JPS6317879A - 老年痴呆の治療に有用なオキサジアゾ−ル類 - Google Patents

老年痴呆の治療に有用なオキサジアゾ−ル類

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JPS6317879A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は中枢ムスカリンアセチルコリン受容体を刺激し
、それ故臨床上の発現がコリン作動ニューロンの特異的
集団によるものである神経性および精神病の治療に有用
であることができるオキサジアゾール化合物に関するも
のである。かかる疾病は初老期および老年痴呆(各アル
ツハイマー病およびアルツハイマータイプの老年痴呆と
しても知られる)、ハンチントン舞踏病、晩発性運動障
害、運動亢進症、繰病およびツーレフト症候群を包含す
る。また本発明の化合物は有用な鎮蒲剤でありそれ故リ
ウマチ、関節炎および末期病のような重い疼痛症状の治
療に有用である。
最も一般的な痴呆病であるアルツハイマー病は記憶、注
意、言語および視覚能力を包含する認識機能の著しい欠
損が特徴である緩慢な進行性の神経性障害である。いく
つかの中枢神経伝達物質系における異常がアルツハイマ
ー病で実証されている(P、ダピxx、 Med、Re
s、Rev、 1983年第3巻221〜236頁参照
)が最も一致した神経化学的欠落はコリンアセチルトラ
ンスフェラーゼ作用、アセチルコリンエステラーゼ作用
およびアセチルコリン合成のような新皮質および海鳥に
おける前シナラプスコリン作動標識にある(P、 J、
ホワイトハウス等C!iCCr1t Rev、Cl1n
、Neurobiol。
1985年第1巻319〜339頁)。しかしながらシ
ナプス後方に位置するムスカリンアセチルコリン受容体
部位は一般にアルツハイマー病の患者に残されている。
それ故かかる部位を直接刺激することができる直接作用
ムスカリンアゴニストはコリン作動機能障害に関連した
アルツハイマー病および他の疾病のコリン作動欠損を逆
転させるのに有益であるはずである。しかしながらアセ
チルコリンそのものを包含するほとんどのムスカリンア
ゴニストは末梢(例えば経口)投与後臨床上重要な範囲
まで血液−脳障壁を浸透することができない第四級アン
モニウム化合物である。かかる薬剤は所望の中枢部位を
刺激することができないがその代わり末梢に位置される
ムスカリンアセチルコリン受容体を除いて仲介される望
ましくない副作用を誘発する。
本発明の化合物は効能あるいはムスカリンアゴニストで
あるかCNS透過率と一致した生理化学特性(脂肪親和
性およびpKa )を有する第二あるいは第三アミンの
いずれかであり上記で論じた神経変性障害に関係する中
枢部位を刺激することができる。
本発明は環炭素原子の一つが非芳香族アザ環式またはア
ザ二環式環系で置換され、もう一方の環炭素が低脂肪親
和性W換基で置換されたオキサジアゾールまたはその塩
を提供する。
本発明の新規な化合物は構造式(I) (式中X、Yまたは2の一つが酸累原子であり他の二つ
は窒素原子であり点線の円は芳香族性(二重結合)を表
わし、従って1. 3. 4−オキサジアゾールまたは
1. 2. 4−オキサジアゾール核を生成する。R1
は非芳香族アザ環式またはアザ二環式環系を表わし、R
2は低脂肪親和性の置換基を表わす。)またはその塩に
よって表わすことができる。
オキサジアゾール環は1. 2. 4−オキサジアゾー
ルであることが好適である。
アザ環式またはアザ二環式環系は単一へテロ原子として
1個の窒素原子を含有する非芳香族環系である。環系は
4〜10環系、好ましくは5〜8環原子を含有すること
が適当である。二環式環系は縮合、スピロまたは架橋す
ることができる。適当な環系の具体例は次を包含する。
(式中破線は任意の化学結合を表わし、置換基R3およ
びR4は独立に水素、C2〜4アルキル、ハロ、C3〜
4アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシを表わし、
あるいはR3およびR4が共にカルボニルを表わし、 R5基は水素またはC3〜、アルキルを表わす。)。
アザ環式またはアザ二環式環系の窒素原子が孤立電子対
を有することは認められることである。
R3基は水素またはメチルでありR4は水素、メチルま
たはヒドロキシであることが適当である。
R3およびR4の一つあるいは両方とも水素であること
が適当である。
R5基は水素またはメチルを表わすことが好ましい。
アザ二環式環系はピロリジン、キヌクリジンまたは1−
アザビシクロ[2.1)ヘプタン環であることが適当で
ある。好適なアザ二環式理系は構造 (特にR3は水素、メチルまたはヒドロキシを表わす。
)で表わされるキヌクリジンである。
“低脂肪親和性”なる言葉は基のレッカーf値(疎水性
フラグメント定数、 R,F、レッカー、“ヂハイドロ
ホピックフラグメントコンスタント”エルセピア197
7年参照)が1.5以上でないことを示すことを意味す
る。例えばメチル基は0.7でありエチル基は1.26
である。実際に我々はプロピル置換基がアゴニスト (
agonist)よりむしろ拮抗物質(antiago
nist)である化合物を生じることを見い出した。 
   − 従って式(I)においてR2基で表わされる低脂肪親和
性の置換基の具体例は水素、ハロゲン、−CFs  、
OR’  、−N(R”)2、−NHOR’  、−N
HN)1.  、CN、 COR’、 C2−57ル)
7=ル、C2〜S フルキニル、01〜2アルキルまた
は−[IR’ 、−NCR’)2、−3R’ 、−CO
□R7、−CON(R’)2またはハロゲン置換された
C+〜2アルキルであることができ、R7は水素または
01〜2アルキルでありR8は−OR7、NH2または
NHRを表わす。
低脂肪親和性の置換基は水素、ハロゲン、 CFs、−
OR’ 、−NHR’、−NHSO2、−CN、−CU
R”、C2〜。
アルケニ/l/、C2〜、アルキニル、C8〜2アルキ
ルまたは−OR” 、−NHR”、−3R’ 、−CO
□R1、−CON(R’)2またはハロゲン置換された
C1〜2アルキルであることが好ましい。置換基R2は
水素、メチル、アミノ、メトキシカルボニルおよびエト
キシカルボニルであることが特に有用である。
R2基はアミノであることが好ましい。
本発明の範囲内のひとつの下位概念の化合物は式(II
) (式中R1およびR2は上記で定義した通りであり特に
R1はピロリジン、キヌクリジン、テトラヒドロピリジ
ン、ピペリジン、デヒドロトロパン、ピロリジジン、ア
ザビシクローオクタンを表わし、R1基のいかなる基も
任意により01〜.アルキルまたはヒドロキシで置換す
ることができ、R2はC1〜2アルキノベアミノまたは
 CI〜3アルコキシカルボニルを表わす。)で表わさ
れる。
本明細書中で使用される“アルキル”または“アルコキ
シ”なる用語はアルキル基が3個以上の炭素を有し、直
鎖アルキノペ分枝鎖アルキルまたはシクロアルキルを意
味する。“アルケニル”および“アルキニル”なる用語
は直鎖および分枝鎖を包含する。“ハロ”または“ハロ
ゲン”なる用語はフルオロ、クロロまたはブロモを意味
する。
本発明のほとんどの化合物は少なくとも1個、しばしば
1個以上の不斉中心を有し、それ故鏡像異性体およびジ
アステレオ異性体の両方として存在することができる。
さらにいくつかはエキソおよびエンド異性体として存在
する。本発明がかかる異性体およびその混合物をすべて
包含することは理解されるべきである。
また新規化合物の塩も本発明の範囲に包含される。薬剤
に使用する化合物の塩は無毒性の薬学的に許容される塩
であることは認められることである。しかしながら他の
塩は本発明の化合物またはその無毒性の薬学的に許容さ
れる塩の製造の場合に有用であることができる。例えば
酸付加塩は化合物の溶液を塩酸、フマル酸、マレイン酸
、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸およびリン
酸のような薬学的に許容される無毒性塩の溶液と混合す
ることによって生成することができる。新規化合物がカ
ルボン酸基を有する場合、本発明はまたその塩好ましく
はその無毒性の薬学的に許容される塩例えばそのナトリ
ウム、カリウムおよびカルシウム塩が予期される。
本発明の治療方法は新規な化合物の1種以上の有効量を
治療を必要としている患者に投与することによってアル
ツハイマー病アルツハイマータイプの老年痴呆、ハンチ
ントン舞踏病、晩発性運動障害、運動亢進症、眼病また
はツーレフト症候群を治療する方法を包含する。
それ数本発明はまた本発明の化合物および薬学的に許容
される担体を包含している薬学的に許容される組成物を
提供する。
末梢で仲介される望ましくない副作用を減少するために
末梢で作用する拮抗物質(または抗ムスカリン剤)を組
成物に混合させることが有利である。従って本発明の化
合物はN−メチルスコポラミン、N−メチルアトロピン
プロバンチリン、メタンテリンまたはグリコピロレート
のような末梢コリン作働拮抗物質と共に投与することが
好ましい。
本発明の化合物は日用置駒0.01〜10mg/体重1
kg、好ましくは約0.1〜1 mg/ kgで経口的
、非経口的または直腸に投与することができ1日に1〜
4回の用法で投与してよい。コリン作働拮抗物質を投与
する場合通常の服用量で混合させる。
本発明の薬学処方は好適には経口、非経口または直腸投
与として錠剤、火剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌
非経口液剤または懸濁液剤、または生薬のような単位用
量形態にある。錠剤のような固体組成物を調製するため
には主要有効成分を薬学担体例えばコーンスターチ、ラ
クトース、スクロース、ソルビトーノペタルク、ステア
リン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウ
ムゴムのような通常の錠剤化成分および他の医薬賦形剤
例えば水と混合して本発明の化合物またはその無毒性の
薬学的に許容される塩の均質混合物を含有する前処方の
固体組成物を生成する。これらの前処方組成物が均質を
意味する場合、組成物が錠剤、火剤およびカプセル剤の
ような均一に有効な単位用量形態に容易に細別すること
ができるように有効成分を組成物の中で均等に分散させ
ることを意味する。次いでこの前処方固体組成物を本発
明の有効成分約0.1〜500mgを含有する上記で記
載したタイプの単位用量形態に細別する。新規組成物の
錠剤または火剤は長期作用の利点を生じる用量形態を供
給するために被覆あるいは別な方法で配合することがで
きる。例えば錠剤または火剤は内部用量成分と外部用量
成分を包含することができ後者は前者の外皮の形態にあ
る。胃での崩壊に抵抗するのに役立ち内部成分を十二指
腸にそのまま通過させるかあるいは放出を遅らせること
ができる腸溶層によって二つの成分を分離することがで
きる。様々な材料をかかる腸溶層あるいは剤皮に使用す
ることができかかる材料は多くの重合体酸または混合物
あるいはセラック、七ラックとセチルアルコール、セル
ロースアセテートなどの材料を有する重合体酸を包含す
る。
本発明の新規な組成物を経口的にまたは注射で投与する
ために混合することができる液体形態は水性液剤、適当
に香味したシロップ剤、綿実油、ごま油、やし油、落花
生油のような食用油を有する香味乳剤並びにエリキシル
剤および類似の薬学賦形剤を包含する。水性懸濁液に適
当な分散剤または沈殿防止剤はトラガント、アラビアゴ
ム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−
ピロリドンおよびゼラチンのような合成および天然ゴム
を包含する。
本発明の化合物は式R”−f:02Hで表わされる反応
性誘導体を式(IIIA)または(IIf8)で表わさ
れる化合物あるいはその塩のいずれかと反応させること
を特徴とする方法によって製造することができる: N OH0 Rb−C−NH2R’ −C−NHNH2(IA)  
      (I[IB)(式中R’およびRbの一つ
は非芳香族アザ環式またはアザニ環式環系でありもう一
方が低脂肪親和性基である。)。
酸R’−CD□Hの適当な反応性誘導体はエステル例え
ば01〜4アルキルエステノペチオエステル例えばピリ
ジルチオエステル、酸無水物例えば(R’CO) 20
 、酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物、オルトエステル
および第一、第二、第三アミドを包含する。
式(IIIA)で表わされる化合物を使用する場合反応
生成物は1.2.4−オキサジアゾールである。また化
合物(IIIA)がもう一方の互変異性形態とみなすこ
とができることは認められることである。
N HOH ■ Rb−C=NH R6がアザ環式またはアザニ環式基を表わし、式(II
IA)のRbが低脂肪親和性の置換基を表わす場合には
3−置換−1.4−オキサ−ジアゾール−5−イル化合
物が生成される。この場合には酸R”CD□Hの好適な
反応性誘導体はC1〜4アルキルエステルである。反応
はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはエ
タノーノペプロパノールあるいはインプロパツールのよ
うな低級アルカノール巾約20〜100℃で約1〜6時
間実施するのが都合が良い。
R″′が低脂肪親和性の置換基を表わし、Rhがアザ環
式またはアザニ環式基を表わす場合、本発明の方法によ
って5−置換−1.4−オキサジアゾール−3−イル化
合物が生成される。この反応に対して適当な反応性誘導
体は酸塩化物または酸無水物(R’C[l) 20であ
る。反応は例えば約−5〜+10℃の冷所で化合物(I
IIA)を反応性誘導体で処理した後、約80〜120
℃で約1〜6時間加熱することによって実施することが
できる。
式(I[IB)で表わされる化合物を使用する場合本発
明の方法の生成物は1. 3. 4−オキサジアゾール
である。この場合には酸R”CD2Hの好適な反応性誘
導体はR8がCI〜、アルキルを表わす弐R’C(OR
”)3で表わされるオルトエステルである。
方法はメタノールのような溶媒中還流温度で約2〜8時
間ヒドラジド(IIIB)をオルトエステルと加熱する
ことによって行なわれるのが都合良い。
式Rb(ONHN=C(R’)OR8テ表わされる中間
体は溶媒を蒸発させて分離することができる。次いで中
間体をブタノール巾約10〜24時間約90〜150℃
でカリウムt−ブトキシドまたは1.8−ジアゾニウム
(5,4,0〕ウンデク−7−エンのような強塩基で処
理する。
上8己の工程が完了した後低脂肪親和性の置換基を別の
置換基に転化することができる。例えばアミノ基をジア
ゾニウム−N2゛の中間体を経てクロロまたはヒドラゾ
、N)INH2に転化することができる。同様にクロロ
置換基をメトキシドのような求核基と反応させることに
よって転化することができ、さらにアルコキシカルボニ
ル基はカルボキシを経てアミノ置換基−NH2に転化す
ることがきる。
また本発明の化合物は a)式(■) R’−CO−N=C(Rb)N(C)1
.)2で表わされる化合物をヒドロキシルアミンと反応
させb)オキサジアゾリンを過マンガン酸カリウム、二
酸化窒素またはN−ブロモスクシンイミドのような酸化
剤で酸化させ C)低脂肪親和性の置換基がアミノである場合式([I
A)の化合物を臭化シアノジエンのようなシアノジエン
ハロゲン化物と反応させ d)低脂肪親和性の置換基が(C1〜3)アルコキシカ
ルボニルである場合 式 で表わされる化合物を亜硝酸と反応させe)所望の生成
物が1. 3. 4−オキサジアゾリンテある場合、式
R’C00NH,NH9CO0Rbテ表ワサれる化合物
をPOC13のような脱水剤と上昇温度で反応させるこ
とによって製造することができる。
上記式(TV)の化合物はアミドR”C0N)12を式
(CH30) 2C(Rb)N(CH3) 2で表わさ
れる化合物と反応させることによって製造することがで
きる。
上記のいかなる反応においても化合物のいかなる感応性
基を保護することは必要および/または望ましいことで
あってよい。例えばR”および/またはRhがアミノ、
カルボキシ、ヒドロキシまたはチオール基を包含する場
合にはこれらを一般の方法で保護することができる。従
ってヒドロキシ基に対して適当な保護基はトリメチルシ
リルまたはジメチルt−ブチルシリルのようなシリル基
そしてテトラハイドロピラニルのようなエステル化基を
包含し、アミノ基に対してはベンジルオキシカルボニル
およびt−ブチルオキシカルボニルを包含する。カルボ
キシ基はその対応する保護アルコールの形態でのように
還元した形態で保護し次に酸化して所望のカルボキシ基
を得ることが好ましい。チオ基はチオール自体あるいは
別のチオールでジスルフィドを生成することによって保
護して混合ジスルフィドを生成することができる。
保護基は一般技術に従って所望化合物の合成のいかなる
段階でも都合よく除去することができる。
上記に記載した方法で使用される特定の中間体は新規な
化合物である。従って本発明はさらに式(式中RXはH
を表わしRYはヒドロキシを表わし、あるいはRXおよ
びRYは共に酸素を表わす。)で表わされる酸素化キヌ
クリジンまたばその反応件誘導体を提供する。化合物(
V)は式(VI)で表わされる環化によって製造するこ
とができる:(式中Xはハロゲンを表わす。)。
化合物(■)は次の合成順序によって製造することがで
きる。
(Vl) 次の実施例は本発明による化合物の製造方法を例示する
ものである。実施例の各化合物はムスカリン受容体に対
してIC,。(ラットの皮膜標本で(H3)−N−メチ
ルスコポラミン特異的結合の50%を置換するために必
要とされる濃度)が100μmより著しく低い親和力を
示す。実施例の化合物のアゴニスト作用および中枢神経
系への透過率はラット行為モデルで化合物の中枢に有効
なムスカリンアゴニストの四運動応答特性の誘発能を測
定することによって評価した(サラモン等Psycho
pharm 1986年第88巻467頁参照)。
このモデルで実施例のすべての化合物が服用量10mg
/kg以下で有効であった。
実施例において温度はすべて℃でありTHFはテトラヒ
ドロフランでありエーテルはジエチルエーテルである。
実施例1 1−メチル−3−[5−(3−メチル−1,2゜4−オ
キサジアゾール)−イル〕ピロリジンヒドロクロリド (a)1−メチル−3−メトキシカルボニル−2−ピロ
リドン THF (150+nl)中ジイソプロピルアミン(1
1,3g、 0.11モル)の溶液にn−ブチルリチウ
ム(ヘキサ291.6M溶液60mf2)を−78°で
添加した。その溶液を0.5時間撹拌した後THF (
50+njり中N−メチルー2−ピロ+Jトン(10,
1g、0.1モル)を5分間にわたって添加した。0.
