く同一方法で次の化合物を製造する：３−（３−ブチ
ル−Ｌ２，４−オキサジアゾール−５−イル）一キヌク
リジンオキザラート、融点１１２−１２４℃。

３−（３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）−キヌクリジンオザラート、融点１０
７−１０８℃。

３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）−キヌクリジンオキザラート、融点１
５６−１５７℃。

例６ １−ベンゾイル−４−クロロ−３−ホルミル−Ｌ２，５
．６−チトラヒドロピリジンオキシム ０℃でメチレンクロライド５〇−中にジメチルホルムア
ミド１４．６ｇ（２００ｍｍｏｌ）を有する溶液に、温
度が１０℃を越えない様にしてオキシ塩化リン２４．５
２ｇ（Ｉ６０ｍｍｏｌ）を加える。添加後、反応混合物
を１時間室温で攪拌する。混合物を再び０℃に冷却し、
メチレンクロライド３〇−中に１−ベンゾイル−４−ピ
ペリドン２０．３２ｇ（Ｉ００ｍｍｏｌ）を滴下する。

添加後（３０分）、反応混合物を室温で攪拌し、その後
破砕された氷１５０ｇを加え、氷が溶解するまで混合物
を攪拌する。固形酢酸ナトリウム（７０ｇ）を加え、混
合物を１５分間攪拌する。メチレンクロライド分画を単
離し、水の部分をメチレンクロライド（２×５０−）で
抽出する。−緒にされたメチルクロランド抽出物を飽和
重炭酸ナトリウム溶液１０〇−中に注ぎ、混合物を１５
分間激しく攪拌する。次いでメチレンクロライド分画を
単離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、５０−の
容量に濃縮する。この溶液にエタノール１００＋ａｅ、
ヒドロキシルアミンヒドロクロライド（６，６５ｇ、　
１００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１５＋ｄを加え
る。反応混合物を一晩攪拌し、水２００−を加え、メチ
レンクロライド分画を単離する。水の部分をメチレンク
ロライド（２×５０ｍｆｆｉ）で抽出する。−緒にされ
たメチレンクロライド抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧で濃縮する。残存する油にエタノール５０−を
加え、目的化合物を分離する。収量：１０．５ｇｏ融点
１７５−１７６℃。

全く同一方法で次の化合物を製造する：１−メチルー４
−ピペリドンとヒドロキシルアミンから１−メチル−４
−クロロ−３−ホルミル−１，２，５，６−チトラヒド
ロビリジンオキシム。融点１７２−７３℃。

１−ベンジル−４−ピペリドンとヒドロキシルアミンか
ら１−ベンジル−４−クロロ−３−ホルミル−Ｌ２，５
．６−チトラヒドロピリジンオキシム。融点１４８−１
５１℃。

１−メチル−４−ピペリドンとＯ−メチルヒドロキシル
アミンから１−メチル−４−クロロ−３−メトキシイミ
ノメチル−Ｌ２，５．６−チトラヒドロピリジン。オキ
ザラートとして融点１８５−１８７℃。

Ｎ−（エトキシカルボニル）ノルトロパン−３−オンか
ら８−エトキシカルボニル−３−クロロ−２−ホニミル
ー８−アザビシクロ〔３゜２．１〕オクト−２−エン（
Ｇ、Ｌ、グルンヴアルド（Ｇｒｕｎｗａｌｄ）等、Ｊｏ
Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、　１９Ｂ８．３Ｌ　４３３−４４）　、油。

例７ １−ベンゾイル−４−クロロ−３−（５−メトキシメチ
ル−３−イソオキサシリル）−１，２，５，６−チトラ
ヒドロビリジン 乾燥ジメチルホルムアミド１００−中に１−ベンゾイル
−４−クロロ−３−ホルミル−１，２，５，６−チトラ
ヒドロピリジンオキシムを含有する溶液に、乾燥ジメチ
ルホルムアミド２Ｑｍｌ中に溶解されたＮ−プロモサク
シンイミド（４，５ｇ　、　２５ｍｍｏｌ）を加える。

反応混合物を室温で１時間攪拌する。次いでメチルプロ
パルギルエーテル（Ｉ，５−１２５ｍｍｏｌ）及びトリ
エチルアミン２ｍｌを加え、反応混合物を室温で一晩攪
拌する。水２００ｍ１を加え、水相をエーテル（３×５
０−）で抽出する。−緒にされたエーテル抽出物を水（
２×５０ｍｆｆｉ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧で濃縮する。化合物を最後に溶離剤としてメチ
レンクロライド／酢酸エチル４：１を用いてカラムクロ
マトグラフィーによって精製する。

