JPS6317879A - 老年痴呆の治療に有用なオキサジアゾ−ル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は中枢ムスカリンアセチルコリン受容体を刺激し
、それ故臨床上の発現がコリン作動ニューロンの特異的
集団によるものである神経性および精神病の治療に有用
であることができるオキサジアゾール化合物に関するも
のである。かかる疾病は初老期および老年痴呆（各アル
ツハイマー病およびアルツハイマータイプの老年痴呆と
しても知られる）、ハンチントン舞踏病、晩発性運動障
害、運動亢進症、繰病およびツーレフト症候群を包含す
る。また本発明の化合物は有用な鎮蒲剤でありそれ故リ
ウマチ、関節炎および末期病のような重い疼痛症状の治
療に有用である。

最も一般的な痴呆病であるアルツハイマー病は記憶、注
意、言語および視覚能力を包含する認識機能の著しい欠
損が特徴である緩慢な進行性の神経性障害である。いく
つかの中枢神経伝達物質系における異常がアルツハイマ
ー病で実証されている（Ｐ、ダピｘｘ、　Ｍｅｄ、Ｒｅ
ｓ、Ｒｅｖ、　１９８３年第３巻２２１〜２３６頁参照
）が最も一致した神経化学的欠落はコリンアセチルトラ
ンスフェラーゼ作用、アセチルコリンエステラーゼ作用
およびアセチルコリン合成のような新皮質および海鳥に
おける前シナラプスコリン作動標識にある（Ｐ、　Ｊ、
ホワイトハウス等Ｃ！ｉＣＣｒ１ｔ　Ｒｅｖ、Ｃｌ１ｎ
、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ。

１９８５年第１巻３１９〜３３９頁）。しかしながらシ
ナプス後方に位置するムスカリンアセチルコリン受容体
部位は一般にアルツハイマー病の患者に残されている。

それ故かかる部位を直接刺激することができる直接作用
ムスカリンアゴニストはコリン作動機能障害に関連した
アルツハイマー病および他の疾病のコリン作動欠損を逆
転させるのに有益であるはずである。しかしながらアセ
チルコリンそのものを包含するほとんどのムスカリンア
ゴニストは末梢（例えば経口）投与後臨床上重要な範囲
まで血液−脳障壁を浸透することができない第四級アン
モニウム化合物である。かかる薬剤は所望の中枢部位を
刺激することができないがその代わり末梢に位置される
ムスカリンアセチルコリン受容体を除いて仲介される望
ましくない副作用を誘発する。

本発明の化合物は効能あるいはムスカリンアゴニストで
あるかＣＮＳ透過率と一致した生理化学特性（脂肪親和
性およびｐＫａ　）を有する第二あるいは第三アミンの
いずれかであり上記で論じた神経変性障害に関係する中
枢部位を刺激することができる。

本発明は環炭素原子の一つが非芳香族アザ環式またはア
ザ二環式環系で置換され、もう一方の環炭素が低脂肪親
和性Ｗ換基で置換されたオキサジアゾールまたはその塩
を提供する。

本発明の新規な化合物は構造式（Ｉ） （式中Ｘ、Ｙまたは２の一つが酸累原子であり他の二つ
は窒素原子であり点線の円は芳香族性（二重結合）を表
わし、従って１．　３．　４−オキサジアゾールまたは
１．　２．　４−オキサジアゾール核を生成する。Ｒ１
は非芳香族アザ環式またはアザ二環式環系を表わし、Ｒ
２は低脂肪親和性の置換基を表わす。）またはその塩に
よって表わすことができる。

オキサジアゾール環は１．　２．　４−オキサジアゾー
ルであることが好適である。

アザ環式またはアザ二環式環系は単一へテロ原子として
１個の窒素原子を含有する非芳香族環系である。環系は
４〜１０環系、好ましくは５〜８環原子を含有すること
が適当である。二環式環系は縮合、スピロまたは架橋す
ることができる。適当な環系の具体例は次を包含する。

（式中破線は任意の化学結合を表わし、置換基Ｒ３およ
びＲ４は独立に水素、Ｃ２〜４アルキル、ハロ、Ｃ３〜
４アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシを表わし、
あるいはＲ３およびＲ４が共にカルボニルを表わし、 Ｒ５基は水素またはＣ３〜、アルキルを表わす。）。

アザ環式またはアザ二環式環系の窒素原子が孤立電子対
を有することは認められることである。

Ｒ３基は水素またはメチルでありＲ４は水素、メチルま
たはヒドロキシであることが適当である。

Ｒ３およびＲ４の一つあるいは両方とも水素であること
が適当である。

Ｒ５基は水素またはメチルを表わすことが好ましい。

アザ二環式環系はピロリジン、キヌクリジンまたは１−
アザビシクロ［２．１）ヘプタン環であることが適当で
ある。好適なアザ二環式理系は構造 （特にＲ３は水素、メチルまたはヒドロキシを表わす。

）で表わされるキヌクリジンである。

“低脂肪親和性”なる言葉は基のレッカーｆ値（疎水性
フラグメント定数、　Ｒ，Ｆ、レッカー、“ヂハイドロ
ホピックフラグメントコンスタント”エルセピア１９７
７年参照）が１．５以上でないことを示すことを意味す
る。例えばメチル基は０．７でありエチル基は１．２６
である。実際に我々はプロピル置換基がアゴニスト　（
ａｇｏｎｉｓｔ）よりむしろ拮抗物質（ａｎｔｉａｇｏ
ｎｉｓｔ）である化合物を生じることを見い出した。　
　　　− 従って式（Ｉ）においてＲ２基で表わされる低脂肪親和
性の置換基の具体例は水素、ハロゲン、−ＣＦｓ　　、
ＯＲ’　　、−Ｎ（Ｒ”）２、−ＮＨＯＲ’　　、−Ｎ
ＨＮ）１．　　、ＣＮ、　ＣＯＲ’、　Ｃ２−５７ル）
７＝ル、Ｃ２〜Ｓ　フルキニル、０１〜２アルキルまた
は−［ＩＲ’　、−ＮＣＲ’）２、−３Ｒ’　、−ＣＯ
□Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ’）２またはハロゲン置換された
Ｃ＋〜２アルキルであることができ、Ｒ７は水素または
０１〜２アルキルでありＲ８は−ＯＲ７、ＮＨ２または
ＮＨＲを表わす。

低脂肪親和性の置換基は水素、ハロゲン、　ＣＦｓ、−
ＯＲ’　、−ＮＨＲ’、−ＮＨＳＯ２、−ＣＮ、−ＣＵ
Ｒ”、Ｃ２〜。

アルケニ／ｌ／、Ｃ２〜、アルキニル、Ｃ８〜２アルキ
ルまたは−ＯＲ”　、−ＮＨＲ”、−３Ｒ’　、−ＣＯ
□Ｒ１、−ＣＯＮ（Ｒ’）２またはハロゲン置換された
Ｃ１〜２アルキルであることが好ましい。置換基Ｒ２は
水素、メチル、アミノ、メトキシカルボニルおよびエト
キシカルボニルであることが特に有用である。

Ｒ２基はアミノであることが好ましい。

本発明の範囲内のひとつの下位概念の化合物は式（ＩＩ
） （式中Ｒ１およびＲ２は上記で定義した通りであり特に
Ｒ１はピロリジン、キヌクリジン、テトラヒドロピリジ
ン、ピペリジン、デヒドロトロパン、ピロリジジン、ア
ザビシクローオクタンを表わし、Ｒ１基のいかなる基も
任意により０１〜．アルキルまたはヒドロキシで置換す
ることができ、Ｒ２はＣ１〜２アルキノベアミノまたは
　ＣＩ〜３アルコキシカルボニルを表わす。）で表わさ
れる。

本明細書中で使用される“アルキル”または“アルコキ
シ”なる用語はアルキル基が３個以上の炭素を有し、直
鎖アルキノペ分枝鎖アルキルまたはシクロアルキルを意
味する。“アルケニル”および“アルキニル”なる用語
は直鎖および分枝鎖を包含する。“ハロ”または“ハロ
ゲン”なる用語はフルオロ、クロロまたはブロモを意味
する。

本発明のほとんどの化合物は少なくとも１個、しばしば
１個以上の不斉中心を有し、それ故鏡像異性体およびジ
アステレオ異性体の両方として存在することができる。

さらにいくつかはエキソおよびエンド異性体として存在
する。本発明がかかる異性体およびその混合物をすべて
包含することは理解されるべきである。

また新規化合物の塩も本発明の範囲に包含される。薬剤
に使用する化合物の塩は無毒性の薬学的に許容される塩
であることは認められることである。しかしながら他の
塩は本発明の化合物またはその無毒性の薬学的に許容さ
れる塩の製造の場合に有用であることができる。例えば
酸付加塩は化合物の溶液を塩酸、フマル酸、マレイン酸
、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸およびリン
酸のような薬学的に許容される無毒性塩の溶液と混合す
ることによって生成することができる。新規化合物がカ
ルボン酸基を有する場合、本発明はまたその塩好ましく
はその無毒性の薬学的に許容される塩例えばそのナトリ
ウム、カリウムおよびカルシウム塩が予期される。

本発明の治療方法は新規な化合物の１種以上の有効量を
治療を必要としている患者に投与することによってアル
ツハイマー病アルツハイマータイプの老年痴呆、ハンチ
ントン舞踏病、晩発性運動障害、運動亢進症、眼病また
はツーレフト症候群を治療する方法を包含する。

それ数本発明はまた本発明の化合物および薬学的に許容
される担体を包含している薬学的に許容される組成物を
提供する。

末梢で仲介される望ましくない副作用を減少するために
末梢で作用する拮抗物質（または抗ムスカリン剤）を組
成物に混合させることが有利である。従って本発明の化
合物はＮ−メチルスコポラミン、Ｎ−メチルアトロピン
プロバンチリン、メタンテリンまたはグリコピロレート
のような末梢コリン作働拮抗物質と共に投与することが
好ましい。

本発明の化合物は日用置駒０．０１〜１０ｍｇ／体重１
ｋｇ、好ましくは約０．１〜１　ｍｇ／　ｋｇで経口的
、非経口的または直腸に投与することができ１日に１〜
４回の用法で投与してよい。コリン作働拮抗物質を投与
する場合通常の服用量で混合させる。

本発明の薬学処方は好適には経口、非経口または直腸投
与として錠剤、火剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌
非経口液剤または懸濁液剤、または生薬のような単位用
量形態にある。錠剤のような固体組成物を調製するため
には主要有効成分を薬学担体例えばコーンスターチ、ラ
クトース、スクロース、ソルビトーノペタルク、ステア
リン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウ
ムゴムのような通常の錠剤化成分および他の医薬賦形剤
例えば水と混合して本発明の化合物またはその無毒性の
薬学的に許容される塩の均質混合物を含有する前処方の
固体組成物を生成する。これらの前処方組成物が均質を
意味する場合、組成物が錠剤、火剤およびカプセル剤の
ような均一に有効な単位用量形態に容易に細別すること
ができるように有効成分を組成物の中で均等に分散させ
ることを意味する。次いでこの前処方固体組成物を本発
明の有効成分約０．１〜５００ｍｇを含有する上記で記
載したタイプの単位用量形態に細別する。新規組成物の
錠剤または火剤は長期作用の利点を生じる用量形態を供
給するために被覆あるいは別な方法で配合することがで
きる。例えば錠剤または火剤は内部用量成分と外部用量
成分を包含することができ後者は前者の外皮の形態にあ
る。胃での崩壊に抵抗するのに役立ち内部成分を十二指
腸にそのまま通過させるかあるいは放出を遅らせること
ができる腸溶層によって二つの成分を分離することがで
きる。様々な材料をかかる腸溶層あるいは剤皮に使用す
ることができかかる材料は多くの重合体酸または混合物
あるいはセラック、七ラックとセチルアルコール、セル
ロースアセテートなどの材料を有する重合体酸を包含す
る。

本発明の新規な組成物を経口的にまたは注射で投与する
ために混合することができる液体形態は水性液剤、適当
に香味したシロップ剤、綿実油、ごま油、やし油、落花
生油のような食用油を有する香味乳剤並びにエリキシル
剤および類似の薬学賦形剤を包含する。水性懸濁液に適
当な分散剤または沈殿防止剤はトラガント、アラビアゴ
ム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−
ピロリドンおよびゼラチンのような合成および天然ゴム
を包含する。

本発明の化合物は式Ｒ”−ｆ：０２Ｈで表わされる反応
性誘導体を式（ＩＩＩＡ）または（ＩＩｆ８）で表わさ
れる化合物あるいはその塩のいずれかと反応させること
を特徴とする方法によって製造することができる： Ｎ　ＯＨ０ Ｒｂ−Ｃ−ＮＨ２Ｒ’　−Ｃ−ＮＨＮＨ２（ＩＡ）　　
　　　　　　（Ｉ［ＩＢ）（式中Ｒ’およびＲｂの一つ
は非芳香族アザ環式またはアザニ環式環系でありもう一
方が低脂肪親和性基である。）。

酸Ｒ’−ＣＤ□Ｈの適当な反応性誘導体はエステル例え
ば０１〜４アルキルエステノペチオエステル例えばピリ
ジルチオエステル、酸無水物例えば（Ｒ’ＣＯ）　２０
　、酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物、オルトエステル
および第一、第二、第三アミドを包含する。

式（ＩＩＩＡ）で表わされる化合物を使用する場合反応
生成物は１．２．４−オキサジアゾールである。また化
合物（ＩＩＩＡ）がもう一方の互変異性形態とみなすこ
とができることは認められることである。

Ｎ　ＨＯＨ ■ Ｒｂ−Ｃ＝ＮＨ Ｒ６がアザ環式またはアザニ環式基を表わし、式（ＩＩ
ＩＡ）のＲｂが低脂肪親和性の置換基を表わす場合には
３−置換−１．４−オキサ−ジアゾール−５−イル化合
物が生成される。この場合には酸Ｒ”ＣＤ□Ｈの好適な
反応性誘導体はＣ１〜４アルキルエステルである。反応
はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはエ
タノーノペプロパノールあるいはインプロパツールのよ
うな低級アルカノール巾約２０〜１００℃で約１〜６時
間実施するのが都合が良い。

Ｒ″′が低脂肪親和性の置換基を表わし、Ｒｈがアザ環
式またはアザニ環式基を表わす場合、本発明の方法によ
って５−置換−１．４−オキサジアゾール−３−イル化
合物が生成される。この反応に対して適当な反応性誘導
体は酸塩化物または酸無水物（Ｒ’Ｃ［ｌ）　２０であ
る。反応は例えば約−５〜＋１０℃の冷所で化合物（Ｉ
ＩＩＡ）を反応性誘導体で処理した後、約８０〜１２０
℃で約１〜６時間加熱することによって実施することが
できる。

式（Ｉ［ＩＢ）で表わされる化合物を使用する場合本発
明の方法の生成物は１．　３．　４−オキサジアゾール
である。この場合には酸Ｒ”ＣＤ２Ｈの好適な反応性誘
導体はＲ８がＣＩ〜、アルキルを表わす弐Ｒ’Ｃ（ＯＲ
”）３で表わされるオルトエステルである。

方法はメタノールのような溶媒中還流温度で約２〜８時
間ヒドラジド（ＩＩＩＢ）をオルトエステルと加熱する
ことによって行なわれるのが都合良い。

式Ｒｂ（ＯＮＨＮ＝Ｃ（Ｒ’）ＯＲ８テ表わされる中間
体は溶媒を蒸発させて分離することができる。次いで中
間体をブタノール巾約１０〜２４時間約９０〜１５０℃
でカリウムｔ−ブトキシドまたは１．８−ジアゾニウム
（５，４，０〕ウンデク−７−エンのような強塩基で処
理する。

上８己の工程が完了した後低脂肪親和性の置換基を別の
置換基に転化することができる。例えばアミノ基をジア
ゾニウム−Ｎ２゛の中間体を経てクロロまたはヒドラゾ
、Ｎ）ＩＮＨ２に転化することができる。同様にクロロ
置換基をメトキシドのような求核基と反応させることに
よって転化することができ、さらにアルコキシカルボニ
ル基はカルボキシを経てアミノ置換基−ＮＨ２に転化す
ることがきる。

また本発明の化合物は ａ）式（■）　Ｒ’−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（Ｒｂ）Ｎ（Ｃ）１
．）２で表わされる化合物をヒドロキシルアミンと反応
させｂ）オキサジアゾリンを過マンガン酸カリウム、二
酸化窒素またはＮ−ブロモスクシンイミドのような酸化
剤で酸化させ Ｃ）低脂肪親和性の置換基がアミノである場合式（［Ｉ
Ａ）の化合物を臭化シアノジエンのようなシアノジエン
ハロゲン化物と反応させ ｄ）低脂肪親和性の置換基が（Ｃ１〜３）アルコキシカ
ルボニルである場合 式 で表わされる化合物を亜硝酸と反応させｅ）所望の生成
物が１．　３．　４−オキサジアゾリンテある場合、式
Ｒ’Ｃ００ＮＨ，ＮＨ９ＣＯ０Ｒｂテ表ワサれる化合物
をＰＯＣ１３のような脱水剤と上昇温度で反応させるこ
とによって製造することができる。

上記式（ＴＶ）の化合物はアミドＲ”Ｃ０Ｎ）１２を式
（ＣＨ３０）　２Ｃ（Ｒｂ）Ｎ（ＣＨ３）　２で表わさ
れる化合物と反応させることによって製造することがで
きる。

上記のいかなる反応においても化合物のいかなる感応性
基を保護することは必要および／または望ましいことで
あってよい。例えばＲ”および／またはＲｈがアミノ、
カルボキシ、ヒドロキシまたはチオール基を包含する場
合にはこれらを一般の方法で保護することができる。従
ってヒドロキシ基に対して適当な保護基はトリメチルシ
リルまたはジメチルｔ−ブチルシリルのようなシリル基
そしてテトラハイドロピラニルのようなエステル化基を
包含し、アミノ基に対してはベンジルオキシカルボニル
およびｔ−ブチルオキシカルボニルを包含する。カルボ
キシ基はその対応する保護アルコールの形態でのように
還元した形態で保護し次に酸化して所望のカルボキシ基
を得ることが好ましい。チオ基はチオール自体あるいは
別のチオールでジスルフィドを生成することによって保
護して混合ジスルフィドを生成することができる。

保護基は一般技術に従って所望化合物の合成のいかなる
段階でも都合よく除去することができる。

上記に記載した方法で使用される特定の中間体は新規な
化合物である。従って本発明はさらに式（式中ＲＸはＨ
を表わしＲＹはヒドロキシを表わし、あるいはＲＸおよ
びＲＹは共に酸素を表わす。）で表わされる酸素化キヌ
クリジンまたばその反応件誘導体を提供する。化合物（
Ｖ）は式（ＶＩ）で表わされる環化によって製造するこ
とができる：（式中Ｘはハロゲンを表わす。）。

化合物（■）は次の合成順序によって製造することがで
きる。

（Ｖｌ） 次の実施例は本発明による化合物の製造方法を例示する
ものである。実施例の各化合物はムスカリン受容体に対
してＩＣ，。（ラットの皮膜標本で（Ｈ３）−Ｎ−メチ
ルスコポラミン特異的結合の５０％を置換するために必
要とされる濃度）が１００μｍより著しく低い親和力を
示す。実施例の化合物のアゴニスト作用および中枢神経
系への透過率はラット行為モデルで化合物の中枢に有効
なムスカリンアゴニストの四運動応答特性の誘発能を測
定することによって評価した（サラモン等Ｐｓｙｃｈｏ
ｐｈａｒｍ　１９８６年第８８巻４６７頁参照）。

このモデルで実施例のすべての化合物が服用量１０ｍｇ
／ｋｇ以下で有効であった。

実施例において温度はすべて℃でありＴＨＦはテトラヒ
ドロフランでありエーテルはジエチルエーテルである。

実施例１ １−メチル−３−［５−（３−メチル−１，２゜４−オ
キサジアゾール）−イル〕ピロリジンヒドロクロリド （ａ）１−メチル−３−メトキシカルボニル−２−ピロ
リドン ＴＨＦ　（１５０＋ｎｌ）中ジイソプロピルアミン（１
１，３ｇ、　０．１１モル）の溶液にｎ−ブチルリチウ
ム（ヘキサ２９１．６Ｍ溶液６０ｍｆ２）を−７８°で
添加した。その溶液を０．５時間撹拌した後ＴＨＦ　（
５０＋ｎｊり中Ｎ−メチルー２−ピロ＋Ｊトン（１０，
１ｇ、０．１モル）を５分間にわたって添加した。０．
７５時間後ＴＨＦ　（３０ｍｉり中ジメチルカーボネー
）　（１０，８ｇ、０．１２モル）の溶液を添加し、反
応混合液を室温に一晩暖めておいた。反応混合液を水（
５０＋ｌりに注ぎ入れ、ジクロロメタン（３Ｘ１５０ｍ
ｊ２）で抽出した。

合わせた抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ、真空中で
蒸発させた。粗生成物を溶離液として酢酸エチル／メタ
ノール（２：　１）を用いてシリカゲルでクロマトグラ
フィ処理して標記化合物を澄明な化合物として生成した
（４ｇ）。

δ＜ＣＤＣｌ！３）１．９０２．７０（２Ｈ，ｍ　、Ｃ
Ｈ２）：　２．８０（３Ｈ，ｓ。

ＣＨ３）：　３．２０−３．６０　（３）１．ｍ、ＣＨ
およびＣし）：３、７０　（３＋、　ｓ、　ＣＯ２ＣＨ
３）。

ら）■−メチルー３−メトキシカルボニル−ピロリこれ
をラボボート　（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、（１９７４年
）第３９巻８９３頁）；こ記載される操作によって前記
ピロリドンから製造した。

（Ｃ）　１−メチル−３−〔５−（３−メチル−１，２
゜４−オキサジアゾール）−イル〕−ビロリジンヒ活性
分子ふるいくタイプ４Ａ、Ｉｇ）を無水エタノール（２
５ｍｊ７）中で０．５時間窒素下で激しく撹拌した。金
属ナトリウム（０，３２ｇ、１３．９ミリモル）を添加
し、溶解させた後、アセトアミドオキシム（１，ＯＯｇ
、１３．６ミリモル）を添加した。１−メチル−３−カ
ルボキシメチルピロリジン（０，５ｇ、　３．５ミリモ
ル）を添加し、反応混合液を８０°で２時間加熱した。