75時間後THF (30miり中ジメチルカーボネー
) (10,8g、0.12モル)の溶液を添加し、反
応混合液を室温に一晩暖めておいた。反応混合液を水(
50+lりに注ぎ入れ、ジクロロメタン(3X150m
j2)で抽出した。
合わせた抽出液を乾燥(Na2SO4) L、真空中で
蒸発させた。粗生成物を溶離液として酢酸エチル/メタ
ノール(2: 1)を用いてシリカゲルでクロマトグラ
フィ処理して標記化合物を澄明な化合物として生成した
(4g)。
δ<CDCl!3)1.902.70(2H,m 、C
H2): 2.80(3H,s。
CH3): 3.20−3.60 (3)1.m、CH
およびCし):3、70 (3+、 s、 CO2CH
3)。
ら)■−メチルー3−メトキシカルボニル−ピロリこれ
をラボボート (J、Org、Chem、(1974年
)第39巻893頁);こ記載される操作によって前記
ピロリドンから製造した。
(C) 1−メチル−3−〔5−(3−メチル−1,2
゜4−オキサジアゾール)−イル〕−ビロリジンヒ活性
分子ふるいくタイプ4A、Ig)を無水エタノール(2
5mj7)中で0.5時間窒素下で激しく撹拌した。金
属ナトリウム(0,32g、13.9ミリモル)を添加
し、溶解させた後、アセトアミドオキシム(1,OOg
、13.6ミリモル)を添加した。1−メチル−3−カ
ルボキシメチルピロリジン(0,5g、 3.5ミリモ
ル)を添加し、反応混合液を80°で2時間加熱した。
次にその溶液を分子ふるいで傾瀉し、溶媒を真空中で除
去した。
残渣にジクロロメタン(100mf) 、次に水(20
mj7)を添加し、有機生成物をジクロロメタン層に抽
出させた。水相をジクロロメタン(3X5Qml)で抽
出し、合わせた抽出液を乾燥(Na2SO4) 、蒸発
し、残渣を溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(
97: 3)を用いてアルミナでクロマトグラフィ処理
して標記オキサジアゾールを薄橙色液体として生成した
(0.2g)。
さらに生成物をヒドロクロリド塩として精製した。
m、I)、134℃(イソプロピルアルコールエーテル
)(測定値 C46,4686,75N 20.33%
C3H14N30Cl、 0.25)+20の計算値C
46,15N 6.97N20.19%;  m/e 
167  (M=遊離塩基)。
δ(360MH2,D20)  2.41 (3H,s
、 [’H3) : 2.48 (LH,m。
CD: 2.72(LH,m、CH): 3.05(3
H,s、CH:l) 3.62−4、20 (5H,t
o、 CLおよび2xCIL2)。
実施例2 1−メチル−3[:5−(3−エチル−1.4−オキサ
ジアゾール)−イル〕ピロリジンシ二つ酸水素塩 これを1−メチル−3−メトキシカルボニルピロリジン
およびプロピオンアミドオキシムから実施例1で記載し
た通り製造した。粗生成物を溶離剤としてジクロロメタ
ン/メタノール(19: 1)を用いてアルミナでクロ
マトグラフィ処理することによって精製して所望のオキ
サジアゾールを薄黄色液体として得た。さらに生成物を
シ二つ酸水素塩として精製したam、p、109° (
イソプロピルアルコール/エーテル);(測定値C48
,86H6,30N 15.79%、Cl1)Il?N
30Sの計算値C48,7186,27N 15.50
%);  m/e 181 (M−遊離塩基): 61.22<38.t、、L=7Hz、 CI(3−C
H2): 2.24(IH,m、CH):2、43(I
H,m、 CH) : 2.65(2H,q、 J=7
Hz、 [:L CH3) :2、75(3H,s、 
CH3) : 3.21 (2H,m、 Cl2−N)
 : 3.40(IH。
m、 C1−N) : 3.59 (LH,m、 CH
7N) : 3.95 (LH,m、 CL−OX)。
実施例3 1.3−ジメチル−3(5−(3−メチル−1゜2.4
−オキサジアゾール)−イル〕−ピロリジンヒドロクロ
リド (aN、3−ジメチル−3−メトキシカルボニル−2−
ピロリドン THF (50mf)中3−メトキシカルボニルー1−
メチル−2−ピロリドン(2g、12ミリモル)の溶液
に水素化ナトリウム(油中80%分散液0.54g、1
6.5ミリモル)を添加し、その懸濁液を0.5時間撹
拌した。T HF (15m l )中ヨウ化メチル(
3,60g、25ミリモル)の溶液を添加し、反応混合
液を室温で2時間撹拌した。
溶媒を真空中で除去し、ナトリウム塩からジクロロメタ
ン(4X50ml)で有機生成物を抽出した。合わせた
抽出液を蒸発させ残渣を溶離剤として3%メタノール/
酢酸エチルを用いてシリカゲルでクロマトグラフィ処理
して所望のアミノエステルを薄黄色液体として生成した
(1.63g、)δ(60MHz、 CDC13) 1
.45 (3H,s、 CH3) : 1.55−2.
80(2H,m、 CH2) : 2.88(3H,s
、 CH3) : 3.10−3.60(2H,m。
CH2) ’ 3.70 (3H,s、 CH3)。
ら)1.3−ジメチル−3−力、ルポメトキシピロリT
HF (50mn)中1.3−ジメチルー3−メトキシ
カルボニル−2−ピロリジン(2,6g。
15.7ミリモル)の溶液をTHF(75田l)中水素
化アルミニウムリチウム(1,79g、44.8ミリモ
ル)の撹拌懸濁液に0°で撹拌した。その反応混合液を
20°で16時間撹拌し、次に還流下で5時間加熱した
。過剰の還元剤を水と15%水酸化す)IJウムで分解
し得られた沈殿を濾過した。濾液を乾燥(!IgsO,
) L蒸発させて粗1.3−ジメチルー3−ヒドロキシ
メチルピロリジン(1,68g)を生成した。水(17
,4m1)および濃硫酸(0,74mf)中この物質を
三酸化クロム(1,09g)濃硫酸(0,74mf)お
よび水(17,4mj7)の溶液で0°において処理し
た。
反応混合液を0°で5分間撹拌し、100°で5分間加
熱し、別の三酸化クロムをべ加した後0゜に冷却した。
100°で0.5時間加熱した後冷却法に過剰の酸化剤
を消失させるためにメタ重亜硫酸ナトリウムを添加した
。6N水酸化ナトリウムでpHIQに調整し、混合液を
濾過し、濾液を6NHC!でpH2に酸性にした。真空
中で水を除去し、メタノール(200+mj’)中塊化
水素の飽和溶液を乾燥残渣に添加した。20°で16時
間後真空下でメタノールを除去し、水(75mf)を添
加し、固体の炭酸カリウムでpH8に調整した。水溶液
をジクロロメタン(5X50+nj7)で抽出し、合わ
せた抽出液を乾h (Na2SL) シ蒸発させた。
残渣を溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(49
:l)を用いてアルミナでクロマトグラフィ処理してエ
ステルを薄澄色液体として生成した。
(0,82g); δ(60MHz、CDC13):  1.35(3H,
s、C)13):  1.70(1)1.m。
C静: 2.30(3tl、 s、 [:L) ’ 2
.20−3.10(2H,lIl、 C112)及び3
、65 (3H,s、 CH3)。
(CH,3−ジメチル−3C5−(3−メチル−1゜2
.4−オキサジアゾール)イルツーピロリジンヒドロク
ロリド これを前記エステルから実施例1cで記載した方法を用
いて製造した。粗生成物をエーテル中アルミナでクロマ
トグラフィ処理して所望のオキサジアゾールを得、さら
にエーテル性塩化水素溶液を添加することによって精製
してヒドロクロリド塩を得た(0.28g)。ff1.
り、 173° (インプロパノ−ルーエーテルから)
(測定値C49,59H7,28N 19.07 C,
8,6N30Cβの計算値C49,6687,36N 
19.31%); m/e 181 (M=遊離塩基)
;δ(360MHz、D20) 1.67(3H,s、
 CH3) : 2.39(3H,s、 C)13) 
:2.40(LH,m、CHJ: 2.70(ill、
m、(Jj)+ 3.03(3H,s。
CL) ’ 3.63 (3H,br、 m、 CIJ
−2および(’tL)および4、03 (III、 b
r、 s、 CH)。
実施例4 3−ヒドロキシ−3−(5−(3−メチル−1゜2.4
−オキサジアゾール)−イル〕−キヌクリこれを活性分
子ふるいくタイプ3A、10g)の存在下メチル3−ヒ
ドロキシキヌクリジン−3−カルホキシレー)  (1
,85g、10ミリモノベ)1elv、Chim、Ac
ta、(1954年)第37巻1689年に記載される
通り製造した)アセトアミドオキシム(4,4g、50
ミリモル)およびナトリウム(1,15g、50ミリモ
ル)からエタノール中で実施例ICに記載される通り製
造した。粗反応生成物を酢酸エチル−石油エーテル(b
p60〜80℃)で再結晶して所望のオキサジアゾール
生成物を生成した(185mg) rn、9.139〜
140° ;メタノール/ジクロロメタンl:9中酸化
アルミニ’7ムテRf 〜0.9 ;  (測定値C5
5,OH7,4N 19.lC+oH+5NxOzの計
算ftm C55,OH7,3N 19.2%)  ;
 m/e  209  (M= )  :δ(CDCl
 3) 1.32−1.62 (3H,m、 5−(:
H2および8−CH) :2、12−2.22 (2)
1.町・4−CHおよび8−CH) :2.41(38
,s。
CH3) :2.76−3.01 (5H,ra、 2
−C)1.6−CH2および7−[’H2)および3.
71 (IH0AB系のA、J=14)1z、2−CH
)。
実施例5 2− (5−(3−メチル−1.4−オキサジアゾール
)−イルツーキヌクリジンヒドロクロリドド これをエチルキヌクリジン−2−カルボキシレ−)(1
,83g、10ミリモル)から前の実施例4で記載した
試薬の同量を用いて製造した。こうして得た粗遊離塩基
をエーテル中で過剰の飽和エーテル性塩化水素で処理し
た。得られた塩をインプロパツールで再結晶して標記化
合物を得た(0.70g)。m、p、224ニジリカゲ
ルでメタノール−ジクロロメタン(1:9)中Rf  
(遊離塩基)=0.6:測定値[’ 52. I H6
,9N 18.3C2゜l(、、CI N、(lの計算
値C52,31(?、ON 18.3%);m/e 1
93(M=遊離塩基); δ(D20) 1.74−2.0および2. [)3−
2.09 (各々2M、各々m、 5−co2および8
−C)12) : 2−31−2.38 (2)1. 
m、 3−CH2) :2、46(3)1. s、 C
H3) : 2.51−2.54(1)1. m、 4
−C)り : 3.38−3.66 (4H,m、 6
−CH2および7−CH2)および5.11−5.17
(IH,m、 2−CI()  。
実施例6 1−メチル−3−C5−(3−メチル−1,2゜4−オ
キサジアゾール)−イル)−1.5゜6−チトラヒドロ
ピリジンヒドロクロリドアセトアミドオキシム(2,5
4g、34ミリモル)を予め窒素下で分子ふるい(10
g、タイプ4A>と1時間撹拌したエタノール(25m
A’)に添加した。ナトリウム(1,15g、 0.0
5モル)を添加し0.5時間後メチル1. 2. 5.
 6−チトラヒドロニコチネートヒドロブロミド(1g
14、2 ミIJモル)を添加した。その混合液を還流
下で2時間加熱し、冷却し、濾過して濾液を蒸発させた
。ジクロロメタン中の残渣を水で洗浄し、有機層から得
られた油をメタノール−ジクロロメタンl:9中シリカ
ゲルでクロマトグラフィ処理することによって精製した
。得られたゴムをエーテル性塩化水素で処理して所望の
オキサゾールヒドロクロリドを得た(200mg)、田
、p、 220〜222° ; (測定値C49,9H
6,4N 19.2C,)1.3N、D HCIの計算
値C50,I H6,5N 19.5%)m/e179
(M′″遊離塩基);δ( CD30D) 1.57 (3H,s、 CH3) ’
 1.96−2.05 (2)1. m、 5−CH2
) : 2.26(3H,S、 NCH3) : 2.
70(2H,幅広いt。
J=6Hz、 6−C142) ’ 3.42 (28
,幅広いS、 2−CH,)および6.42−6.47
 (1)1. m、 4−CH)。
実施例7 1−メチル−3−[5−(3−エチル−1,2゜4−オ
キサジアゾール)−イル〕−1.5゜6−チトラヒドロ
ビリジンヒドロクロリドこれをメチル1.2,5.6−
チトラヒドロニコチネートヒドロブロミド(Ig、4.
2ミリモル)プロピオンアミドオキシム(3,7g、4
2ミリモル)およびナトリウム(0,92g、40ミリ
モル)から出発して実施例6で記載したように製造した
その物質をヒドロクロリド塩として単離した(600■
)。i、p、160〜162° ; (測定値C51,
487,2N 17.6 C,。HISN30 HCl
 O,25H2[1の計算値C51,3N 7. I 
N 17.9%);m/e 192(M−−1遊離塩基
として); δ(t)zO) 1.31(3H,t、J=7Hz、C
)I2Ctl:+): 2.81<28.q。
Jニア)1z、 CLCL) : 2−83−2.86
 (2)1. m、 5−CH2) ’3、11 (3
)1. s、 NCH3) : 3.6 (2H,幅広
いs、 6−CH2) :L 20 (2H,幅広い5
.2−CH2)および7.34 (1)1. m、 4
−Cf1)。
実施例8 ■−メチルー3−[:5− (3−メチル−1,2゜4
−オキサジアゾール)−イルコピペリジンヒドロクロリ
ド エチル1−メチルピペリジン−3−カルボキシレート(
1,0g)に置き換えた他は実施例6に記載した通り製
造して標記化合物を得たく700■)。
、m、p、245〜246”  (イソプロパノ−ルー
エーテルで);(測定値C49,6H7,4N 19.
4C9HISN30 H[:βの計算値C49,787
,4N 19.3%):m/e  l 81  (M”
 −1遊離塩基として):δ(CDCl 3) 1.5
7−1.70(2)1. m、 CH2) : 2.0
2−2.06<2H。
m、 CH2) ’ 2.38(3H,s、 CH3)
 ’ 2.43−2.58および2.60〜3.01 
(2)1.各々m、6−CH2): 2.89(3H,
幅広イs、 NCH3) :3、58−3.62および
3.83−3.88(各々IH1各々幅広いd、 J4
0Hz、 2−CL)および4.02−4.11 (I
H,m、 3−CH)。
実施例9 1−メチル−4−C5−(3−メチル−1,2゜4−オ
キサジアゾール)−イル〕ピペリジンヒドロクロリド これをエチル1−メチル−ピペリジン−4−カルボキシ
レート(Ig、5.8ミリモル)、アセトアミドオキシ
ム(1,68g、22.7ミリモル)およびナトリウム
(0,7g、30ミリモル)から実施例6で示した指示
に従い製造した。中間体遊離塩基をエーテル性塩化水素
で処理した後その塩をインプロパノ−ルーエーテルで再
結晶することによって精製して所望のオキサジアゾール
ヒドロクロリドを得た(600mg);  m、p、1
75〜176゜(測定値C4g、687.5 N 18
.9 [:sH+5N30.HCj’0、25H20の
計算値(: 48.687.5 N 18.9%); 
m/e1gHM=−1遊離塩基);δ(CDII3) 
2.07(2)1 、Q。
J=11Hz、 3−および5−アキシアルC)I) 
2.39 (3H,s。
CH3) ’ 2.41−2.49 (2H,m、 3
−および5−エフアトリアルCH) 2.94 (3H
,s、 NCH3)  3.20 <28.重i dd
J=11Hz、 2−および6−アキシアルCH) 、
 3.39−3.52(IH,m、 4−CH)および
3.69(2H,d、J=11)1z、 2−およピロ
ーエフアトリアルCH)。
実施例10 3− [3−(5−メチル−t、2.4−オキサジアゾ
ール)−イル〕キヌクリジノンヒドロクロリド(a)キ
ヌクリジン(24,2g、0.19モル)および2.4
.6−)リイソプロビルベンゼンスルホノヒドラジド(
72g、0.24モル)(250+nj7)を共に無水
メタノール中で3時間撹拌した。シアン化カリウム(3
3,8g、0.51モル)を添加し、その混合液を還流
下で5時間加熱した。溶媒を蒸発させた後分離した物質
を水とジクロロメタンに分配した。有機相を乾燥(硫酸
ナトリウム)し蒸発させ残渣を減圧下で分留して3−シ
アノ−キヌクリジンを得た(6.1 g); 13 N
m−’ (0,1mmHg)で近似値す、p、95〜1
00”。
b)前記のニトリルの一部(1,36g、10ミリモル
)をヒドロキシルアミンヒドロクロリド(2,08g、
30ミリモル)と炭酸カリウム(2,8g、2Qミリモ
ル)と還流エタノール(40+nj?)中で16時間処
理した。エタノールを蒸発させた後得た残渣を五酸化リ
ンで乾燥し次に酢酸無水物(40mβ)と0°で処理し
た。その混合液を還流下で3時間加熱し、過剰の酢酸無
水物を除去し、残渣をジクロロメタンと炭酸カリウム飽
和溶液に分配した。有機相で分離した物質を1%メタノ
ール/ジクロロメタンの中性アルミナ(グレード■)で
クロマトグラフィ処理することによって精製した。得ら
れた油をエーテル性塩化水素で処理した後その塩をイソ
プロパノ−ルーエーテルで再結晶して所望のオキサジア
ゾールヒドロクロリドを得た(610mg)  ;m、
p、 l 91゜(分解)(測定値C51,6H6,9
N 18.0C3゜H,、N30.HCl2.25H2
0の計算値C51,3H7,lN17.9%);m/e
  l 93 (M−遊離塩基);δ(0□0) 1.