収量：　３．５ｇ、融点６０．５−６２℃。

全く同一方法で次の化合物を製造する：１−ベンゾイル
ー４−クロロー３−（５−ブチル−３−イソオキサシリ
ル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン１−ベン
ゾイル−４−クロロ−３−（５−ヒドロキシメチル−３
−イソオキサシリル）−１，２，５，６−チトラヒドロ
ピリジン １−ベンゾイル−４−クロロ−３−（５−ジメチルアミ
ノメチル−３−イソオキサシリル）−１，２，５，６−
チトラヒドロビリジン １−ベンゾイル−４−クロロ−３−（５−エトキシ−４
，５−ジヒドロ−３−イソオキサシリル）−Ｌ２，５．
６−チトラヒドロピリジン ８−エトキシカルボニル−３−クロロ−２−（５−フチ
ルー３−イソオキサシリル）−８−アザビシクロ（３，
２，１）オクト−２−エン ８−エトキシカルボニル−３−クロロ−２−（５−メト
キシメチル−３−イソオキサシリル）−８−アザビシク
ロ（３，２，１）オクト−２−エン ８−エトキシカルボニル−３−クロロ−２−（５−フェ
ニル−３−イソオキサシリル）−８−アザビシクロ（３
，２，１）オクト−２−エン １−ベンゾイル−４−クロロ−３−（５−メチル−３−
イソオキサシリル）−１，２，５，６−チトラヒドロピ
リジン乾燥ジメチルホルムアミド１０〇−中に１−ベン
ゾイル−４−クロロ−３−ホルミル−１，２，５，６−
チトラヒドロピリジンオキシム（５，３ｇ　、２０ｍｍ
ｏｌ）を有する溶液に、乾燥ジメチルホルムアミド２０
−中に溶解されたＮ−プロモサクシンイミド（４，５ｇ
　、　２５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１
時間攪拌する。

次いで２−ブロモプロペン（２，２ｍｆｆ１．２５ｍｍ
ｏｌ）及びトリエチルアミン４−を加え、反応混合物を
室温で４８時間攪拌する。化合物を１−ベンゾイル−４
−クロロ−３−（５−メトキシメチル−３−イソオキサ
シリル）−１，２，５，６−チトラヒドロピリジンに関
して記載された様に精製する。収量：３．１ｇｏ融点８
６−８７℃。

全く同一方法で次の化合物を製造する：８−エトキシカ
ルボニルー３−クロロ−２−（５−メチル−３−イソオ
キサシリル）−８−アザビシクロ（３，２，１）オクト
−２−エン 例８ ４−クロロ−３−（５−メトキシメチル−３−イソオキ
サシリル）−１，２，５，６−チトラヒドロピリジンオ
キザラート 開基酸溶液３０１Ｒ１中に１−ベンゾイル−４−クロロ
−３−（５−・メトキシメチル−３−イソオキサシリル
）−Ｌ２゜５．６−チトラヒドロピリジン１　、６５ｇ
　（５ｍｍｏ　１　）を有する懸濁液を、５時間還流加
熱する。室温に冷却した後、水を加え、水相をエーテル
（２×３０ｍ）で抽出する。水相を固体炭酸カリウムを
用いて強アルカリ性にし、エーテル（２Ｘ３０−）で抽
出する。−緒にされたエーテル抽出物を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧で濃縮する。残存する油をアセトン１
０ｍ！中に溶解し、目的化合物をＩＭシュウ酸アセトン
溶液で沈殿させる。化合物を濾過し、乾燥する。

収量：　０．６５ｇ　、融点１５５−１５６℃。

全く同一方法で次の化合物を製造する：１−ベンゾイル
ー４−クロロー３−（５−メチル−３−イソオキサシリ
ル）−Ｌ２，５．６−チトラヒドロピリジンから出発し
て４−クロロ−３−（５−メチル−３−イソオキサシリ
ル）−１，２，５，６−チトラヒドロピリジンオキザラ
ート。融点１８０−１８１℃。

■−ベンゾイルー４−クロロー３−（５−ブチル−３−
イソオキサシリル）−Ｌ２，５．６−チトラヒドロピリ
ジンから出発して４−クロロ−３−（５−ブチル−３−
イソオキサシリル）−１，２，５，６−チトラヒドロビ
リジンオキザラート。融点１６４−１６５℃。

１−ベンゾイル−４−クロロ−３−（５−ヒドロキシメ
チル−３−イソオキサシリル）４，２，５．６−チトラ
ヒドロピリジンから出発して４−クロロ−３−（５−ヒ
ドロキシメチル−３−イソオキサシリル）−１，２，５
，６−チトラヒドロピリジンオキザラート。融点１６７
−１６９℃。

１−ベンゾイル−４−クロロ−３−（５−ジメチルアミ
ノメチル−３−イソオキサシリル）−１，２，５，６−
チトラヒドロピリジンから出発して４−クロロ−３−（
５−ジメチルアミノメチル−３−イソオキサシリル）−
１，２，５，６−チトラヒドロピリジンオキザラート。

融点２２６−２９℃。

１−ベンゾイル−４−クロロ−３−（５−エトキシ−４
，５−ジヒドロ−３−イソオキサシリル）−１，２，５
，６−チトラヒドロピリジンから出発して４−クロロ−
３−（３−イソオキサシリル）−１，２，５，６−チト
ラヒドロピリジンオキザラート。融点１９５−１９６℃
。