次にその溶液を分子ふるいで傾瀉し、溶媒を真空中で除
去した。

残渣にジクロロメタン（１００ｍｆ）　、次に水（２０
ｍｊ７）を添加し、有機生成物をジクロロメタン層に抽
出させた。水相をジクロロメタン（３Ｘ５Ｑｍｌ）で抽
出し、合わせた抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　、蒸発
し、残渣を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（
９７：　３）を用いてアルミナでクロマトグラフィ処理
して標記オキサジアゾールを薄橙色液体として生成した
（０．２ｇ）。

さらに生成物をヒドロクロリド塩として精製した。

ｍ、Ｉ）、１３４℃（イソプロピルアルコールエーテル
）（測定値　Ｃ４６，４６８６，７５Ｎ　２０．３３％
。

Ｃ３Ｈ１４Ｎ３０Ｃｌ、　０．２５）＋２０の計算値Ｃ
４６，１５Ｎ　６．９７Ｎ２０．１９％；　　ｍ／ｅ　
１６７　　（Ｍ＝遊離塩基）。

δ（３６０ＭＨ２，Ｄ２０）　　２．４１　（３Ｈ，ｓ
、　［’Ｈ３）　：　２．４８　（ＬＨ，ｍ。

ＣＤ：　２．７２（ＬＨ，ｍ、ＣＨ）：　３．０５（３
Ｈ，ｓ、ＣＨ：ｌ）　３．６２−４、２０　（５Ｈ，ｔ
ｏ、　ＣＬおよび２ｘＣＩＬ２）。

実施例２ １−メチル−３［：５−（３−エチル−１．４−オキサ
ジアゾール）−イル〕ピロリジンシ二つ酸水素塩 これを１−メチル−３−メトキシカルボニルピロリジン
およびプロピオンアミドオキシムから実施例１で記載し
た通り製造した。粗生成物を溶離剤としてジクロロメタ
ン／メタノール（１９：　１）を用いてアルミナでクロ
マトグラフィ処理することによって精製して所望のオキ
サジアゾールを薄黄色液体として得た。さらに生成物を
シ二つ酸水素塩として精製したａｍ、ｐ、１０９°　（
イソプロピルアルコール／エーテル）；（測定値Ｃ４８
，８６Ｈ６，３０Ｎ　１５．７９％、Ｃｌ１）Ｉｌ？Ｎ
３０Ｓの計算値Ｃ４８，７１８６，２７Ｎ　１５．５０
％）；　　ｍ／ｅ　１８１　（Ｍ−遊離塩基）： ６１．２２＜３８．ｔ、、Ｌ＝７Ｈｚ、　ＣＩ（３−Ｃ
Ｈ２）：　２．２４（ＩＨ，ｍ、ＣＨ）：２、４３（Ｉ
Ｈ，ｍ、　ＣＨ）　：　２．６５（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７
Ｈｚ、　［：Ｌ　ＣＨ３）　：２、７５（３Ｈ，ｓ、　
ＣＨ３）　：　３．２１　（２Ｈ，ｍ、　Ｃｌ２−Ｎ）
　：　３．４０（ＩＨ。

ｍ、　Ｃ１−Ｎ）　：　３．５９　（ＬＨ，ｍ、　ＣＨ
７Ｎ）　：　３．９５　（ＬＨ，ｍ、　ＣＬ−ＯＸ）。

実施例３ １．３−ジメチル−３（５−（３−メチル−１゜２．４
−オキサジアゾール）−イル〕−ピロリジンヒドロクロ
リド （ａＮ、３−ジメチル−３−メトキシカルボニル−２−
ピロリドン ＴＨＦ　（５０ｍｆ）中３−メトキシカルボニルー１−
メチル−２−ピロリドン（２ｇ、１２ミリモル）の溶液
に水素化ナトリウム（油中８０％分散液０．５４ｇ、１
６．５ミリモル）を添加し、その懸濁液を０．５時間撹
拌した。Ｔ　ＨＦ　（１５ｍ　ｌ　）中ヨウ化メチル（
３，６０ｇ、２５ミリモル）の溶液を添加し、反応混合
液を室温で２時間撹拌した。

溶媒を真空中で除去し、ナトリウム塩からジクロロメタ
ン（４Ｘ５０ｍｌ）で有機生成物を抽出した。合わせた
抽出液を蒸発させ残渣を溶離剤として３％メタノール／
酢酸エチルを用いてシリカゲルでクロマトグラフィ処理
して所望のアミノエステルを薄黄色液体として生成した
（１．６３ｇ、）δ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　１
．４５　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３）　：　１．５５−２．
８０（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）　：　２．８８（３Ｈ，ｓ
、　ＣＨ３）　：　３．１０−３．６０（２Ｈ，ｍ。

ＣＨ２）　’　３．７０　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３）。

ら）１．３−ジメチル−３−力、ルポメトキシピロリＴ
ＨＦ　（５０ｍｎ）中１．３−ジメチルー３−メトキシ
カルボニル−２−ピロリジン（２，６ｇ。

１５．７ミリモル）の溶液をＴＨＦ（７５田ｌ）中水素
化アルミニウムリチウム（１，７９ｇ、４４．８ミリモ
ル）の撹拌懸濁液に０°で撹拌した。その反応混合液を
２０°で１６時間撹拌し、次に還流下で５時間加熱した
。過剰の還元剤を水と１５％水酸化す）ＩＪウムで分解
し得られた沈殿を濾過した。濾液を乾燥（！ＩｇｓＯ，
）　Ｌ蒸発させて粗１．３−ジメチルー３−ヒドロキシ
メチルピロリジン（１，６８ｇ）を生成した。水（１７
，４ｍ１）および濃硫酸（０，７４ｍｆ）中この物質を
三酸化クロム（１，０９ｇ）濃硫酸（０，７４ｍｆ）お
よび水（１７，４ｍｊ７）の溶液で０°において処理し
た。

反応混合液を０°で５分間撹拌し、１００°で５分間加
熱し、別の三酸化クロムをべ加した後０゜に冷却した。

１００°で０．５時間加熱した後冷却法に過剰の酸化剤
を消失させるためにメタ重亜硫酸ナトリウムを添加した
。６Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨＩＱに調整し、混合液を
濾過し、濾液を６ＮＨＣ！でｐＨ２に酸性にした。真空
中で水を除去し、メタノール（２００＋ｍｊ’）中塊化
水素の飽和溶液を乾燥残渣に添加した。２０°で１６時
間後真空下でメタノールを除去し、水（７５ｍｆ）を添
加し、固体の炭酸カリウムでｐＨ８に調整した。水溶液
をジクロロメタン（５Ｘ５０＋ｎｊ７）で抽出し、合わ
せた抽出液を乾ｈ　（Ｎａ２ＳＬ）　シ蒸発させた。

残渣を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（４９
：ｌ）を用いてアルミナでクロマトグラフィ処理してエ
ステルを薄澄色液体として生成した。

（０，８２ｇ）； δ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：　　１．３５（３Ｈ，
ｓ、Ｃ）１３）：　　１．７０（１）１．ｍ。

Ｃ静：　２．３０（３ｔｌ、　ｓ、　［：Ｌ）　’　２
．２０−３．１０（２Ｈ，ｌＩｌ、　Ｃ１１２）及び３
、６５　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３）。

（ＣＨ，３−ジメチル−３Ｃ５−（３−メチル−１゜２
．４−オキサジアゾール）イルツーピロリジンヒドロク
ロリド これを前記エステルから実施例１ｃで記載した方法を用
いて製造した。粗生成物をエーテル中アルミナでクロマ
トグラフィ処理して所望のオキサジアゾールを得、さら
にエーテル性塩化水素溶液を添加することによって精製
してヒドロクロリド塩を得た（０．２８ｇ）。ｆｆ１．
り、　１７３°　（インプロパノ−ルーエーテルから）
（測定値Ｃ４９，５９Ｈ７，２８Ｎ　１９．０７　Ｃ，
８，６Ｎ３０Ｃβの計算値Ｃ４９，６６８７，３６Ｎ　
１９．３１％）；　ｍ／ｅ　１８１　（Ｍ＝遊離塩基）
；δ（３６０ＭＨｚ、Ｄ２０）　１．６７（３Ｈ，ｓ、
　ＣＨ３）　：　２．３９（３Ｈ，ｓ、　Ｃ）１３）　
：２．４０（ＬＨ，ｍ、ＣＨＪ：　２．７０（ｉｌｌ、
ｍ、（Ｊｊ）＋　３．０３（３Ｈ，ｓ。

ＣＬ）　’　３．６３　（３Ｈ，ｂｒ、　ｍ、　ＣＩＪ
−２および（’ｔＬ）および４、０３　（ＩＩＩ、　ｂ
ｒ、　ｓ、　ＣＨ）。

実施例４ ３−ヒドロキシ−３−（５−（３−メチル−１゜２．４
−オキサジアゾール）−イル〕−キヌクリこれを活性分
子ふるいくタイプ３Ａ、１０ｇ）の存在下メチル３−ヒ
ドロキシキヌクリジン−３−カルホキシレー）　　（１
，８５ｇ、１０ミリモノベ）１ｅｌｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃ
ｔａ、（１９５４年）第３７巻１６８９年に記載される
通り製造した）アセトアミドオキシム（４，４ｇ、５０
ミリモル）およびナトリウム（１，１５ｇ、５０ミリモ
ル）からエタノール中で実施例ＩＣに記載される通り製
造した。粗反応生成物を酢酸エチル−石油エーテル（ｂ
ｐ６０〜８０℃）で再結晶して所望のオキサジアゾール
生成物を生成した（１８５ｍｇ）　ｒｎ、９．１３９〜
１４０°　；メタノール／ジクロロメタンｌ：９中酸化
アルミニ’７ムテＲｆ　〜０．９　；　　（測定値Ｃ５
５，ＯＨ７，４Ｎ　１９．ｌＣ＋ｏＨ＋５ＮｘＯｚの計
算ｆｔｍ　Ｃ５５，ＯＨ７，３Ｎ　１９．２％）　　；
　ｍ／ｅ　　２０９　　（Ｍ＝　）　　：δ（ＣＤＣｌ
　３）　１．３２−１．６２　（３Ｈ，ｍ、　５−（：
Ｈ２および８−ＣＨ）　：２、１２−２．２２　（２）
１．町・４−ＣＨおよび８−ＣＨ）　：２．４１（３８
，ｓ。

ＣＨ３）　：２．７６−３．０１　（５Ｈ，ｒａ、　２
−Ｃ）１．６−ＣＨ２および７−［’Ｈ２）および３．
７１　（ＩＨ０ＡＢ系のＡ、Ｊ＝１４）１ｚ、２−ＣＨ
）。

実施例５ ２−　（５−（３−メチル−１．４−オキサジアゾール
）−イルツーキヌクリジンヒドロクロリドド これをエチルキヌクリジン−２−カルボキシレ−）（１
，８３ｇ、１０ミリモル）から前の実施例４で記載した
試薬の同量を用いて製造した。こうして得た粗遊離塩基
をエーテル中で過剰の飽和エーテル性塩化水素で処理し
た。得られた塩をインプロパツールで再結晶して標記化
合物を得た（０．７０ｇ）。ｍ、ｐ、２２４ニジリカゲ
ルでメタノール−ジクロロメタン（１：９）中Ｒｆ　　
（遊離塩基）＝０．６：測定値［’　５２．　Ｉ　Ｈ６
，９Ｎ　１８．３Ｃ２゜ｌ（、、ＣＩ　Ｎ、（ｌの計算
値Ｃ５２，３１（？、ＯＮ　１８．３％）；ｍ／ｅ　１
９３（Ｍ＝遊離塩基）； δ（Ｄ２０）　１．７４−２．０および２．　［）３−
２．０９　（各々２Ｍ、各々ｍ、　５−ｃｏ２および８
−Ｃ）１２）　：　２−３１−２．３８　（２）１．　
ｍ、　３−ＣＨ２）　：２、４６（３）１．　ｓ、　Ｃ
Ｈ３）　：　２．５１−２．５４（１）１．　ｍ、　４
−Ｃ）り　：　３．３８−３．６６　（４Ｈ，ｍ、　６
−ＣＨ２および７−ＣＨ２）および５．１１−５．１７
（ＩＨ，ｍ、　２−ＣＩ（）　　。

実施例６ １−メチル−３−Ｃ５−（３−メチル−１，２゜４−オ
キサジアゾール）−イル）−１．５゜６−チトラヒドロ
ピリジンヒドロクロリドアセトアミドオキシム（２，５
４ｇ、３４ミリモル）を予め窒素下で分子ふるい（１０
ｇ、タイプ４Ａ＞と１時間撹拌したエタノール（２５ｍ
Ａ’）に添加した。ナトリウム（１，１５ｇ、　０．０
５モル）を添加し０．５時間後メチル１．　２．　５．
　６−チトラヒドロニコチネートヒドロブロミド（１ｇ
１４、２　ミＩＪモル）を添加した。その混合液を還流
下で２時間加熱し、冷却し、濾過して濾液を蒸発させた
。ジクロロメタン中の残渣を水で洗浄し、有機層から得
られた油をメタノール−ジクロロメタンｌ：９中シリカ
ゲルでクロマトグラフィ処理することによって精製した
。得られたゴムをエーテル性塩化水素で処理して所望の
オキサゾールヒドロクロリドを得た（２００ｍｇ）、田
、ｐ、　２２０〜２２２°　；　（測定値Ｃ４９，９Ｈ
６，４Ｎ　１９．２Ｃ，）１．３Ｎ、Ｄ　ＨＣＩの計算
値Ｃ５０，Ｉ　Ｈ６，５Ｎ　１９．５％）ｍ／ｅ１７９
（Ｍ′″遊離塩基）；δ（ ＣＤ３０Ｄ）　１．５７　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３）　’
　１．９６−２．０５　（２）１．　ｍ、　５−ＣＨ２
）　：　２．２６（３Ｈ，Ｓ、　ＮＣＨ３）　：　２．
７０（２Ｈ，幅広いｔ。

Ｊ＝６Ｈｚ、　６−Ｃ１４２）　’　３．４２　（２８
，幅広いＳ、　２−ＣＨ，）および６．４２−６．４７
　（１）１．　ｍ、　４−ＣＨ）。

実施例７ １−メチル−３−［５−（３−エチル−１，２゜４−オ
キサジアゾール）−イル〕−１．５゜６−チトラヒドロ
ビリジンヒドロクロリドこれをメチル１．２，５．６−
チトラヒドロニコチネートヒドロブロミド（Ｉｇ、４．
２ミリモル）プロピオンアミドオキシム（３，７ｇ、４
２ミリモル）およびナトリウム（０，９２ｇ、４０ミリ
モル）から出発して実施例６で記載したように製造した
。

その物質をヒドロクロリド塩として単離した（６００■
）。ｉ、ｐ、１６０〜１６２°　；　（測定値Ｃ５１，
４８７，２Ｎ　１７．６　Ｃ，。ＨＩＳＮ３０　ＨＣｌ
　Ｏ，２５Ｈ２［１の計算値Ｃ５１，３Ｎ　７．　Ｉ　
Ｎ　１７．９％）；ｍ／ｅ　１９２（Ｍ−−１遊離塩基
として）； δ（ｔ）ｚＯ）　１．３１（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ
）Ｉ２Ｃｔｌ：＋）：　２．８１＜２８．ｑ。

Ｊニア）１ｚ、　ＣＬＣＬ）　：　２−８３−２．８６
　（２）１．　ｍ、　５−ＣＨ２）　’３、１１　（３
）１．　ｓ、　ＮＣＨ３）　：　３．６　（２Ｈ，幅広
いｓ、　６−ＣＨ２）　：Ｌ　２０　（２Ｈ，幅広い５
．２−ＣＨ２）および７．３４　（１）１．　ｍ、　４
−Ｃｆ１）。

実施例８ ■−メチルー３−［：５−　（３−メチル−１，２゜４
−オキサジアゾール）−イルコピペリジンヒドロクロリ
ド エチル１−メチルピペリジン−３−カルボキシレート（
１，０ｇ）に置き換えた他は実施例６に記載した通り製
造して標記化合物を得たく７００■）。

、ｍ、ｐ、２４５〜２４６”　　（イソプロパノ−ルー
エーテルで）；（測定値Ｃ４９，６Ｈ７，４Ｎ　１９．
４Ｃ９ＨＩＳＮ３０　Ｈ［：βの計算値Ｃ４９，７８７
，４Ｎ　１９．３％）：ｍ／ｅ　　ｌ　８１　　（Ｍ”
　−１遊離塩基として）：δ（ＣＤＣｌ　３）　１．５
７−１．７０（２）１．　ｍ、　ＣＨ２）　：　２．０
２−２．０６＜２Ｈ。

ｍ、　ＣＨ２）　’　２．３８（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３）
　’　２．４３−２．５８および２．６０〜３．０１　
（２）１．各々ｍ、６−ＣＨ２）：　２．８９（３Ｈ，
幅広イｓ、　ＮＣＨ３）　：３、５８−３．６２および
３．８３−３．８８（各々ＩＨ１各々幅広いｄ、　Ｊ４
０Ｈｚ、　２−ＣＬ）および４．０２−４．１１　（Ｉ
Ｈ，ｍ、　３−ＣＨ）。

実施例９ １−メチル−４−Ｃ５−（３−メチル−１，２゜４−オ
キサジアゾール）−イル〕ピペリジンヒドロクロリド これをエチル１−メチル−ピペリジン−４−カルボキシ
レート（Ｉｇ、５．８ミリモル）、アセトアミドオキシ
ム（１，６８ｇ、２２．７ミリモル）およびナトリウム
（０，７ｇ、３０ミリモル）から実施例６で示した指示
に従い製造した。中間体遊離塩基をエーテル性塩化水素
で処理した後その塩をインプロパノ−ルーエーテルで再
結晶することによって精製して所望のオキサジアゾール
ヒドロクロリドを得た（６００ｍｇ）；　　ｍ、ｐ、１
７５〜１７６゜（測定値Ｃ４ｇ、６８７．５　Ｎ　１８
．９　［：ｓＨ＋５Ｎ３０．ＨＣｊ’０、２５Ｈ２０の
計算値（：　４８．６８７．５　Ｎ　１８．９％）；　
ｍ／ｅ１ｇＨＭ＝−１遊離塩基）；δ（ＣＤＩＩ３）　
２．０７（２）１　、Ｑ。

Ｊ＝１１Ｈｚ、　３−および５−アキシアルＣ）Ｉ）　
２．３９　（３Ｈ，ｓ。

ＣＨ３）　’　２．４１−２．４９　（２Ｈ，ｍ、　３
−および５−エフアトリアルＣＨ）　２．９４　（３Ｈ
，ｓ、　ＮＣＨ３）　　３．２０　＜２８．重ｉ　ｄｄ
。

Ｊ＝１１Ｈｚ、　２−および６−アキシアルＣＨ）　、
　３．３９−３．５２（ＩＨ，ｍ、　４−ＣＨ）および
３．６９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１１）１ｚ、　２−およピロ
ーエフアトリアルＣＨ）。

実施例１０ ３−　［３−（５−メチル−ｔ、２．４−オキサジアゾ
ール）−イル〕キヌクリジノンヒドロクロリド（ａ）キ
ヌクリジン（２４，２ｇ、０．１９モル）および２．４
．６−）リイソプロビルベンゼンスルホノヒドラジド（
７２ｇ、０．２４モル）（２５０＋ｎｊ７）を共に無水
メタノール中で３時間撹拌した。シアン化カリウム（３
３，８ｇ、０．５１モル）を添加し、その混合液を還流
下で５時間加熱した。溶媒を蒸発させた後分離した物質
を水とジクロロメタンに分配した。有機相を乾燥（硫酸
ナトリウム）し蒸発させ残渣を減圧下で分留して３−シ
アノ−キヌクリジンを得た（６．１　ｇ）；　１３　Ｎ
ｍ−’　（０，１ｍｍＨｇ）で近似値す、ｐ、９５〜１
００”。

ｂ）前記のニトリルの一部（１，３６ｇ、１０ミリモル
）をヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２，０８ｇ、
３０ミリモル）と炭酸カリウム（２，８ｇ、２Ｑミリモ
ル）と還流エタノール（４０＋ｎｊ？）中で１６時間処
理した。エタノールを蒸発させた後得た残渣を五酸化リ
ンで乾燥し次に酢酸無水物（４０ｍβ）と０°で処理し
た。その混合液を還流下で３時間加熱し、過剰の酢酸無
水物を除去し、残渣をジクロロメタンと炭酸カリウム飽
和溶液に分配した。有機相で分離した物質を１％メタノ
ール／ジクロロメタンの中性アルミナ（グレード■）で
クロマトグラフィ処理することによって精製した。得ら
れた油をエーテル性塩化水素で処理した後その塩をイソ
プロパノ−ルーエーテルで再結晶して所望のオキサジア
ゾールヒドロクロリドを得た（６１０ｍｇ）　　；ｍ、
ｐ、　ｌ　９１゜（分解）（測定値Ｃ５１，６Ｈ６，９
Ｎ　１８．０Ｃ３゜Ｈ，、Ｎ３０．ＨＣｌ２．２５Ｈ２
０の計算値Ｃ５１，３Ｈ７，ｌＮ１７．９％）；ｍ／ｅ
　　ｌ　９３　（Ｍ−遊離塩基）；δ（０□０）　１．
８５−１．９１および２．１５−２．１９　（各々２８
゜各々ｍ、　　５−および８（Ｈ２）　：　２．５４　
（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ：４．５Ｈｚ。

４−ＣＨ）：　２．６３（３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３）：　３．
３−３．４７（４Ｈ，ｍ、　６−および７−［’）Ｉ２
）：　３．６−３゜７１　（ＩＨ，ｒｎ、　３−ＣＨ）
および３．７６−３．８２（２）１．　ｍ、　２−ＣＨ
２）。

実施例１１ ３−（５−（３−メチル−１．４−オキサジアゾール）
−イルフキヌクリジンヒドロクロリド実施例ＩＣで略述
した操作を用いてエタノール中還流下で４時間加熱した
後メチル３−キヌクリジンカルボキシレー）　（０，６
７ｇ、　３．９ミリモノベグロブによる）ｌｅｌｖ、Ｃ
ｈｉｍ、Ａｃｔａ　（１９５４年）第３７巻１６８９年
に記載される通り製造した）。