85−1.91および2.15−2.19 (各々28
゜各々m、  5−および8(H2) : 2.54 
(LH,dd、 J:4.5Hz。
4−CH): 2.63(3H,S、CH3): 3.
3−3.47(4H,m、 6−および7−[’)I2
): 3.6−3゜71 (IH,rn、 3−CH)
および3.76−3.82(2)1. m、 2−CH
2)。
実施例11 3−(5−(3−メチル−1.4−オキサジアゾール)
−イルフキヌクリジンヒドロクロリド実施例ICで略述
した操作を用いてエタノール中還流下で4時間加熱した
後メチル3−キヌクリジンカルボキシレー) (0,6
7g、 3.9ミリモノベグロブによる)lelv、C
him、Acta (1954年)第37巻1689年
に記載される通り製造した)。
アセトアミドオキシム(1,78g、24.1ミリモル
)およびナトリウム(0,09g、 3.9ミリモル)
かみ所望のオキサジアゾールを得た。エーテル中この物
質をエーテル中塩化水素で処理し、次に得られた固体を
ジクロロメタン−エーテルで再結晶してヒドロクロリド
塩を得た(0.43g)。m、 p。
185〜187° ;測定値C50,34H7,0ON
 17.66 C1゜Nl5H3(l H,tlcP 
O,5LOの計算値C50,31H7,18N 17.
60%) m/e 193 (M−遊離塩基)δ(CD
C173) 1.81−1.93および2.07−2.
27(各々2H,各々m、 5−CH2および8−CL
)2.41 (3)1. s、 C)I3)  2.5
8−2.62 (1)!、 m、 4−CH)  3.
34−3.48および3.50−3.61 (4H,各
々の、 6−CH2および?−CH2)および3.69
−3.76および3.86−3.92 (IHおよび2
H1各々m、 2−CH2および3−C’H)。
実施例12 3− (5−(3−メチル−1.4−オキサジアゾール
)−イル]−2,3−デヒドロキヌクリジンヒドロタロ
リド これをメチル2,3−デヒドロキヌクリジン−3−カル
ボキシレート(0,5g、2.99ミリモル)、ナトリ
ウム(0,07g、7.99ミリモル)およびアセトア
ミドオキシム(1,33g、17.96ミリモル)から
開始する以外は実施例1cに記載した通り製造した。ま
ず酢酸エチルで次に4%メタノール/酢酸エチルで溶離
するアルミナでクロマトグラフィ処理した後分離した生
成物をジクロロメタン−ヘキサンで再結晶して2−(1
−アミノエチリデンアミノキシ)−3−(5−(3−メ
チル−1.4−オキサジアゾール)−イルフキヌクリジ
ンを得た(0.15g)。ジクロロメタン(30ml)
中この物質(0,25g、0.94ミリモル)をカリウ
ムt−ブトキシド(1g)で20゜において15分間処
理した。濾過後濾液から分離した物質をメタノール−ジ
クロロメタン(1:49)中アルミナクロマトグラフィ
処理することによって精製した。エーテル性塩化水素を
添加した後得た固体をエーテル−ジクロロメタンで再結
晶して所望のオキサジアゾールを得た(0.11g)。
m、p、 167〜169° ; (測定値C52,5
986,17N 18.45C+。H13N30. H
C1の計算値C52,75)16.2N 18.46)
; m/e 191 (M−遊離塩基);δ(020)
 1.85−1.94および2.18−2.26 (各
々2H。
各々m、 5−CH2および8−CH2) 2.46(
3H,S、C’H3)3、23−3.32および3.7
0−3.78 (2Hおよび3H,各々m、 6(Hz
、?−CH2および4−CH)および7.69 (1)
1. d。
J=l、4 Hz、 2−CH)c 実施例13 2−メチル−3−(5−(3−メチル−1,2゜4−オ
キサジアゾール)−イル]−キヌクリジンヒドロクロリ
゛ド (a)2−メチル−3−メトキシカルボニル−2,3−
デヒドロキヌクリジン 2−メチル−3−オキソキヌクリジンをニイールセンの
方法(J、 Org、 Chem、  (1966年)
第31巻1053頁)によって製造し、エーテル性塩化
水素で処理することによってヒドロクロリド塩に転化し
た。
上記で製造した塩(17,5g、0.1モル)を水(1
7ml>に溶解し、0°に冷却した。水(15mj2)
中シアン化ナトリウム(4,0g、 O,1モル)を滴
加し反応物を5°で16時間撹拌した後濾過して白色固
体を得、濃塩酸(100ml7)中還流下で16時間加
熱した。反応物を冷却した後真空中で濃縮して固体を得
、塩化水素で飽和したメタノールで処理したく室温で5
0時間)。その溶液を真空中で濃縮し残渣を塩化チオニ
ル(55mj’)中還流下で16時間加熱し、冷却し、
還元下で濃縮した。残渣を水に溶解し、炭酸カリウムで
塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機を目を硫
酸ナトリウムで乾燥し濃縮して油を得、ジクロロメタン
で溶離する中性アルミナ(グレード3)でクロマトグラ
フィ処理して2−メチル−3−メトキシカルボニル−2
,3−デヒドロキヌクリジンを塩化水素塩として生成し
た(2.6g)。m、 p。
198〜199° ;アルミナのジクロロメタン中Rf
=0.33;(測定値C54,987,3N 6.6C
116,8Cl0)!+6cfNO2の計算値C55,
287,6N 6.4  C116,3%):mノe1
81(M−遊離塩基として);δ(COCl、) 1.
73−1.84および1.98−2.08(各々2H,
各々L +:)−CH2および8−CH2):2、41
 (3H,s、 CH3) ’ 3.18−3.27お
よび3.53−3.60(各々2H,各々m、 6−C
H2および?−CH2): 3.49−3、53 (I
H,m、 4−CH)および3.84 (3H,s、 
QC)13)。
ら)上記で記載した通り製造したエステル(650mg
、3.6ミリモル)を10%Pd−C/ エタノール(
40mf)上水素ガス2.8 X 10 ’ N、m−
2(40ps i)でガスの吸収が終わるまで処理した
。その反応混合液を濾過し、真空中で濃縮して無色の油
を得、次に分子ふるい(タイプ4A)(10g)、ナト
リウム(466mg、20ミ!Jモル)およびエタノー
ル(30ml)からのナトリウムエトキシド溶液および
アセトアミドオキシム(1,6g、。
21.6ミ!7モル)を含有する混合液に添加した。そ
の混合液を還流下で90分加熱した後冷却し、濾過し真
空中で濃縮した。残渣を水に溶解し、エーテルで抽出し
、硫酸ナトリウムで乾燥した。このエーテル溶液にエー
テル性塩化水素を添加した。
沈殿した白色固体をジクロロメタン−エーテルで再結晶
してキヌクリジンオキサジアゾール(390mg)塩化
水素塩m、 p、 222℃を生成した。アルミナで3
%メタノールを含有するCH2Cl 2中Rf O,6
7;m/e  207 (M” )  ;  (測定値
 C54,386,6N17.2  Cβ15.4 C
,、H,9CjN30の計算値C54,686,7N 
17.4  C1’ 14.7%);δ(CDC13)
 1.57 (3)1. d、 J=6)+2. CH
(”N3) : 1.88−1.95および2.02−
2.22 (各々2H1各々m、 5−CI(2および
8−CH2) : 2.40 (3H,s、 CH,)
 : 2.60−2.66(LH,m、 4−CH) 
:3、30−3.63 (5)1. m、 3−CI(
、6−CH2および7−C)l、)および4.01−4
.10 (IH,m、2−CH)  。
実施例14 2− [5−(3−メチル−1.4−オキサジアゾール
)−イル)−2,3−デヒドロトロパンヒドロクロリド メタノール(150mf)中J、Org、Chem (
1957年)第22巻、1385頁に記載の通り製造し
たメチル3−オキソプロパン−2−カルボキシレート1
9.7g、4’llJモルを0.5時間にわたって消却
したナトリウムボロヒドリド(3,7g、93ミリモル
)と0°で処理した。室温で1時間浸水(400ml>
を添加し混合液をジクロロメタンで抽出した。合わせた
有機抽出液から分離した物質を3%メタノール/ジシク
ロメタン中アルミナ(グレード■)でクロマトグラフィ
処理することによって精製したヒドロキシエステルを生
成した(1.5g)。メタノールジクロロメタン1:9
中アルミナでRf=0.53゜この物質の一部(730
■、3.6ミリモル)を塩化チオニル(15ml)と5
°で処理し、その溶液を還流下で2.25時間加熱した
。過剰の塩化チオニルを除去し、ジクロロメタン中の残
渣を過剰の炭酸カリウム冷却飽和溶液で処理した。有機
層を蒸発させ得られた油を同様の製法からの生成物と合
わせて直接法の段階で使用した。実施例ICで示した操
作を用いて前記不飽和エステル(770mg、 4.2
 ミ!Jモル)ナトリウム(0,48g、21ミリモル
)およびアセトアミドオキシム(1,55g、 21ミ
リモル)を0.5時間反応させた後所望のオキサジアゾ
ールを得た。冷却時に酢酸(1,26g、 21ミ+)
モル)を添加し、濾過によって分子ふるいを除去した。
濾液を蒸発させ残渣をジクロロメタンと水に分配し、固
体の炭酸カリウムを添加することによって塩基性にした
。有機溶媒から分離した物質を酢酸エチル中アルミナで
クロマトグラフィ処理することによって精製し、得られ
た黄色油をエーテル中でエーテル性塩化水素で処理した
。その塩をイソパロパノールで再結晶してオキサゾール
ヒドロクロリドを得た(135mg)。m、 p、 2
01〜202°;10%メタノール/ジクロロメタン中
アルミナでRf 〜0.84:  (測定値C54,3
86,6N 17.0C+ 、o、、N3o、 )IC
lの計算値C54,7)16.7 N 17.4%) 
 ; m/e  205 (M”遊離塩基);δ(0,
0) 2.05−2.11および2.39−2.72 
(4−H,各々m。
6−C)lおよび7−CH2) : 2.43 (3H
,s、 C)+3) : 2.94(3H,s。
NCH3) : 3.02−3.2+および4.12−
4.16 (各々IH,各々m、 4 CHz) : 
4.70−4.86 (2H,m、 1−CHおよび5
−CH)および7.09−7.25 (1)!、 m、
 3−CH)。
実施例15 3− (2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾ
ール)−イル〕キヌクリジン シュウ酸水素比 メチルキヌクリジン−3−カルボキシレートヒドロクロ
リド(log、4.87ミリモル)をジクロロメタンと
2M−炭酸カリウム溶液に分配した。
有機層から分離した物質をメタノール(10+nj’)
およびヒドラジン水和物(2mf)に溶解し、その溶液
を還流下で22時間加熱した。真空中で溶媒を蒸発させ
てヒドラジド(0,85g)をそのジヒドロクロリド塩
m、p、 227〜230°として生成した。メタノー
ル−ジクロロメタン(1: 9)中アルミナでRf 〜
0.3 ;  (測定値C39,4H7,2N16.9
  口jl’28.4 (”8HISN302HCj’
  0.2  N20 (D計算値C39,I H7,
I N 17.10128.8%);νmax (ヌジ
ョール’) 3300−2500.2040.1930
および1700  car’; m/e (遊離塩基)
169(M−);δ(020) 1. lll+−1,
93(2H,m、 5−CH2) :2.00−2.0
9 (2H。
m、 8−CH2) ; 2.41−2.46 (IH
,m、 4−CH) : 3.19−3.21 (1M
m、3−CH) ; 3.30−3.37 (4−H,
m、 6 CH2,および7−CH2) ;3、44 
(1)1. ddd、 J=13)1z、 13Hz 
 および2H2,2−CHCDに対してアンチ)および
3.72 (IH,ddd、 J=13Hz。
5.5Hzおよび1.5Hz、 2−CHCoに対して
シン)。
ら)3−[:2−(5−メチル−1,3,4−オキサジ
アゾール)−イルフキヌクリジン シニウ酸水素塩 メタノール(20mりおよびトリメチルオルトアセテー
ト(6,5mj2.51ミリモル)中前記のヒドラジド
(0,862g、5.1ミリモル)の溶液を還流下で4
時間加熱し、冷却して真空中で溶媒を蒸発させた。カリ
ウムt−ブトキシド(0,86g、7.7ミリモル)を
添加した1−ブタノール(20mj2)にその残渣を溶
解し、溶液を還流下で17時間加熱した。真空中で溶媒
を除去した後残渣をジクロロメタンと2M炭酸カリウム
溶液に分配した。有機層から分離した物質を1%メタノ
ール/ジクロロメタン中ダグレード3アルミナでクロマ
トグラフィ処理すること;どよって精製して所望のオキ
サジアゾール(170■)をオキサレート塩として生成
した。m、I)、97〜105° ;2%メタノール/
ジシクロメタン中アルミナでRf=0.2;(測定値C
46,985,6N 12.7 C,、)I、、N3[
]+16 (HO□C)2の計算値C47,OH5,4
N 12.5%);m/e  193 (M=遊離塩基
):δ(o2o) 1.81−1.98(2H,田、 
8−C)12) : 2.11−2.18(2H,m、
 5−CH2) ” 2.54 (3H,s、 CH3
) :2. b8−2.61 (IH。
m、4−CH) ’ 3.31−3.45 (4H,m
、 6−C)12および7−C)12)および3.75
−3.83 (3)1. m、 2−CH2および3−
CH)。
実施例16 3−(5−(3−アミノ−1.4−オキサジ金属ナトリ
ウム(1,56g、0.068モル)を窒素下で撹拌し
た無水エタノール(60a+1)中分子ふるい(タイプ
4A、12g)の懸濁液に添加した。室温で15分後、
ヒドロキシグアニジンへミスルフェート半水和物(4,
72g、0.035モル)を添加し、さらに1時間撹拌
を続けた。その混合液にメチルキヌクリジン−3−カル
ボキシレート(Ig、0.0059モル)を添加し次に
還流下で2時間加熱した。分子ふるいを濾過によって除
去した後、濾液を真空中で蒸発させ得られたゴムをジク
ロロメタンと水とに分配した。有機層から分離した物質
をインプロパノ−ルー石油エーテル(b、p40〜60
)で再結晶して所望のアミノ−オキサジアゾールを生成
した(490mg)。
m、p、 15’8〜160° ; (測定値C55,
5H7,4’28.5  C9H14N40の計算値C
55,787,4N 28.9%); m/el 94
  (M= )  ;δ(口DCl 3)  1.36
−1.48 (LH,m、  8  CH)’  2.
60−2.73(3H,m、8−C)l )および5 
C)+2) ’ 2.17−2.23(IH,m、 4
−Ctl): 2.79−3.08(5)1.m、6−
C)127−C)+2および2−CH) :3、21−
3.38 (2)1. m、 3−CHおよび2−CI
()および4.43(2H2幅広いS、NH2)。
実施例17A エンド−2−(5−(3−アミノ−1.4−これをビロ
ール−2−アルデヒドからフリッシュ等(Chem、 
Ber、 (1968年)第101巻3843頁)によ
って記載される操作によって製造した。
ら)エンド−2−メトキシカルボニルピロリジジンこれ
を2−メトキシカルボニル−3H−ピロリジンからブラ
ンダンゲ等(Acta、Chem、 5cand。
(1973年)、第27巻、433頁)によって記載さ
れた通り製造した。
(C)エンド−2−[5−(3−アミノ−1.4−オキ
サジアゾール)−イル〕ピロリジジン活性分子ふるい(
タイプ4A、0.5g)を無水エタノール(25mj’
)中で0.5時間窒素下で激シ<撹拌した。ヒドロキシ
グアニジンスルフニー)(2,4g、9. Oミ’Jモ
ル)を添加し反応混合液を室温で1時間撹拌した。ナ1
1ウム金属(0,76g、33ミリモル)を添加し、溶
解させた後エタノール(2ml>中エンドー2−メトキ
シカルボニルピロリジジン(0,56g、3.3ミリモ
ル)の溶液を添加した。反応物を還流温度で2時間加熱
した後、溶液を分子ふるいで傾瀉し、溶媒を真空中で除
去した。残渣にジクロロメタン(150ml)次に水(
15mj’)を添加し、有機層から分離した物質を乾燥
(NazSO+) シ、蒸発させ残渣を溶離液としてジ
クロロメタン/Me[l)I (95: 5 ) ヲ用
いてアルミナよりクロマトグラフィ処理して標記アミノ
オキサジアゾールを白色結晶固体(0,37g) m、
I)、 133〜135℃(イソプロピルアルコール/
石油エーテル)として生成した。(測定値C54,99
87,22N 27.96 C9H,、N4[10,2
5820の計算値C54,40)17.30 N 28
.21%); m/e 194(M−) ;δ(360
M)Iz、 CDCl 、) 1.20−2.10(6
)1. m、 3 x CH2) :2、25−3.0
0 (28,m、 CH,−N) : 3.10 (1
)1. dd、 J=11.7.2Hz。
CH−N): 3.24(1)1.dd、J41.7.