例９ ３−（５−メトキシメチル−３−イソオキサシリル）−
１゜２、５．６−チトラヒドロピリジンオキザラート１
−ベンゾイル−４−クロロ−３−（５−メトキシメチル
−３−イソオキサシリル）−１，２，５，６−チトラヒ
ドロピリジン（０，８ｇ　、２．５ｍｍｏｌ）をエタノ
ール５〇−中に溶解する。この溶液にエタノール１０＋
ｄ及びトリエチルアミン２−中に木炭に担持されたパラ
ジウム（５％、０．５ｇ）を有する懸濁液を加える。混
合物を、正確に１．２当量の水素を消費するまで大気圧
で水素還元する。触媒を濾去し、溶液を減圧で濃縮する
。残存する油を６Ｍ塩酸溶液２〇−中に懸濁し、５時間
還流加熱する。冷却後、水を加え、水相をエーテル（２
Ｘ２０ｍＮ）で抽出する。水相を固形炭酸カリウムで強
アルカリ性にし、メチレンクロライド（３Ｘ　２０ｍｅ
）で抽出する。−緒にされたメチレンクロライド抽出物
を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で濃縮する。残存す
る油をアセトン１〇−中に溶解し、目的化合物をＩＭシ
ュウ酸アセトン溶液で沈殿させる。化合物を濾過し、乾
燥する。

収量：　０．２ｇ、融点１５２−１５３℃。

全く同一方法で次の化合物を製造する：１−ペイシイル
ー４−クロロー３−（５−メチル−３−イソオキサシリ
ル）−１，２，５，６−チトラヒドロピリジンから出発
して３−（５−メチル−３−イソオキサシリル）−１゜
２．５．６−チトラヒドロピリジンオキザラート。

融点１７６−１７７℃。

１−ベンゾイル−４−クロロ−３−（５−ブチル−３−
イソオキサゾリル）−１，２，５，６−チトラヒドロピ
リジンから出発びて３−（５−ブチル−３−イソオキサ
シリル）−１゜２．５．６−チトラヒドロピリジンオキ
ザラート。

融点１８８−９１℃。

例１０ ３−（５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）−２，３−ジデヒドロキヌクリジンオキザラ
ートメタノール（２０ｍｆｉ）中にナトリウム（５７５
ｍｇ、２５ｍｍｏｌ）を有する溶液に、メタノール（２
０−）中にヒドロキシルアミンヒドロクロライＦ　（Ｉ
，５５ｇ、　２２ｍｍｏｌ）を有する溶液を加える。混
合物を３０分間攪拌し、濾過する。濾液にメタノール（
５ｄ）　中に３−シアノ−２，３−ジデヒドロキヌクリ
ジン（Ｈｅｌｖ。

Ｃｈｅｍ、　Ａｃｔａ、　４０．２１７０（Ｉ９５７）
）（Ｉ，２ｇ、９ｍｍｏｌ）を有する溶液を加え、反応
混合物を室温で４８時間攪拌する。蒸発後、残留物を無
水エタノール（２５ｍｆｆｉ）中に懸濁し、濾過し、蒸
発して、２．３−ジデヒドロキヌクリジンアミドオキシ
ムを生じる。アミドオキシム（７００ｍｇ）を無水酪酸
中に溶解し、１００℃で１６時間攪拌する。蒸発後、残
留物を飽和炭酸カリラム溶？［（Ｉ０ｍり中に溶解し、
エーテル（３Ｘ７５ｄ）で抽出する。−緒にされた有機
相を乾燥し、蒸発する。残留物を精製する　（溶離剤と
して１，２−ジクロロエタン−メタノールを用いてカラ
ムクロマトグラフィー分離）。アセトンからオキザラー
ト塩として結晶化して、目的化合物が収量３００ｍｇで
生じる。融点１５５−１５７℃。

３−（５〜シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）−２，３−ジデヒドロキヌクリジンオ
キザラート この化合物を上述の様にシクロプロパンカルボン酸を用
いて合成し、次いで無水酪酸の代りに還流トルエン中で
結晶化する。融点１７０−１７２℃。

８−メチル−２−（５〜プロピル−Ｌ２，４−オキサジ
アゾール−３−イル）−８−アザビシクロ（３，２，１
）オクト−２−エンオキザラート 此の化合物を上述の様に２−シアノ−８−メチル−８−
アザビシクロ（３，２，１）オクト−２−エン［Ｊ、Ｃ
。

Ｓ、パーキン（Ｐｅｒｋｉｎ）Ｉ、　１９８Ｌ　１３４
６−１３５１）から出発して合成する。融点９９−１０
１℃。

例１１ ３−（５−オキサシリル）−Ｌ２，５．６−テトラヒド
ロ−１−メチルピリジンオキザラート メタノール２０艷中に１−メチル−３−ホルミル−１，
２Ｉ５．６−チトラヒドロピリジンヒドロクロライド（
マンニソヒベリヒテ（Ｍａｎｎｉｃｈ　Ｂｅｒｉｃｈｔ
ｅ　７５．１４８０−８３、１９４２）（Ｉ，６０ｇ　
、　１０ｍｍｏｌ）を有する溶液に、粉末炭酸カリウム
（３ｇ）を加える。次いでトシルメチルイソシアニド（
Ｉ，９５ｇ、　１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室
温で２時間攪拌する。減圧で蒸発して、水（３０−）を
残留物に加え、次いで溶液をメチレンクロライド（３Ｘ
２０ｄ）で抽出する。−緒にされたメチレンクロライド
抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発する。