アセトアミドオキシム（１，７８ｇ、２４．１ミリモル
）およびナトリウム（０，０９ｇ、　３．９ミリモル）
かみ所望のオキサジアゾールを得た。エーテル中この物
質をエーテル中塩化水素で処理し、次に得られた固体を
ジクロロメタン−エーテルで再結晶してヒドロクロリド
塩を得た（０．４３ｇ）。ｍ、　ｐ。

１８５〜１８７°　；測定値Ｃ５０，３４Ｈ７，０ＯＮ
　１７．６６　Ｃ１゜Ｎｌ５Ｈ３（ｌ　Ｈ，ｔｌｃＰ　
Ｏ，５ＬＯの計算値Ｃ５０，３１Ｈ７，１８Ｎ　１７．
６０％）　ｍ／ｅ　１９３　（Ｍ−遊離塩基）δ（ＣＤ
Ｃ１７３）　１．８１−１．９３および２．０７−２．
２７（各々２Ｈ，各々ｍ、　５−ＣＨ２および８−ＣＬ
）２．４１　（３）１．　ｓ、　Ｃ）Ｉ３）　　２．５
８−２．６２　（１）！、　ｍ、　４−ＣＨ）　　３．
３４−３．４８および３．５０−３．６１　（４Ｈ，各
々の、　６−ＣＨ２および？−ＣＨ２）および３．６９
−３．７６および３．８６−３．９２　（ＩＨおよび２
Ｈ１各々ｍ、　２−ＣＨ２および３−Ｃ’Ｈ）。

実施例１２ ３−　（５−（３−メチル−１．４−オキサジアゾール
）−イル］−２，３−デヒドロキヌクリジンヒドロタロ
リド これをメチル２，３−デヒドロキヌクリジン−３−カル
ボキシレート（０，５ｇ、２．９９ミリモル）、ナトリ
ウム（０，０７ｇ、７．９９ミリモル）およびアセトア
ミドオキシム（１，３３ｇ、１７．９６ミリモル）から
開始する以外は実施例１ｃに記載した通り製造した。ま
ず酢酸エチルで次に４％メタノール／酢酸エチルで溶離
するアルミナでクロマトグラフィ処理した後分離した生
成物をジクロロメタン−ヘキサンで再結晶して２−（１
−アミノエチリデンアミノキシ）−３−（５−（３−メ
チル−１．４−オキサジアゾール）−イルフキヌクリジ
ンを得た（０．１５ｇ）。ジクロロメタン（３０ｍｌ）
中この物質（０，２５ｇ、０．９４ミリモル）をカリウ
ムｔ−ブトキシド（１ｇ）で２０゜において１５分間処
理した。濾過後濾液から分離した物質をメタノール−ジ
クロロメタン（１：４９）中アルミナクロマトグラフィ
処理することによって精製した。エーテル性塩化水素を
添加した後得た固体をエーテル−ジクロロメタンで再結
晶して所望のオキサジアゾールを得た（０．１１ｇ）。

ｍ、ｐ、　１６７〜１６９°　；　（測定値Ｃ５２，５
９８６，１７Ｎ　１８．４５Ｃ＋。Ｈ１３Ｎ３０．　Ｈ
Ｃ１の計算値Ｃ５２，７５）１６．２Ｎ　１８．４６）
；　ｍ／ｅ　１９１　（Ｍ−遊離塩基）；δ（０２０）
　１．８５−１．９４および２．１８−２．２６　（各
々２Ｈ。

各々ｍ、　５−ＣＨ２および８−ＣＨ２）　２．４６（
３Ｈ，Ｓ、Ｃ’Ｈ３）３、２３−３．３２および３．７
０−３．７８　（２Ｈおよび３Ｈ，各々ｍ、　６（Ｈｚ
、？−ＣＨ２および４−ＣＨ）および７．６９　（１）
１．　ｄ。

Ｊ＝ｌ、４　Ｈｚ、　２−ＣＨ）ｃ 実施例１３ ２−メチル−３−（５−（３−メチル−１，２゜４−オ
キサジアゾール）−イル］−キヌクリジンヒドロクロリ
゛ド （ａ）２−メチル−３−メトキシカルボニル−２，３−
デヒドロキヌクリジン ２−メチル−３−オキソキヌクリジンをニイールセンの
方法（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　　（１９６６年）
第３１巻１０５３頁）によって製造し、エーテル性塩化
水素で処理することによってヒドロクロリド塩に転化し
た。

上記で製造した塩（１７，５ｇ、０．１モル）を水（１
７ｍｌ＞に溶解し、０°に冷却した。水（１５ｍｊ２）
中シアン化ナトリウム（４，０ｇ、　Ｏ，１モル）を滴
加し反応物を５°で１６時間撹拌した後濾過して白色固
体を得、濃塩酸（１００ｍｌ７）中還流下で１６時間加
熱した。反応物を冷却した後真空中で濃縮して固体を得
、塩化水素で飽和したメタノールで処理したく室温で５
０時間）。その溶液を真空中で濃縮し残渣を塩化チオニ
ル（５５ｍｊ’）中還流下で１６時間加熱し、冷却し、
還元下で濃縮した。残渣を水に溶解し、炭酸カリウムで
塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機を目を硫
酸ナトリウムで乾燥し濃縮して油を得、ジクロロメタン
で溶離する中性アルミナ（グレード３）でクロマトグラ
フィ処理して２−メチル−３−メトキシカルボニル−２
，３−デヒドロキヌクリジンを塩化水素塩として生成し
た（２．６ｇ）。ｍ、　ｐ。

１９８〜１９９°　；アルミナのジクロロメタン中Ｒｆ
＝０．３３；（測定値Ｃ５４，９８７，３Ｎ　６．６Ｃ
１１６，８Ｃｌ０）！＋６ｃｆＮＯ２の計算値Ｃ５５，
２８７，６Ｎ　６．４　　Ｃ１１６，３％）：ｍノｅ１
８１（Ｍ−遊離塩基として）；δ（ＣＯＣｌ、）　１．
７３−１．８４および１．９８−２．０８（各々２Ｈ，
各々Ｌ　＋：）−ＣＨ２および８−ＣＨ２）：２、４１
　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３）　’　３．１８−３．２７お
よび３．５３−３．６０（各々２Ｈ，各々ｍ、　６−Ｃ
Ｈ２および？−ＣＨ２）：　３．４９−３、５３　（Ｉ
Ｈ，ｍ、　４−ＣＨ）および３．８４　（３Ｈ，ｓ、　
ＱＣ）１３）。

ら）上記で記載した通り製造したエステル（６５０ｍｇ
、３．６ミリモル）を１０％Ｐｄ−Ｃ／　エタノール（
４０ｍｆ）上水素ガス２．８　Ｘ　１０　’　Ｎ、ｍ−
２（４０ｐｓ　ｉ）でガスの吸収が終わるまで処理した
。その反応混合液を濾過し、真空中で濃縮して無色の油
を得、次に分子ふるい（タイプ４Ａ）（１０ｇ）、ナト
リウム（４６６ｍｇ、２０ミ！Ｊモル）およびエタノー
ル（３０ｍｌ）からのナトリウムエトキシド溶液および
アセトアミドオキシム（１，６ｇ、。

２１．６ミ！７モル）を含有する混合液に添加した。そ
の混合液を還流下で９０分加熱した後冷却し、濾過し真
空中で濃縮した。残渣を水に溶解し、エーテルで抽出し
、硫酸ナトリウムで乾燥した。このエーテル溶液にエー
テル性塩化水素を添加した。

沈殿した白色固体をジクロロメタン−エーテルで再結晶
してキヌクリジンオキサジアゾール（３９０ｍｇ）塩化
水素塩ｍ、　ｐ、　２２２℃を生成した。アルミナで３
％メタノールを含有するＣＨ２Ｃｌ　２中Ｒｆ　Ｏ，６
７；ｍ／ｅ　　２０７　（Ｍ”　）　　；　　（測定値
　Ｃ５４，３８６，６Ｎ１７．２　　Ｃβ１５．４　Ｃ
，、Ｈ，９ＣｊＮ３０の計算値Ｃ５４，６８６，７Ｎ　
１７．４　　Ｃ１’　１４．７％）；δ（ＣＤＣ１３）
　１．５７　（３）１．　ｄ、　Ｊ＝６）＋２．　ＣＨ
（”Ｎ３）　：　１．８８−１．９５および２．０２−
２．２２　（各々２Ｈ１各々ｍ、　５−ＣＩ（２および
８−ＣＨ２）　：　２．４０　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ，）
　：　２．６０−２．６６（ＬＨ，ｍ、　４−ＣＨ）　
：３、３０−３．６３　（５）１．　ｍ、　３−ＣＩ（
、６−ＣＨ２および７−Ｃ）ｌ、）および４．０１−４
．１０　（ＩＨ，ｍ、２−ＣＨ）　　。

実施例１４ ２−　［５−（３−メチル−１．４−オキサジアゾール
）−イル）−２，３−デヒドロトロパンヒドロクロリド メタノール（１５０ｍｆ）中Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ　（
１９５７年）第２２巻、１３８５頁に記載の通り製造し
たメチル３−オキソプロパン−２−カルボキシレート１
９．７ｇ、４’ｌｌＪモルを０．５時間にわたって消却
したナトリウムボロヒドリド（３，７ｇ、９３ミリモル
）と０°で処理した。室温で１時間浸水（４００ｍｌ＞
を添加し混合液をジクロロメタンで抽出した。合わせた
有機抽出液から分離した物質を３％メタノール／ジシク
ロメタン中アルミナ（グレード■）でクロマトグラフィ
処理することによって精製したヒドロキシエステルを生
成した（１．５ｇ）。メタノールジクロロメタン１：９
中アルミナでＲｆ＝０．５３゜この物質の一部（７３０
■、３．６ミリモル）を塩化チオニル（１５ｍｌ）と５
°で処理し、その溶液を還流下で２．２５時間加熱した
。過剰の塩化チオニルを除去し、ジクロロメタン中の残
渣を過剰の炭酸カリウム冷却飽和溶液で処理した。有機
層を蒸発させ得られた油を同様の製法からの生成物と合
わせて直接法の段階で使用した。実施例ＩＣで示した操
作を用いて前記不飽和エステル（７７０ｍｇ、　４．２
　ミ！Ｊモル）ナトリウム（０，４８ｇ、２１ミリモル
）およびアセトアミドオキシム（１，５５ｇ、　２１ミ
リモル）を０．５時間反応させた後所望のオキサジアゾ
ールを得た。冷却時に酢酸（１，２６ｇ、　２１ミ＋）
モル）を添加し、濾過によって分子ふるいを除去した。

濾液を蒸発させ残渣をジクロロメタンと水に分配し、固
体の炭酸カリウムを添加することによって塩基性にした
。有機溶媒から分離した物質を酢酸エチル中アルミナで
クロマトグラフィ処理することによって精製し、得られ
た黄色油をエーテル中でエーテル性塩化水素で処理した
。その塩をイソパロパノールで再結晶してオキサゾール
ヒドロクロリドを得た（１３５ｍｇ）。ｍ、　ｐ、　２
０１〜２０２°；１０％メタノール／ジクロロメタン中
アルミナでＲｆ　〜０．８４：　　（測定値Ｃ５４，３
８６，６Ｎ　１７．０Ｃ＋　、ｏ、、Ｎ３ｏ、　）ＩＣ
ｌの計算値Ｃ５４，７）１６．７　Ｎ　１７．４％）　
　；　ｍ／ｅ　　２０５　（Ｍ”遊離塩基）；δ（０，
０）　２．０５−２．１１および２．３９−２．７２　
（４−Ｈ，各々ｍ。

６−Ｃ）ｌおよび７−ＣＨ２）　：　２．４３　（３Ｈ
，ｓ、　Ｃ）＋３）　：　２．９４（３Ｈ，ｓ。

ＮＣＨ３）　：　３．０２−３．２＋および４．１２−
４．１６　（各々ＩＨ，各々ｍ、　４　ＣＨｚ）　：　
４．７０−４．８６　（２Ｈ，ｍ、　１−ＣＨおよび５
−ＣＨ）および７．０９−７．２５　（１）！、　ｍ、
　３−ＣＨ）。

実施例１５ ３−　（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール）−イル〕キヌクリジン　シュウ酸水素比 メチルキヌクリジン−３−カルボキシレートヒドロクロ
リド（ｌｏｇ、４．８７ミリモル）をジクロロメタンと
２Ｍ−炭酸カリウム溶液に分配した。

有機層から分離した物質をメタノール（１０＋ｎｊ’）
およびヒドラジン水和物（２ｍｆ）に溶解し、その溶液
を還流下で２２時間加熱した。真空中で溶媒を蒸発させ
てヒドラジド（０，８５ｇ）をそのジヒドロクロリド塩
ｍ、ｐ、　２２７〜２３０°として生成した。メタノー
ル−ジクロロメタン（１：　９）中アルミナでＲｆ　〜
０．３　；　　（測定値Ｃ３９，４Ｈ７，２Ｎ１６．９
　　口ｊｌ’２８．４　（”８ＨＩＳＮ３０２ＨＣｊ’
　　０．２　　Ｎ２０　（Ｄ計算値Ｃ３９，Ｉ　Ｈ７，
Ｉ　Ｎ　１７．１０１２８．８％）；νｍａｘ　（ヌジ
ョール’）　３３００−２５００．２０４０．１９３０
および１７００　　ｃａｒ’；　ｍ／ｅ　（遊離塩基）
１６９（Ｍ−）；δ（０２０）　１．　ｌｌｌ＋−１，
９３（２Ｈ，ｍ、　５−ＣＨ２）　：２．００−２．０
９　（２Ｈ。

ｍ、　８−ＣＨ２）　；　２．４１−２．４６　（ＩＨ
，ｍ、　４−ＣＨ）　：　３．１９−３．２１　（１Ｍ
。

ｍ、３−ＣＨ）　；　３．３０−３．３７　（４−Ｈ，
ｍ、　６　ＣＨ２，および７−ＣＨ２）　；３、４４　
（１）１．　ｄｄｄ、　Ｊ＝１３）１ｚ、　１３Ｈｚ　
　および２Ｈ２，２−ＣＨＣＤに対してアンチ）および
３．７２　（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ。

５．５Ｈｚおよび１．５Ｈｚ、　２−ＣＨＣｏに対して
シン）。

ら）３−［：２−（５−メチル−１，３，４−オキサジ
アゾール）−イルフキヌクリジン　シニウ酸水素塩 メタノール（２０ｍりおよびトリメチルオルトアセテー
ト（６，５ｍｊ２．５１ミリモル）中前記のヒドラジド
（０，８６２ｇ、５．１ミリモル）の溶液を還流下で４
時間加熱し、冷却して真空中で溶媒を蒸発させた。カリ
ウムｔ−ブトキシド（０，８６ｇ、７．７ミリモル）を
添加した１−ブタノール（２０ｍｊ２）にその残渣を溶
解し、溶液を還流下で１７時間加熱した。真空中で溶媒
を除去した後残渣をジクロロメタンと２Ｍ炭酸カリウム
溶液に分配した。有機層から分離した物質を１％メタノ
ール／ジクロロメタン中ダグレード３アルミナでクロマ
トグラフィ処理すること；どよって精製して所望のオキ
サジアゾール（１７０■）をオキサレート塩として生成
した。ｍ、Ｉ）、９７〜１０５°　；２％メタノール／
ジシクロメタン中アルミナでＲｆ＝０．２；（測定値Ｃ
４６，９８５，６Ｎ　１２．７　Ｃ，、）Ｉ、、Ｎ３［
］＋１６　（ＨＯ□Ｃ）２の計算値Ｃ４７，ＯＨ５，４
Ｎ　１２．５％）；ｍ／ｅ　　１９３　（Ｍ＝遊離塩基
）：δ（ｏ２ｏ）　１．８１−１．９８（２Ｈ，田、　
８−Ｃ）１２）　：　２．１１−２．１８（２Ｈ，ｍ、
　５−ＣＨ２）　”　２．５４　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３
）　：２．　ｂ８−２．６１　（ＩＨ。

ｍ、４−ＣＨ）　’　３．３１−３．４５　（４Ｈ，ｍ
、　６−Ｃ）１２および７−Ｃ）１２）および３．７５
−３．８３　（３）１．　ｍ、　２−ＣＨ２および３−
ＣＨ）。

実施例１６ ３−（５−（３−アミノ−１．４−オキサジ金属ナトリ
ウム（１，５６ｇ、０．０６８モル）を窒素下で撹拌し
た無水エタノール（６０ａ＋１）中分子ふるい（タイプ
４Ａ、１２ｇ）の懸濁液に添加した。室温で１５分後、
ヒドロキシグアニジンへミスルフェート半水和物（４，
７２ｇ、０．０３５モル）を添加し、さらに１時間撹拌
を続けた。その混合液にメチルキヌクリジン−３−カル
ボキシレート（Ｉｇ、０．００５９モル）を添加し次に
還流下で２時間加熱した。分子ふるいを濾過によって除
去した後、濾液を真空中で蒸発させ得られたゴムをジク
ロロメタンと水とに分配した。有機層から分離した物質
をインプロパノ−ルー石油エーテル（ｂ、ｐ４０〜６０
）で再結晶して所望のアミノ−オキサジアゾールを生成
した（４９０ｍｇ）。

ｍ、ｐ、　１５’８〜１６０°　；　（測定値Ｃ５５，
５Ｈ７，４’２８．５　　Ｃ９Ｈ１４Ｎ４０の計算値Ｃ
５５，７８７，４Ｎ　２８．９％）；　ｍ／ｅｌ　９４
　　（Ｍ＝　）　　；δ（口ＤＣｌ　３）　　１．３６
−１．４８　（ＬＨ，ｍ、　　８　　ＣＨ）’　　２．
６０−２．７３（３Ｈ，ｍ、８−Ｃ）ｌ　）および５　
Ｃ）＋２）　’　２．１７−２．２３（ＩＨ，ｍ、　４
−Ｃｔｌ）：　２．７９−３．０８（５）１．ｍ、６−
Ｃ）１２７−Ｃ）＋２および２−ＣＨ）　：３、２１−
３．３８　（２）１．　ｍ、　３−ＣＨおよび２−ＣＩ
（）および４．４３（２Ｈ２幅広いＳ、ＮＨ２）。

実施例１７Ａ エンド−２−（５−（３−アミノ−１．４−これをビロ
ール−２−アルデヒドからフリッシュ等（Ｃｈｅｍ、　
Ｂｅｒ、　（１９６８年）第１０１巻３８４３頁）によ
って記載される操作によって製造した。

ら）エンド−２−メトキシカルボニルピロリジジンこれ
を２−メトキシカルボニル−３Ｈ−ピロリジンからブラ
ンダンゲ等（Ａｃｔａ、Ｃｈｅｍ、　５ｃａｎｄ。

（１９７３年）、第２７巻、４３３頁）によって記載さ
れた通り製造した。

（Ｃ）エンド−２−［５−（３−アミノ−１．４−オキ
サジアゾール）−イル〕ピロリジジン活性分子ふるい（
タイプ４Ａ、０．５ｇ）を無水エタノール（２５ｍｊ’
）中で０．５時間窒素下で激シ＜撹拌した。ヒドロキシ
グアニジンスルフニー）（２，４ｇ、９．　Ｏミ’Ｊモ
ル）を添加し反応混合液を室温で１時間撹拌した。ナ１
１ウム金属（０，７６ｇ、３３ミリモル）を添加し、溶
解させた後エタノール（２ｍｌ＞中エンドー２−メトキ
シカルボニルピロリジジン（０，５６ｇ、３．３ミリモ
ル）の溶液を添加した。反応物を還流温度で２時間加熱
した後、溶液を分子ふるいで傾瀉し、溶媒を真空中で除
去した。残渣にジクロロメタン（１５０ｍｌ）次に水（
１５ｍｊ’）を添加し、有機層から分離した物質を乾燥
（ＮａｚＳＯ＋）　シ、蒸発させ残渣を溶離液としてジ
クロロメタン／Ｍｅ［ｌ）Ｉ　（９５：　５　）　ヲ用
いてアルミナよりクロマトグラフィ処理して標記アミノ
オキサジアゾールを白色結晶固体（０，３７ｇ）　ｍ、
Ｉ）、　１３３〜１３５℃（イソプロピルアルコール／
石油エーテル）として生成した。（測定値Ｃ５４，９９
８７，２２Ｎ　２７．９６　Ｃ９Ｈ，、Ｎ４［１０，２
５８２０の計算値Ｃ５４，４０）１７．３０　Ｎ　２８
．２１％）；　ｍ／ｅ　１９４（Ｍ−）　；δ（３６０
Ｍ）Ｉｚ、　ＣＤＣｌ　、）　１．２０−２．１０（６
）１．　ｍ、　３　ｘ　ＣＨ２）　：２、２５−３．０
０　（２８，ｍ、　ＣＨ，−Ｎ）　：　３．１０　（１
）１．　ｄｄ、　Ｊ＝１１．７．２Ｈｚ。

ＣＨ−Ｎ）：　３．２４（１）１．ｄｄ、Ｊ４１．７．
２Ｈｚ、Ｃ３−Ｎ）：　３．３８−３．７２（２Ｈ，ｍ
、２　ｘ　ＣＨ）　：および４．３２　（２）１．　ｂ
ｒ、　ｓ、　ＮＨ，）。

実施例１７Ｂ エキソ−２−Ｃ５−（３−アミノ−１．４−オキサジア
ゾール）−イル〕ピロリジジン活性分子ふるい（タイプ
４Ａ、０．５ｇ）を無水エタノール（２５ｍｊ’）中で
０．５時間窒素下で激シク撹拌した。ヒドロキシグアニ
ジンスルフニー）（２，４ｇ、９．０ミリモル）を添加
し、反応混合液を室温で１時間撹拌した。金、属ナトリ
ウム（０，７６ｇ、３３ミリモル）を添加し、溶解させ
後エタノール（３ｍｌ＞中エンドー２−メトキシカルボ
ニルピロリジジン（０，５６ｇ、３．３ミリモル）の溶
液を添加した。還流温度で４８時間後、分子ふるいで溶
液を傾瀉し、溶媒を真空中で除去した。残渣にジクロロ
メタン（１５０ｍｊ’）次に水（１５ｍｊｌりを添加し
、ジクロロメタン層から分離した有機生成物を溶離剤と
してジクロロメタン／ＭｅＤＨ（９５：　５　）を用′
Ｊ１でアルミナでクロマトグラフィ処理してエンドおよ
びエキソ−オキサジアゾールの１＝１混合物を生成した
（０．１５ｇ）。