2Hz、C3−N): 3.38−3.72(2H,m
、2 x CH) :および4.32 (2)1. b
r、 s、 NH,)。
実施例17B エキソ−2−C5−(3−アミノ−1.4−オキサジア
ゾール)−イル〕ピロリジジン活性分子ふるい(タイプ
4A、0.5g)を無水エタノール(25mj’)中で
0.5時間窒素下で激シク撹拌した。ヒドロキシグアニ
ジンスルフニー)(2,4g、9.0ミリモル)を添加
し、反応混合液を室温で1時間撹拌した。金、属ナトリ
ウム(0,76g、33ミリモル)を添加し、溶解させ
後エタノール(3ml>中エンドー2−メトキシカルボ
ニルピロリジジン(0,56g、3.3ミリモル)の溶
液を添加した。還流温度で48時間後、分子ふるいで溶
液を傾瀉し、溶媒を真空中で除去した。残渣にジクロロ
メタン(150mj’)次に水(15mjlりを添加し
、ジクロロメタン層から分離した有機生成物を溶離剤と
してジクロロメタン/MeDH(95: 5 )を用′
J1でアルミナでクロマトグラフィ処理してエンドおよ
びエキソ−オキサジアゾールの1=1混合物を生成した
(0.15g)。
さらに混合物を溶離剤としてジクロロメタン/MeOH
(60: 40)を用いてシリカゲルでクロマトグラフ
ィ処理してエキソ異性体の多い3:1画分を白色結晶m
、I)、94〜99° (イソプロピルアルコール/石
油エーテル)として得た。(測定値C54,07)17
.23 N 27.84 C,H,、N400.25H
20の計算値C54,4087,30N 28.21)
; m/e 194(M”);δ(360MHz、 C
DCl 3) 1.50−2゜10 (6)1. rn
、 3 X C)12) :2、25−2.60 (2
fl、 m、 [:)12−N) ’ 3.00−3.
25 (2)1. m、 Cl42−N) ’3、38
−3.60<2H,m、 2 X C−H) : 4.
32<28. br、 s、 N1(2)。
実施例18 エンドおよびエキソ−1−[5−(3−アミノ−これを
1−ピロリン−1−オキシドおよびメチルT−ヒドロキ
シクロトネートからツハリエロ等(J、 Org、 C
hem、  (1975年)第40巻3866頁)に記
載される通り製造した。
(b)エンド−1−メトキシカルボニルピロリジジン酢
酸(75mり中1−メトキシ力ルポニルビロリジド−1
−エン(0,75g、4.5ミリモル)溶液をパー振盪
機中ロジウム/アルミナ(0,3g)で水素添加した。
1時間後溶媒を真空下で除去し水を添加し、溶液を炭酸
カリウムで塩基性にした。
水相をクロロホルム(4X75mf)で抽出し合わせた
抽出液を乾燥(Na2so、) L蒸発させて標記エン
ド−エステルを生成した(0.65g)。さらに生成物
をヒドロクロリド塩m、p、129〜131゜(イソプ
ロピルアルコール/エーテル)として精製した。(測定
値C50,68N 7.83 N 6.62CsH+s
NO□0.5H20の計算値C50,35H7,93N
6.53%); δ(60)、1t(z、 020) 1.60−3.4
0 (11)1. m、 5 x CH2および1 x
 CH) : 3.70(3)1. s、 CO2me
)および3.87−3.94 (LH。
m、l:H−N)。
(C)エンドおよびエキソ−1−(5−(3−アミノ−
1.4−オキサジアゾール)−イル〕ピロリジジン 活性分子ふるいくタイプ4A、0.5g)とヒドロキシ
グアニジンスルフェート(1,26g、 4.73ミリ
モル)をTHF (60ml2)中で0.25時間窒素
下で激しく撹拌した。水素化ナトリウム(油中80%分
散液0.56 g、 24−ml2)を添加し、反応混
合液を80℃で0.5時間加熱した後THF(10ml
>中エンドー1−メトキシーカルボニル−ピロリジジン
(0,8g、4.73ミリモル)の溶液を添加した。還
流温度で4時間加熱した後反応混合液を冷却させ水(1
0ml)に注ぎ入れジクロロメタンDX75+r+1)
で抽出した。合わせた抽出液を乾燥(Na2SO4) 
L、蒸発させ残渣を溶離剤としてジクロロメタン/Me
n)I (93: 7)を用いてアルミナでクロマトグ
ラフィ処理して標記アミノ−オキサジアゾールを1:l
混合物として生成した(0.25g)。さらに溶離剤と
してジクロロメタン/fJe[])((60: 40 
)を用いてシリカゲルにより混合物をクロマトグラフィ
処理してエンドおよびエキソ−オキサジアゾールを別々
の二成分として得た。エキソに帰属される極性の小さい
方の生成物を白色結晶固体m、 p、 155〜156
゜(イソプロピルアルコール)として分離した。
(測定値C55,3787,32N 29.21  C
9H,、N、0の計算値C55,67H7,22N 2
8.87%);δ(360MHz、  CDCf3) 
 1.63−2.40(6)1.m、3 x CH2)
’158−2.78  (2H,m、 C11j−N)
 : 3.05−3.12 (2H,m。
CH2−N) ’ 3.30−3.40(LH,m、 
CL−オキサジアゾール):3、65−3.75 (I
H,m、 (’トN)および4.20− (2H,br
、 s、 Nl2)。
エンドに帰属される極性の大きい方の生成物を白色結晶
固体ff1J、137〜140° (イソプロピルアル
コール)として分離した。(測定値C55,12H7,
38N 29.25  C,H,、N、0の計算値C5
5,67N 7.22 N 28.87%);δ(36
(lJHz、 CDCl 3) 1.20−1.25 
(IH,m、 0.5X CH2) :1.70(,7
7(3H,m、1.5 x CH2)’ 2.1l−2
J8(2)1゜m、 (”H2) : 2.50−2.
60 (IH,m、 0.5 x CH2−N ) ’
2.85−2.95(IH,m、0.5 x [”)+
2−N): 3.05−3.15(2)1.m。
CH2−N) : 3.50−3.60(1)1. m
、 CL−オキサジアゾール):3、81−3.89 
(1)1. m、 CL−N)および4.20 (2H
,br、 s、 Nl2)。
実施例19 エンドおよびエキソ−6−(5−(3−アミノ−1.4
−オキサジアゾール)−イル〕−1−〔a〕1−カルボ
エトキシメチル−3−カルボエトキシピペリジン 0℃でエチルブロモアセテート(21,2g。
127ミリモル)をエーテル250m1中3−カルボエ
トキシピペリジン(40g、254ミリモル)の溶液に
滴加した。反応混合液を1時間還流し、得られた沈殿を
濾去し、エーテルで数回洗浄した。合わせた濾液を蒸発
させて標記ピペリジンエステルを生成した(27.6g
)。
δ(60M)Iz、 CDCl 3) 1.21(3)
1. t、 JニアHz、 0−CL−CL) :1、
27 (3H,t、 J=7Hz、 0−CH,−Me
) : 1.40−3.70 (9)1. m、 4 
xCH2およびCL−CO2εt): 3.20(2H
,S、C1l2−CO□El) :4、10 (2H,
q、 J=7Hz、 CHz−Me)および4.15 
(2H,q。
J=7Hz、 CL2−Me )。
0))1−アザビシクロ[:3.2.1)オクタン−6
−オン 120℃でエタノール(9mf)とトルエン(10lT
l1’) 0)混合液をトルエン(30ml)中カリウ
ム(6g)の急速撹拌懸濁液に滴加した。
エタノールの全部を添加′した後、反応混合液を120
℃で1時間撹拌し、次にトルエン(40ml)中1−カ
ルボエトキシメチルー3−カルボエトキシピペリジン(
15g、61.7ミリモル)の溶液を140℃で添加し
た。反応混合液を140℃で3時間加熱した後濃塩酸(
3X50mj2)を添加し、水相を16時間還流した。
真空中で溶媒を除去し水(100ml>を添加し、その
溶液を炭酸カリウムで中和した。溶液をジクロロメタン
(3X150fflりで抽出し合わせた抽出液を塩化ナ
トリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥(NazSOJ  シ
て蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン/メタノール
(90:10)で溶離するシリカゲルによりクロマトグ
ラフィ処理して1−アザビシクロ〔3:2:1〕オクタ
ン−6−オンを結晶性固体として得た(1.1g)。m
、p、83〜87゛ (ヘキサン):m/e  125
 (M” )  :δ(360M)Iz、 CDCl 
3) 1.30−2.40(5H,m、2 x C)1
2  およびC8) : 3.12(2H,s。
(:tb−N) ’ 2.60−3.60 (4H,m
、 2 x CH2−N)。
(C)6−(1,3−ジチアン−2−イリデン)−1T
HF (30mA’)中−30℃でn−ブチルリチウム
(ヘキサ791.6M溶液6.05 mL 9.7ミリ
モル)を2−)!Jメチルシリルー1. 3−ジチアン
(1,86g、 9.7ミリモル)の溶液に滴加し、反
応混合液を2時間撹拌した。THF(10mり中1−ア
ザビシクロ[3.1〕オクタン−6−オン(1,1g、
8.8ミリモル)の溶液を滴加し、反応混合液を室温に
暖めておいた。水(20ml)を添加し、ジクロロメタ
ンで抽出した(3X50mf)。合わせた抽出液を乾燥
(MgSO,) L、蒸発させ、残渣をジクロロメタン
/メタノール(97: 3)て溶離するアルミナにより
クロマトグラフィ処理して標記化合物を澄明な化合物と
して生成したく2g)。
m/e 227 (M= )  :δ(60!、IHz
、 CDCe z) 1.10−2、90 (15H,
m、 7 x CLおよびCtl) : 3.38 (
2H,ABq、 J=17)1z、 C11−C=C)
(d) 6−カルボメトキシ−l−アザビシクロ〔3゜
2.1〕オクタン 上記のジチオビニリデン(2g、8.8ミリモル)を塩
化水素(75ml)で飽和したメタノールに溶解し55
℃で5時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水
(7mi’)に溶解し炭酸カリウムでpH10に塩基性
にし、ジクロロメタン(4×50a+j7)に抽出した
。合わせた抽出液を乾燥(Na2SO,)  L、蒸発
させ、残渣を溶離液としてジクロロメタン/メタノール
(96: 4)ヲ用イルアルミナによりクロマトグラフ
ィ処理して所望のエステルを澄明な液体として生成しく
0.5g)、そのヒドロクロリド塩を製造した。m、p
、151〜154° (イソプロピルアルコール); 
 (測定tC51,92)17.65 N 6.83 
C5H1sNO2cβ0.125H20の計算値C51
,9887,82N 6.73%);δ(360MHz
、 DzO)1.30−1.41(IH,m、0.5 
x CH2):1、54−1.72(3H,m、 1.
5 x C)12) + 2.41−2.48(IH,
m。
CL−C−CO□Me) : 2.78−2.87(5
H,m、 Ctl;CO2!、(eおよび2 x CH
2−N ): 3.05−3.20(211,m、cI
I2−C−CO2Me)および3.68− (3)1.
 s、 CO,Me )。
(e)エンドおよびエキソ−6−(5−(3−アミノ−
1.4−オキサジアゾール)−イルツー1−アザビシク
ロ[3.1]オクタンこれらを6−カルポメトキシー1
−アザビシクロ[3.1)オクタンとヒドロキシグアニ
ジンスルフェートから実施例1に記載される通り製造し
、ナトリウムエトキシド反応混合液を1時間加熱した。
粗生成物を溶離液としてジクロロメタン/メタノール(
19: 1)を用いるアルミナによりクロマトグラフィ
処理することによって精製した。生成物をイソプロピル
アルコール/ヘキサンで再結晶して6− (5−(3−
アミノ−1,2゜4−オキサジアゾール)−イル−1−
アザビシクロ[3.1Eオクタン(異性体A)を白色結
晶性固体m、9.156〜158°として得た。(測定
値C53,17)17.37 N 27.57 [1’
、H,4N、00.5H,0の計算値C53,2087
,39N 27.59 )  ;δ(360MHz、 
CDCj7z) 1.40−1.96(4H,m、2 
X c’+12):2、55(IH,br、 s、 C
l1) : 2.70−3.00(4H,m、 2 X
 Ct(、) :3、10−3.40 <3H,m、 
CH2および[:)I) : 4.40 (2H,br
s、Ntb L  m!e 194  (M” )。
最初の再結晶の濾液から得た生成物の再結晶を繰り返し
て6− [5−(3−アミノ−1.4−オキサジアゾー
ル)−イルツー1−アザビシクロ(3.11オクタンの
純粋な試料(異性体B) m、p、 190〜195°
 (インプロピル7 ル:]−ル)を得た。(測定値C
53,11H7,36N 27.53C,H,、N、0
0.5H20の計算値C53,20H7,39N27.
59%); δ(360MHz、 CDCβ3) 1.20−1.8
0<4H,m、2 x [:)I2):2、60(IH
,br、 s、 CH) : 2.80−3. DO(
5H,m、 2 X CLおよびCH,−オキサジアゾ
−ノリ: 3.43(2)1. br、 s。
C)+2−N ): 4.34(2H,br、 S、 
NH2)。
実施例20 3−(5−(3−アミノ−1.4−オキサジアゾール)
−イル〕ピロリジンヒドロクロリド(a) 1−ベンジ
ル−3−ヒドロキシメチルピロリジンン これをイタコン酸とベンジルアミンからフェルドカンプ
等J、 Am、 Chem、 Sac、  (1961
年)1519頁に記載される操作によって製造した。
1−メチル−3−ヒドロキシメチルピロリジンを対応す
るメチルエステルに酸化するために1−ベンジル−3−
ヒドロキシメチルピロリジンを1−ベンジル−3−カル
ボエトキシピロリジンにラボポート(J、[lrg、C
hem、(1974年)第39巻893頁)によって記
載される操作により酸化した。粗生成物はさらに精製を
必要としなかった。
δ<601.1Hz、 CDI’β3) 1.20(3
t(、t、 J=6.5Hz、 Me ) :1、90
−3.20 (7)1. m、 33X CH2および
CL−C[]2Et) :3.60(2H,S、CH2
−N): 4.10(2H,q、J=6Hz、 Me−
CH2)および7.25(5H,m、C5Hs )。
(C)3−カルボエトキシピロリジン エタノール(75mf)中1−ベンジルー3−カルボエ
トキシピロリジン(2g、8.6ミリモル)の溶液をパ
ー振盪機のPd (OH) 2上で48時間水素添加し
た。触媒を濾去し溶媒を真空下で除去し、残渣を溶離液
としてジクロロメタン/メタノール(85:15)を用
いるアルミナによりクロマトグラフィ処理して標記生成
物を澄明な液体として得た(0.6g)。
δ(60MHz、 CDCi 3)  1.20 (3
H,t、 JニアH2,0CH2C)L3) ’1.7
0−2.30(2H,m、CH2): 2.50−3.
20(5)1.m、  2 XCC20Nおよび岨−C
O2Et) ’ 4.10 (2)1. Q、 、、h
7Hz。
QC)IjCH,)  。
(d)3−(:5−(3−アミノ−1.4−オキサジア
ゾール)−イル〕ピロリジンヒドロクロリドこれを3−
カルボエトキシピロリジンとヒドロキシグアニジンスル
フェートから実施例1に記載される操作によって製造し
た。粗生成物を溶離液としてジクロロメタン/MeO)
! ’(10: 1 ) ’c用いてアルミナによりク
ロマトグラフィ処理して、標記アミノ−オキサジアゾー
ルを澄明な油として生成した。エーテル性塩化水素をエ
ーテル/M e [I H(3: 1)中生成物の溶液
に添加してヒドロクロリド塩 m、p、tas〜172
° (イソプロピルアルコール)を得た。(測定値C3
6,80H5,6ON 27.90  C117,69
C6H,、N、OCf O,4H20)計N値C36,
42H5,96N28.32  C117,95%)。
δ(360MHz、 020) 2.002.50 (
2)1. m、 CH2) ’2、80−3.60 (
5)1. m、 2 x CH2およびCH)。
実施例21 A エンド−6C5−(3−メチル−1.4−オキサジアゾ
ール)イルクー2−アヂビシク口〔2゜2.2〕オクタ
ン (a)エンドおよびエキソ−2−ベンジルオキシカルボ
ニル−6−メトキシカルボニル−2−アザビシクロ[2
.21オクト−7−ニンー6 5℃でナトリウムボロヒドリド(5,7g。
0.15ミリモル)をメタノール(100+r+47)
中年水ピリジン(12,1m1l’、0.15ミリモル
)の溶液に滴加した。混合液を一70℃に冷却し、ベン
ジルクロoホルメート(24,8ml、0.15ミリモ
ル)を滴加し、1時間撹拌した。混合液を室温に徐々に
暖め、溶媒を真空中で除去し残渣を水(40mjり +
、:溶解し:r−−チー−2x 50 mj7)に抽出
した。エーテル性抽出液を0.IN塩酸(10n+4’
)および水(3X 10 ml”)で洗浄し、乾燥(?