粗化合物を溶離剤としてアセトンを用いるカラムクロマ
トグラフィーによって精製する。目的化合物をＩＭシュ
ウ酸アセトン溶液で沈殿させ、濾過し、乾燥する。

融点１６９−１７０℃。

１−メチル−３−（４−プロピル−５−オキサシリル）
４，２゜５．６−チトラヒドロビリジンオキザラートメ
タノール（５０ｍｆｆｉ）中にピリジン−３−カルボア
ルデヒド１．７ｇ（Ｉ０ｍｍｏｌ）、■−トシルー１−
イソシアノブタン２．６ｇ（ｌｌｍｍｏｌ）及び粉末炭
酸カリウムを有する混合物を１２時間室温で攪拌する。

反応混合物を減圧で濃縮し、水（Ｌｏｏｍ）を加える。

水懸濁液を酢酸エチル（３Ｘ３０ｍｊり　ｆ：抽出する
。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で濃縮する
。残留物をアセトン５〇−中に溶解し、ヨウ化メチル３
．１２ｇ（２２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温
で一晩攪拌し、減圧で濃縮し、酢酸エチルで満たす。沈
殿した結晶をエタノール（５０＋ｄ）中に溶解し、水素
化ホウ素ナトリウム１　、０６ｇ　（２８ｍｍｏ　１　
）で処理する。混合物を減圧で濃縮し、水（Ｉ００ｄ）
を加える。水懸濁液をメチレンクロライド（３Ｘ３０＋
ｄ）で抽出する。

有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で濃縮する。

化合物を溶離剤として酢酸エチル／メタノール（９：１
）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製する
。アセトンからオキザラート塩として結晶化して、目的
化合物が収量９４０ｍｇで生じる。融点ｉｏｏ　−ｉｏ
１℃。

例１２ ３−（シクロプロピルメトキシイミノメチル）−Ｌ２゜
５．６−テトラヒドロ−１−メチルビリジンオキザラー
ト エタノール２〇−中に１−メチル−３−ホルミル−１，
２゜５．６−チトラヒドロピリジンヒドロクロライド（
マンニソヒベリヒテ用、　１４８０−８３．１９４２）
（Ｉ，６０ｇ　。

１０ｍｍｏｌ）を有する溶液に、シクロプロピルメトキ
シアミンヒドロクロライド（Ｉ，２４ｇ、　１０ｍｍｏ
ｌ）及びトリエチルアミン（３−）を加える。反応混合
物を室温で１時間攪拌し、次いで減圧で蒸発する。水酸
化ナトリウム溶液３Ｍ（０，５Ｍ）を残留物に加え、溶
液をメチレンクロランド（３ｘ　２０−）で抽出する。

−緒にされたメチレンクロライド抽出物を乾燥し、減圧
で蒸発する。残留物をアセトン中に溶解し、目的化合物
をＩＭシュウ酸アセトン溶液で沈殿させる。化合物を濾
過し、乾燥する。融点１４３−１４４℃。

例１３ ３−クロロ−２−ホルミル−８−メチル−８−アザビシ
クロ（３，２，１）オクト−２−エンオキザラート０°
Ｃでジメチルホルムアミド（４，５艷、６０ｍｍｏｌ）
にオキシ塩化リン（３ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を加える。

トロピノン（２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物
を１７２時間７０℃に加熱する。冷却後、破砕された氷
を加え、次いで固形炭酸カリウムをアルカリ性に反応す
るまで加える。水溶液をエーテル（３Ｘ３０ｍｌ）で抽
出する。エーテル抽出物を乾燥し、蒸発する。

粗化合物を溶離剤としてアセトンを用いるカラムクロマ
トグラフィーによって精製する。目的化合物をＩＭシュ
ウ酸アセトン溶液で沈殿させ、濾過し、乾燥する。融点
１３６−１３７℃　分解。

例１４ ３−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシイミノメチ
ル）−８−メチル−８−アザビシクロ（３，２，１）オ
クト−２−エンオキザラート エタノール２〇−中に３−クロロ−２−ホルミル−８−
メチル−８−アザビシクロ（３，２，１）オクト−２−
エンオキザラ−′Ｉ−（０，５５ｇ、２ｍｍｏ　ｌ　）
を有する溶液に、シクロプロピルメトキシアミンヒドロ
クロライド（０，２５ｇ、２ｍｍｏｌ）及びトリエチル
アミンＣ１ｙｎＲ）　　を加える。反応混合物を室温で
１時間攪拌し、次いで減圧で蒸発する。水酸化ナトリウ
ム２Ｍ（０，５Ｍ）を残留物に加え、溶液をメチレンク
ロライド（３Ｘ　１５−）で抽出する。−緒にされたメ
チレンクロライド抽出物を乾燥し、減圧で乾燥する。残
留物をアセトン（Ｉ０ｍｆｉ）中に溶解し、目的化合物
をＩＭシュウ酸アセトン溶液で沈殿させる。化合物を濾
過し、乾燥する。融点１７０−１７１℃。