さらに混合物を溶離剤としてジクロロメタン／ＭｅＯＨ
（６０：　４０）を用いてシリカゲルでクロマトグラフ
ィ処理してエキソ異性体の多い３：１画分を白色結晶ｍ
、Ｉ）、９４〜９９°　（イソプロピルアルコール／石
油エーテル）として得た。（測定値Ｃ５４，０７）１７
．２３　Ｎ　２７．８４　Ｃ，Ｈ，、Ｎ４００．２５Ｈ
２０の計算値Ｃ５４，４０８７，３０Ｎ　２８．２１）
；　ｍ／ｅ　１９４（Ｍ”）；δ（３６０ＭＨｚ、　Ｃ
ＤＣｌ　３）　１．５０−２゜１０　（６）１．　ｒｎ
、　３　Ｘ　Ｃ）１２）　：２、２５−２．６０　（２
ｆｌ、　ｍ、　［：）１２−Ｎ）　’　３．００−３．
２５　（２）１．　ｍ、　Ｃｌ４２−Ｎ）　’３、３８
−３．６０＜２Ｈ，ｍ、　２　Ｘ　Ｃ−Ｈ）　：　４．
３２＜２８．　ｂｒ、　ｓ、　Ｎ１（２）。

実施例１８ エンドおよびエキソ−１−［５−（３−アミノ−これを
１−ピロリン−１−オキシドおよびメチルＴ−ヒドロキ
シクロトネートからツハリエロ等（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｍ、　　（１９７５年）第４０巻３８６６頁）に記
載される通り製造した。

（ｂ）エンド−１−メトキシカルボニルピロリジジン酢
酸（７５ｍり中１−メトキシ力ルポニルビロリジド−１
−エン（０，７５ｇ、４．５ミリモル）溶液をパー振盪
機中ロジウム／アルミナ（０，３ｇ）で水素添加した。

１時間後溶媒を真空下で除去し水を添加し、溶液を炭酸
カリウムで塩基性にした。

水相をクロロホルム（４Ｘ７５ｍｆ）で抽出し合わせた
抽出液を乾燥（Ｎａ２ｓｏ、）　Ｌ蒸発させて標記エン
ド−エステルを生成した（０．６５ｇ）。さらに生成物
をヒドロクロリド塩ｍ、ｐ、１２９〜１３１゜（イソプ
ロピルアルコール／エーテル）として精製した。（測定
値Ｃ５０，６８Ｎ　７．８３　Ｎ　６．６２ＣｓＨ＋ｓ
ＮＯ□０．５Ｈ２０の計算値Ｃ５０，３５Ｈ７，９３Ｎ
６．５３％）； δ（６０）、１ｔ（ｚ、　０２０）　１．６０−３．４
０　（１１）１．　ｍ、　５　ｘ　ＣＨ２および１　ｘ
　ＣＨ）　：　３．７０（３）１．　ｓ、　ＣＯ２ｍｅ
）および３．８７−３．９４　（ＬＨ。

ｍ、ｌ：Ｈ−Ｎ）。

（Ｃ）エンドおよびエキソ−１−（５−（３−アミノ−
１．４−オキサジアゾール）−イル〕ピロリジジン 活性分子ふるいくタイプ４Ａ、０．５ｇ）とヒドロキシ
グアニジンスルフェート（１，２６ｇ、　４．７３ミリ
モル）をＴＨＦ　（６０ｍｌ２）中で０．２５時間窒素
下で激しく撹拌した。水素化ナトリウム（油中８０％分
散液０．５６　ｇ、　２４−ｍｌ２）を添加し、反応混
合液を８０℃で０．５時間加熱した後ＴＨＦ（１０ｍｌ
＞中エンドー１−メトキシーカルボニル−ピロリジジン
（０，８ｇ、４．７３ミリモル）の溶液を添加した。還
流温度で４時間加熱した後反応混合液を冷却させ水（１
０ｍｌ）に注ぎ入れジクロロメタンＤＸ７５＋ｒ＋１）
で抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　
Ｌ、蒸発させ残渣を溶離剤としてジクロロメタン／Ｍｅ
ｎ）Ｉ　（９３：　７）を用いてアルミナでクロマトグ
ラフィ処理して標記アミノ−オキサジアゾールを１：ｌ
混合物として生成した（０．２５ｇ）。さらに溶離剤と
してジクロロメタン／ｆＪｅ［］）（（６０：　４０　
）を用いてシリカゲルにより混合物をクロマトグラフィ
処理してエンドおよびエキソ−オキサジアゾールを別々
の二成分として得た。エキソに帰属される極性の小さい
方の生成物を白色結晶固体ｍ、　ｐ、　１５５〜１５６
゜（イソプロピルアルコール）として分離した。

（測定値Ｃ５５，３７８７，３２Ｎ　２９．２１　　Ｃ
９Ｈ，、Ｎ、０の計算値Ｃ５５，６７Ｈ７，２２Ｎ　２
８．８７％）；δ（３６０ＭＨｚ、　　ＣＤＣｆ３）　
　１．６３−２．４０（６）１．ｍ、３　ｘ　ＣＨ２）
’１５８−２．７８　　（２Ｈ，ｍ、　Ｃ１１ｊ−Ｎ）
　：　３．０５−３．１２　（２Ｈ，ｍ。

ＣＨ２−Ｎ）　’　３．３０−３．４０（ＬＨ，ｍ、　
ＣＬ−オキサジアゾール）：３、６５−３．７５　（Ｉ
Ｈ，ｍ、　（’トＮ）および４．２０−　（２Ｈ，ｂｒ
、　ｓ、　Ｎｌ２）。

エンドに帰属される極性の大きい方の生成物を白色結晶
固体ｆｆ１Ｊ、１３７〜１４０°　（イソプロピルアル
コール）として分離した。（測定値Ｃ５５，１２Ｈ７，
３８Ｎ　２９．２５　　Ｃ，Ｈ，、Ｎ、０の計算値Ｃ５
５，６７Ｎ　７．２２　Ｎ　２８．８７％）；δ（３６
（ｌＪＨｚ、　ＣＤＣｌ　３）　１．２０−１．２５　
（ＩＨ，ｍ、　０．５Ｘ　ＣＨ２）　：１．７０（，７
７（３Ｈ，ｍ、１．５　ｘ　ＣＨ２）’　２．１ｌ−２
Ｊ８（２）１゜ｍ、　（”Ｈ２）　：　２．５０−２．
６０　（ＩＨ，ｍ、　０．５　ｘ　ＣＨ２−Ｎ　）　’
２．８５−２．９５（ＩＨ，ｍ、０．５　ｘ　［”）＋
２−Ｎ）：　３．０５−３．１５（２）１．ｍ。

ＣＨ２−Ｎ）　：　３．５０−３．６０（１）１．　ｍ
、　ＣＬ−オキサジアゾール）：３、８１−３．８９　
（１）１．　ｍ、　ＣＬ−Ｎ）および４．２０　（２Ｈ
，ｂｒ、　ｓ、　Ｎｌ２）。

実施例１９ エンドおよびエキソ−６−（５−（３−アミノ−１．４
−オキサジアゾール）−イル〕−１−〔ａ〕１−カルボ
エトキシメチル−３−カルボエトキシピペリジン ０℃でエチルブロモアセテート（２１，２ｇ。

１２７ミリモル）をエーテル２５０ｍ１中３−カルボエ
トキシピペリジン（４０ｇ、２５４ミリモル）の溶液に
滴加した。反応混合液を１時間還流し、得られた沈殿を
濾去し、エーテルで数回洗浄した。合わせた濾液を蒸発
させて標記ピペリジンエステルを生成した（２７．６ｇ
）。

δ（６０Ｍ）Ｉｚ、　ＣＤＣｌ　３）　１．２１（３）
１．　ｔ、　ＪニアＨｚ、　０−ＣＬ−ＣＬ）　：１、
２７　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　０−ＣＨ，−Ｍｅ
）　：　１．４０−３．７０　（９）１．　ｍ、　４　
ｘＣＨ２およびＣＬ−ＣＯ２εｔ）：　３．２０（２Ｈ
，Ｓ、Ｃ１ｌ２−ＣＯ□Ｅｌ）　：４、１０　（２Ｈ，
ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＣＨｚ−Ｍｅ）および４．１５　
（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ、　ＣＬ２−Ｍｅ　）。

０））１−アザビシクロ［：３．２．１）オクタン−６
−オン １２０℃でエタノール（９ｍｆ）とトルエン（１０ｌＴ
ｌ１’）　０）混合液をトルエン（３０ｍｌ）中カリウ
ム（６ｇ）の急速撹拌懸濁液に滴加した。

エタノールの全部を添加′した後、反応混合液を１２０
℃で１時間撹拌し、次にトルエン（４０ｍｌ）中１−カ
ルボエトキシメチルー３−カルボエトキシピペリジン（
１５ｇ、６１．７ミリモル）の溶液を１４０℃で添加し
た。反応混合液を１４０℃で３時間加熱した後濃塩酸（
３Ｘ５０ｍｊ２）を添加し、水相を１６時間還流した。

真空中で溶媒を除去し水（１００ｍｌ＞を添加し、その
溶液を炭酸カリウムで中和した。溶液をジクロロメタン
（３Ｘ１５０ｆｆｌりで抽出し合わせた抽出液を塩化ナ
トリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥（ＮａｚＳＯＪ　　シ
て蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン／メタノール
（９０：１０）で溶離するシリカゲルによりクロマトグ
ラフィ処理して１−アザビシクロ〔３：２：１〕オクタ
ン−６−オンを結晶性固体として得た（１．１ｇ）。ｍ
、ｐ、８３〜８７゛　（ヘキサン）：ｍ／ｅ　　１２５
　（Ｍ”　）　　：δ（３６０Ｍ）Ｉｚ、　ＣＤＣｌ　
３）　１．３０−２．４０（５Ｈ，ｍ、２　ｘ　Ｃ）１
２　　およびＣ８）　：　３．１２（２Ｈ，ｓ。

（：ｔｂ−Ｎ）　’　２．６０−３．６０　（４Ｈ，ｍ
、　２　ｘ　ＣＨ２−Ｎ）。

（Ｃ）６−（１，３−ジチアン−２−イリデン）−１Ｔ
ＨＦ　（３０ｍＡ’）中−３０℃でｎ−ブチルリチウム
（ヘキサ７９１．６Ｍ溶液６．０５　ｍＬ　９．７ミリ
モル）を２−）！Ｊメチルシリルー１．　３−ジチアン
（１，８６ｇ、　９．７ミリモル）の溶液に滴加し、反
応混合液を２時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍり中１−ア
ザビシクロ［３．１〕オクタン−６−オン（１，１ｇ、
８．８ミリモル）の溶液を滴加し、反応混合液を室温に
暖めておいた。水（２０ｍｌ）を添加し、ジクロロメタ
ンで抽出した（３Ｘ５０ｍｆ）。合わせた抽出液を乾燥
（ＭｇＳＯ，）　Ｌ、蒸発させ、残渣をジクロロメタン
／メタノール（９７：　３）て溶離するアルミナにより
クロマトグラフィ処理して標記化合物を澄明な化合物と
して生成したく２ｇ）。

ｍ／ｅ　２２７　（Ｍ＝　）　　：δ（６０！、ＩＨｚ
、　ＣＤＣｅ　ｚ）　１．１０−２、９０　（１５Ｈ，
ｍ、　７　ｘ　ＣＬおよびＣｔｌ）　：　３．３８　（
２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１７）１ｚ、　Ｃ１１−Ｃ＝Ｃ）
。

（ｄ）　６−カルボメトキシ−ｌ−アザビシクロ〔３゜
２．１〕オクタン 上記のジチオビニリデン（２ｇ、８．８ミリモル）を塩
化水素（７５ｍｌ）で飽和したメタノールに溶解し５５
℃で５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水
（７ｍｉ’）に溶解し炭酸カリウムでｐＨ１０に塩基性
にし、ジクロロメタン（４×５０ａ＋ｊ７）に抽出した
。合わせた抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ，）　　Ｌ、蒸発
させ、残渣を溶離液としてジクロロメタン／メタノール
（９６：　４）ヲ用イルアルミナによりクロマトグラフ
ィ処理して所望のエステルを澄明な液体として生成しく
０．５ｇ）、そのヒドロクロリド塩を製造した。ｍ、ｐ
、１５１〜１５４°　（イソプロピルアルコール）；　
　（測定ｔＣ５１，９２）１７．６５　Ｎ　６．８３　
Ｃ５Ｈ１ｓＮＯ２ｃβ０．１２５Ｈ２０の計算値Ｃ５１
，９８８７，８２Ｎ　６．７３％）；δ（３６０ＭＨｚ
、　ＤｚＯ）１．３０−１．４１（ＩＨ，ｍ、０．５　
ｘ　ＣＨ２）：１、５４−１．７２（３Ｈ，ｍ、　１．
５　ｘ　Ｃ）１２）　＋　２．４１−２．４８（ＩＨ，
ｍ。

ＣＬ−Ｃ−ＣＯ□Ｍｅ）　：　２．７８−２．８７（５
Ｈ，ｍ、　Ｃｔｌ；ＣＯ２！、（ｅおよび２　ｘ　ＣＨ
２−Ｎ　）：　３．０５−３．２０（２１１，ｍ、ｃＩ
Ｉ２−Ｃ−ＣＯ２Ｍｅ）および３．６８−　（３）１．
　ｓ、　ＣＯ，Ｍｅ　）。

（ｅ）エンドおよびエキソ−６−（５−（３−アミノ−
１．４−オキサジアゾール）−イルツー１−アザビシク
ロ［３．１］オクタンこれらを６−カルポメトキシー１
−アザビシクロ［３．１）オクタンとヒドロキシグアニ
ジンスルフェートから実施例１に記載される通り製造し
、ナトリウムエトキシド反応混合液を１時間加熱した。

粗生成物を溶離液としてジクロロメタン／メタノール（
１９：　１）を用いるアルミナによりクロマトグラフィ
処理することによって精製した。生成物をイソプロピル
アルコール／ヘキサンで再結晶して６−　（５−（３−
アミノ−１，２゜４−オキサジアゾール）−イル−１−
アザビシクロ［３．１Ｅオクタン（異性体Ａ）を白色結
晶性固体ｍ、９．１５６〜１５８°として得た。（測定
値Ｃ５３，１７）１７．３７　Ｎ　２７．５７　［１’
、Ｈ，４Ｎ、００．５Ｈ，０の計算値Ｃ５３，２０８７
，３９Ｎ　２７．５９　）　　；δ（３６０ＭＨｚ、　
ＣＤＣｊ７ｚ）　１．４０−１．９６（４Ｈ，ｍ、２　
Ｘ　ｃ’＋１２）：２、５５（ＩＨ，ｂｒ、　ｓ、　Ｃ
ｌ１）　：　２．７０−３．００（４Ｈ，ｍ、　２　Ｘ
　Ｃｔ（、）　：３、１０−３．４０　＜３Ｈ，ｍ、　
ＣＨ２および［：）Ｉ）　：　４．４０　（２Ｈ，ｂｒ
。

ｓ、Ｎｔｂ　Ｌ　　ｍ！ｅ　１９４　　（Ｍ”　）。

最初の再結晶の濾液から得た生成物の再結晶を繰り返し
て６−　［５−（３−アミノ−１．４−オキサジアゾー
ル）−イルツー１−アザビシクロ（３．１１オクタンの
純粋な試料（異性体Ｂ）　ｍ、ｐ、　１９０〜１９５°
　（インプロピル７　ル：］−ル）を得た。（測定値Ｃ
５３，１１Ｈ７，３６Ｎ　２７．５３Ｃ，Ｈ，、Ｎ、０
０．５Ｈ２０の計算値Ｃ５３，２０Ｈ７，３９Ｎ２７．
５９％）； δ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣβ３）　１．２０−１．８
０＜４Ｈ，ｍ、２　ｘ　［：）Ｉ２）：２、６０（ＩＨ
，ｂｒ、　ｓ、　ＣＨ）　：　２．８０−３．　ＤＯ（
５Ｈ，ｍ、　２　Ｘ　ＣＬおよびＣＨ，−オキサジアゾ
−ノリ：　３．４３（２）１．　ｂｒ、　ｓ。

Ｃ）＋２−Ｎ　）：　４．３４（２Ｈ，ｂｒ、　Ｓ、　
ＮＨ２）。

実施例２０ ３−（５−（３−アミノ−１．４−オキサジアゾール）
−イル〕ピロリジンヒドロクロリド（ａ）　１−ベンジ
ル−３−ヒドロキシメチルピロリジンン これをイタコン酸とベンジルアミンからフェルドカンプ
等Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　　（１９６１
年）１５１９頁に記載される操作によって製造した。

１−メチル−３−ヒドロキシメチルピロリジンを対応す
るメチルエステルに酸化するために１−ベンジル−３−
ヒドロキシメチルピロリジンを１−ベンジル−３−カル
ボエトキシピロリジンにラボポート（Ｊ、［ｌｒｇ、Ｃ
ｈｅｍ、（１９７４年）第３９巻８９３頁）によって記
載される操作により酸化した。粗生成物はさらに精製を
必要としなかった。

δ＜６０１．１Ｈｚ、　ＣＤＩ’β３）　１．２０（３
ｔ（、ｔ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　Ｍｅ　）　：１、９０
−３．２０　（７）１．　ｍ、　３３Ｘ　ＣＨ２および
ＣＬ−Ｃ［］２Ｅｔ）　：３．６０（２Ｈ，Ｓ、ＣＨ２
−Ｎ）：　４．１０（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、　Ｍｅ−
ＣＨ２）および７．２５（５Ｈ，ｍ、Ｃ５Ｈｓ　）。

（Ｃ）３−カルボエトキシピロリジン エタノール（７５ｍｆ）中１−ベンジルー３−カルボエ
トキシピロリジン（２ｇ、８．６ミリモル）の溶液をパ
ー振盪機のＰｄ　（ＯＨ）　２上で４８時間水素添加し
た。触媒を濾去し溶媒を真空下で除去し、残渣を溶離液
としてジクロロメタン／メタノール（８５：１５）を用
いるアルミナによりクロマトグラフィ処理して標記生成
物を澄明な液体として得た（０．６ｇ）。

δ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｉ　３）　　１．２０　（３
Ｈ，ｔ、　ＪニアＨ２，０ＣＨ２Ｃ）Ｌ３）　’１．７
０−２．３０（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）：　２．５０−３．
２０（５）１．ｍ、　　２　ＸＣＣ２０Ｎおよび岨−Ｃ
Ｏ２Ｅｔ）　’　４．１０　（２）１．　Ｑ、　、、ｈ
７Ｈｚ。

ＱＣ）ＩｊＣＨ，）　　。

（ｄ）３−（：５−（３−アミノ−１．４−オキサジア
ゾール）−イル〕ピロリジンヒドロクロリドこれを３−
カルボエトキシピロリジンとヒドロキシグアニジンスル
フェートから実施例１に記載される操作によって製造し
た。粗生成物を溶離液としてジクロロメタン／ＭｅＯ）
！　’（１０：　１　）　’ｃ用いてアルミナによりク
ロマトグラフィ処理して、標記アミノ−オキサジアゾー
ルを澄明な油として生成した。エーテル性塩化水素をエ
ーテル／Ｍ　ｅ　［Ｉ　Ｈ（３：　１）中生成物の溶液
に添加してヒドロクロリド塩　ｍ、ｐ、ｔａｓ〜１７２
°　（イソプロピルアルコール）を得た。（測定値Ｃ３
６，８０Ｈ５，６ＯＮ　２７．９０　　Ｃ１１７，６９
Ｃ６Ｈ，、Ｎ、ＯＣｆ　Ｏ，４Ｈ２０）計Ｎ値Ｃ３６，
４２Ｈ５，９６Ｎ２８．３２　　Ｃ１１７，９５％）。

δ（３６０ＭＨｚ、　０２０）　２．００２．５０　（
２）１．　ｍ、　ＣＨ２）　’２、８０−３．６０　（
５）１．　ｍ、　２　ｘ　ＣＨ２およびＣＨ）。

実施例２１　Ａ エンド−６Ｃ５−（３−メチル−１．４−オキサジアゾ
ール）イルクー２−アヂビシク口〔２゜２．２〕オクタ
ン （ａ）エンドおよびエキソ−２−ベンジルオキシカルボ
ニル−６−メトキシカルボニル−２−アザビシクロ［２
．２１オクト−７−ニンー６ ５℃でナトリウムボロヒドリド（５，７ｇ。

０．１５ミリモル）をメタノール（１００＋ｒ＋４７）
中年水ピリジン（１２，１ｍ１ｌ’、０．１５ミリモル
）の溶液に滴加した。混合液を一７０℃に冷却し、ベン
ジルクロｏホルメート（２４，８ｍｌ、０．１５ミリモ
ル）を滴加し、１時間撹拌した。混合液を室温に徐々に
暖め、溶媒を真空中で除去し残渣を水（４０ｍｊり　＋
、：溶解し：ｒ−−チー−２ｘ　５０　ｍｊ７）に抽出
した。エーテル性抽出液を０．ＩＮ塩酸（１０ｎ＋４’
）および水（３Ｘ　１０　ｍｌ”）で洗浄し、乾燥（？
ＪｇＳＯｎ　）　Ｌ蒸発させた。残渣をアセトニトリル
（９０＋＋＋ｆ）とアクリル酸メチル（１３，２５ｇ、
０．１５４ミリモル）に溶解し、ヒドロキノン（１，０
ｇ）を添加した。反応混合液を還流下で６．５日間加熱
し、溶媒を真空下で除去し、残渣をトルエン／酢酸エチ
ル（１０：　１）で溶離するシリカゲルによりクロマト
グラフィ処理してエンドおよびエキソ生成物の混合物を
得た。混合物を溶離液としてジクロロメタンを用いてア
ルミナによりクロマトグラフィ処理してエンド−ディー
ルスアルダー生成物（６，０３ｇ）とエキソ−付加物（
１，７２ｇ）を分離した成分として得た。