JgSOn ) L蒸発させた。残渣をアセトニトリル
(90+++f)とアクリル酸メチル(13,25g、
0.154ミリモル)に溶解し、ヒドロキノン(1,0
g)を添加した。反応混合液を還流下で6.5日間加熱
し、溶媒を真空下で除去し、残渣をトルエン/酢酸エチ
ル(10: 1)で溶離するシリカゲルによりクロマト
グラフィ処理してエンドおよびエキソ生成物の混合物を
得た。混合物を溶離液としてジクロロメタンを用いてア
ルミナによりクロマトグラフィ処理してエンド−ディー
ルスアルダー生成物(6,03g)とエキソ−付加物(
1,72g)を分離した成分として得た。
δエンドー(360MHz、CDC12,)1.80−
1.90(2)1.m、CH2):2、813.38 
<4H,m、 CH2および2 X CH) : 3.
65−(3)1. s、 [l?、4e) :5、05
−5.20 (3)1. m、 CH2−N、およびC
H) : 6.25−6.35(IH,+n、ビ=ルH
): 6.35−6.48(IH,m、ビニルH)ニア
、30−7.42(5H,m、C5Hs)、  δx 
−1−7(360MHz、 CDCl 3) :1、5
0−1.60(LH,m、 C)I) : 2.05−
2.15(IH,m、 CH) : 2.52−2.5
8(LH,m、CH) 二 2.75−2.80(IH
,m、CH):  3.00 3.12(LH,m、C
)I): 3.36−3.48(l)I、m、Ctl)
: 3.65(3tl、s 。
C0Je) + 4.93−5.10 (3)1. m
、 [:1(2−NおよびCH)および7、254.3
8 (5H,m、 C−N5)。
(b)エンド−6−カルポメトキシー2−アザビシク口
C2.2]オクタン メタノール(35mj’)中エンドー2−ベンジルオキ
シカルボニル−6−カルボメトキシ−2=アヂビシクロ
[2.23オクト−7−エン(3,56g、11.8ミ
リモル)の溶液を大気圧下で2時間Pd/C(0,35
g)上で水素添加した。
触媒を濾過し、真空中で溶媒を除去して標記エステルを
澄明な油として生成した(1.98g)。シュウ酸塩を
製造した。m、り、 109〜111)’(ジクロロメ
タン)(測定値C48,53H5,97N 4.62 
 C9H,SNO21,3)12C204の計算値C4
8,66H6,19N 4.89%) δ(360F4Hz、 020) 1.71−2.10
(7H,m、3 X CH2およびCH) :3.15
−3.28 (3H,m、 CH2NおよびC)I−C
OJe) :3、75 <38. s、 C0Je>お
よび3.81 (E、 br、 s、 CHIN)。
(C)エンド−6(5−(3−メチル−1.4−オキサ
ジアゾール)イルクー2−アザビシクロ[2.2]オク
タン これをアセトアミドオキシムとエンド−6−カルポメト
キシー2−アザビシクロ(2.21オクタンから実施例
18に記載した操作により製造した。粗生成物を溶離液
としてジクロロメタン/メタノール(19: l)を用
いてアルミナによりクロマトグラフィ処理して標記エン
ド−メチルオキサジアゾールを澄明な液体として得た。
ヒドロクロリド塩を製造した。m、p、215〜216
゜(イソプロピルアルコール/エーテル)。(測定値C
51,81H6,87N 18.32−0)i 、 5
N30. HCf!の計算値C52,28H7,02N
 18.29%)δ(360MHz、 020) 1.
80−2.05(4B、m、2 x CH2):2.1
0−2.30 (2)1. m、 CH2) : 2.
25−2.40 (LH,m、 Cjj) :2、40
 (3H,s、 Me) ’ 3.34 (2H,s、
 CH2N) ’ 3.823.92(1’H,m、 
CHzオキサジアゾール)および3.80−3.95(
IH,m、CH−N )。
実施例21B エキソ−6(:5−<3−メチル−1.4−オキサジア
ゾール)イルツー2−アヂビ2フ口〔2゜2.2〕オク
タン (a)エキソ−6−カルポメトキシー2−アザビシクメ
タノール(20+++i’)中エキソー2−ベンジルオ
キシカルボニル−6−カルポメトキシー2−アザビシク
ロ[2.2〕オクト−7−エン(1,02g、 3.4
 ミ+Jモル)の溶液を大気圧下で12時間Pd/C(
0,1g )により水素添加した。触媒を濾過し、溶媒
を真空下で除去して標記飽和エステルを黄色液体として
得た(0.29g)。ヒドロクロリド塩を製造した。m
、I)、157〜158゜(イソプロピルアルコール/
エーテル)。(測定値C52,4387,73N 6.
34 C9)1.SNO□HCI!の計算値C52,5
5H7,84N 6.80 )δ(360!Jf(z、
 020) 1.60−1.85(4)1.m、2 x
 CL ):1.99−3.06(4H,m、2 x 
C)IおよびCH2): 3.24(211゜br、s
、 CH2−N ): 3.78(3H,S、CD2 
!、4e)および3.75−3、90 (IH,m、 
CL−N)。
b)エキソ−6−C5−(3−メチル−1.4−オキサ
ジアゾール)−イルクー2−アザビシクロ〔2.2〕オ
クタン これをアセトアミドオキシムとエキソ−6−カルポメト
キシー2−アザビシクロ[:2. 2. 2:1オクタ
ンから実施例18に記載した操作によって製造した。粗
生成物を溶離液としてジクロロメタン/メタノール(1
0: 1)を用いてアルミナによりクロマトグラフィ処
理することによって精製して所望のエキソ−メチルオキ
サジアゾールを黄色液体として得た。ヒドロクロリド塩
を製造した。
m、p、183〜185° (イソプロピルアルコール
/エーテル)。(測定値C52,2386,96N 1
8.20C,、Il、5N30. HE: lの計算値
C52,2887,02N 18.27%)。
δ(360M)Iz、 D、0) 1.70−2.10
(2H,m、CL ): 2.10−2.40(4H,
m、2 x CH2): 2.45(311,s、Me
): 2.32−2.50(IH,m、 ca>: 3
.29(2H,br、s、CL−N): 3.60−3
.79(ltl、m、 CL−オキサジアゾール)およ
び3.93−4.10(ltl、m、 CL−N )。
実施例22 3− [5−(3−エトキシカルボニル−1,2゜4−
オキサジアゾール)−イルツキヌクリジンヒドロクロリ
ド メチル3−キヌクリジニルカルボキシレートヒドロクロ
リド(9,3g、45.2ミリモル)を濃塩酸(100
mり中で還流下16時間加熱した。
反応物を減圧下で濃縮し、残渣を塩化チオニル(15Q
a+f)中で還流下2.5時間加熱した。溶液を真空中
で濃縮し残存する固体を乾燥テトラヒドロフラン(15
0mi’)に窒素霊囲気下で懸濁させた。テトラヒドロ
フラン(150cnl)中ワーブルトン等の方法(J、
Chem、Soc、(C) 1522頁(1966年)
)によって製造したエトキシカルボニルホルムアミドオ
キシム(7,8g、59.0ミリモル)を消却し、反応
物を16時間撹拌した。
その溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を水に溶解しに2C
O3で塩基性にした。その溶液をCH2Cl 2 (3
X)で抽出し、合わせた抽出液を乾燥(MgS04)シ
、真空中で蒸発させた。残渣を乾燥ジオキサン(200
+nj7)に溶解し、減圧下タイプ4A分子ふるい(7
0g)により24時間加熱した。反応物を濾過し、減圧
下で濃縮して残渣を得、エーテル性HC1で処理してプ
ロパン−2−オールで再結晶した後、標記化合物を得た
。m、 p、 170〜171℃(測定値C49,90
86,31N 14.6I C,2H,、N303HC
j2の計算値C50,09)16.31  N 14.
61%ンvmax  (CジB −ル)  1748c
m−’ (C=O)m/e251(遊離塩基のM’−)
δ(360MHz、  D20)  1.42(3H,
t、  J=7.2Hz、CH3):1、80−2.0
1および2.10−2.28 (各々2H,各々m。
5CH2および8CH2) ” 2.68−2.73(
LH,m、 4CH) :3、34−3.52 (4H
,m、 6CH2および7CH2): 3.88(2t
+、d。
、h8.2H2,2CH2) : 4.00−4.08
 (IH,m、 3CH)および4.52(2H,q、
  J=7.2Hz、DCI(2)。
実施例23 1−メチル−3−C5−(3−アミノ−1,2゜4−オ
キサジアゾール)−イル〕ピロリジンこれを無水エタノ
ール(50ml)中1−メチルー3−メトキシカルボニ
ルピロリジン(336mg、2.35ミリモル)、ヒド
ロキシグアニジンスルフェート (1,88g、14.
1ミリモル)およびナトリウム(621mg、25.8
ミリモル)から実施例1に記載した通り正確に製造した
。粗生成物を5%メタノール/ジシクロメタン中アルミ
ナでクロマトグラフィ処理することによって精製し、次
にインプロパノ−ルー石油エーテルで再結晶して所望の
アミノオキサジアゾールを生成したく140■)。m、
p、62〜65°。(測定値C50,52H’7.27
 N 33.25  C,)112N40の計算値C5
0,00H7,14N 33.33%) 。m/e 1
68(M” ):δ(360MHz、 CDC13) 
2.14−2.23および2.27−2.35(各々I
H,各々m、2 x CH): 2.39(3H,S、
NCH3):2、58−2.65 (2H,m、 NC
H2) ’ 2.76−2.81および2.90−2.
95(各々IH8゛各々m、  2 x NCH): 
3.46−3.55(ltl、 m、3−CH)および
4.37 (2H,幅広い、S、N1(2)。
実施例24 3− C5−(3−アミノ−1.4−オキサジアゾール
)−イルクー1−アザビシクロ(2,2゜1〕ヘプタン (a) 1−ベンジル−3−エトキシカルボニルピロリ
濃硫酸(7,3me>と水(350ml)中1−ベンジ
ルー3−ヒドロキシメチルピロリジン(60g、0.3
14モルJ、Org、Chem、 (1961年)第2
6巻、1519頁)の溶液を濃硫酸(18(IIl)と
水(410+nj7)ダミ酸化りoA(26,2g)の
溶液と0°で処理した。その混合液を0°で5分間、1
00°で2分間撹拌した後0°に冷却した。次に三酸化
クロムをさらに添加し、混合液を100°で0.5時間
加熱した。10°に再冷却した後、過剰のピロ亜硫酸ナ
トリウムを残存するいかなる酸化剤をも消失させるため
に添加しpHを6N−水酸化ナトリウム溶液で10に調
整した。
濾過後混合液を6N塩酸でpH2に酸性にし溶液を蒸発
させた。厳密に乾燥した残渣を塩化水素で飽和した無水
エタノールと16時間20℃で処理した。
溶媒を蒸発させた後ゴムをジクロロメタンと水に分配し
、過剰の炭酸カリウムで塩基性にして有機層から所望の
エチルエステルを分離した(25g)。
δ(60!、4Hz、 CDC13) 1.20 (3
H,t、 J=6.5H2,CH3) :1、9−2.
2 (5H,m、 2 x CH2およびCH) : 
3.60 (2)1. s。
CLa Ph ) ’ 4.10 (2H,q、 J=
6.5Hz、 C用2 CH3)および7、23 (5
H,ブロード、2.  C,)I、)。
Q))1−エトキシカルボニルメチル−3−エトキシエ
タノール(400mA’)中上記1−ベンジルピロリジ
ン(18g)をパー振盪機で5QpsiでPd (DH
) 2により72時間水素添加した。濾過後溶媒を蒸発
させ得られた油からメタノール−ジクロロメタン(1:
 19、中アルミナでのクロマトグラフィ処理すること
によって3−エトキシカルボニル−ピロリジン(8g)
を無色の油として精製した。エーテル(70m!り中の
このアミン(7,75g、54ミ+Jモル)を0°で固
体炭酸カリウム(5g)の存在下エーテル(40mり中
ブロモ酢酸エチル(4,53g、27ミリモル)の溶液
で処理した。0°で0.5時間さらに還流下で1時間後
沈殿した固体を濾去し、濾液から分離した残渣をジクロ
ロメタン中アルミナでのクロマトグラフィ処理により精
製してジエステルを得た(5.56g) Cδ (60
MHz、CDCl 3)   1.25(6H,t、J
=7t(z、2  X  CH,):2.1−3.2(
7H,m、 3 x CH2ならびにClIC0) :
 3.3 (2H。
s、 CI(2CO)および4.15ならびに4.20
(各々2H,各々q、各々J=7Hz、 2 x 0C
H2)。
120°で窒素下エタノール(4,5mf)とトルエン
、(6+r+f)の混合液を、急速に撹拌している、カ
リウム(2,66g、68.2ミリモル)のトルエン(
15mlり懸濁液に消却した。この温度で1時間後、ト
ルエン(25mj)中上記ジエステル(6,24g、2
7.3ミリモル)の溶液を添加しその混合液を140°
で3時間加熱した。濃塩酸(90ml)を添加し、溶媒
の2+目を分離し、水相を還流下で18時間加熱した。
反応混合液を半量に蒸発させ、固体の炭酸カリウムで中
和してジクロロメタンで抽出した。有段抽出液から分離
した物質をメタノール−ジクロロメタン(1:9)中シ
リカでクロマトグラフィ処理をし、所望のアザビシクル
を得た(250mg)。
δ(CDCl s、360MH−) 1.75−1.8
0 (LH,m、 CH2のH)2、06−2.12 
(LH,m、 CH2のH) 2.70−2.81(4
8,m、2 XNC)12)および3.003.12 
(3H,m、 COCH2およびCH)。
(d)3− (1,3−ジチアン−2−イリデン)−1
−アザビシクロ[2.1]ヘプタンヘキサン中n−ブチ
ルリチウムの溶液(1,6M溶液1.4+++j!、2
.3ミリモル)を窒素下に−35゜で撹拌したテトラヒ
ドロフラン(5ml)中2−トリメチルシリル−1,3
−ジチアン(457■、2、37 ミ’Jモル)の溶液
に添加した。1.5時間後、テトラヒドロフラン(5m
f)中上記ケトン(220mg、1.98ミリモル)を
添加し、混合液を20°に1時間にわたって暖めておい
た。水(20mf)を添加し、その溶液をジクロロメタ
ンで抽出した。有機抽出液から分離した物質をメタノー
ル−ジクロロメタン(1:49)中アルミナでクロマト
グラフィ処理してジチオアセタールケトンを得た070
mg)。δ(CDCRs、 360MHz)1.3+−
1,48(IH,m、[”H): 1.76−1.90
(2H,m、CH2):2、10−2.17 (2tl
、 m、 CH2) ’ 2.43 (LH,dd、 
J=3Hzおよび9Hz、橋かけCH) :2.46−
2.58(LH,m、 CH) : 2.62(IH,
m。
CHN ): 2.70−2.94 (5H,m、CH
および2 X CH25):3、02 (IH,dd、
 J=3Hzおよび18)1z、 [H(=C)および
3,41(1)1. dd、 J=3Hzおよび1g)
1z、 CH−C=C)。
(e) 3−エトキシカルボニル−1−アザビシクロ[
2.1]ヘプタン 無水塩化水素で飽和したエタノール(30mf)中上記
ビニルジチアン(370■、1.74ミ!Jモル)を5
0°で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を
ジクロロメタンと水に分配し、それに固体の炭酸カリウ
ムを添加して1)HIOに調整した。有機層から分離し
た残渣をメタノール−ジクロロメタン(1: 19)中
アルミナでクロマトグラフィ処理して所望のエチルエス
テルを得た(227mg)。
δ(CDCP 3.360Ml1z) 1.2b(3)
1. t、 J=7Hz、 CH3) ’1、 F3.