全く同一方法で次の化合物を製造する：３−クロロー２
−ホルミルー８−メチル−８−アザビシクロ（３，２，
１）オクト−２−エンオキザラート及びメトキシアミン
ヒドロクロライドから３−クロロ−２−（メトキシイミ
ノメチル）−８−メチル−８−アザビシクロ（３，２，
１）オクト−２−エンオキザラート。融点１８０−１８
５℃。

例１５ ３−クロロ−８−メチル−２−（５−オキサシリル）−
８−アザビシクロ（３，２，１３オクト−２−エンオキ
ザラートメタノール２０−中に３−クロロ−２−ホルミ
ル−８＝メチル−８−アザビシクロ（３，２，１）オク
ト−２−エン（０，５５ｇ、２ｍｍｏｌ）を有する溶液
に粉末炭酸カリウム（Ｉ，５ｇ）及びトシルメチルイソ
シアニド（０，４ｇ、２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合
物を室温で２時間攪拌する。減圧で蒸発して、水（３０
ｍｆｆｉ）を残留物に加え、水溶液をメチレンクロライ
ド（３Ｘ２（ｌｄ）で抽出する。−緒にされたメチレン
クロライド抽出物を乾燥し、減圧で蒸発する。残留物を
エタノール中に溶解し、目的化合物をＩＭシュウ酸エー
テル溶液で沈殿させる。化合物を濾過し、乾燥する。

融点６９−７１℃分解。

例１６ ２−メトキシイミノメチル、−８−メチル−８−アザビ
シクロ（３，２，１、）オクト−２−エンオキザラート
エタノール２〇−中に２−ホルミル−８−メチル−８−
アザビシクロ（３，２，１）オクト−２−エン（Ｔ、バ
セソフ（Ｂａｃｅｓｏｖ）及びり、シーブス（Ｓｈｉｖ
ｅｓ）、Ｊ、　Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　１０７．７５２４−３３．１
９８５）（０，３ｇ、　２ｍｍｏｌ）を有する溶液にメ
トキシアミンヒドロクロライド（０，１７ｇ、２ｍｍｏ
ｌ）及びトリエチルアミン０．５−を加える。反応混合
物を室温で１時間攪拌し、次いで減圧で蒸発する。水酸
化ナトリウム溶液（２０ｓ＋１．０．５ｍｍｏｌ）を残
留物に加え、溶液をメチレンクロライド（３Ｘ　１５ｄ
）で抽出する。−緒にされたメチレンクロライド抽出物
を乾燥し、減圧で蒸発する。

残留物をアセトン（５−）中に溶解し、目的化合物をＩ
Ｍシュウ酸アセトン溶液で沈殿させる。化合物を濾過し
、乾燥する。融点１２９−１３０℃。

全（同一方法で次の化合物を製造する：２−ホルミルー
８−メチルー８−アザビシクロ（３，２，１）オクト−
２−エン及びエトキシアミンヒドロクロライトから２−
エトキシイミノメチル−８−メチル−８−アザビシクロ
（３，２，１）オクト−２−エンオキザラート。融点１
２７−１２８℃。

例１７ ３−（３−シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル）−１−メチル−１，２，５，６−チトラ
ヒドロピリジンオキザラート ナトリウムエトキシド（ナトリウムから製造（３４ｍｇ
　、１．４８ｍｍｏｌ））、蒸留されたエタノール（２
０−）及び分子ふるい（４ｇ）を有する溶液に、シクロ
ブタンカルボキシアミドオキシム（Ｉ６９ｍｇ、１．４
８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１０分攪拌し、
アレコリン、ヒドロブロマイド（Ｉ７５ｍｇ、　０．７
４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８０℃で１８時間
攪拌し、濾過し、蒸発する。水（Ｉ０ｍｆ）を残留物に
加え、溶液をエーテル（３Ｘ３０ｍｆ）で抽出する。−
緒にされたエーテル相を乾燥し、蒸発して、粗生成物を
油として生じる。無水エタノールからオキザラート塩と
して結晶化して、目的化合物が収量６０ｍｇで生じる。

融点１４８−１４９℃。

全く同一方法で次の化合物を製造する：３−（３−シク
ロペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル
）−１−メチル−１，２，５，６−チトラヒドロピリジ
ンオキザラート。融点１３２−１３３°ＣＯ３−（３−
（２−メトキシエチル）−Ｌ２，４−オキサジアゾール
−５−イル）−１−メチル−Ｌ２，５．６−チトラヒド
ロピリジンオキザラート。融点１４０−１４１℃。

３−　（３−（２−工Ｉ・キシエチル）−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）−１−メチル−Ｌ２，５
．６−チトラヒドロピリジンオキザラート。融点１４３
−１４４℃。

３−　（３−（２−メトキシベンジル）−Ｌ２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）−１−メチル−Ｌ２，５．
６−チトラヒドロピリジンオキザラート。融点７６−７
７℃。

アレコリンの代りにノルアレコリンを用いて、次の化合
物を上述と全く同一の方法で製造する：３−（３−シク
ロブチル−Ｌ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−
１，２，５，６−チトラヒドロピリジンオキザラート。