δエンドー（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣ１２，）１．８０−
１．９０（２）１．ｍ、ＣＨ２）：２、８１３．３８　
＜４Ｈ，ｍ、　ＣＨ２および２　Ｘ　ＣＨ）　：　３．
６５−（３）１．　ｓ、　［ｌ？、４ｅ）　：５、０５
−５．２０　（３）１．　ｍ、　ＣＨ２−Ｎ、およびＣ
Ｈ）　：　６．２５−６．３５（ＩＨ，＋ｎ、ビ＝ルＨ
）：　６．３５−６．４８（ＩＨ，ｍ、ビニルＨ）ニア
、３０−７．４２（５Ｈ，ｍ、Ｃ５Ｈｓ）、　　δｘ　
−１−７（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　３）　：１、５
０−１．６０（ＬＨ，ｍ、　Ｃ）Ｉ）　：　２．０５−
２．１５（ＩＨ，ｍ、　ＣＨ）　：　２．５２−２．５
８（ＬＨ，ｍ、ＣＨ）　二　２．７５−２．８０（ＩＨ
，ｍ、ＣＨ）：　　３．００　３．１２（ＬＨ，ｍ、Ｃ
）Ｉ）：　３．３６−３．４８（ｌ）Ｉ、ｍ、Ｃｔｌ）
：　３．６５（３ｔｌ、ｓ　。

Ｃ０Ｊｅ）　＋　４．９３−５．１０　（３）１．　ｍ
、　［：１（２−ＮおよびＣＨ）および７、２５４．３
８　（５Ｈ，ｍ、　Ｃ−Ｎ５）。

（ｂ）エンド−６−カルポメトキシー２−アザビシク口
Ｃ２．２］オクタン メタノール（３５ｍｊ’）中エンドー２−ベンジルオキ
シカルボニル−６−カルボメトキシ−２＝アヂビシクロ
［２．２３オクト−７−エン（３，５６ｇ、１１．８ミ
リモル）の溶液を大気圧下で２時間Ｐｄ／Ｃ（０，３５
ｇ）上で水素添加した。

触媒を濾過し、真空中で溶媒を除去して標記エステルを
澄明な油として生成した（１．９８ｇ）。シュウ酸塩を
製造した。ｍ、り、　１０９〜１１１）’（ジクロロメ
タン）（測定値Ｃ４８，５３Ｈ５，９７Ｎ　４．６２　
　Ｃ９Ｈ，ＳＮＯ２１，３）１２Ｃ２０４の計算値Ｃ４
８，６６Ｈ６，１９Ｎ　４．８９％） δ（３６０Ｆ４Ｈｚ、　０２０）　１．７１−２．１０
（７Ｈ，ｍ、３　Ｘ　ＣＨ２およびＣＨ）　：３．１５
−３．２８　（３Ｈ，ｍ、　ＣＨ２ＮおよびＣ）Ｉ−Ｃ
ＯＪｅ）　：３、７５　＜３８．　ｓ、　Ｃ０Ｊｅ＞お
よび３．８１　（Ｅ、　ｂｒ、　ｓ、　ＣＨＩＮ）。

（Ｃ）エンド−６（５−（３−メチル−１．４−オキサ
ジアゾール）イルクー２−アザビシクロ［２．２］オク
タン これをアセトアミドオキシムとエンド−６−カルポメト
キシー２−アザビシクロ（２．２１オクタンから実施例
１８に記載した操作により製造した。粗生成物を溶離液
としてジクロロメタン／メタノール（１９：　ｌ）を用
いてアルミナによりクロマトグラフィ処理して標記エン
ド−メチルオキサジアゾールを澄明な液体として得た。

ヒドロクロリド塩を製造した。ｍ、ｐ、２１５〜２１６
゜（イソプロピルアルコール／エーテル）。（測定値Ｃ
５１，８１Ｈ６，８７Ｎ　１８．３２−０）ｉ　、　５
Ｎ３０．　ＨＣｆ！の計算値Ｃ５２，２８Ｈ７，０２Ｎ
　１８．２９％）δ（３６０ＭＨｚ、　０２０）　１．
８０−２．０５（４Ｂ、ｍ、２　ｘ　ＣＨ２）：２．１
０−２．３０　（２）１．　ｍ、　ＣＨ２）　：　２．
２５−２．４０　（ＬＨ，ｍ、　Ｃｊｊ）　：２、４０
　（３Ｈ，ｓ、　Ｍｅ）　’　３．３４　（２Ｈ，ｓ、
　ＣＨ２Ｎ）　’　３．８２３．９２（１’Ｈ，ｍ、　
ＣＨｚオキサジアゾール）および３．８０−３．９５（
ＩＨ，ｍ、ＣＨ−Ｎ　）。

実施例２１Ｂ エキソ−６（：５−＜３−メチル−１．４−オキサジア
ゾール）イルツー２−アヂビ２フ口〔２゜２．２〕オク
タン （ａ）エキソ−６−カルポメトキシー２−アザビシクメ
タノール（２０＋＋＋ｉ’）中エキソー２−ベンジルオ
キシカルボニル−６−カルポメトキシー２−アザビシク
ロ［２．２〕オクト−７−エン（１，０２ｇ、　３．４
　ミ＋Ｊモル）の溶液を大気圧下で１２時間Ｐｄ／Ｃ（
０，１ｇ　）により水素添加した。触媒を濾過し、溶媒
を真空下で除去して標記飽和エステルを黄色液体として
得た（０．２９ｇ）。ヒドロクロリド塩を製造した。ｍ
、Ｉ）、１５７〜１５８゜（イソプロピルアルコール／
エーテル）。（測定値Ｃ５２，４３８７，７３Ｎ　６．
３４　Ｃ９）１．ＳＮＯ□ＨＣＩ！の計算値Ｃ５２，５
５Ｈ７，８４Ｎ　６．８０　）δ（３６０！Ｊｆ（ｚ、
　０２０）　１．６０−１．８５（４）１．ｍ、２　ｘ
　ＣＬ　）：１．９９−３．０６（４Ｈ，ｍ、２　ｘ　
Ｃ）ＩおよびＣＨ２）：　３．２４（２１１゜ｂｒ、ｓ
、　ＣＨ２−Ｎ　）：　３．７８（３Ｈ，Ｓ、ＣＤ２　
！、４ｅ）および３．７５−３、９０　（ＩＨ，ｍ、　
ＣＬ−Ｎ）。

ｂ）エキソ−６−Ｃ５−（３−メチル−１．４−オキサ
ジアゾール）−イルクー２−アザビシクロ〔２．２〕オ
クタン これをアセトアミドオキシムとエキソ−６−カルポメト
キシー２−アザビシクロ［：２．　２．　２：１オクタ
ンから実施例１８に記載した操作によって製造した。粗
生成物を溶離液としてジクロロメタン／メタノール（１
０：　１）を用いてアルミナによりクロマトグラフィ処
理することによって精製して所望のエキソ−メチルオキ
サジアゾールを黄色液体として得た。ヒドロクロリド塩
を製造した。

ｍ、ｐ、１８３〜１８５°　（イソプロピルアルコール
／エーテル）。（測定値Ｃ５２，２３８６，９６Ｎ　１
８．２０Ｃ，、Ｉｌ、５Ｎ３０．　ＨＥ：　ｌの計算値
Ｃ５２，２８８７，０２Ｎ　１８．２７％）。

δ（３６０Ｍ）Ｉｚ、　Ｄ、０）　１．７０−２．１０
（２Ｈ，ｍ、ＣＬ　）：　２．１０−２．４０（４Ｈ，
ｍ、２　ｘ　ＣＨ２）：　２．４５（３１１，ｓ、Ｍｅ
）：　２．３２−２．５０（ＩＨ，ｍ、　ｃａ＞：　３
．２９（２Ｈ，ｂｒ、ｓ、ＣＬ−Ｎ）：　３．６０−３
．７９（ｌｔｌ、ｍ、　ＣＬ−オキサジアゾール）およ
び３．９３−４．１０（ｌｔｌ、ｍ、　ＣＬ−Ｎ　）。

実施例２２ ３−　［５−（３−エトキシカルボニル−１，２゜４−
オキサジアゾール）−イルツキヌクリジンヒドロクロリ
ド メチル３−キヌクリジニルカルボキシレートヒドロクロ
リド（９，３ｇ、４５．２ミリモル）を濃塩酸（１００
ｍり中で還流下１６時間加熱した。

反応物を減圧下で濃縮し、残渣を塩化チオニル（１５Ｑ
ａ＋ｆ）中で還流下２．５時間加熱した。溶液を真空中
で濃縮し残存する固体を乾燥テトラヒドロフラン（１５
０ｍｉ’）に窒素霊囲気下で懸濁させた。テトラヒドロ
フラン（１５０ｃｎｌ）中ワーブルトン等の方法（Ｊ、
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、（Ｃ）　１５２２頁（１９６６年）
）によって製造したエトキシカルボニルホルムアミドオ
キシム（７，８ｇ、５９．０ミリモル）を消却し、反応
物を１６時間撹拌した。

その溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を水に溶解しに２Ｃ
Ｏ３で塩基性にした。その溶液をＣＨ２Ｃｌ　２　（３
Ｘ）で抽出し、合わせた抽出液を乾燥（ＭｇＳ０４）シ
、真空中で蒸発させた。残渣を乾燥ジオキサン（２００
＋ｎｊ７）に溶解し、減圧下タイプ４Ａ分子ふるい（７
０ｇ）により２４時間加熱した。反応物を濾過し、減圧
下で濃縮して残渣を得、エーテル性ＨＣ１で処理してプ
ロパン−２−オールで再結晶した後、標記化合物を得た
。ｍ、　ｐ、　１７０〜１７１℃（測定値Ｃ４９，９０
８６，３１Ｎ　１４．６Ｉ　Ｃ，２Ｈ，、Ｎ３０３ＨＣ
ｊ２の計算値Ｃ５０，０９）１６．３１　　Ｎ　１４．
６１％ンｖｍａｘ　　（ＣジＢ　−ル）　　１７４８ｃ
ｍ−’　（Ｃ＝Ｏ）ｍ／ｅ２５１（遊離塩基のＭ’−）
。

δ（３６０ＭＨｚ、　　Ｄ２０）　　１．４２（３Ｈ，
ｔ、　　Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ３）：１、８０−２．０
１および２．１０−２．２８　（各々２Ｈ，各々ｍ。

５ＣＨ２および８ＣＨ２）　”　２．６８−２．７３（
ＬＨ，ｍ、　４ＣＨ）　：３、３４−３．５２　（４Ｈ
，ｍ、　６ＣＨ２および７ＣＨ２）：　３．８８（２ｔ
＋、ｄ。

、ｈ８．２Ｈ２，２ＣＨ２）　：　４．００−４．０８
　（ＩＨ，ｍ、　３ＣＨ）および４．５２（２Ｈ，ｑ、
　　Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＤＣＩ（２）。

実施例２３ １−メチル−３−Ｃ５−（３−アミノ−１，２゜４−オ
キサジアゾール）−イル〕ピロリジンこれを無水エタノ
ール（５０ｍｌ）中１−メチルー３−メトキシカルボニ
ルピロリジン（３３６ｍｇ、２．３５ミリモル）、ヒド
ロキシグアニジンスルフェート　（１，８８ｇ、１４．
１ミリモル）およびナトリウム（６２１ｍｇ、２５．８
ミリモル）から実施例１に記載した通り正確に製造した
。粗生成物を５％メタノール／ジシクロメタン中アルミ
ナでクロマトグラフィ処理することによって精製し、次
にインプロパノ−ルー石油エーテルで再結晶して所望の
アミノオキサジアゾールを生成したく１４０■）。ｍ、
ｐ、６２〜６５°。（測定値Ｃ５０，５２Ｈ’７．２７
　Ｎ　３３．２５　　Ｃ，）１１２Ｎ４０の計算値Ｃ５
０，００Ｈ７，１４Ｎ　３３．３３％）　。ｍ／ｅ　１
６８（Ｍ”　）：δ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　
２．１４−２．２３および２．２７−２．３５（各々Ｉ
Ｈ，各々ｍ、２　ｘ　ＣＨ）：　２．３９（３Ｈ，Ｓ、
ＮＣＨ３）：２、５８−２．６５　（２Ｈ，ｍ、　ＮＣ
Ｈ２）　’　２．７６−２．８１および２．９０−２．
９５（各々ＩＨ８゛各々ｍ、　　２　ｘ　ＮＣＨ）：　
３．４６−３．５５（ｌｔｌ、　ｍ、３−ＣＨ）および
４．３７　（２Ｈ，幅広い、Ｓ、Ｎ１（２）。

実施例２４ ３−　Ｃ５−（３−アミノ−１．４−オキサジアゾール
）−イルクー１−アザビシクロ（２，２゜１〕ヘプタン （ａ）　１−ベンジル−３−エトキシカルボニルピロリ
濃硫酸（７，３ｍｅ＞と水（３５０ｍｌ）中１−ベンジ
ルー３−ヒドロキシメチルピロリジン（６０ｇ、０．３
１４モルＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　（１９６１年）第２
６巻、１５１９頁）の溶液を濃硫酸（１８（ＩＩｌ）と
水（４１０＋ｎｊ７）ダミ酸化りｏＡ（２６，２ｇ）の
溶液と０°で処理した。その混合液を０°で５分間、１
００°で２分間撹拌した後０°に冷却した。次に三酸化
クロムをさらに添加し、混合液を１００°で０．５時間
加熱した。１０°に再冷却した後、過剰のピロ亜硫酸ナ
トリウムを残存するいかなる酸化剤をも消失させるため
に添加しｐＨを６Ｎ−水酸化ナトリウム溶液で１０に調
整した。

濾過後混合液を６Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性にし溶液を蒸発
させた。厳密に乾燥した残渣を塩化水素で飽和した無水
エタノールと１６時間２０℃で処理した。

溶媒を蒸発させた後ゴムをジクロロメタンと水に分配し
、過剰の炭酸カリウムで塩基性にして有機層から所望の
エチルエステルを分離した（２５ｇ）。

δ（６０！、４Ｈｚ、　ＣＤＣ１３）　１．２０　（３
Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．５Ｈ２，ＣＨ３）　：１、９−２．
２　（５Ｈ，ｍ、　２　ｘ　ＣＨ２およびＣＨ）　：　
３．６０　（２）１．　ｓ。

ＣＬａ　Ｐｈ　）　’　４．１０　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝
６．５Ｈｚ、　Ｃ用２　ＣＨ３）および７、２３　（５
Ｈ，ブロード、２．　　Ｃ，）Ｉ、）。

Ｑ））１−エトキシカルボニルメチル−３−エトキシエ
タノール（４００ｍＡ’）中上記１−ベンジルピロリジ
ン（１８ｇ）をパー振盪機で５ＱｐｓｉでＰｄ　（ＤＨ
）　２により７２時間水素添加した。濾過後溶媒を蒸発
させ得られた油からメタノール−ジクロロメタン（１：
　１９、中アルミナでのクロマトグラフィ処理すること
によって３−エトキシカルボニル−ピロリジン（８ｇ）
を無色の油として精製した。エーテル（７０ｍ！り中の
このアミン（７，７５ｇ、５４ミ＋Ｊモル）を０°で固
体炭酸カリウム（５ｇ）の存在下エーテル（４０ｍり中
ブロモ酢酸エチル（４，５３ｇ、２７ミリモル）の溶液
で処理した。０°で０．５時間さらに還流下で１時間後
沈殿した固体を濾去し、濾液から分離した残渣をジクロ
ロメタン中アルミナでのクロマトグラフィ処理により精
製してジエステルを得た（５．５６ｇ）　Ｃδ　（６０
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　３）　　　１．２５（６Ｈ，ｔ、Ｊ
＝７ｔ（ｚ、２　　Ｘ　　ＣＨ，）：２．１−３．２（
７Ｈ，ｍ、　３　ｘ　ＣＨ２ならびにＣｌＩＣ０）　：
　３．３　（２Ｈ。

ｓ、　ＣＩ（２ＣＯ）および４．１５ならびに４．２０
（各々２Ｈ，各々ｑ、各々Ｊ＝７Ｈｚ、　２　ｘ　０Ｃ
Ｈ２）。

１２０°で窒素下エタノール（４，５ｍｆ）とトルエン
、（６＋ｒ＋ｆ）の混合液を、急速に撹拌している、カ
リウム（２，６６ｇ、６８．２ミリモル）のトルエン（
１５ｍｌり懸濁液に消却した。この温度で１時間後、ト
ルエン（２５ｍｊ）中上記ジエステル（６，２４ｇ、２
７．３ミリモル）の溶液を添加しその混合液を１４０°
で３時間加熱した。濃塩酸（９０ｍｌ）を添加し、溶媒
の２＋目を分離し、水相を還流下で１８時間加熱した。

反応混合液を半量に蒸発させ、固体の炭酸カリウムで中
和してジクロロメタンで抽出した。有段抽出液から分離
した物質をメタノール−ジクロロメタン（１：９）中シ
リカでクロマトグラフィ処理をし、所望のアザビシクル
を得た（２５０ｍｇ）。

δ（ＣＤＣｌ　ｓ、３６０ＭＨ−）　１．７５−１．８
０　（ＬＨ，ｍ、　ＣＨ２のＨ）２、０６−２．１２　
（ＬＨ，ｍ、　ＣＨ２のＨ）　２．７０−２．８１（４
８，ｍ、２　ＸＮＣ）１２）および３．００３．１２　
（３Ｈ，ｍ、　ＣＯＣＨ２およびＣＨ）。

（ｄ）３−　（１，３−ジチアン−２−イリデン）−１
−アザビシクロ［２．１］ヘプタンヘキサン中ｎ−ブチ
ルリチウムの溶液（１，６Ｍ溶液１．４＋＋＋ｊ！、２
．３ミリモル）を窒素下に−３５゜で撹拌したテトラヒ
ドロフラン（５ｍｌ）中２−トリメチルシリル−１，３
−ジチアン（４５７■、２、３７　ミ’Ｊモル）の溶液
に添加した。１．５時間後、テトラヒドロフラン（５ｍ
ｆ）中上記ケトン（２２０ｍｇ、１．９８ミリモル）を
添加し、混合液を２０°に１時間にわたって暖めておい
た。水（２０ｍｆ）を添加し、その溶液をジクロロメタ
ンで抽出した。有機抽出液から分離した物質をメタノー
ル−ジクロロメタン（１：４９）中アルミナでクロマト
グラフィ処理してジチオアセタールケトンを得た０７０
ｍｇ）。δ（ＣＤＣＲｓ、　３６０ＭＨｚ）１．３＋−
１，４８（ＩＨ，ｍ、［”Ｈ）：　１．７６−１．９０
（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）：２、１０−２．１７　（２ｔｌ
、　ｍ、　ＣＨ２）　’　２．４３　（ＬＨ，ｄｄ、　
Ｊ＝３Ｈｚおよび９Ｈｚ、橋かけＣＨ）　：２．４６−
２．５８（ＬＨ，ｍ、　ＣＨ）　：　２．６２（ＩＨ，
ｍ。

ＣＨＮ　）：　２．７０−２．９４　（５Ｈ，ｍ、ＣＨ
および２　Ｘ　ＣＨ２５）：３、０２　（ＩＨ，ｄｄ、
　Ｊ＝３Ｈｚおよび１８）１ｚ、　［Ｈ（＝Ｃ）および
３，４１（１）１．　ｄｄ、　Ｊ＝３Ｈｚおよび１ｇ）
１ｚ、　ＣＨ−Ｃ＝Ｃ）。

（ｅ）　３−エトキシカルボニル−１−アザビシクロ［
２．１］ヘプタン 無水塩化水素で飽和したエタノール（３０ｍｆ）中上記
ビニルジチアン（３７０■、１．７４ミ！Ｊモル）を５
０°で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を
ジクロロメタンと水に分配し、それに固体の炭酸カリウ
ムを添加して１）ＨＩＯに調整した。有機層から分離し
た残渣をメタノール−ジクロロメタン（１：　１９）中
アルミナでクロマトグラフィ処理して所望のエチルエス
テルを得た（２２７ｍｇ）。

δ（ＣＤＣＰ　３．３６０Ｍｌ１ｚ）　１．２ｂ（３）
１．　ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＣＨ３）　’１、　Ｆ３．
３　（１０ｆ（、ｍ、　４　ｆ　ＣＨ２および２ｘ　Ｃ
）Ｉン：　４．１２（２）１．　Ｑ、Ｊ＝７Ｈ２，０（
”Ｈ２）。

（ｆ）３−　（５−（３−アミノ−１．４−オキサジア
ゾール）−イルツー１−アザビシクロ〔２゜２．１〕−
ヘプタンおよびヒドロクロリド塩窒素下２０°で撹拌し
たエタノール（２５ｍｎ）中粉末分子ふるい（２ｇ）の
懸濁液に金属ナトリウム（２１０ｍｇ、９．１　ミＩＪ
モル）を添加した。次にヒドロキシグアニジンへミスル
フェー）手水和物（７００ｍｇ、２．６ミリモル）を添
加し、その混合液を１５分間撹拌した。エタノール（３
ｍｊ２）中上記エステル（２２０■、１．３ミ’１モル
）の溶液を添加した後、混合液を還流下で３．５時間加
熱した。分子ふるいを濾去した後溶媒を蒸発させ、残渣
をジクロロメタンと水に分配した。有機層から分離した
物質をジクロロメタン／メタノール（２４：１’）中ア
ルミナでクロマトグラフィ処理することによって精製し
次にｉ−プロパノ−ルーヘキサンで結晶させて所望のア
ミノオキサジアゾール（６０ｍｇ）をエキソおよびエン
ド異性体の混合物ｍ、ｐ、１２６〜１２７°として生成
した。