3 (10f(、m、 4 f CH2および2x C
)Iン: 4.12(2)1. Q、J=7H2,0(
”H2)。
(f)3− (5−(3−アミノ−1.4−オキサジア
ゾール)−イルツー1−アザビシクロ〔2゜2.1〕−
ヘプタンおよびヒドロクロリド塩窒素下20°で撹拌し
たエタノール(25mn)中粉末分子ふるい(2g)の
懸濁液に金属ナトリウム(210mg、9.1 ミIJ
モル)を添加した。次にヒドロキシグアニジンへミスル
フェー)手水和物(700mg、2.6ミリモル)を添
加し、その混合液を15分間撹拌した。エタノール(3
mj2)中上記エステル(220■、1.3ミ’1モル
)の溶液を添加した後、混合液を還流下で3.5時間加
熱した。分子ふるいを濾去した後溶媒を蒸発させ、残渣
をジクロロメタンと水に分配した。有機層から分離した
物質をジクロロメタン/メタノール(24:1’)中ア
ルミナでクロマトグラフィ処理することによって精製し
次にi−プロパノ−ルーヘキサンで結晶させて所望のア
ミノオキサジアゾール(60mg)をエキソおよびエン
ド異性体の混合物m、p、126〜127°として生成
した。
(測定値C53,OH6,7N 30.4  C,t1
12N400.lH2Oの計算値c 52.886.7
 N 30.8%): m/e 180(M”)’δ(
CDCj’ 3.360MHz)  1.27 (LH
ブロード、s;CH2のCH)1、66(、78(IH
,m、 C+(2のCH): 2.39−3.40(8
H,+n、3 xCH2および2 x (”H)および
4.37 (2H,幅広い2. NH2)。
溶離液としてジクロロメタン/メタ、/−ル(2:1)
を用いて異性体の混合物をクロマトグラフィ処理(シリ
カゲルにより)二つの異性体を別々に白色結晶性固体と
して得た。異性体A1少なくとも極性のある優位量の成
分をエーテル性塩化水素で処理して塩m、p、 230
〜232° (メタノール/エーテル)を得た。〔測定
値口44.5485.72 N 25.42  CIl
+413N40 Ci’の計算値C44,34H6,0
0N 25.87%〕δ(360,MH2,020) 
1.94−2.08 (LH,m、 C)+2のCH)
 : 2.22−2.31(ltl、 m、 CH2の
()l) 3.30−3.85 <88゜m、2 x 
C)lおよび3 x C)12 N)および4.8−4
.9 (2H,brs。
N)+2) m/e 180 (M= ) 。異性体B
x −f 、/l/ 性塩化水素を異性体已に添加して
塩m、p、214〜216° (メタノール/エーテル
)を得た。
〔測定値C44,50HD、81  N 25.46 
 CeH+3N40C1’の計算値C44,34116
,00N 25.87%〕δ(360MHz。
020)  1.65−1.74 (IH,m、 CH
2のCH)  2.08−2.15 (l)I、 m。
C)+2 の[”L > 3.36−3.5’、 (5
H,m、 CtLおよび2 x C)+2−N)3、6
6−3.71(LH,m、 l x CH2−NのCH
) 3.86−4.01(LH。
m、 CIL−オキサジアゾール)および4.02−4
.07 (ill。
m、 lx C)+2−NのCH) 、 m/e  1
80 (!vI−)。
実施例25 1−メチル−3C5(3−アミノ−1.4−オキサジア
ゾール)−イル〕−1.5,6−チトラヒドロピリジン ヒドロキシグアニジンへミスルフェート手水和物(6,
65g、50ミリモル)をエタノール(50mf)中分
子ふるいくタイプ4A110g)と0.5時間撹拌した
。次にナトリウム(2,2g。
95ミリモル)を添加しナトリウムの全てが溶解するま
でさらに0.5時間撹拌を続け、次に反応混合液にアレ
コリンヒドロプロミド(2,3g、10ミリモル)を添
加した。20°で0.5時間後混合液を還流下(0,5
時間加熱し、冷却し、酢酸(5,7g)を添加すること
によって中和した。濾過後、濾液を蒸発させ残渣を炭酸
カリウム飽和水溶液の最少量に溶解した。この溶液をジ
クロロメタンで完全抽出した後、合わせた有機抽出液を
蒸発させて粗生成物を得、酢酸エチル、次に酢酸エチル
−メタノール(99:1)中アルミナでクロマトグラフ
ィ処理することによって精製した。単一成分の画分を蒸
発させて所望のオキサジアゾール(310mg)を得た
。mp、118〜119゜(測定値C53,3)16.
8  N 30.6  C8H,2N4[10、05H
20の計算値C53,OH6,7N 30.9%)。
m/6  i 80  (M= ’):   δ(CD
C13,360MHz)  2.45(5H,ブロード
、 s、 NCH2およびNCH,): 2.58(2
)1゜t、J=5.7H2,NCH,C)!、) 3.
30−3.32(2H,m、C比zcH)4、39 (
2H,ブロード、 s、 NH2)および6.99−7
.01(LH,m、 CH)  。一 実施例26 1−メチル−3[5−(3−アミノ−1.4−オキサジ
アゾール)−イルコピペリジンこれをエチル1−メチル
ピペリジン−3−カルボキシレートから実施例25で示
した操作を用いて製造した。クロマトグラフィ処理した
後所望のオキサジアゾールを酢酸エチル−ヘキサンで結
晶化した。m、p、72〜73°。(測定値C50,4
88、ON 29.2  C8H,、N40 0.4H
20の計算値C50,7H7,9N 29.6%)。 
m/e 182(M−):δ(C[lCl 3.360
!、1Hz) 1.57−1.82 (4)1. m、
 CH2CH2) :1、95−2.12 (2H,m
、 NCH2) :2.32 (3H,s、 NCH3
) :2.69−2、78 (IH,m、 CH) :
 3.01−3..13 (2H,m、 NCH2)お
よび4.3α(2H,ブロード、s、NH2)。
実施例27 6− (5−(3−メチル−1.4−オキサジアゾール
)−イル]−1−アザビシクロ[:3.2゜1]オクタ
ンヒドロクロリド これを6−カルポメトキシー1−アザビシクロ[3.,
1)オクタンとアセトアミドオキシムから実施例18に
記載した操作に従って製造した。
ヒドロクロリド塩はm、I)、240〜242℃(イソ
プロピルアルコール)を有した。(測定値C52,53
86,93N 18.14  C,。H+sN:+01
の計算値C52,2986,97N 18.30%)δ
(360Ml(z、  CDC1’s  )  1.5
0 1.90(4H,m、2  x  [”I2):2
、36(3)1. s、 Me) : 2.62<IH
,br、 s、 CL−橋頭):2、80−2.94<
48. m、 2 x C)12−N) : 3.09
(ltl dd、 J=5.4:13)1z、 CtL
−N) :  3.42−3.50 (l)I、 m、
 [:I、L−N) :  3.66 (1)1゜dd
、 J=5.4.8.6)Iz、 I:H−オキサジア
ゾール〉。
実施例28 2− C5−(3−アミノ−1.4−オキサジアゾール
)−イルクキヌクリジン粉砕 分子ふるい(10g)とヒドロキシグアニジンヘミスル
フニー)手水和物(7,98g、60ミリモル)を無水
エタノール(40mf)中で共に0.5時間窒素下で撹
拌した。ナトリウム(12,53g1110ミリモル)
を分けて添加し、金属が全部溶解するまで撹拌を続けた
。エチルキヌクリジン−2−カルボキシレート (11
,83g、10ミリモル)を添加し、その混合液を20
°で0.5時間、次に還流温度下で1時間撹拌した。冷
却および濾過後、溶液を蒸発させ、残渣をジクロロメタ
ンと少量の水に分配した。有機層から分離した物質をメ
タノール−ジクロロメタン(3:97)中アルミナによ
りクロマトグラフィ処理することによって精製した後、
酢酸エチル−ヘキサンで再結晶してアミノキサジアゾー
ルを生成した(280ff1g)。m、p、173〜1
75°。(測定値C55,7H7,2N28.7  C
,旧、N40の計算値C56,O87,3N 29.0
%)。δ(CDCf 3.36014Hz)  1.5
2−1.71(4H,m、2 x CH,): 1.9
1−1.95(1)1.m、4−CH):2、00−2
.04(2H,m、 CH2> ’ 2.81−3.1
2(4H,m、 2 x NCH2) :4、09 (
LH,重複、 dd、各々J=8.6Hz、 2−CH
)および4、39 (2H,ブロード、 s、 Nt1
2)  。
実施例29 3−ヒドロキシ−3−[:5− (3−アミノ−1゜2
、 4−万キサジアゾール)−イルクキヌクリジン これをメチル 3−ヒドロキシキヌクリジン−3−カル
ボキシレートから反応時間が15分である以外は実施例
25で示した操作を用いて製造した。混合液を濾過し、
濾液を蒸発させた後、得られた固体を直ちにメタノール
−ジクロロメタン(1: l 9)中アルミナでクロマ
トグラフィ処理することによって精製して所望のアミノ
キサジアゾールを得た(220 mg)。m、p、 2
16〜217°。
(測定値C50,8H6,6N 26.8  C9f(
14N40□0、1H20の計算値C51,I  H6
,7N 26.5%)。
δ(ds−D!A30,360!1Hz) 1.161
.20’  1.27−1.36’1、42−1.53
および1.93−2.02 (各々LH,各々m、2x
CH2): 2.11(IH,ブロード、 s、 4−
CH) : 2.54−2.74(4H,m、2x N
C)I2): 2.77および3.48(各々IH,各
々d、J=14Hz、2 X NC)I) 5.97(
LH,s、叶)および6.26(2H,ブロード、 s
、 NI2)  。
実施例30 2−(5−(3−メチル−1.4−オキサジアゾール)
−イル〕−7−アザビシクロ[3,2゜1〕オクト−2
−エンヒドロクロリド(a )2−カルボメトキシ−7−アザ−8−オキソトリシク
ロ(4.1,0’°7〕ノナンヒドロクロリドロリド am塩M (2g 10.01モル)ヲツハリエロ(T
ufariello) (J、Amer、Chem、S
oc (1979年)第101巻2435頁)によって
記載された操作によって製造し0℃で無水エーテル(5
0ml)に溶解した。1.1当量のHClを添加してエ
ーテルに溶解して不透明の白色沈殿を生成した。濾過お
よびジクロロメタン/エーテルで再結晶して白色結晶を
生成した(1.8g)。m、p、150℃。
(b) 2−カルボメトキン−1−ヒドロキシ−7−ア
ザビシクロC3.t〕オクタン■− カルボメトキシ−7−アザ−8−オキソトリシクロC4
.1,O3−71]ノナンヒドロクロリド(1,5g、
 6.8ミリモル)の溶液をメタノール(40mf)に
溶解しそれにメタノール(5a+47)中10%パラジ
ウム/木炭(0,3g)の懸濁液′を添加した。得られ
た懸濁液を水素雲囲気下(45psi )で24時間振
盪した。
触媒をシーライトにより濾去し、溶媒を減圧下で蒸発さ
せた。残渣を水(20ml)に溶解し、10%水性炭酸
ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタン<3x50m
l)で抽出した。合わせた抽出液を乾燥(Na2SO,
) シ、蒸発させ残渣を溶離液としてジクロロメタン/
メタノール(95:5)を用いてアルミナによりクロマ
トグラフィ処理して標記化合物を無色の油として生成し
た(l1g)。
m/e 185 (M= )、、δ(360MHz、 
CDCj’ 3) 1.2−1.9(6)1.m、3 
x CH2): 2.85(IH,dd、 J 2,7
,5.9Hz。
CHCOz、’4e) + 3.59 (1M、 m、
 CHN) : 3.75 (3t1. s、 CtL
、l) ’3、85 (IH,m、 C)IN)および
3.93 (IH,m、 [:HOIり  。
(C)2− (5−(3−メチル−1.4−オキサジア
ゾール)−イル〕−7−アザビシクロ〔3゜窒素下で活
性分子ふるい(タイプ4A、Ig)を無水テトラヒドロ
フラン(30+nl)中アセトアミドオキシム(1,0
g、13.6ミリモル)の撹拌溶液に添加した。0.5
時間抜水素化ナトリウム(油中50%分散液0.5g、
11ミリモル)を添加し、その溶液をさらに0.5時間
撹拌した。次にテトラヒドロフラン(2Or+N2)中
2−カルボメトキシ−1−ヒドロキシ−7−アザビシク
ロ〔3゜2.1〕オクタン(0,76g、4.1ミリモ
ル)の溶液を添加し、得られた混合液を還流下で2時間
加熱した。次に反応混合液を室温に冷却し、水(100
mf)で希釈し、酢酸エチル(5X50mf)で抽出し
た。合わせた抽出液を乾燥(MgSO,)し、溶媒を蒸
発させ残渣を溶離液としてジクロロメタン/メタノール
(97: 3)を用いてアルミナによりクロマトグラフ
ィ処理して薄黄色油を生成した(0.48g)。さらに
生成物をヒドロクロリド塩として精製した。m、p、2
39° (分解)(エタノール)。(測定値C52,3
86,3N18.3C,。8.3N、OHClの計算値
C52,786,2N18.4%) m/e 191 
 (M+遊離塩基)δ(360?JH2,020)  
7.11 (IH,t、 =cIi) : 4.87 
(IH,m。
Ctl) 、  4.37 (LH,m、口i)、  
3.10(1)1.m、cLH): 2.640H。
m、 C)ItL) + 2.42 (3)1. s、
 CL )および2.4.1.95 (4)1゜m、2
 x CH−)。
実施例31 3− [5−(3−クロロ−1.4−オキサジアゾール
)−イル〕キヌクリジンヒドロクロリド0℃で濃塩酸(
40ml)中3− C5−(3−アミノ−1.4−オキ
サジアゾール)−イルフキヌクリジン(4,0g、20
ミリモル)の溶液に水(1mf)中皿硝酸ナトリウム(
2,0g、30ミリモル)を消却した。添加が完了した
後、溶液を0.5時間撹拌し、次いで濾過し、減圧下で
濃縮した。残渣を炭酸カリウム冷却溶液で処理し、ジク
ロロメタンで抽出した。ジクロロメタン溶液を乾燥(N
a2S04) L/、次にエーテル性)ICj’で処理
して標記化合物を白色固体として得た(3.36g)。
m、p、 179〜182℃。測定値C43,2685
,29N 16.90 C9Hl 3Ce 2N30の
計算値C43,22H5,24N 16.80%) m
/e 214 (FAB。[:M十H) ”遊離塩基)
δ(360MH2,020) 1.8b−2,01およ
び2.10−2.25(各々2H,各々[11,5CH
2および8CH2) 2.66−2.72(IH,m、
 4C)l) 3.35−3.52 (4ft、 m、
 6CH2および7CH2)3、77−3.90および
3.95−4.02 (各々2HおよびIH2各々m、
2CLおよび3CH) 。
実施例32 5− C5−(3−メチル−1.4−オキサジアゾール
)−イルキヌクリジン−3−オン(a)シスピペリジン
−3,4−ジカルボン酸−3−メチルエステルヒドロク
ロリド メタノール(5Qmf)中J、C,S、パーキンエ(P
erkin I ) 、1981年、3012頁の方法
によって製造したピペリジン−3,4−ジカルボン酸3
−メチルエステル(5,00g、27.6ミリモル)を
過剰のエーテル性塩化水素で処理しその溶液を蒸発乾固
した。メタノール(l OOmf)中得られた塩を酸化
白金(500mg)により吸収が終わるまで(24時間
)50psiおよび室温で水素添加しした。触媒をハイ
フロ(Hyflo )により濾去し、濾液・を除去して
標記化合物を得た(6.17g、100%)。m、p、
180〜184° (分解)。
δ(360MHz、 C20) 2.10−2.20 
(2H,m、 5 CH2) : 3.19−3、25
 (2)1. m、 3−CH,4−CH) : 3.
27−3.32 (1)1. tn、 6−CHax)
 :3、34−3.39 (1)1.m、 6−CHe
q) :3.51 (IH,dd、 J 13)1zお
よび4)1z、 2−CHeq) : 3.6O−(I
H,dd、 J 7.5Hzおよび13Hz、2−CH
ax)。
(b)シス1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−3
,4−ジカルボン酸3−メチルエステル上記ピペリジン
塩(7,16g、32.1ミリモル)を水(50mi’
)中炭酸ナトリウム(6,80g、64.2ミリモル)
の溶液に溶解し、ジオキサン(15ml)中ジーt−ブ
チルジカーボネート(8,39g、38.5ミリモル)
の溶液を添加し、室温で20時間撹拌した。その溶液を
エーテルで洗浄し、水層を2Mクエン酸で酸性にした後
酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を水および食塩水で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、蒸発させ
生成物を得た。7.78g、84%。m、 p。
129〜136° (測定値C54,32117,19
N 4.94  C+3tb+NOgの計算値C54,
3587,37N4.88%)。m/e  (CI−)
  286  (M−H−)rmax 3200(br
)、  1740. 1700(s!>、  1655
  am−’δ(360MHz、  CDC1’3) 
 1.44(9)1.s、tBu):  1.89(L
H。
br、 5−CH) : 2.13 (LH,br、 
5−CH) : 2.84−2.89 (LH,m。
4−[:H) : 2.93−2.96 (LH,m、
 3−CH) : 3.12−3.2HIH,m。
6−CH) : 3.43−3.48 (LH,m、 
6−CH) : 3.68−3.75 (LH,m。
2−CH) : 3.69 (3H,s、 0CI(3
) : 4.07−4.14 (LH,m、 2−CH
)。
(C)メチル−1−t−ブトキシカルボニル−4−ジア
ゾメチルカルボニルピペリジン−3−カルボキシレート 上記ピペリジンモノエステル(5,0g、17.4ミリ
モル)を乾燥テトラヒドロフラン(50mf)中水素化
す) IJウム(80%分散液0.57 g、19、1
 ミIJモル)の懸濁液に添加し、ガスの放出が終わる
まで(2時間)25°で撹拌した。塩化チオニル(2,
28g、19.2ミリモル)を添加し混合液を1時間6
0°に加熱した。冷却混合液をジアゾメタンのエーテル
性水冷溶液に消却しN−メチル−N−ニトロン−p−)
ルエンースルホンアミド(26,9g、125ミリモル
)から標準方法によって生成し一晩放置した。溶媒を蒸
発させ残渣を炭酸水素ナトリウムとジクロロメタンに分
配し有機層を乾燥し蒸発させた。ジクロロメタン/酢酸
エチル(4:1)中シリカでカラムクロマトグラフィ処
理して純粋なジアゾケトンを黄色ゴムとして生成した(
3.4g、63%)。
rmax  2120.1740.1690.1640
 am−’。
δ(360MHz、 CDCe 3) 1.44(9H
,s、 t−Bu) : 1.76 (IH。
br、 5−CH) : 2.01−2.14 (lt
l、 m、 5−CH) : 2.81 (IH,br
)および2.88−2.98 (1)1. m、 3−
(:)lおよび4−CH): 3.22−3、34(1
)1. m、 6−CH) : 3.50−3.71 
(2)1. m、 2−CHおよび6 CH) ’ 3
.68(3H,s、 0CH3) ’ 4.02−4.