融点２０２−２０５℃。

３−（３−シクロペンチル−Ｌ２，４−オキデジアゾー
ル−５−イル）−Ｌ２，５．６−チトラヒドロピリジン
オキザラート。融点１５２−１５８℃。

例１８ ３−（５−イソオキサシリルＬＬ−メチル−Ｌ２，５．
６−チトラヒドロピリジンオキザラート ３−アセチルピリジン１２．１ｇ（０，１ｍｏｌ）とジ
メチルホルムアミドジメチルアセクール１５ｇ（０，１
１ｍｏｌ）の混合物を９０℃で２時間加熱する。減圧で
濃縮して、生成物をエチルエーテルで滴定して、濾過す
る。

化合物をメタノール５Ｑｍｊ！中に溶解し、ＭｅＯＨ５
０−中に溶解されたヒドロキシルアミン−〇−スルホン
酸１１．５ｇ　（０，１モル）を加える。反応混合物を
室温で２時間攪拌し、減圧で濃縮し、水（Ｉ５０’ｍｆ
ｆ１）上に注ぐ。溶液を固体炭酸カリウ′ムでアルカリ
性にし、メチレンクロライド（４Ｘ４０ｍｆｆｉ）で抽
出する。有機相を硫酸マグネシウムそ乾燥し、減圧で濃
縮する。

粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（
５−イソオキサシリル）−ピリジン１．５ｇを生じる。

これをアセトン２〇−中に溶解する。ヨウ化メチル３−
を溶液に加え、反応混合物を室温で２４時間攪拌する。

沈殿した混合物を濾過し、メタノール３〇−中で溶解す
る。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（６００ｍｇ）
を小割合づつ加える。反応混合物を減圧で濃縮し、水（
Ｉ００ｍｆｆ）を加える。水溶液をメチレンクロライド
（３Ｘ　３０−）で抽出する。有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧で濃縮する。

アセトンからオキザラート塩として結晶して、目的化合
物が収量１．１ｇで生じる。融点１６４−１６５℃３−
（３−メチル−５−イソオキサシリル）−１，２，５，
６−チトラヒドロピリジンオキザラート　　　　　□こ
の化合物を３−アセチルピリジン及びジメチルアセトア
ミドジメチルアセクールから出発して上述の様に製造す
る。融点１６７−１６９℃。

３−（３−エチル−５−イソオキサシリル）−１−メチ
ル−１゜２．５．６−チトラヒドロピリジンオキザラー
ト二トロプロパン０．４５ｇ（５ｍｍｏｌ）及びＩＮ（
５ｍｍｏｌ）ナトリウムメトオキサイド５−を乾燥ジメ
チルアセトアミド′、（２５ｍｆ）中に溶解する。この
溶液にアセチルクロライド０．３９ｇ（５ｍｍｏｌ）及
び２−エチニルピリジン０．５１ｇ（５ｍｍｏｌ）を加
える。反応混合物を一晩室温で攪拌する。水（Ｉ５０ｄ
）を加え、溶液を酢酸エチル（３Ｘ３０ｄ）で抽出する
。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で濃縮し、
３−（３−エチル−５−イソオキサシリル）−ピリジン
が収量５００ｍｇで生じる。この化合物をヨウ化メチル
で四級化し、上述の様に水素化ホウ素ナトリウムで還元
し、目的化合物が収量１７０’ｍｇで生じる。融点１６
９−１７０℃。

例１９ ３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）−１，４−ジメチル−１，２，５，６
−テトラヒドロナトリウム（５４，４ｍｇ、　２．３７
ｍｍｏｌ）を無水エタノール（Ｉ０ｍｆ）中に溶解する
。分子ふるい（タイプ４′Ａ。

Ｉｇ）　及びシクロプロパニル力ルポキシアミトオキシ
ム（２３６ｍｇ、　２．３７ｍｍｏｌ）を加え、生じる
混合物を１．４−ジメチル−３−メトキシカルボニル−
１，２，５，６−チトラヒドロピリジンオキザラー）　
（２００ｍｇ、　１．１８ｍｍｏｌ）の添加前に１５分
激しく攪拌する。反応混合物を８０℃で１８時間加熱す
る。次いで溶液と分子ふるいを濾別し、溶剤を減圧で除
去する。エーテル（４０ｍｆ）を残留物に加え、次いで
水（Ｉ５Ｔｎ１．）を加え、有機相を分離する。水相を
エーテル（３Ｘ４０ｄ）で抽出し、−緒にされたエーテ
ル相を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ、蒸発して、目的のオキ
サジアゾールが油として生じる。更に生成物をオキザラ
ート塩として精製する。融点１５２−１５３℃。

全く同一方法で次の化合物を製造する：３−（３−ブチ
ル−Ｌ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４
−ジメチル−Ｌ２，５．６−チトラヒドロピリジンオキ
ザラート。融点１４７−１４８℃。