（測定値Ｃ５３，ＯＨ６，７Ｎ　３０．４　　Ｃ，ｔ１
１２Ｎ４００．ｌＨ２Ｏの計算値ｃ　５２．８８６．７
　Ｎ　３０．８％）：　ｍ／ｅ　１８０（Ｍ”）’δ（
ＣＤＣｊ’　３．３６０ＭＨｚ）　　１．２７　（ＬＨ
ブロード、ｓ；ＣＨ２のＣＨ）１、６６（、７８（ＩＨ
，ｍ、　Ｃ＋（２のＣＨ）：　２．３９−３．４０（８
Ｈ，＋ｎ、３　ｘＣＨ２および２　ｘ　（”Ｈ）および
４．３７　（２Ｈ，幅広い２．　ＮＨ２）。

溶離液としてジクロロメタン／メタ、／−ル（２：１）
を用いて異性体の混合物をクロマトグラフィ処理（シリ
カゲルにより）二つの異性体を別々に白色結晶性固体と
して得た。異性体Ａ１少なくとも極性のある優位量の成
分をエーテル性塩化水素で処理して塩ｍ、ｐ、　２３０
〜２３２°　（メタノール／エーテル）を得た。〔測定
値口４４．５４８５．７２　Ｎ　２５．４２　　ＣＩｌ
＋４１３Ｎ４０　Ｃｉ’の計算値Ｃ４４，３４Ｈ６，０
０Ｎ　２５．８７％〕δ（３６０，ＭＨ２，０２０）　
１．９４−２．０８　（ＬＨ，ｍ、　Ｃ）＋２のＣＨ）
　：　２．２２−２．３１（ｌｔｌ、　ｍ、　ＣＨ２の
（）ｌ）　３．３０−３．８５　＜８８゜ｍ、２　ｘ　
Ｃ）ｌおよび３　ｘ　Ｃ）１２　Ｎ）および４．８−４
．９　（２Ｈ，ｂｒｓ。

Ｎ）＋２）　ｍ／ｅ　１８０　（Ｍ＝　）　。異性体Ｂ
ｘ　−ｆ　、／ｌ／　性塩化水素を異性体已に添加して
塩ｍ、ｐ、２１４〜２１６°　（メタノール／エーテル
）を得た。

〔測定値Ｃ４４，５０ＨＤ、８１　　Ｎ　２５．４６　
　ＣｅＨ＋３Ｎ４０Ｃ１’の計算値Ｃ４４，３４１１６
，００Ｎ　２５．８７％〕δ（３６０ＭＨｚ。

０２０）　　１．６５−１．７４　（ＩＨ，ｍ、　ＣＨ
２のＣＨ）　　２．０８−２．１５　（ｌ）Ｉ、　ｍ。

Ｃ）＋２　の［”Ｌ　＞　３．３６−３．５’、　（５
Ｈ，ｍ、　ＣｔＬおよび２　ｘ　Ｃ）＋２−Ｎ）３、６
６−３．７１（ＬＨ，ｍ、　ｌ　ｘ　ＣＨ２−ＮのＣＨ
）　３．８６−４．０１（ＬＨ。

ｍ、　ＣＩＬ−オキサジアゾール）および４．０２−４
．０７　（ｉｌｌ。

ｍ、　ｌｘ　Ｃ）＋２−ＮのＣＨ）　、　ｍ／ｅ　　１
８０　（！ｖＩ−）。

実施例２５ １−メチル−３Ｃ５（３−アミノ−１．４−オキサジア
ゾール）−イル〕−１．５，６−チトラヒドロピリジン ヒドロキシグアニジンへミスルフェート手水和物（６，
６５ｇ、５０ミリモル）をエタノール（５０ｍｆ）中分
子ふるいくタイプ４Ａ１１０ｇ）と０．５時間撹拌した
。次にナトリウム（２，２ｇ。

９５ミリモル）を添加しナトリウムの全てが溶解するま
でさらに０．５時間撹拌を続け、次に反応混合液にアレ
コリンヒドロプロミド（２，３ｇ、１０ミリモル）を添
加した。２０°で０．５時間後混合液を還流下（０，５
時間加熱し、冷却し、酢酸（５，７ｇ）を添加すること
によって中和した。濾過後、濾液を蒸発させ残渣を炭酸
カリウム飽和水溶液の最少量に溶解した。この溶液をジ
クロロメタンで完全抽出した後、合わせた有機抽出液を
蒸発させて粗生成物を得、酢酸エチル、次に酢酸エチル
−メタノール（９９：１）中アルミナでクロマトグラフ
ィ処理することによって精製した。単一成分の画分を蒸
発させて所望のオキサジアゾール（３１０ｍｇ）を得た
。ｍｐ、１１８〜１１９゜（測定値Ｃ５３，３）１６．
８　　Ｎ　３０．６　　Ｃ８Ｈ，２Ｎ４［１０、０５Ｈ
２０の計算値Ｃ５３，ＯＨ６，７Ｎ　３０．９％）。

ｍ／６　　ｉ　８０　　（Ｍ＝　’）：　　　δ（ＣＤ
Ｃ１３，３６０ＭＨｚ）　　２．４５（５Ｈ，ブロード
、　ｓ、　ＮＣＨ２およびＮＣＨ，）：　２．５８（２
）１゜ｔ、Ｊ＝５．７Ｈ２，ＮＣＨ，Ｃ）！、）　３．
３０−３．３２（２Ｈ，ｍ、Ｃ比ｚｃＨ）４、３９　（
２Ｈ，ブロード、　ｓ、　ＮＨ２）および６．９９−７
．０１（ＬＨ，ｍ、　ＣＨ）　　。一 実施例２６ １−メチル−３［５−（３−アミノ−１．４−オキサジ
アゾール）−イルコピペリジンこれをエチル１−メチル
ピペリジン−３−カルボキシレートから実施例２５で示
した操作を用いて製造した。クロマトグラフィ処理した
後所望のオキサジアゾールを酢酸エチル−ヘキサンで結
晶化した。ｍ、ｐ、７２〜７３°。（測定値Ｃ５０，４
８８、ＯＮ　２９．２　　Ｃ８Ｈ，、Ｎ４０　０．４Ｈ
２０の計算値Ｃ５０，７Ｈ７，９Ｎ　２９．６％）。　
ｍ／ｅ　１８２（Ｍ−）：δ（Ｃ［ｌＣｌ　３．３６０
！、１Ｈｚ）　１．５７−１．８２　（４）１．　ｍ、
　ＣＨ２ＣＨ２）　：１、９５−２．１２　（２Ｈ，ｍ
、　ＮＣＨ２）　：２．３２　（３Ｈ，ｓ、　ＮＣＨ３
）　：２．６９−２、７８　（ＩＨ，ｍ、　ＣＨ）　：
　３．０１−３．．１３　（２Ｈ，ｍ、　ＮＣＨ２）お
よび４．３α（２Ｈ，ブロード、ｓ、ＮＨ２）。

実施例２７ ６−　（５−（３−メチル−１．４−オキサジアゾール
）−イル］−１−アザビシクロ［：３．２゜１］オクタ
ンヒドロクロリド これを６−カルポメトキシー１−アザビシクロ［３．，
１）オクタンとアセトアミドオキシムから実施例１８に
記載した操作に従って製造した。

ヒドロクロリド塩はｍ、Ｉ）、２４０〜２４２℃（イソ
プロピルアルコール）を有した。（測定値Ｃ５２，５３
８６，９３Ｎ　１８．１４　　Ｃ，。Ｈ＋ｓＮ：＋０１
の計算値Ｃ５２，２９８６，９７Ｎ　１８．３０％）δ
（３６０Ｍｌ（ｚ、　　ＣＤＣ１’ｓ　　）　　１．５
０　１．９０（４Ｈ，ｍ、２　　ｘ　　［”Ｉ２）：２
、３６（３）１．　ｓ、　Ｍｅ）　：　２．６２＜ＩＨ
，ｂｒ、　ｓ、　ＣＬ−橋頭）：２、８０−２．９４＜
４８．　ｍ、　２　ｘ　Ｃ）１２−Ｎ）　：　３．０９
（ｌｔｌ　ｄｄ、　Ｊ＝５．４：１３）１ｚ、　ＣｔＬ
−Ｎ）　：　　３．４２−３．５０　（ｌ）Ｉ、　ｍ、
　［：Ｉ、Ｌ−Ｎ）　：　　３．６６　（１）１゜ｄｄ
、　Ｊ＝５．４．８．６）Ｉｚ、　Ｉ：Ｈ−オキサジア
ゾール〉。

実施例２８ ２−　Ｃ５−（３−アミノ−１．４−オキサジアゾール
）−イルクキヌクリジン粉砕 分子ふるい（１０ｇ）とヒドロキシグアニジンヘミスル
フニー）手水和物（７，９８ｇ、６０ミリモル）を無水
エタノール（４０ｍｆ）中で共に０．５時間窒素下で撹
拌した。ナトリウム（１２，５３ｇ１１１０ミリモル）
を分けて添加し、金属が全部溶解するまで撹拌を続けた
。エチルキヌクリジン−２−カルボキシレート　（１１
，８３ｇ、１０ミリモル）を添加し、その混合液を２０
°で０．５時間、次に還流温度下で１時間撹拌した。冷
却および濾過後、溶液を蒸発させ、残渣をジクロロメタ
ンと少量の水に分配した。有機層から分離した物質をメ
タノール−ジクロロメタン（３：９７）中アルミナによ
りクロマトグラフィ処理することによって精製した後、
酢酸エチル−ヘキサンで再結晶してアミノキサジアゾー
ルを生成した（２８０ｆｆ１ｇ）。ｍ、ｐ、１７３〜１
７５°。（測定値Ｃ５５，７Ｈ７，２Ｎ２８．７　　Ｃ
，旧、Ｎ４０の計算値Ｃ５６，Ｏ８７，３Ｎ　２９．０
％）。δ（ＣＤＣｆ　３．３６０１４Ｈｚ）　　１．５
２−１．７１（４Ｈ，ｍ、２　ｘ　ＣＨ，）：　１．９
１−１．９５（１）１．ｍ、４−ＣＨ）：２、００−２
．０４（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２＞　’　２．８１−３．１
２（４Ｈ，ｍ、　２　ｘ　ＮＣＨ２）　：４、０９　（
ＬＨ，重複、　ｄｄ、各々Ｊ＝８．６Ｈｚ、　２−ＣＨ
）および４、３９　（２Ｈ，ブロード、　ｓ、　Ｎｔ１
２）　　。

実施例２９ ３−ヒドロキシ−３−［：５−　（３−アミノ−１゜２
、　４−万キサジアゾール）−イルクキヌクリジン これをメチル　３−ヒドロキシキヌクリジン−３−カル
ボキシレートから反応時間が１５分である以外は実施例
２５で示した操作を用いて製造した。混合液を濾過し、
濾液を蒸発させた後、得られた固体を直ちにメタノール
−ジクロロメタン（１：　ｌ　９）中アルミナでクロマ
トグラフィ処理することによって精製して所望のアミノ
キサジアゾールを得た（２２０　ｍｇ）。ｍ、ｐ、　２
１６〜２１７°。

（測定値Ｃ５０，８Ｈ６，６Ｎ　２６．８　　Ｃ９ｆ（
１４Ｎ４０□０、１Ｈ２０の計算値Ｃ５１，Ｉ　　Ｈ６
，７Ｎ　２６．５％）。

δ（ｄｓ−Ｄ！Ａ３０，３６０！１Ｈｚ）　１．１６１
．２０’　　１．２７−１．３６’１、４２−１．５３
および１．９３−２．０２　（各々ＬＨ，各々ｍ、２ｘ
ＣＨ２）：　２．１１（ＩＨ，ブロード、　ｓ、　４−
ＣＨ）　：　２．５４−２．７４（４Ｈ，ｍ、２ｘ　Ｎ
Ｃ）Ｉ２）：　２．７７および３．４８（各々ＩＨ，各
々ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２　Ｘ　ＮＣ）Ｉ）　５．９７（
ＬＨ，ｓ、叶）および６．２６（２Ｈ，ブロード、　ｓ
、　ＮＩ２）　　。

実施例３０ ２−（５−（３−メチル−１．４−オキサジアゾール）
−イル〕−７−アザビシクロ［３，２゜１〕オクト−２
−エンヒドロクロリド（ａ ）２−カルボメトキシ−７−アザ−８−オキソトリシク
ロ（４．１，０’°７〕ノナンヒドロクロリドロリド ａｍ塩Ｍ　（２ｇ　１０．０１モル）ヲツハリエロ（Ｔ
ｕｆａｒｉｅｌｌｏ）　（Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓ
ｏｃ　（１９７９年）第１０１巻２４３５頁）によって
記載された操作によって製造し０℃で無水エーテル（５
０ｍｌ）に溶解した。１．１当量のＨＣｌを添加してエ
ーテルに溶解して不透明の白色沈殿を生成した。濾過お
よびジクロロメタン／エーテルで再結晶して白色結晶を
生成した（１．８ｇ）。ｍ、ｐ、１５０℃。

（ｂ）　２−カルボメトキン−１−ヒドロキシ−７−ア
ザビシクロＣ３．ｔ〕オクタン■− カルボメトキシ−７−アザ−８−オキソトリシクロＣ４
．１，Ｏ３−７１］ノナンヒドロクロリド（１，５ｇ、
　６．８ミリモル）の溶液をメタノール（４０ｍｆ）に
溶解しそれにメタノール（５ａ＋４７）中１０％パラジ
ウム／木炭（０，３ｇ）の懸濁液′を添加した。得られ
た懸濁液を水素雲囲気下（４５ｐｓｉ　）で２４時間振
盪した。

触媒をシーライトにより濾去し、溶媒を減圧下で蒸発さ
せた。残渣を水（２０ｍｌ）に溶解し、１０％水性炭酸
ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタン＜３ｘ５０ｍ
ｌ）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ，
）　シ、蒸発させ残渣を溶離液としてジクロロメタン／
メタノール（９５：５）を用いてアルミナによりクロマ
トグラフィ処理して標記化合物を無色の油として生成し
た（ｌ１ｇ）。

ｍ／ｅ　１８５　（Ｍ＝　）、、δ（３６０ＭＨｚ、　
ＣＤＣｊ’　３）　１．２−１．９（６）１．ｍ、３　
ｘ　ＣＨ２）：　２．８５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　２，７
，５．９Ｈｚ。

ＣＨＣＯｚ、’４ｅ）　＋　３．５９　（１Ｍ、　ｍ、
　ＣＨＮ）　：　３．７５　（３ｔ１．　ｓ、　ＣｔＬ
、ｌ）　’３、８５　（ＩＨ，ｍ、　Ｃ）ＩＮ）および
３．９３　（ＩＨ，ｍ、　［：ＨＯＩり　　。

（Ｃ）２−　（５−（３−メチル−１．４−オキサジア
ゾール）−イル〕−７−アザビシクロ〔３゜窒素下で活
性分子ふるい（タイプ４Ａ、Ｉｇ）を無水テトラヒドロ
フラン（３０＋ｎｌ）中アセトアミドオキシム（１，０
ｇ、１３．６ミリモル）の撹拌溶液に添加した。０．５
時間抜水素化ナトリウム（油中５０％分散液０．５ｇ、
１１ミリモル）を添加し、その溶液をさらに０．５時間
撹拌した。次にテトラヒドロフラン（２Ｏｒ＋Ｎ２）中
２−カルボメトキシ−１−ヒドロキシ−７−アザビシク
ロ〔３゜２．１〕オクタン（０，７６ｇ、４．１ミリモ
ル）の溶液を添加し、得られた混合液を還流下で２時間
加熱した。次に反応混合液を室温に冷却し、水（１００
ｍｆ）で希釈し、酢酸エチル（５Ｘ５０ｍｆ）で抽出し
た。合わせた抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ，）し、溶媒を蒸
発させ残渣を溶離液としてジクロロメタン／メタノール
（９７：　３）を用いてアルミナによりクロマトグラフ
ィ処理して薄黄色油を生成した（０．４８ｇ）。さらに
生成物をヒドロクロリド塩として精製した。ｍ、ｐ、２
３９°　（分解）（エタノール）。（測定値Ｃ５２，３
８６，３Ｎ１８．３Ｃ，。８．３Ｎ、ＯＨＣｌの計算値
Ｃ５２，７８６，２Ｎ１８．４％）　ｍ／ｅ　１９１　
　（Ｍ＋遊離塩基）δ（３６０？ＪＨ２，０２０）　　
７．１１　（ＩＨ，ｔ、　＝ｃＩｉ）　：　４．８７　
（ＩＨ，ｍ。

Ｃｔｌ）　、　　４．３７　（ＬＨ，ｍ、口ｉ）、　　
３．１０（１）１．ｍ、ｃＬＨ）：　２．６４０Ｈ。

ｍ、　Ｃ）ＩｔＬ）　＋　２．４２　（３）１．　ｓ、
　ＣＬ　）および２．４．１．９５　（４）１゜ｍ、２
　ｘ　ＣＨ−）。

実施例３１ ３−　［５−（３−クロロ−１．４−オキサジアゾール
）−イル〕キヌクリジンヒドロクロリド０℃で濃塩酸（
４０ｍｌ）中３−　Ｃ５−（３−アミノ−１．４−オキ
サジアゾール）−イルフキヌクリジン（４，０ｇ、２０
ミリモル）の溶液に水（１ｍｆ）中皿硝酸ナトリウム（
２，０ｇ、３０ミリモル）を消却した。添加が完了した
後、溶液を０．５時間撹拌し、次いで濾過し、減圧下で
濃縮した。残渣を炭酸カリウム冷却溶液で処理し、ジク
ロロメタンで抽出した。ジクロロメタン溶液を乾燥（Ｎ
ａ２Ｓ０４）　Ｌ／、次にエーテル性）ＩＣｊ’で処理
して標記化合物を白色固体として得た（３．３６ｇ）。

ｍ、ｐ、　１７９〜１８２℃。測定値Ｃ４３，２６８５
，２９Ｎ　１６．９０　Ｃ９Ｈｌ　３Ｃｅ　２Ｎ３０の
計算値Ｃ４３，２２Ｈ５，２４Ｎ　１６．８０％）　ｍ
／ｅ　２１４　（ＦＡＢ。［：Ｍ十Ｈ）　”遊離塩基）
δ（３６０ＭＨ２，０２０）　１．８ｂ−２，０１およ
び２．１０−２．２５（各々２Ｈ，各々［１１，５ＣＨ
２および８ＣＨ２）　２．６６−２．７２（ＩＨ，ｍ、
　４Ｃ）ｌ）　３．３５−３．５２　（４ｆｔ、　ｍ、
　６ＣＨ２および７ＣＨ２）３、７７−３．９０および
３．９５−４．０２　（各々２ＨおよびＩＨ２各々ｍ、
２ＣＬおよび３ＣＨ）　。

実施例３２ ５−　Ｃ５−（３−メチル−１．４−オキサジアゾール
）−イルキヌクリジン−３−オン（ａ）シスピペリジン
−３，４−ジカルボン酸−３−メチルエステルヒドロク
ロリド メタノール（５Ｑｍｆ）中Ｊ、Ｃ，Ｓ、パーキンエ（Ｐ
ｅｒｋｉｎ　Ｉ　）　、１９８１年、３０１２頁の方法
によって製造したピペリジン−３，４−ジカルボン酸３
−メチルエステル（５，００ｇ、２７．６ミリモル）を
過剰のエーテル性塩化水素で処理しその溶液を蒸発乾固
した。メタノール（ｌ　ＯＯｍｆ）中得られた塩を酸化
白金（５００ｍｇ）により吸収が終わるまで（２４時間
）５０ｐｓｉおよび室温で水素添加しした。触媒をハイ
フロ（Ｈｙｆｌｏ　）により濾去し、濾液・を除去して
標記化合物を得た（６．１７ｇ、１００％）。ｍ、ｐ、
１８０〜１８４°　（分解）。

δ（３６０ＭＨｚ、　Ｃ２０）　２．１０−２．２０　
（２Ｈ，ｍ、　５　ＣＨ２）　：　３．１９−３、２５
　（２）１．　ｍ、　３−ＣＨ，４−ＣＨ）　：　３．
２７−３．３２　（１）１．　ｔｎ、　６−ＣＨａｘ）
　：３、３４−３．３９　（１）１．ｍ、　６−ＣＨｅ
ｑ）　：３．５１　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　１３）１ｚお
よび４）１ｚ、　２−ＣＨｅｑ）　：　３．６Ｏ−（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　７．５Ｈｚおよび１３Ｈｚ、２−ＣＨ
ａｘ）。

（ｂ）シス１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３
，４−ジカルボン酸３−メチルエステル上記ピペリジン
塩（７，１６ｇ、３２．１ミリモル）を水（５０ｍｉ’
）中炭酸ナトリウム（６，８０ｇ、６４．２ミリモル）
の溶液に溶解し、ジオキサン（１５ｍｌ）中ジーｔ−ブ
チルジカーボネート（８，３９ｇ、３８．５ミリモル）
の溶液を添加し、室温で２０時間撹拌した。その溶液を
エーテルで洗浄し、水層を２Ｍクエン酸で酸性にした後
酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を水および食塩水で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、蒸発させ
生成物を得た。７．７８ｇ、８４％。ｍ、　ｐ。

１２９〜１３６°　（測定値Ｃ５４，３２１１７，１９
Ｎ　４．９４　　Ｃ＋３ｔｂ＋ＮＯｇの計算値Ｃ５４，
３５８７，３７Ｎ４．８８％）。ｍ／ｅ　　（ＣＩ−）
　　２８６　　（Ｍ−Ｈ−）ｒｍａｘ　３２００（ｂｒ
）、　　１７４０．　１７００（ｓ！＞、　　１６５５
　　ａｍ−’δ（３６０ＭＨｚ、　　ＣＤＣ１’３）　
　１．４４（９）１．ｓ、ｔＢｕ）：　　１．８９（Ｌ
Ｈ。