11(IH,m、 2−CH) ’5.36(1)!、
s、CH=N2)。
(d)メチル−5−オキソキヌクリジン−3−カルボキ
シレート 0°でジクロロメタン(25ml’)中上記ジアゾケト
ン(529mg、 1.70ミリモル)の溶液に酢酸生
臭化水素(48%訂V1.0m1)を添加し、その溶液
を30分間撹拌した。トルエン共沸混合物を用いて溶媒
を除去してメチル−4−ブロモメチルカルボニルピペリ
ジン−3−カルボキシレートヒドロプロミドをゴムとし
て得た。
δ(360MHz、 DzO) 2.01−2.22 
(2H,m、 5−CH2) ’ 3.16−3、33
 (2H,m、 3−CH,4−C)り : 3.40
−3.58 (3)1. m、 2−C)I。
6−CHz) ’ 3.72−3.78 (IH,m、
 2−CH) ’ 3.73 (3H,s、 0CH3
) ’4、46 (2H,s、 CH,Br>。
乾燥アセトニトリル(200mり中この物質をジイソプ
ロピルエチルアミン(5,0mC29ミリモル)を含有
する沸騰アセトニ) IJル(500ml)に7時間に
わたって消却しさらに1時間還流を続けた。溶媒を蒸発
させ、2M炭酸カリウム中の残渣をジクロロメタンで抽
出した。抽出液を乾燥し、蒸発させ5%メタノール/ジ
クロロメタン中クシリカクロマトグラフィ処理すること
によって精製してキヌクリジン(120mg、39%)
をR” R”配置が優勢であるジアステレオ異性体の8
0:20混合物として得た。m/e183(〜・1−)
TmaX 1740cm−’  δ(360MHz、 
CDCβ3) 2.01−2.07(2H,m、 8−
C)12) : 2.69(LH,Q、 J 3H2,
4−CH) : 2.88−2、97 (2H,m、 
7−CH2) :  3.03−3.10 (IH,m
、 3−CH) :3.14−3.25(2)1. m
、 2 CH2) ’  3.32 (IH,d、 J
 10Hz。
6−CH):  3.39(iH,d、J l0Hz、
  6−CH):  3.69(3H,s。
0CH3)  。
(e)5−(5−(3−メチル−1.4−オキサジアゾ
ール)イルフキヌクリジン−3−オン粉末4A分子ふる
い(1,5g)を含有する乾燥THF (5Q ml)
中アセトアミドオキシム(570mg、7.7ミリモル
)の溶液を20°で30分間撹拌し、水素化ナトリウム
(80%分散液230mg、 7.7 ミ!Jモル)を
添加した。混合液を15分間還流まで加熱し、冷却し、
THF(10m、f))中上記キヌクリジンケトエステ
ル(1,08g、5.9 ミIJモル)を添加した。そ
の溶液を20°で15分間、次に還流で1時間撹拌した
冷却混合液をハイフロにより濾過し、濾液を蒸発させ2
M炭酸カリウムとジクロロメタンに分配した。有機層を
乾燥し、蒸発させ10%メタノール/酢酸酢酸エチル中
力リカロマトグラフィ処理することによって精製して異
性体A(最初に溶離される)  (127■)と異性体
B(1250g)を得た。異性体A(R”S”)を酢酸
エチル−エーテルで再結晶した。m、p、ss〜86.
5°。
(測定値C57,8286,23N 20.41 C,
。H13N30゜の計算値C57,96H6,32N 
20.213%) mle(CI) 208(!4+H
” ):  7max 1740cm−’、  δ(3
60MHz、 CDCjl! 3)1、84−1.96
 (IH,m、 8−CH) : 2.08−2.19
 (IH,m、 8−CH) :2、43(3H,s、
 CH3) + 2.87(LH,q、 J3Hz、 
4CH) : 2.89−3、00(IH,m、 7−
CH) : 3.09−3.20(LH,m、 7−C
H) : 3.39(2)1.S、2−CH2): 3
.44(1)1.dd、 J14Hzおよび2Hz。
6−CH) : 3.52 (IH,dd、 J14H
zおよび6Hz、 6−C)l) :3.60−3.6
4 (LH,m、 5−CH)。
異性体B (R”R”)を 酢酸エチルで再結晶したm
、2.94〜95°。(測定値C58,04H6,28
N 20.50  C+oH+3NJ2の計算値C57
−9686,32N20.28%)  mle (CI
) 208 (M−HH= ): rmax1740:
   δ (360MHz、CDC13):   2.
08−2.24 <28.m。
8 CH2) ’ 2.36(3)1. s、 C)1
3) ’2.78(LH9Q、 J3Hz、 4 CH
) ’2、95−3.10 (2H,rn、 7−CH
2) :3.32−3.38 (1)1. m、 6−
CH) :3、39 (1)1. d、 J19Hz、
 2−CH) : 3.46−3.51 (LH,m。
6〜C)l) : 3.51 (IH,、d、 J19
)1z、 2−CH) :  3.66−3.72(l
 H,m、 5−CH)  。
またこの製造に必要とされる中間体メチル5−オキソキ
ヌクリジン−3−カルボキシレートを次の順序によって
合成した。
(a)N、N−ジメチル4−メトキシカルボニルピリジ
ン3−カルボキシアミド 水素化ナトリウム(80%分散液6.6g、0.22モ
ル)をヘキサンで洗浄し、窒素下で乾燥テトラヒドロフ
ラン(500mりに懸濁し、固体ピリジン−3,4−ジ
カルボン酸4−メチルエステル(36,2g、0.20
モル、J、 C,S、パーキンI  (1981年)3
012頁の方法によって製造)を消却した。その混合液
を25゛で1時間、次に還流下で30分間撹拌して冷却
した。塩化チオニル<16.0 ml、 0.22モル
)を添加し25°で1時間さらに70°で30分間撹拌
を続けた。その溶液を冷却し、ジエチルアミン(43,
8g。
0.60モル)を添加した。−晩放首した後2M炭酸カ
リウムを添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。
有機層を蒸発させてエステルアミドを橙色油として得(
44,7g)精製せずに次の段階で使用した。mle 
 (CI )  237゜<M十H−”)  :δ(C
DCL) 1.08および1.30 (各々3H。
t、 J711z、 2χC)12CL) : 3.1
3および3.61(各々2H。
q、 J7tlz、 2 X CH2CH3) : 3
.91 (3H,s、 0CH3) : 7.82(1
)1゜d、 J5Hz、 5−CI) : 8.61 
(IN、 s、 2−Cf1)および8.75(IH。
d、  J5)1z、6−ロH) 。
(b)N、N−ジエチル4−メトキシカルボニル−1−
メトキシカルボニルメチルピリジニウム−3−カルポキ
サミドフ゛ロミド 上記ピリジンエステルアミド(23,6g、 0.10
モル)とメチルブロモアセテ−)(15,3g。
0.10モル)をメタノール中還流下で24時間加熱し
、溶媒を蒸発させた。水中残渣をジクロロメタンで洗浄
し、水層を蒸発乾固して所望のピリジニウム塩を得放置
時に結晶化した(36.9g>。
m、p、 133〜134° (分解)δ(DMSO)
 0.95および1.10(各々311. t、 J7
tlz、 2 x CH2CH3) : 3.37およ
び3.39(各々2tl、q、J7t(z、 2 x 
CH2Cl、): 3.70および3.84(各々3H
,s、 2 x DC)13) :5.67(2H,s
、 CH2C[]2) ’8.56 (LH,d、 J
6Hz、 5−C)l) : 9.20 (1)1. 
d、 J6flz、 6−C)り :9、31 (IH
,s、 2−CH)  。
(C)シスN、  Nジエチル4−メトキシカルボニル
−1−メトキシカルボニルメチルピペリジン−3−カル
ボキサミド 上記粗ピリジニウム塩(36,0g、0.093モル)
をラネーニッケル/メタノール(200ml)で処理し
てイオウ含有不純物を除去し濾過した。
濾液を酸化白金上5Qpsiおよび50°で吸収が終わ
るまで(72時間)水素添加した。溶液をハイフロによ
り濾過し蒸発させ2M炭酸カリウムおよびジクロロメタ
ンに分配した。有機層からの残渣を3%メタノール/ジ
クロロメタン中クシリカクロマトグラフィ処理して所望
のピペリジン(9,0g)を油として得た。m/e (
CI) 315(LI+H−)δ(CDCj73) 1
.09および1−22(各々3fl、 t、 J7)1
z、 2 xcl12cli3): 1.92−2.0
1(lH,m、5−CHax): 2,25−2.34
(IH,m、 5−CHeq) :2.60−2.66
 (2N、 m、 4−C)l、 6−C)I) :2
.75(LH,dd、 J4Hz、 11Hz、 3−
C)I) : 2.84−2.90 (1)1. m、
 6−CH) :2、99 (LH,dd、 J8Hz
、 11Hz、 2−C)f ax) :  3.16
−3.21 (IH。
m、 2−CH,eq) ’  3.28−3.43 
(6)1. m、  2 X CH2C)I−、(”L
CL)および3.66および3.70  (各々3)!
、s、2 X OCH:l)。
(d)メチル5−オキソキヌクリジン−3−カルボキシ
レート 乾燥トルエン(70ml)中融解カリウム(2,63g
、67.5モル)の懸濁液を油浴中ヒルシュベルブ撹拌
機で激しく撹拌しながら120゜で加熱し、メタノール
(3,0+nj’、73ミリモル)を滴加した。30分
後浴温を140°に上げトルエン(20m+i’)中上
記ピペリジン(8,5g、27.0モル)を15分にわ
たって滴加した。加熱し、撹拌を2時間続けた後、混合
液を氷で冷却し、濃塩酸(100ml>を添加した。ト
ルエン層を分離し、さらに塩酸(60mf)で洗浄し合
わせた酸層を還元下で16時間加熱した。冷却溶液をト
ルエン共沸混合物を用いて蒸発乾固した後残渣をメタノ
ール(400mf)にQJさせ、乾燥塩化水素を2時間
通過させた。その溶液を25°で2日間撹拌し、濾過し
、蒸発させ、2M炭酸カリウムとジクロロメタンに分配
させた。有機層からの残渣を2%メタノール/ジクロロ
メタン中クシリカクロマトグラフィ処理して所望のケト
エステル<488mg)を生成し、上記で示した経路に
よって得られたものとすべての点で一致した。
実施例33 5−[5−(3−メチル−1.4−オキサジアゾール)
−イルフキヌクリジン−3−オール0°でエタノール(
20m2)中4 R” 5 S”5−(5−(3−メチ
ル−1.4−オキサジアゾール)−イル〕キヌクリジン
ー3−オン(異性体A、 400mg、 1.93ミリ
モル)を水素化ホウ素ナトリウム(146mg、 3.
86ミリモル)を添加し、その溶液を1時間撹拌した。
2M塩酸で過剰の水素化ホウ素を消失させ、次にその溶
液を2M炭酸カリウムで塩基性にし生成物をジクロロメ
タンで抽出し、乾燥し、蒸発させた。1%メタノール/
ジシクロメタン中アルミナでのクロマトグラフィ処理は
2種のエピマーアルコールに分離しなかったが標記化合
物(270mg)を64:36混合物として得た。H,
P几、C95Q mM!Jン酸塩0.2%トリエチルア
ミン、pH6,5−アセトニトリル90:10でスフエ
リソーブCβによる保持時間6.60.7.37分、m
、p、l12〜114.5゜(測定値C56,8787
,10N 19.57  Cl0H1SN3020、 
lH2Oの計算値C56,9187,26N 19.9
1%)m/e (CI) 210 (M+H” ): 
 νmax 3500−2500(br)。
1575cm−’:  δ(360MHz、 CDCj
l!3): 1.32−1.50(LH。
m、8−CH): 1.68−1.98(2H,m、8
−CHおよびDH):2、292.34 (LH,m、
 4(H) ’ 2.40 (3H,s、 [:H3)
 ’2、63−2.76 (2H,m、 ?−CH2)
 ’ 2.88−2.97 (2H,m、 2 CH。
6−CH): 3.05−3.28(3H,m、2−C
H,5−CH,6−CH):4、03−4.09 (I
H,m、 3−CH)。
出発キヌクリジンの4 R” 5 R”異性体(381
mg、1.84ミリモル)を正確に同一の方法で処理し
て標記アルコール(284mg)、15:85混合物を
生成した。アセトニ) IJルー水80:20中スフエ
リソーブ−NH2によるHPLC保持時間3.67.4
.04分。m、p、 150−155゜(測定値C57
,26H7,04N 19.73  C,。)I、N、
O□の計算値口57.4087.23 N 20.08
%) m/e (CI)210  (!、I+H−):
   νmax 3500−2500(br)、157
0cm−’:δ(360MHz、  CDCRJ : 
1.55−1.64 (IH,m、 8−C)I) ’
1、75(、84(IH,m、 8−CH) ’  2
.38(3H,s、 CH3) ’2、54−2.59
 (1)1.  m、 4−CH) ’ 2.7:)−
2,84(3H,m、 7−CH2゜6(H) :3.
123.49 (5H,m、 2−CH2,5−C)!
、 6−CH,OH) :3、88−3.92 (LH
,m、 3−[”H)。
実施例34 5−メチル−3−C5−(3−メチル−1,2゜4−オ
キサジアゾール)−イルフキヌクリジン(a)メチル5
−メチレンキヌクリジン−3−カルボキシレート 乾燥テトラヒドロフラン(40ml)中メチルトリフェ
ニルホスホニウムヨーダイト(2,97g。
7、35 ミ’Jモル)およびカリウムt−ブトキシド
(0,83g、7.35モル)を還流下で1.5時間加
熱し、次に0°に冷却しテトラヒドロフラン(5mf)
中メチル5−オキソキヌクリジン−3−カルボキシレー
ト(実施例32d参照)(1,17g、6.39モル)
を添加した。混合液を0°で1時間次に20°で1時間
撹拌して2M炭酸カリウム溶液とジクロロメタンに分配
させた。有機層から得た物質を5%メタノール/ジクロ
ロメタン中クシリカクロマトグラフィ処理することによ
って精製して所望のメチレンキヌクリジンを無色のゴム
として得た(0.746g)。
m/e  181 (M−):  δ(360MHz、
 CDCR3) : 1.60−1.68(LH,m、
8−CH): 1.78−1.87(IH,[I+、8
−CH):2、77−2.92 (LH,m、 7−C
)I) : 2.82−2.85 (1)1. m、 
4−CH) :3、00−3.17 (2H,m、 3
−Ct(、?−CH) : 3.26 (LH,d、 
J13Hz。
2−CH) ; 3.43 (IH,dd、 J13H
z、 511z、 2−CH) : 3.56 (2H
S、 (rcH2) ” 3.75(3H,s、 DC
)+3) : 4.82(LH,s、 C=CH)およ
び5.13 (1)1. s、 C=CH)。
(b)メチル5−メチルキヌクリジン−3−カルボキシ
レート メタノール(60ml)中上記メチレンキヌクリジン(
745mg、4.12ミリモル)を10%パラジウム/
炭素(100■)上で5Qpsiおよび25°で吸収が
終わるまで水素添加した。。シーライト濾過し、蒸発し
てメチルキヌクリジン(579mg)を2種のジアステ
レオ異性体として生成し、精製せずに次の段階で使用し
た。
m/e  HI3 (M=):  δ(360MHz、
 CDCl13)  1.04および1.05(各々d
、 J7H2,CH3) : 1.36−1.45 (
LH。
m、 8−CH) 1.58−1.85 (2H,m、
 5−CH,8−C)l) : 1.91−1.95(
IH,m、 4−CH) : 2.18−2.31 (
IH,m、 3−CH) : 2.66−3.33(6
1(、m、2−CH2,6−[:Hz、 7−CH2)
および3.71および3.72 (3N、各々s、 0
CH3)。
(C)5−メチル−3−[:5−(3−メチル−1,2
゜4−オキサジアゾール)−イル〕キヌクリジン粉末4
A分子ふるい(1,0g)を含有する乾燥テトラヒドロ
フラン(30ml)中アセトアミドオキンム(304a
+g、 4.11ミリモル)の溶液を1時間撹拌し、水
素化す) IJウム(80%分散液99mg、4.11
ミ’Jモル)を添加し、その混合液を還流下で15時間
加熱した。25°に冷却した後テトラヒドロフラン(9
mi’)中上記メチル5−メチルキヌクリジン−3−カ
ルボキシレート(575wg、3.15ミリモル)を添
加し撹拌を25°で30分間還流下で40分間続けた。
冷却溶液をシーライトにより濾過し、蒸発乾固し2M炭
酸カリウムとジクロロメタンと分配させた。有機層から
得た物質を2%メタノール/ジシクロメタン中アルミナ
でクロマトグラフィ処理して標記化合物(340■)を
毛管g、c、25+++ BP IQ、170゛RT 
11.05.11.1? 、11.40.1189分に
よって全4種のジアステレオ異性体比16:48 : 
11:25の混合物として生成した。その混合物をヒド
ロクロリドに転化したm、p、152〜158° (1
30°で軟化)。(測定値C52,987,3N 16
.3C++H+tN30.HCl0.45 H2Oの計
算値C52,587,6N 16.7%) 、 m/e
 20? (M=、遊離塩基):δ(360MHz、 
D20)0.62.1.081.20.1.23(3H
,各々d、 J7Hz、 !rCH:+) ’ 1.9
1−1.96 (1N、 m、 8−C)I) : 2
.05−2.23 (LH,m、 8−CH) : 2
.41−2.50 (28,m、 4−C)!、 5−
CH) :2、42 (3H,s、 Ar CH3) 
: 2: 82−2.96(1)1. m、 3−CH
) :3.313、45 (2H,m、 7−CH2)
および3.59−4.08 (4H,m、2−CH2゜
6−CH2)。
実施例35 5− [:5−(3−メチル−1.4−オキサジアゾー
ル)−イル〕キヌクリジンー3−カルボン酸ヒドロクロ
リド (a)3−(1,3−ジチアン−2−イリデン)−5−
[5−<3−メチル−1.4−オキサジアゾール)−イ
ル〕キヌクリジン n−ブチルリチウム(1,5M溶液5.5mβ、8.2
9ミリモル)を乾燥テトラヒドロフラン中2−トリメチ
ルシリル−1,3−ジチアン(1,59g、8.29 
ミIJモル)の撹拌溶液に一30°で窒素下で添加した
。1時間後テトラヒドロフラン(10mn)中ジアステ
レオ異性体の混合物として5−[5−(3−メチル−1
.4−オキサジアゾール)−イルフキヌクリジン−3−
オン(実施例32参照)(1,56g、7.54ミリモ
ル)を添加し一30°で20分後その溶液を1時間25
°に暖めておいた。水(20mlを添加しジクロロメタ
ンで3回抽出した。有機抽出液から得た物質を5%メタ
ノール/酢酢酸エチルクシリカクロマトグラフィ処理し
てジアステレオ異性体1種(“A”)の純粋な生成物(
80mg)と他種のジアステレオ異性体を混合物(71
2:ng)として生成した。ジアステレオ異性体A(純
粋)はm/e 309  (M= )を有した。
δ(CDCl 3) 1.48−1.57 (LH,m
、 8 C)I) ’ 1.72−1.81(1)1.