例２０ ３−クロロ−２−（５−ブチル−３−イソオキサシリル
）−８−アザビシクロ（３，２，１）オクト−２−エン
オキザラート 乾燥トルエン（２０＋＋＋１）中に８−エトキシカルボ
ニル−３−クロロ−２−（５−ブチル−３−イソオキサ
シリル）−８−アザビシクロ（３，２，１，）オクト−
２−エン１．Ｏｇ（３ｍｍｏｌ）を有する溶液に、三塩
化アルミニウム２ｇ（Ｉ５ｍｍｏｌ）を加える。反応混
合物を７−０”ｃで１５分加熱し、次いで冷却し、氷水
（Ｉ００ｍｆｆｉ）上に往く・。相を分離し、水相をエ
ーテル（２Ｘ２０＋ｄ）で抽出する。

水相を水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）でアルカリ性にし
、メチレンクロライド（３Ｘ３０ｍｊりで抽出する。

有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で濃縮する。

アセトンからオキザラート塩として結晶化して、目的化
合物を収量４５０ｇで生じる。

融点１１２−１１４℃。

全く同一方法で次の化合物を製造する：３−クロロー２
−（５−メトキシメチル−３−イソオキサシリル）−８
−アザビシクロ（３，２，，１）オクト−２−エンオキ
ザラート。融点１５３−１５４°ｃ０３−クロロ−２−
（５−フェニル−３−イソオキサシリル）−８−アザビ
シクロ（３，２，１）オクト−２−エンオキザラート。

融点１３５−１３６℃。

３−クロロ−２−（５−メチル−３−イソオキサシリル
）−８−アザビシクロＣ３，２，１）オクト−２−エン
オキザラート。融点１３６−１３７℃。

２−（５−フェニル−３−イソオキサシリル）−８−ア
ザビシクロ（３，２，１）オクト２−エンオキザラート
。

融点１６３−１６４℃。

例２１ ８−エトキシカルボニル−２−（５−フェニル−３−イ
ソオキサシリル）−８−アザビシクロ（３，２，１）オ
クト−２−エン ８−エトキシカルボニル−３−クロロ−２−（５−フェ
ニル−３−イソオキサシリル）−８−アザビシクロ（３
，２゜１〕オクト−２−エン１．３ｇ（３，６ｍｍｏｌ
）をエタノール３０−中に溶解する。５％Ｐｄ／Ｃ３０
０ｍｇ、トリエチルアミン（７−）及びギ酸（３−）を
加え、反応混合物を４時間還流加熱する。混合物を減圧
で濃縮し、水（５０ｄ）を加え、溶液をエチルエーテル
（３Ｘ２０）で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧で濃縮する。粗生成物を溶離剤としてメチ
レンクロライド／酢酸エチル（９：ｌ）でカラムクロ゛
マドグラフィーによって精製する。収量６００ｍｇ油。

例２２ ４−クロロ−３−（５−メトキシメチル−３−イソオキ
サシリル）−１−メチル−Ｌ２，５．６−チトラヒドロ
ピリジンオキザラート ギ酸（５−）と３７％ホルムアルデヒド（Ｉ０ｍｆｆ）
の混合物に、４−クロロ−３−（５−メトキシメチル−
３−イソオキサシリル）−Ｌ２，５．６−チトラヒドロ
ピリジンオキザラート１．６ｇ（５ｍｍｏｌ）を加える
。反応混合物を１時間還流加熱する。冷却後、反応混合
物を水（５０ｍ）上に注ぎ、固体炭酸カリウムでアルカ
リ性にする。水相をメチレンクロライド（３Ｘ３０ｍ）
で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
で濃縮する。アセトンからオキザラート塩として結晶化
して、目的化合物を収量１．２５ｇで生じる。融点１７
１−１７２℃。

全く同一方法で次の化合物を製造する：出発化合物とし
て３−クロロ−２−（５−メチル−３−イソオキサシリ
ル）−８−アザビシクロ（３，２，１）オクト−２−エ
ンオキザラートを用いて３−クロロ−８−メチル−２−
（５−メチル−３−イソオキサシリル）−８−アザビシ
クロ（３，２，１）オクト−２−エンオキザラート。