ｂｒ、　５−ＣＨ）　：　２．１３　（ＬＨ，ｂｒ、　
５−ＣＨ）　：　２．８４−２．８９　（ＬＨ，ｍ。

４−［：Ｈ）　：　２．９３−２．９６　（ＬＨ，ｍ、
　３−ＣＨ）　：　３．１２−３．２ＨＩＨ，ｍ。

６−ＣＨ）　：　３．４３−３．４８　（ＬＨ，ｍ、　
６−ＣＨ）　：　３．６８−３．７５　（ＬＨ，ｍ。

２−ＣＨ）　：　３．６９　（３Ｈ，ｓ、　０ＣＩ（３
）　：　４．０７−４．１４　（ＬＨ，ｍ、　２−ＣＨ
）。

（Ｃ）メチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ジア
ゾメチルカルボニルピペリジン−３−カルボキシレート 上記ピペリジンモノエステル（５，０ｇ、１７．４ミリ
モル）を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｆ）中水素化
す）　ＩＪウム（８０％分散液０．５７　ｇ、１９、１
　ミＩＪモル）の懸濁液に添加し、ガスの放出が終わる
まで（２時間）２５°で撹拌した。塩化チオニル（２，
２８ｇ、１９．２ミリモル）を添加し混合液を１時間６
０°に加熱した。冷却混合液をジアゾメタンのエーテル
性水冷溶液に消却しＮ−メチル−Ｎ−ニトロン−ｐ−）
ルエンースルホンアミド（２６，９ｇ、１２５ミリモル
）から標準方法によって生成し一晩放置した。溶媒を蒸
発させ残渣を炭酸水素ナトリウムとジクロロメタンに分
配し有機層を乾燥し蒸発させた。ジクロロメタン／酢酸
エチル（４：１）中シリカでカラムクロマトグラフィ処
理して純粋なジアゾケトンを黄色ゴムとして生成した（
３．４ｇ、６３％）。

ｒｍａｘ　　２１２０．１７４０．１６９０．１６４０
　ａｍ−’。

δ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｅ　３）　１．４４（９Ｈ
，ｓ、　ｔ−Ｂｕ）　：　１．７６　（ＩＨ。

ｂｒ、　５−ＣＨ）　：　２．０１−２．１４　（ｌｔ
ｌ、　ｍ、　５−ＣＨ）　：　２．８１　（ＩＨ，ｂｒ
）および２．８８−２．９８　（１）１．　ｍ、　３−
（：）ｌおよび４−ＣＨ）：　３．２２−３、３４（１
）１．　ｍ、　６−ＣＨ）　：　３．５０−３．７１　
（２）１．　ｍ、　２−ＣＨおよび６　ＣＨ）　’　３
．６８（３Ｈ，ｓ、　０ＣＨ３）　’　４．０２−４．
１１（ＩＨ，ｍ、　２−ＣＨ）　’５．３６（１）！、
ｓ、ＣＨ＝Ｎ２）。

（ｄ）メチル−５−オキソキヌクリジン−３−カルボキ
シレート ０°でジクロロメタン（２５ｍｌ’）中上記ジアゾケト
ン（５２９ｍｇ、　１．７０ミリモル）の溶液に酢酸生
臭化水素（４８％訂Ｖ１．０ｍ１）を添加し、その溶液
を３０分間撹拌した。トルエン共沸混合物を用いて溶媒
を除去してメチル−４−ブロモメチルカルボニルピペリ
ジン−３−カルボキシレートヒドロプロミドをゴムとし
て得た。

δ（３６０ＭＨｚ、　ＤｚＯ）　２．０１−２．２２　
（２Ｈ，ｍ、　５−ＣＨ２）　’　３．１６−３、３３
　（２Ｈ，ｍ、　３−ＣＨ，４−Ｃ）り　：　３．４０
−３．５８　（３）１．　ｍ、　２−Ｃ）Ｉ。

６−ＣＨｚ）　’　３．７２−３．７８　（ＩＨ，ｍ、
　２−ＣＨ）　’　３．７３　（３Ｈ，ｓ、　０ＣＨ３
）　’４、４６　（２Ｈ，ｓ、　ＣＨ，Ｂｒ＞。

乾燥アセトニトリル（２００ｍり中この物質をジイソプ
ロピルエチルアミン（５，０ｍＣ２９ミリモル）を含有
する沸騰アセトニ）　ＩＪル（５００ｍｌ）に７時間に
わたって消却しさらに１時間還流を続けた。溶媒を蒸発
させ、２Ｍ炭酸カリウム中の残渣をジクロロメタンで抽
出した。抽出液を乾燥し、蒸発させ５％メタノール／ジ
クロロメタン中クシリカクロマトグラフィ処理すること
によって精製してキヌクリジン（１２０ｍｇ、３９％）
をＲ”　Ｒ”配置が優勢であるジアステレオ異性体の８
０：２０混合物として得た。ｍ／ｅ１８３（〜・１−）
ＴｍａＸ　１７４０ｃｍ−’　　δ（３６０ＭＨｚ、　
ＣＤＣβ３）　２．０１−２．０７（２Ｈ，ｍ、　８−
Ｃ）１２）　：　２．６９（ＬＨ，Ｑ、　Ｊ　３Ｈ２，
４−ＣＨ）　：　２．８８−２、９７　（２Ｈ，ｍ、　
７−ＣＨ２）　：　　３．０３−３．１０　（ＩＨ，ｍ
、　３−ＣＨ）　：３．１４−３．２５（２）１．　ｍ
、　２　ＣＨ２）　’　　３．３２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
　１０Ｈｚ。

６−ＣＨ）：　　３．３９（ｉＨ，ｄ、Ｊ　ｌ０Ｈｚ、
　　６−ＣＨ）：　　３．６９（３Ｈ，ｓ。

０ＣＨ３）　　。

（ｅ）５−（５−（３−メチル−１．４−オキサジアゾ
ール）イルフキヌクリジン−３−オン粉末４Ａ分子ふる
い（１，５ｇ）を含有する乾燥ＴＨＦ　（５Ｑ　ｍｌ）
中アセトアミドオキシム（５７０ｍｇ、７．７ミリモル
）の溶液を２０°で３０分間撹拌し、水素化ナトリウム
（８０％分散液２３０ｍｇ、　７．７　ミ！Ｊモル）を
添加した。混合液を１５分間還流まで加熱し、冷却し、
ＴＨＦ（１０ｍ、ｆ））中上記キヌクリジンケトエステ
ル（１，０８ｇ、５．９　ミＩＪモル）を添加した。そ
の溶液を２０°で１５分間、次に還流で１時間撹拌した
。

冷却混合液をハイフロにより濾過し、濾液を蒸発させ２
Ｍ炭酸カリウムとジクロロメタンに分配した。有機層を
乾燥し、蒸発させ１０％メタノール／酢酸酢酸エチル中
力リカロマトグラフィ処理することによって精製して異
性体Ａ（最初に溶離される）　　（１２７■）と異性体
Ｂ（１２５０ｇ）を得た。異性体Ａ（Ｒ”Ｓ”）を酢酸
エチル−エーテルで再結晶した。ｍ、ｐ、ｓｓ〜８６．
５°。

（測定値Ｃ５７，８２８６，２３Ｎ　２０．４１　Ｃ，
。Ｈ１３Ｎ３０゜の計算値Ｃ５７，９６Ｈ６，３２Ｎ　
２０．２１３％）　ｍｌｅ（ＣＩ）　２０８（！４＋Ｈ
”　）：　　７ｍａｘ　１７４０ｃｍ−’、　　δ（３
６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｊｌ！　３）１、８４−１．９６
　（ＩＨ，ｍ、　８−ＣＨ）　：　２．０８−２．１９
　（ＩＨ，ｍ、　８−ＣＨ）　：２、４３（３Ｈ，ｓ、
　ＣＨ３）　＋　２．８７（ＬＨ，ｑ、　Ｊ３Ｈｚ、　
４ＣＨ）　：　２．８９−３、００（ＩＨ，ｍ、　７−
ＣＨ）　：　３．０９−３．２０（ＬＨ，ｍ、　７−Ｃ
Ｈ）　：　３．３９（２）１．Ｓ、２−ＣＨ２）：　３
．４４（１）１．ｄｄ、　Ｊ１４Ｈｚおよび２Ｈｚ。

６−ＣＨ）　：　３．５２　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ１４Ｈ
ｚおよび６Ｈｚ、　６−Ｃ）ｌ）　：３．６０−３．６
４　（ＬＨ，ｍ、　５−ＣＨ）。

異性体Ｂ　（Ｒ”Ｒ”）を　酢酸エチルで再結晶したｍ
、２．９４〜９５°。（測定値Ｃ５８，０４Ｈ６，２８
Ｎ　２０．５０　　Ｃ＋ｏＨ＋３ＮＪ２の計算値Ｃ５７
−９６８６，３２Ｎ２０．２８％）　　ｍｌｅ　（ＣＩ
）　２０８　（Ｍ−ＨＨ＝　）：　ｒｍａｘ１７４０：
　　　δ　（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：　　　２．
０８−２．２４　＜２８．ｍ。

８　ＣＨ２）　’　２．３６（３）１．　ｓ、　Ｃ）１
３）　’２．７８（ＬＨ９Ｑ、　Ｊ３Ｈｚ、　４　ＣＨ
）　’２、９５−３．１０　（２Ｈ，ｒｎ、　７−ＣＨ
２）　：３．３２−３．３８　（１）１．　ｍ、　６−
ＣＨ）　：３、３９　（１）１．　ｄ、　Ｊ１９Ｈｚ、
　２−ＣＨ）　：　３．４６−３．５１　（ＬＨ，ｍ。

６〜Ｃ）ｌ）　：　３．５１　（ＩＨ，、ｄ、　Ｊ１９
）１ｚ、　２−ＣＨ）　：　　３．６６−３．７２（ｌ
　Ｈ，ｍ、　５−ＣＨ）　　。

またこの製造に必要とされる中間体メチル５−オキソキ
ヌクリジン−３−カルボキシレートを次の順序によって
合成した。

（ａ）Ｎ、Ｎ−ジメチル４−メトキシカルボニルピリジ
ン３−カルボキシアミド 水素化ナトリウム（８０％分散液６．６ｇ、０．２２モ
ル）をヘキサンで洗浄し、窒素下で乾燥テトラヒドロフ
ラン（５００ｍりに懸濁し、固体ピリジン−３，４−ジ
カルボン酸４−メチルエステル（３６，２ｇ、０．２０
モル、Ｊ、　Ｃ，Ｓ、パーキンＩ　　（１９８１年）３
０１２頁の方法によって製造）を消却した。その混合液
を２５゛で１時間、次に還流下で３０分間撹拌して冷却
した。塩化チオニル＜１６．０　ｍｌ、　０．２２モル
）を添加し２５°で１時間さらに７０°で３０分間撹拌
を続けた。その溶液を冷却し、ジエチルアミン（４３，
８ｇ。

０．６０モル）を添加した。−晩放首した後２Ｍ炭酸カ
リウムを添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。

有機層を蒸発させてエステルアミドを橙色油として得（
４４，７ｇ）精製せずに次の段階で使用した。ｍｌｅ　
　（ＣＩ　）　　２３７゜＜Ｍ十Ｈ−”）　　：δ（Ｃ
ＤＣＬ）　１．０８および１．３０　（各々３Ｈ。

ｔ、　Ｊ７１１ｚ、　２χＣ）１２ＣＬ）　：　３．１
３および３．６１（各々２Ｈ。

ｑ、　Ｊ７ｔｌｚ、　２　Ｘ　ＣＨ２ＣＨ３）　：　３
．９１　（３Ｈ，ｓ、　０ＣＨ３）　：　７．８２（１
）１゜ｄ、　Ｊ５Ｈｚ、　５−ＣＩ）　：　８．６１　
（ＩＮ、　ｓ、　２−Ｃｆ１）および８．７５（ＩＨ。

ｄ、　　Ｊ５）１ｚ、６−ロＨ）　。

（ｂ）Ｎ、Ｎ−ジエチル４−メトキシカルボニル−１−
メトキシカルボニルメチルピリジニウム−３−カルポキ
サミドフ゛ロミド 上記ピリジンエステルアミド（２３，６ｇ、　０．１０
モル）とメチルブロモアセテ−）（１５，３ｇ。

０．１０モル）をメタノール中還流下で２４時間加熱し
、溶媒を蒸発させた。水中残渣をジクロロメタンで洗浄
し、水層を蒸発乾固して所望のピリジニウム塩を得放置
時に結晶化した（３６．９ｇ＞。

ｍ、ｐ、　１３３〜１３４°　（分解）δ（ＤＭＳＯ）
　０．９５および１．１０（各々３１１．　ｔ、　Ｊ７
ｔｌｚ、　２　ｘ　ＣＨ２ＣＨ３）　：　３．３７およ
び３．３９（各々２ｔｌ、ｑ、Ｊ７ｔ（ｚ、　２　ｘ　
ＣＨ２Ｃｌ、）：　３．７０および３．８４（各々３Ｈ
，ｓ、　２　ｘ　ＤＣ）１３）　：５．６７（２Ｈ，ｓ
、　ＣＨ２Ｃ［］２）　’８．５６　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ
６Ｈｚ、　５−Ｃ）ｌ）　：　９．２０　（１）１．　
ｄ、　Ｊ６ｆｌｚ、　６−Ｃ）り　：９、３１　（ＩＨ
，ｓ、　２−ＣＨ）　　。

（Ｃ）シスＮ、　　Ｎジエチル４−メトキシカルボニル
−１−メトキシカルボニルメチルピペリジン−３−カル
ボキサミド 上記粗ピリジニウム塩（３６，０ｇ、０．０９３モル）
をラネーニッケル／メタノール（２００ｍｌ）で処理し
てイオウ含有不純物を除去し濾過した。

濾液を酸化白金上５Ｑｐｓｉおよび５０°で吸収が終わ
るまで（７２時間）水素添加した。溶液をハイフロによ
り濾過し蒸発させ２Ｍ炭酸カリウムおよびジクロロメタ
ンに分配した。有機層からの残渣を３％メタノール／ジ
クロロメタン中クシリカクロマトグラフィ処理して所望
のピペリジン（９，０ｇ）を油として得た。ｍ／ｅ　（
ＣＩ）　３１５（ＬＩ＋Ｈ−）δ（ＣＤＣｊ７３）　１
．０９および１−２２（各々３ｆｌ、　ｔ、　Ｊ７）１
ｚ、　２　ｘｃｌ１２ｃｌｉ３）：　１．９２−２．０
１（ｌＨ，ｍ、５−ＣＨａｘ）：　２，２５−２．３４
（ＩＨ，ｍ、　５−ＣＨｅｑ）　：２．６０−２．６６
　（２Ｎ、　ｍ、　４−Ｃ）ｌ、　６−Ｃ）Ｉ）　：２
．７５（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ４Ｈｚ、　１１Ｈｚ、　３−
Ｃ）Ｉ）　：　２．８４−２．９０　（１）１．　ｍ、
　６−ＣＨ）　：２、９９　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ８Ｈｚ
、　１１Ｈｚ、　２−Ｃ）ｆ　ａｘ）　：　　３．１６
−３．２１　（ＩＨ。

ｍ、　２−ＣＨ，ｅｑ）　’　　３．２８−３．４３　
（６）１．　ｍ、　　２　Ｘ　ＣＨ２Ｃ）Ｉ−、（”Ｌ
ＣＬ）および３．６６および３．７０　　（各々３）！
、ｓ、２　Ｘ　ＯＣＨ：ｌ）。

（ｄ）メチル５−オキソキヌクリジン−３−カルボキシ
レート 乾燥トルエン（７０ｍｌ）中融解カリウム（２，６３ｇ
、６７．５モル）の懸濁液を油浴中ヒルシュベルブ撹拌
機で激しく撹拌しながら１２０゜で加熱し、メタノール
（３，０＋ｎｊ’、７３ミリモル）を滴加した。３０分
後浴温を１４０°に上げトルエン（２０ｍ＋ｉ’）中上
記ピペリジン（８，５ｇ、２７．０モル）を１５分にわ
たって滴加した。加熱し、撹拌を２時間続けた後、混合
液を氷で冷却し、濃塩酸（１００ｍｌ＞を添加した。ト
ルエン層を分離し、さらに塩酸（６０ｍｆ）で洗浄し合
わせた酸層を還元下で１６時間加熱した。冷却溶液をト
ルエン共沸混合物を用いて蒸発乾固した後残渣をメタノ
ール（４００ｍｆ）にＱＪさせ、乾燥塩化水素を２時間
通過させた。その溶液を２５°で２日間撹拌し、濾過し
、蒸発させ、２Ｍ炭酸カリウムとジクロロメタンに分配
させた。有機層からの残渣を２％メタノール／ジクロロ
メタン中クシリカクロマトグラフィ処理して所望のケト
エステル＜４８８ｍｇ）を生成し、上記で示した経路に
よって得られたものとすべての点で一致した。

実施例３３ ５−［５−（３−メチル−１．４−オキサジアゾール）
−イルフキヌクリジン−３−オール０°でエタノール（
２０ｍ２）中４　Ｒ”　５　Ｓ”５−（５−（３−メチ
ル−１．４−オキサジアゾール）−イル〕キヌクリジン
ー３−オン（異性体Ａ、　４００ｍｇ、　１．９３ミリ
モル）を水素化ホウ素ナトリウム（１４６ｍｇ、　３．
８６ミリモル）を添加し、その溶液を１時間撹拌した。

２Ｍ塩酸で過剰の水素化ホウ素を消失させ、次にその溶
液を２Ｍ炭酸カリウムで塩基性にし生成物をジクロロメ
タンで抽出し、乾燥し、蒸発させた。１％メタノール／
ジシクロメタン中アルミナでのクロマトグラフィ処理は
２種のエピマーアルコールに分離しなかったが標記化合
物（２７０ｍｇ）を６４：３６混合物として得た。Ｈ，
Ｐ几、Ｃ９５Ｑ　ｍＭ！Ｊン酸塩０．２％トリエチルア
ミン、ｐＨ６，５−アセトニトリル９０：１０でスフエ
リソーブＣβによる保持時間６．６０．７．３７分、ｍ
、ｐ、ｌ１２〜１１４．５゜（測定値Ｃ５６，８７８７
，１０Ｎ　１９．５７　　Ｃｌ０Ｈ１ＳＮ３０２０、　
ｌＨ２Ｏの計算値Ｃ５６，９１８７，２６Ｎ　１９．９
１％）ｍ／ｅ　（ＣＩ）　２１０　（Ｍ＋Ｈ”　）：　
　νｍａｘ　３５００−２５００（ｂｒ）。

１５７５ｃｍ−’：　　δ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｊ
ｌ！３）：　１．３２−１．５０（ＬＨ。

ｍ、８−ＣＨ）：　１．６８−１．９８（２Ｈ，ｍ、８
−ＣＨおよびＤＨ）：２、２９２．３４　（ＬＨ，ｍ、
　４（Ｈ）　’　２．４０　（３Ｈ，ｓ、　［：Ｈ３）
　’２、６３−２．７６　（２Ｈ，ｍ、　？−ＣＨ２）
　’　２．８８−２．９７　（２Ｈ，ｍ、　２　ＣＨ。

６−ＣＨ）：　３．０５−３．２８（３Ｈ，ｍ、２−Ｃ
Ｈ，５−ＣＨ，６−ＣＨ）：４、０３−４．０９　（Ｉ
Ｈ，ｍ、　３−ＣＨ）。

出発キヌクリジンの４　Ｒ”　５　Ｒ”異性体（３８１
ｍｇ、１．８４ミリモル）を正確に同一の方法で処理し
て標記アルコール（２８４ｍｇ）、１５：８５混合物を
生成した。アセトニ）　ＩＪルー水８０：２０中スフエ
リソーブ−ＮＨ２によるＨＰＬＣ保持時間３．６７．４
．０４分。ｍ、ｐ、　１５０−１５５゜（測定値Ｃ５７
，２６Ｈ７，０４Ｎ　１９．７３　　Ｃ，。）Ｉ、Ｎ、
Ｏ□の計算値口５７．４０８７．２３　Ｎ　２０．０８
％）　ｍ／ｅ　（ＣＩ）２１０　　（！、Ｉ＋Ｈ−）：
　　　νｍａｘ　３５００−２５００（ｂｒ）、１５７
０ｃｍ−’：δ（３６０ＭＨｚ、　　ＣＤＣＲＪ　：　
１．５５−１．６４　（ＩＨ，ｍ、　８−Ｃ）Ｉ）　’
１、７５（、８４（ＩＨ，ｍ、　８−ＣＨ）　’　　２
．３８（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３）　’２、５４−２．５９
　（１）１．　　ｍ、　４−ＣＨ）　’　２．７：）−
２，８４（３Ｈ，ｍ、　７−ＣＨ２゜６（Ｈ）　：３．
１２３．４９　（５Ｈ，ｍ、　２−ＣＨ２，５−Ｃ）！
、　６−ＣＨ，ＯＨ）　：３、８８−３．９２　（ＬＨ
，ｍ、　３−［”Ｈ）。

実施例３４ ５−メチル−３−Ｃ５−（３−メチル−１，２゜４−オ
キサジアゾール）−イルフキヌクリジン（ａ）メチル５
−メチレンキヌクリジン−３−カルボキシレート 乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中メチルトリフェ
ニルホスホニウムヨーダイト（２，９７ｇ。

７、３５　ミ’Ｊモル）およびカリウムｔ−ブトキシド
（０，８３ｇ、７．３５モル）を還流下で１．５時間加
熱し、次に０°に冷却しテトラヒドロフラン（５ｍｆ）
中メチル５−オキソキヌクリジン−３−カルボキシレー
ト（実施例３２ｄ参照）（１，１７ｇ、６．３９モル）
を添加した。混合液を０°で１時間次に２０°で１時間
撹拌して２Ｍ炭酸カリウム溶液とジクロロメタンに分配
させた。有機層から得た物質を５％メタノール／ジクロ
ロメタン中クシリカクロマトグラフィ処理することによ
って精製して所望のメチレンキヌクリジンを無色のゴム
として得た（０．７４６ｇ）。

ｍ／ｅ　　１８１　（Ｍ−）：　　δ（３６０ＭＨｚ、
　ＣＤＣＲ３）　：　１．６０−１．６８（ＬＨ，ｍ、
８−ＣＨ）：　１．７８−１．８７（ＩＨ，［Ｉ＋、８
−ＣＨ）：２、７７−２．９２　（ＬＨ，ｍ、　７−Ｃ
）Ｉ）　：　２．８２−２．８５　（１）１．　ｍ、　
４−ＣＨ）　：３、００−３．１７　（２Ｈ，ｍ、　３
−Ｃｔ（、？−ＣＨ）　：　３．２６　（ＬＨ，ｄ、　
Ｊ１３Ｈｚ。

２−ＣＨ）　；　３．４３　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ１３Ｈ
ｚ、　５１１ｚ、　２−ＣＨ）　：　３．５６　（２Ｈ
。