 m、 8−CH) : 2.15−2.22 (2H
,クインテー/ト、 J6flz。
St’)I2C)12) : 2.41(3)1. S
、 [’L) = 2.77−3.05 (7)1. 
m。
4−C)I、 ?−CH2,2X 5CH2)’ 2.
243.31(LH,m、6−CH)’3、37−3.
43(1)!、m、 6 CH) ’ 3.56(2H
,s、 2−CH2)および3、55−3.58 (I
H,m、 5−CH)。
(b)メチル5− C3−(3−メチル−1.4−オキ
サジアゾール)−イルフキヌクリジン−3−カルボキシ
レート 塩化水S (10m17)で飽和したメタノール中上記
ジチアン(88mg、0.28 ミIJモル)の溶液を
25゛で24時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。
2M炭酸カリウム中の残渣をジクロロメタンで抽出した
。有機抽出液からの残渣を5%メタノール/ジシクロメ
タン中シリカでクロマトグラフィ処理してエステルをジ
アステレオ異性体の混合物として得た(45mg)。〔
測定値CI−貫量スベクトルM−H−250、1192
、C,2H16N303の計算値M−H−250、11
92、m/e  (CI)  251  (M”  )
  ]δ1.43−1.51 (IH,m、8−CH)
:  1.68−1.81 (IH,m、8−C)l)
:2.40,2.41[3H,2x s、Ar CH3
): 2.57−2.62(LH,m。
4(H) :  2.70−2.93 (4H,m、 
3−CH,5−CH,7−CH2) ’3、13−3.
41 (4H,m、 2−CL、 6 CH2) : 
3.74.3.76 (3H。
2XS、0CH3)  c (C)5−こ5 (3−メチル−1.4−オキサジアゾ
ール)−イル〕キヌクリジンー3−カルボン酸塩酸塩 上記エステルを25°で24時間6M塩酸で処理した後
蒸発乾固して標記化合物をジアステレオ異性体の混合物
として得た。
実施例36 5− (5−(3−メチル−1.4−オキサジアゾール
)−イル〕キヌクリジンー2−カルボン酸塩酸塩 (a)メチル−5−メトキシメチレンキヌクリジン−2
−カルボキシレート 20°でn−ブチルリチウム(1,5M溶液13.67
mI!、20.5ミリモル)を窒素下でエーテル(15
0ml)中に撹拌したメトキシメチルトリフェニルホス
ホニウムクロリド(7g、20.5ミリモル)の懸濁液
に添加した。2時間後、混合液を−35゜に冷却し、エ
ーテル(20m!り中メチル5−オキソキヌクリジン−
2−カルボキシレート (3g116.4ミリモル、Z
hur、 0bshchei、Khim、 (195Q
年)に記載される通り製造した。Che+r+、 Ab
s、 (1960年)第54巻、24723頁参照)の
溶液を添加した。混合液を1時間にわたって20’に暖
め次にこの温度で16時間撹拌した。沈殿したトリフェ
ニルホスフィンオキシトを濾去しエーテルを蒸発させ油
を3%メタノール/ジクロロメタン中クシリカクロマト
グラフィ処理して標記化合物(’2.05 g)を異性
体の混合物として生成した。
m/e  211 <M”>:δ(360MHz、 C
DCl 3) 1.22.0(4H,m、2 x C)
12): 2.18−2.34(LH,m、 4−CH
): 2.5−3、4(5H,m、 2 X NCH2
およびNCH) : 3.50−3.56(3)!、 
m、 DCHa) : 3.78−3.132 (3H
,m、 C02CHs)および5、73−5.83 (
IH,m、 C)l )。
Cb)メチル5−ホルミルキヌクリジン−2−カルボキ
シレート クロロホルム(50[11り中上記エノールーエーテル
(3,6g)を20°で過塩素酸(40ml)で3時間
処理した。クロロホルム層を捨てジクロロメタン(50
m、f’)に置き換えた。水(50+++jlり次に固
体の炭酸ナトリウムをpHが9.5になるまで混合物に
注意深く添加した。有機相を蒸発させて所望のアルデヒ
ドを得た(2.76g)。〔測定値(高分解能質量スペ
クトル’) M−=197.1057C,O)I、、N
O3の計算値M” =197.1052 3δ([:D
C!z、36ONIHz) 1.5−2.6(5H,m
、2 x CH2および4(H)’ 2.83.6(6
H,m、2 x NC)12.2−CHおよび5−CH
) :3.71−3.81 (3H,m、 OCH3)
および9.75−9.81(IH,m、C)10 )。
(C)メチル5− [5−(3−メチル−1.4−オキ
サジアゾール)イルフキヌクリジン−2−カルボキシレ
ート 15°で1M硫酸(5ml、5ミリモル)中の上記アル
デヒド(1,18g、6ミリモル)を15分にわたって
消却した過マンガン酸カリウム水溶液(0,1M溶液4
0m!、4ミリモル)で処理した。全部で1時間後反応
混合液をハイフロにより濾過し、得られた水溶液を16
時間にわたって凍結乾燥した。得られた粉末を塩化チオ
ニル(20n+1)中で還流下で3時間加熱し、次いで
蒸発乾固した。トルエンを添加した後再蒸発させてゴム
を得、ジメチルホルムアミド(10mj7)に溶解し、
それにアセトアミドオキシム(370mg、5ミリモル
)を添加した。60゛で1時間そして120°で16時
間後反応混合液を再び蒸発乾固し、残渣をジクロロメタ
ンと水に分配し、それに過剰の炭酸カリウムを添加した
。有機層から分離した物質を5%メタノール/ジクロロ
メタン中クシリカクロマトグラフィ処理することによっ
て精製してオキサジアゾールを異性体の混合物(140
mg)として生成した。〔測定値(高分解能質量スペク
トル) M”−=251.1268  C,28,7N
303の計算値M= =251.1270 ) δ(CDCj’ 3,360M)lz) 1.25−2
.09 (4H,m、 2 X C)12) ’2、2
8−2.54 (4H,m、 CH3および4−CH)
 : 2.90−3.69(5)1.m、2x NCH
2,2−CHおよび5−CH)および3、77−3.8
2 (3H,m、 OCH3)  。
(d)5−(5−(3−メチル−1.4−オキサジアゾ
ール)−イルクキヌクリジン−2−カルボン酸塩酸塩 上記エステルの全てを25゛で16時間6N−塩酸で処
理して標記化合物をジアステレオマーの混合物として得
た。
実施例37 5−[5−(3−アミノ−1.4−オキサジアゾール)
−イルクキヌクリジン−3−オールシュウ酸水素塩 (a)5−[5−(3−アミノ−1.4−オキサジアゾ
ール)−イル〕キヌクリジンー3−オンエタノール(5
0ml)中ヒドロキシグアニジンヘミスルフェート半水
化物(1,15g、8.ロアミリモル)と粉末4A分子
ふるい(5g)の懸濁液を1時間撹拌した後、ナトリウ
ム(0゜38g、16、7 ミIJモル)を添加し、そ
の混合液を還流下で20分間加熱して冷却した。エタノ
ール(15ml)中メチル5−オキソキヌクリジン−3
−カルボキシレート (1,22g、 6.67ミリモ
ル)(実施例32参照)の溶液を添加し25°で30分
間、還流下で30分間撹拌し、水浴で再冷却した。酢酸
(0,5+nj7)を添加し、溶液をハイフロにより濾
過した。濾液を水性炭酸カリウムで塩基性にし、蒸発乾
固した。残渣をエタノールで抽出し、溶媒を除去した。
得られた物質を10%メタノール/ジクロロメタン中シ
リカでクロマトグラフィ処理してアミノオキサジアゾー
ル(107mg)をジアステレオ異性体の3:1混合物
として生成した。〔測定値(CI−高分解能質量スペク
トル)、(M−H)−= 207° 0869  口、
H1lN40□の計算値(〜f−H)−= 207.0
882]δ(CDCl 3)  2.08−2.14(
28,m、8−CH2):  2.76−2.79およ
び2.84−2.87 (1)1. 各々m、 2種の
ジアステレオ異性体の4(H’ 2.93−3.08 
(2H,m、 7 CH2) ’3、25−3−32 
(1)1. m、 6−CH) =3.36−3.52
 (3H,m、 2−CH2゜6−CH) : 3.5
6−3.62 (1)1. m、 5−CH) : 4
.29−4.46 (2H。
br、 NH,)  。
(b)5−C5−(3−アミノ−1.4−オキサジアゾ
ール)−イルフキヌクリジン−3−オールシュウ酸水素
塩 エタノール(5ml>中上記キヌクリジン(100ag
、0.48ミリモル)を水素化ホウ素ナトリウム(25
mg、 0.66ミリモル)で40分間25°で処理し
た。2M塩酸を消却することによって過剰の水素化ホウ
素を消失させ、次にその溶液を2〜・1炭酸カリウムで
塩基性にし、蒸発乾固した。残渣を沸騰エタノールで2
回抽出し、抽出液を濾過し蒸発させた。得られた物質を
5%メタノール/ジシクロメタン中アルミナでクロマト
グラフィ処理して所望のアルコールを全4種のジアステ
レオ異性体の混合物として生成した(65mg)。
シュウ酸水素塩としての特徴を有した。m、p、48〜
55°。〔測定値m/e (CM)、  (M−H)−
=209、1034  C9H13?140゜の計算値
(M−H)−=209、1039 :] δ([1,0
) : 1.81−2.00 (2H,m、 8−CH
2) :2、65−2.74 (1)1. m、 4−
C)I) : 3.14−3.41(2H,m、 7−
CH,) :3、65−3.84 (4H,m、 2−
CH2,6−CH2) ’  4.01−4.19 <
LH。
m、 5−C)I) : 5.42−5.51 (il
l、 m、 3−CM)。
実施例38 錠剤の調製 次の化合物を各々1.0.2.0.25.0.26,0
.50.0.100.0mgを含有する錠剤を以下に例
示される通り調製した。
3(5−(3−アミノ−1.4−オキサジアゾール)−
イル)キヌクリジン5− (5−(3−アミノ−1.4−オキサジアゾール)−イ
ル)キヌクリジン−3−オール1−メチル−3−[5−
(3−アミノ−1,2゜4−オキサジアゾール−イル〕
ピロリジン3− (5−(3−アミノ−1.4−オキサ
ジアゾール)−イルヨー1−アザビシクロ〔2゜2.1
〕ヘプタン 有効化合物1〜25mgを含有する服用量表用量−In
g 有効化合物         1.0  2.0 25
.0微晶性セルロース     49.25 48.7
5 37.25加工食品コーンスターチ  49.25
 48.75 37.25ステアリン酸マグネシウム 
0.50 0.50 0.50有効化合物26〜100
mgを含有する服用量表用量−mg 有効化合物        26.0 50.0 10
0.0微晶性セルロース     52.0 100.
0 200.0加工食品コーンスターチ  2.21 
4.25 8.5ステアリン酸マグネシウム 0.39
 0.75 1.5有効化合物、ラクトース、一部のコ
ーンスターチの全部を混合し、10%コーンスターチペ
ーストに造粒した。得られた顆粒をふるいにかけ乾燥し
、残りのコーンスターチとステアリン酸マグネシウ今と
混和した。次に得られた顆粒を錠剤1個につき有効成分
1.0 mg、 2.0 mg、 25.0 mg。
26、0 mg、50.0 mg、 100.0 mg
を含有する錠剤に圧縮した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、環炭素原子の一つが非芳香族アザ環式またはアザ二
    環式環系で置換され、もう一方の環炭素原子が低脂肪親
    和性の置換基で置換されたオキサジアゾール化合物また
    はその塩。 2、式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) またはその薬学的に許容される塩を有する特許請求の範
    囲第1項記載の化合物。 (式中R^1は非芳香族アザ環式またはアザ二環式環系
    を表わし、R^2は低脂肪親和性の置換基を表わす。)
    。 3、アザ二環式環系が任意によりメチルまたはヒドロキ
    シで置換されたピロリジン、キヌクリジンまたは1−ア
    ザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン環である特許請求の
    範囲第1項又は第2項に記載の化合物。 4、低脂肪親和性の置換基が水素、メチル、アミノ、メ
    トキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである特許
    請求の範囲第1〜3項のいずれか一項に記載の化合物。 5、R^2がアミノを表わす特許請求の範囲第2項記載
    の化合物。 6、3−〔5−(3−アミノ−1,2,4−オキサジア
    ゾール)−イル〕キヌクリジン、 5−〔5−(3−アミノ−1,2,4−オキサジアゾー
    ル)−イル〕キヌクリジン−3−オール、 1−メチル−3−〔5−(3−アミノ−1,2,4−オ
    キサジアゾール)−イル〕ピロリジン、または 3−〔5−(3−アミノ−1,2,4−オキサジアゾー
    ル)−イル〕−1−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
    ン である特許請求の範囲第2項記載の化合物。 7、薬学的に許容される担体および特許請求の範囲第1
    〜第6項のいずれかに記載の化合物を包含している医薬
    組成物。 8、さらに末梢コリン作働拮抗物質を包含している特許
    請求の範囲第7項記載の薬学組成物。 9、神経性および精神障害の治療用薬物の製造のための
    特許請求の範囲第1〜6項のいずれかに記載の化合物の
    用途。 10、式R^aCO_2Hで表わされるカルボン酸の反
    応性誘導体を式(IIIA)あるいは(IIIB)のいずれか
    またはその塩と反応させることを特徴とする特許請求の
    範囲第1項記載の化合物の製造方法: ▲数式、化学式、表等があります▼(IIIA)▲数式、
    化学式、表等があります▼(IIIB) (式中R^aおよびR^bの一つが非芳香族アザ環式ま
    たはアザ二環式環系でありもう一方が低脂肪親和性基で
    ある。)。 11、a)式(IV)R^a−CO−N=C(R^b)N
    (CH_3)_2で表わされる化合物をヒドロキシルア
    ミンと反応させ、 b)オキサジアゾリンを酸化剤で酸化し、 c)非脂肪親和性置換基がアミノである場合、式(III
    A)の化合物をシアノジエンハロゲ ン化物と反応させ、 d)非脂肪親和性置換基が(C_1_〜_3)アルコキ
    シカルボニルである場合、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を亜硝酸と反応させ、 e)所望の生成物が1,3,4−オキサジアゾールであ
    る場合、式R^a.CO.NH.NH.CO.R^bで
    表わされる化合物を脱水剤と上昇温度で反応させること
    を特徴とする特許請求の範囲第1項記載の化合物の製造
    方法。 12、式(V) ▲数式、化学式、表等があります▼(V) (式中R^xはHを表わし、R^yはヒドロキシを表わ
    すかあるいはR^xおよびR^yは共に酸素を表わす。 ) で表わされる中間体またはその反応性誘導体。 13、式(VI) ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) (式中Xはハロゲンを表わす。) で表わされる化合物を環化することを特徴とする特許請
    求の範囲第12項記載の化合物の製造方法。
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