融点１４９−１５０℃。

出発化合物として３−クロロ−２−（５−フェニル−３
−イソオキサシリル）−８−アザビシクロ（３，２，１
）オクト−２−エンオキザラートを用いて３−クロロ−
８−メチル−２−（５−フェニル−３−イソオキサシリ
ル）−８−アザビシクロ［３，２，１）オクト−２−エ
ンオキザラート。融点２６０−２６１℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１はＨ又はＣ＿１＿−＿６アルキル基、Ｒ＾
   ３は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼、 −ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ″′又は▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ （式中 Ｒ′はＣ＿３＿−＿８アルキル基、シクロプロピル基、
   Ｃ＿４＿−＿８シクロアルキル基、置換されていてよい
   ベルジル基又はＣ＿１＿−＿４アルコキシ−Ｃ＿１＿−
   ＿４アルキル基であり、 Ｒ″はＨ、Ｃ＿１＿−＿８アルキル基、Ｃ＿１＿−＿６
   アルコキシ基、Ｃ＿１＿−＿４−アルコキシ−Ｃ＿１＿
   −＿４アルキル基又はアリール残基であり、 Ｒ″′はＨ、Ｃ＿１＿−＿８アルキル基又はＣ＿４＿−
   ＿８シクロアルキル基である。） であり、 Ｒ＾４はＨ、Ｃ＿１＿−＿８アルキル基又はＣｌであり
   、▲数式、化学式、表等があります▼は▲数式、化学式
   、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等がありま
   す▼である； 但し式（ I ）なる化合物が▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ である場合、 Ｒ＾３は▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式
   、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ′はＣ＿３＿−＿８アルキル基、シクロプロピ
   ル基又はＣ＿１＿−＿３−アルコキシメチル基である。 ） でない及びＲ＾３は−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ″′ （式中Ｒ″′はＨ又はＣ＿１＿−＿６アルキル基である
   。）でない。〕 より成る群から選ばれたアザ環状化合物及びこれと薬学
   的に容認された酸との塩。 ２）２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジ
   アゾール−５−イル）−８−メチル−８−アザビシクロ
   〔３．２．１〕オクト−２−エンである請求項１記載の
   化合物。 ３）３−（５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾー
   ル−３−イル）−２，３−ジデヒドロキヌクリジンであ
   る請求項１記載の化合物。 ４）３−（３−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール
   −５−イル）−キヌクリジンである請求項１記載の化合
   物。 ５）３−（５−メトキシメチル−３−イソオキサゾール
   ）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンである請求
   項１記載の化合物。 ６）ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾４及び▲数式、化学式、表等があり
   ます▼は上述の意味を有する。） より成る群から選ばれた化合物の反応性誘導体と式（I
   II） Ｒ′−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ＿２（III） （式中Ｒ′は上述の意味を有する。） なる化合物と反応させて式（ I ）なる化合物〔式中 Ｒ＾３は▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ′
   は上述の意 味を有する。） である。〕となす又は ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります
   ▼（IV） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾４及び▲数式、化学式、表等があり
   ます▼は上述の意味を有する。） より成る群から選ばれた化合物とＮＨ＿２ＯＨとを反応
   させ、次いで得られた化合物とＲ′−ＣＯＣｌ又は（Ｒ
   ′ＣＯ）＿２Ｏ（式中Ｒ′は上述の意味を有する。）と
   を反応させて式（ I ）なる化合物 〔式中Ｒ＾３は▲数式、化学式、表等があります▼（式
   中Ｒ′は上 述の意味を有する。）である。〕となす又はｃ）式（Ｖ
   ） ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります
   ▼（Ｖ） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾４及び▲数式、化学式、表等があり
   ます▼は上述の意味を有する。） より成る群から選ばれた化合物とアルケン、アルキン又
   はその同族体とを反応させて式（ I ）なる化合物〔式
   中Ｒ＾３は▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ″は上述の意味を有する。）である。〕となす
   又は ｄ）式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります
   ▼（VI） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾４及び▲数式、化学式、表等があり
   ます▼は上述の意味を有する。） より成る群から選ばれた化合物と式（VII） ＮＨ−Ｏ−Ｒ″′（VII） （式中Ｒ″′は上述の意味を有する。） なる化合物と反応させて式（ I ）なる化合物〔式中Ｒ
   ＾３は−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ″′（式中Ｒ″′は上述の意
   味を有する。）である。〕となす又は ｅ）式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります
   ▼（VIII） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾４及び▲数式、化学式、表等があり
   ます▼は上述の意味を有する。） より成る群から選ばれた化合物と式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ″′は上述の意味を有する。） なる化合物とを反応させて式（ I ）なる化合物〔式中
   Ｒ＾３は▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ″′は上述の意味を有する。） である。〕となす又は ｆ）ピリジン−３−カルボアルデヒドと式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ″′は上述の意味を有する。） なる化合物と、次いでＲ＾１−ｈａｌ（式中Ｒ＾１は上
   述の意味を有する。）と反応させ、この様にして得られ
   た化合物とＮａＢＨ＿４と反応させ、式▲数式、化学式
   、表等があります▼ なる化合物となす又は ｇ）３−アセチルピリジンと式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ″は上述の意味を有する。） なる化合物と、次いでＮＨ＿２−ＯＳＯ＿３Ｈ及びＲ＾
   １−ｈａｌ（式中Ｒ＾１は上述の意味を有する。）と反
   応させ、この様にして得られた化合物とＮａＢＨ＿４と
   を反応させ、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ なる化合物となす又は ｈ）３−エチニルピリジンを式 Ｒ″ＣＮ＾＋Ｏ＾− （式中Ｒ″は上述の意味を有する。） と、次いでＲ＾１−ｈａｌ（式中Ｒ＾１は上述の意味を
   有する。）と反応させて、この様にして得られた化合物
   はＮａＢＨ＿４とを反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ なる化合物となす、請求項１記載の化合物の製造方法。 ７）ヒトを含めた哺乳類の前脳及び海馬の認識機能の刺
   激又はアルツハイマー病の治療に有効な請求項１記載の
   化合物のある量及び薬学的に容認された担体又は希釈剤
   から成る、ヒトを含めた哺乳類の前脳及び海馬の認識機
   能の刺激及びアルツハイマー病の治療に使用するのに適
   する薬学的組成物。 ８）有効物質１−１００ｍｇを含有する経口投薬単位の
   形である請求項７記載の組成物。