Ｓ、　（ｒｃＨ２）　”　３．７５（３Ｈ，ｓ、　ＤＣ
）＋３）　：　４．８２（ＬＨ，ｓ、　Ｃ＝ＣＨ）およ
び５．１３　（１）１．　ｓ、　Ｃ＝ＣＨ）。

（ｂ）メチル５−メチルキヌクリジン−３−カルボキシ
レート メタノール（６０ｍｌ）中上記メチレンキヌクリジン（
７４５ｍｇ、４．１２ミリモル）を１０％パラジウム／
炭素（１００■）上で５Ｑｐｓｉおよび２５°で吸収が
終わるまで水素添加した。。シーライト濾過し、蒸発し
てメチルキヌクリジン（５７９ｍｇ）を２種のジアステ
レオ異性体として生成し、精製せずに次の段階で使用し
た。

ｍ／ｅ　　ＨＩ３　（Ｍ＝）：　　δ（３６０ＭＨｚ、
　ＣＤＣｌ１３）　　１．０４および１．０５（各々ｄ
、　Ｊ７Ｈ２，ＣＨ３）　：　１．３６−１．４５　（
ＬＨ。

ｍ、　８−ＣＨ）　１．５８−１．８５　（２Ｈ，ｍ、
　５−ＣＨ，８−Ｃ）ｌ）　：　１．９１−１．９５（
ＩＨ，ｍ、　４−ＣＨ）　：　２．１８−２．３１　（
ＩＨ，ｍ、　３−ＣＨ）　：　２．６６−３．３３（６
１（、ｍ、２−ＣＨ２，６−［：Ｈｚ、　７−ＣＨ２）
および３．７１および３．７２　（３Ｎ、各々ｓ、　０
ＣＨ３）。

（Ｃ）５−メチル−３−［：５−（３−メチル−１，２
゜４−オキサジアゾール）−イル〕キヌクリジン粉末４
Ａ分子ふるい（１，０ｇ）を含有する乾燥テトラヒドロ
フラン（３０ｍｌ）中アセトアミドオキンム（３０４ａ
＋ｇ、　４．１１ミリモル）の溶液を１時間撹拌し、水
素化す）　ＩＪウム（８０％分散液９９ｍｇ、４．１１
ミ’Ｊモル）を添加し、その混合液を還流下で１５時間
加熱した。２５°に冷却した後テトラヒドロフラン（９
ｍｉ’）中上記メチル５−メチルキヌクリジン−３−カ
ルボキシレート（５７５ｗｇ、３．１５ミリモル）を添
加し撹拌を２５°で３０分間還流下で４０分間続けた。

冷却溶液をシーライトにより濾過し、蒸発乾固し２Ｍ炭
酸カリウムとジクロロメタンと分配させた。有機層から
得た物質を２％メタノール／ジシクロメタン中アルミナ
でクロマトグラフィ処理して標記化合物（３４０■）を
毛管ｇ、ｃ、２５＋＋＋　ＢＰ　ＩＱ、１７０゛ＲＴ　
１１．０５．１１．１？　、１１．４０．１１８９分に
よって全４種のジアステレオ異性体比１６：４８　：　
１１：２５の混合物として生成した。その混合物をヒド
ロクロリドに転化したｍ、ｐ、１５２〜１５８°　（１
３０°で軟化）。（測定値Ｃ５２，９８７，３Ｎ　１６
．３Ｃ＋＋Ｈ＋ｔＮ３０．ＨＣｌ０．４５　Ｈ２Ｏの計
算値Ｃ５２，５８７，６Ｎ　１６．７％）　、　ｍ／ｅ
　２０？　（Ｍ＝、遊離塩基）：δ（３６０ＭＨｚ、　
Ｄ２０）０．６２．１．０８１．２０．１．２３（３Ｈ
，各々ｄ、　Ｊ７Ｈｚ、　！ｒＣＨ：＋）　’　１．９
１−１．９６　（１Ｎ、　ｍ、　８−Ｃ）Ｉ）　：　２
．０５−２．２３　（ＬＨ，ｍ、　８−ＣＨ）　：　２
．４１−２．５０　（２８，ｍ、　４−Ｃ）！、　５−
ＣＨ）　：２、４２　（３Ｈ，ｓ、　Ａｒ　ＣＨ３）　
：　２：　８２−２．９６（１）１．　ｍ、　３−ＣＨ
）　：３．３１３、４５　（２Ｈ，ｍ、　７−ＣＨ２）
および３．５９−４．０８　（４Ｈ，ｍ、２−ＣＨ２゜
６−ＣＨ２）。

実施例３５ ５−　［：５−（３−メチル−１．４−オキサジアゾー
ル）−イル〕キヌクリジンー３−カルボン酸ヒドロクロ
リド （ａ）３−（１，３−ジチアン−２−イリデン）−５−
［５−＜３−メチル−１．４−オキサジアゾール）−イ
ル〕キヌクリジン ｎ−ブチルリチウム（１，５Ｍ溶液５．５ｍβ、８．２
９ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン中２−トリメチ
ルシリル−１，３−ジチアン（１，５９ｇ、８．２９　
ミＩＪモル）の撹拌溶液に一３０°で窒素下で添加した
。１時間後テトラヒドロフラン（１０ｍｎ）中ジアステ
レオ異性体の混合物として５−［５−（３−メチル−１
．４−オキサジアゾール）−イルフキヌクリジン−３−
オン（実施例３２参照）（１，５６ｇ、７．５４ミリモ
ル）を添加し一３０°で２０分後その溶液を１時間２５
°に暖めておいた。水（２０ｍｌを添加しジクロロメタ
ンで３回抽出した。有機抽出液から得た物質を５％メタ
ノール／酢酢酸エチルクシリカクロマトグラフィ処理し
てジアステレオ異性体１種（“Ａ”）の純粋な生成物（
８０ｍｇ）と他種のジアステレオ異性体を混合物（７１
２：ｎｇ）として生成した。ジアステレオ異性体Ａ（純
粋）はｍ／ｅ　３０９　　（Ｍ＝　）を有した。

δ（ＣＤＣｌ　３）　１．４８−１．５７　（ＬＨ，ｍ
、　８　Ｃ）Ｉ）　’　１．７２−１．８１（１）１．
　ｍ、　８−ＣＨ）　：　２．１５−２．２２　（２Ｈ
，クインテー／ト、　Ｊ６ｆｌｚ。

Ｓｔ’）Ｉ２Ｃ）１２）　：　２．４１（３）１．　Ｓ
、　［’Ｌ）　＝　２．７７−３．０５　（７）１．　
ｍ。

４−Ｃ）Ｉ、　？−ＣＨ２，２Ｘ　５ＣＨ２）’　２．
２４３．３１（ＬＨ，ｍ、６−ＣＨ）’３、３７−３．
４３（１）！、ｍ、　６　ＣＨ）　’　３．５６（２Ｈ
，ｓ、　２−ＣＨ２）および３、５５−３．５８　（Ｉ
Ｈ，ｍ、　５−ＣＨ）。

（ｂ）メチル５−　Ｃ３−（３−メチル−１．４−オキ
サジアゾール）−イルフキヌクリジン−３−カルボキシ
レート 塩化水Ｓ　（１０ｍ１７）で飽和したメタノール中上記
ジチアン（８８ｍｇ、０．２８　ミＩＪモル）の溶液を
２５゛で２４時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。

２Ｍ炭酸カリウム中の残渣をジクロロメタンで抽出した
。有機抽出液からの残渣を５％メタノール／ジシクロメ
タン中シリカでクロマトグラフィ処理してエステルをジ
アステレオ異性体の混合物として得た（４５ｍｇ）。〔
測定値ＣＩ−貫量スベクトルＭ−Ｈ−２５０、１１９２
、Ｃ，２Ｈ１６Ｎ３０３の計算値Ｍ−Ｈ−２５０、１１
９２、ｍ／ｅ　　（ＣＩ）　　２５１　　（Ｍ”　　）
　　］δ１．４３−１．５１　（ＩＨ，ｍ、８−ＣＨ）
：　　１．６８−１．８１　（ＩＨ，ｍ、８−Ｃ）ｌ）
：２．４０，２．４１［３Ｈ，２ｘ　ｓ、Ａｒ　ＣＨ３
）：　２．５７−２．６２（ＬＨ，ｍ。

４（Ｈ）　：　　２．７０−２．９３　（４Ｈ，ｍ、　
３−ＣＨ，５−ＣＨ，７−ＣＨ２）　’３、１３−３．
４１　（４Ｈ，ｍ、　２−ＣＬ、　６　ＣＨ２）　：　
３．７４．３．７６　（３Ｈ。

２ＸＳ、０ＣＨ３）　　ｃ （Ｃ）５−こ５　（３−メチル−１．４−オキサジアゾ
ール）−イル〕キヌクリジンー３−カルボン酸塩酸塩 上記エステルを２５°で２４時間６Ｍ塩酸で処理した後
蒸発乾固して標記化合物をジアステレオ異性体の混合物
として得た。

実施例３６ ５−　（５−（３−メチル−１．４−オキサジアゾール
）−イル〕キヌクリジンー２−カルボン酸塩酸塩 （ａ）メチル−５−メトキシメチレンキヌクリジン−２
−カルボキシレート ２０°でｎ−ブチルリチウム（１，５Ｍ溶液１３．６７
ｍＩ！、２０．５ミリモル）を窒素下でエーテル（１５
０ｍｌ）中に撹拌したメトキシメチルトリフェニルホス
ホニウムクロリド（７ｇ、２０．５ミリモル）の懸濁液
に添加した。２時間後、混合液を−３５゜に冷却し、エ
ーテル（２０ｍ！り中メチル５−オキソキヌクリジン−
２−カルボキシレート　（３ｇ１１６．４ミリモル、Ｚ
ｈｕｒ、　０ｂｓｈｃｈｅｉ、Ｋｈｉｍ、　（１９５Ｑ
年）に記載される通り製造した。Ｃｈｅ＋ｒ＋、　Ａｂ
ｓ、　（１９６０年）第５４巻、２４７２３頁参照）の
溶液を添加した。混合液を１時間にわたって２０’に暖
め次にこの温度で１６時間撹拌した。沈殿したトリフェ
ニルホスフィンオキシトを濾去しエーテルを蒸発させ油
を３％メタノール／ジクロロメタン中クシリカクロマト
グラフィ処理して標記化合物（’２．０５　ｇ）を異性
体の混合物として生成した。

ｍ／ｅ　　２１１　＜Ｍ”＞：δ（３６０ＭＨｚ、　Ｃ
ＤＣｌ　３）　１．２２．０（４Ｈ，ｍ、２　ｘ　Ｃ）
１２）：　２．１８−２．３４（ＬＨ，ｍ、　４−ＣＨ
）：　２．５−３、４（５Ｈ，ｍ、　２　Ｘ　ＮＣＨ２
およびＮＣＨ）　：　３．５０−３．５６（３）！、　
ｍ、　ＤＣＨａ）　：　３．７８−３．１３２　（３Ｈ
，ｍ、　Ｃ０２ＣＨｓ）および５、７３−５．８３　（
ＩＨ，ｍ、　Ｃ）ｌ　）。

Ｃｂ）メチル５−ホルミルキヌクリジン−２−カルボキ
シレート クロロホルム（５０［１１り中上記エノールーエーテル
（３，６ｇ）を２０°で過塩素酸（４０ｍｌ）で３時間
処理した。クロロホルム層を捨てジクロロメタン（５０
ｍ、ｆ’）に置き換えた。水（５０＋＋＋ｊｌり次に固
体の炭酸ナトリウムをｐＨが９．５になるまで混合物に
注意深く添加した。有機相を蒸発させて所望のアルデヒ
ドを得た（２．７６ｇ）。〔測定値（高分解能質量スペ
クトル’）　Ｍ−＝１９７．１０５７Ｃ，Ｏ）Ｉ、、Ｎ
Ｏ３の計算値Ｍ”　＝１９７．１０５２　３δ（［：Ｄ
Ｃ！ｚ、３６ＯＮＩＨｚ）　１．５−２．６（５Ｈ，ｍ
、２　ｘ　ＣＨ２および４（Ｈ）’　２．８３．６（６
Ｈ，ｍ、２　ｘ　ＮＣ）１２．２−ＣＨおよび５−ＣＨ
）　：３．７１−３．８１　（３Ｈ，ｍ、　ＯＣＨ３）
および９．７５−９．８１（ＩＨ，ｍ、Ｃ）１０　）。

（Ｃ）メチル５−　［５−（３−メチル−１．４−オキ
サジアゾール）イルフキヌクリジン−２−カルボキシレ
ート １５°で１Ｍ硫酸（５ｍｌ、５ミリモル）中の上記アル
デヒド（１，１８ｇ、６ミリモル）を１５分にわたって
消却した過マンガン酸カリウム水溶液（０，１Ｍ溶液４
０ｍ！、４ミリモル）で処理した。全部で１時間後反応
混合液をハイフロにより濾過し、得られた水溶液を１６
時間にわたって凍結乾燥した。得られた粉末を塩化チオ
ニル（２０ｎ＋１）中で還流下で３時間加熱し、次いで
蒸発乾固した。トルエンを添加した後再蒸発させてゴム
を得、ジメチルホルムアミド（１０ｍｊ７）に溶解し、
それにアセトアミドオキシム（３７０ｍｇ、５ミリモル
）を添加した。６０゛で１時間そして１２０°で１６時
間後反応混合液を再び蒸発乾固し、残渣をジクロロメタ
ンと水に分配し、それに過剰の炭酸カリウムを添加した
。有機層から分離した物質を５％メタノール／ジクロロ
メタン中クシリカクロマトグラフィ処理することによっ
て精製してオキサジアゾールを異性体の混合物（１４０
ｍｇ）として生成した。〔測定値（高分解能質量スペク
トル）　Ｍ”−＝２５１．１２６８　　Ｃ，２８，７Ｎ
３０３の計算値Ｍ＝　＝２５１．１２７０　） δ（ＣＤＣｊ’　３，３６０Ｍ）ｌｚ）　１．２５−２
．０９　（４Ｈ，ｍ、　２　Ｘ　Ｃ）１２）　’２、２
８−２．５４　（４Ｈ，ｍ、　ＣＨ３および４−ＣＨ）
　：　２．９０−３．６９（５）１．ｍ、２ｘ　ＮＣＨ
２，２−ＣＨおよび５−ＣＨ）および３、７７−３．８
２　（３Ｈ，ｍ、　ＯＣＨ３）　　。

（ｄ）５−（５−（３−メチル−１．４−オキサジアゾ
ール）−イルクキヌクリジン−２−カルボン酸塩酸塩 上記エステルの全てを２５゛で１６時間６Ｎ−塩酸で処
理して標記化合物をジアステレオマーの混合物として得
た。

実施例３７ ５−［５−（３−アミノ−１．４−オキサジアゾール）
−イルクキヌクリジン−３−オールシュウ酸水素塩 （ａ）５−［５−（３−アミノ−１．４−オキサジアゾ
ール）−イル〕キヌクリジンー３−オンエタノール（５
０ｍｌ）中ヒドロキシグアニジンヘミスルフェート半水
化物（１，１５ｇ、８．ロアミリモル）と粉末４Ａ分子
ふるい（５ｇ）の懸濁液を１時間撹拌した後、ナトリウ
ム（０゜３８ｇ、１６、７　ミＩＪモル）を添加し、そ
の混合液を還流下で２０分間加熱して冷却した。エタノ
ール（１５ｍｌ）中メチル５−オキソキヌクリジン−３
−カルボキシレート　（１，２２ｇ、　６．６７ミリモ
ル）（実施例３２参照）の溶液を添加し２５°で３０分
間、還流下で３０分間撹拌し、水浴で再冷却した。酢酸
（０，５＋ｎｊ７）を添加し、溶液をハイフロにより濾
過した。濾液を水性炭酸カリウムで塩基性にし、蒸発乾
固した。残渣をエタノールで抽出し、溶媒を除去した。

得られた物質を１０％メタノール／ジクロロメタン中シ
リカでクロマトグラフィ処理してアミノオキサジアゾー
ル（１０７ｍｇ）をジアステレオ異性体の３：１混合物
として生成した。〔測定値（ＣＩ−高分解能質量スペク
トル）、（Ｍ−Ｈ）−＝　２０７°　０８６９　　口、
Ｈ１ｌＮ４０□の計算値（〜ｆ−Ｈ）−＝　２０７．０
８８２］δ（ＣＤＣｌ　３）　　２．０８−２．１４（
２８，ｍ、８−ＣＨ２）：　　２．７６−２．７９およ
び２．８４−２．８７　（１）１．　各々ｍ、　２種の
ジアステレオ異性体の４（Ｈ’　２．９３−３．０８　
（２Ｈ，ｍ、　７　ＣＨ２）　’３、２５−３−３２　
（１）１．　ｍ、　６−ＣＨ）　＝３．３６−３．５２
　（３Ｈ，ｍ、　２−ＣＨ２゜６−ＣＨ）　：　３．５
６−３．６２　（１）１．　ｍ、　５−ＣＨ）　：　４
．２９−４．４６　（２Ｈ。

ｂｒ、　ＮＨ，）　　。

（ｂ）５−Ｃ５−（３−アミノ−１．４−オキサジアゾ
ール）−イルフキヌクリジン−３−オールシュウ酸水素
塩 エタノール（５ｍｌ＞中上記キヌクリジン（１００ａｇ
、０．４８ミリモル）を水素化ホウ素ナトリウム（２５
ｍｇ、　０．６６ミリモル）で４０分間２５°で処理し
た。２Ｍ塩酸を消却することによって過剰の水素化ホウ
素を消失させ、次にその溶液を２〜・１炭酸カリウムで
塩基性にし、蒸発乾固した。残渣を沸騰エタノールで２
回抽出し、抽出液を濾過し蒸発させた。得られた物質を
５％メタノール／ジシクロメタン中アルミナでクロマト
グラフィ処理して所望のアルコールを全４種のジアステ
レオ異性体の混合物として生成した（６５ｍｇ）。

シュウ酸水素塩としての特徴を有した。ｍ、ｐ、４８〜
５５°。〔測定値ｍ／ｅ　（ＣＭ）、　　（Ｍ−Ｈ）−
＝２０９、１０３４　　Ｃ９Ｈ１３？１４０゜の計算値
（Ｍ−Ｈ）−＝２０９、１０３９　：］　δ（［１，０
）　：　１．８１−２．００　（２Ｈ，ｍ、　８−ＣＨ
２）　：２、６５−２．７４　（１）１．　ｍ、　４−
Ｃ）Ｉ）　：　３．１４−３．４１（２Ｈ，ｍ、　７−
ＣＨ，）　：３、６５−３．８４　（４Ｈ，ｍ、　２−
ＣＨ２，６−ＣＨ２）　’　　４．０１−４．１９　＜
ＬＨ。

ｍ、　５−Ｃ）Ｉ）　：　５．４２−５．５１　（ｉｌ
ｌ、　ｍ、　３−ＣＭ）。

実施例３８ 錠剤の調製 次の化合物を各々１．０．２．０．２５．０．２６，０
．５０．０．１００．０ｍｇを含有する錠剤を以下に例
示される通り調製した。

３（５−（３−アミノ−１．４−オキサジアゾール）−
イル）キヌクリジン５− （５−（３−アミノ−１．４−オキサジアゾール）−イ
ル）キヌクリジン−３−オール１−メチル−３−［５−
（３−アミノ−１，２゜４−オキサジアゾール−イル〕
ピロリジン３−　（５−（３−アミノ−１．４−オキサ
ジアゾール）−イルヨー１−アザビシクロ〔２゜２．１
〕ヘプタン 有効化合物１〜２５ｍｇを含有する服用量表用量−Ｉｎ
ｇ 有効化合物　　　　　　　　　１．０　　２．０　２５
．０微晶性セルロース　　　　　４９．２５　４８．７
５　３７．２５加工食品コーンスターチ　　４９．２５
　４８．７５　３７．２５ステアリン酸マグネシウム　
０．５０　０．５０　０．５０有効化合物２６〜１００
ｍｇを含有する服用量表用量−ｍｇ 有効化合物　　　　　　　　２６．０　５０．０　１０
０．０微晶性セルロース　　　　　５２．０　１００．
０　２００．０加工食品コーンスターチ　　２．２１　
４．２５　８．５ステアリン酸マグネシウム　０．３９
　０．７５　１．５有効化合物、ラクトース、一部のコ
ーンスターチの全部を混合し、１０％コーンスターチペ
ーストに造粒した。得られた顆粒をふるいにかけ乾燥し
、残りのコーンスターチとステアリン酸マグネシウ今と
混和した。次に得られた顆粒を錠剤１個につき有効成分
１．０　ｍｇ、　２．０　ｍｇ、　２５．０　ｍｇ。

２６、０　ｍｇ、５０．０　ｍｇ、　１００．０　ｍｇ
を含有する錠剤に圧縮した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、環炭素原子の一つが非芳香族アザ環式またはアザ二
   環式環系で置換され、もう一方の環炭素原子が低脂肪親
   和性の置換基で置換されたオキサジアゾール化合物また
   はその塩。 ２、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） またはその薬学的に許容される塩を有する特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 （式中Ｒ＾１は非芳香族アザ環式またはアザ二環式環系
   を表わし、Ｒ＾２は低脂肪親和性の置換基を表わす。）
   。 ３、アザ二環式環系が任意によりメチルまたはヒドロキ
   シで置換されたピロリジン、キヌクリジンまたは１−ア
   ザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン環である特許請求の
   範囲第１項又は第２項に記載の化合物。 ４、低脂肪親和性の置換基が水素、メチル、アミノ、メ
   トキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである特許
   請求の範囲第１〜３項のいずれか一項に記載の化合物。 ５、Ｒ＾２がアミノを表わす特許請求の範囲第２項記載
   の化合物。 ６、３−〔５−（３−アミノ−１，２，４−オキサジア
   ゾール）−イル〕キヌクリジン、 ５−〔５−（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾー
   ル）−イル〕キヌクリジン−３−オール、 １−メチル−３−〔５−（３−アミノ−１，２，４−オ
   キサジアゾール）−イル〕ピロリジン、または ３−〔５−（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾー
   ル）−イル〕−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ
   ン である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ７、薬学的に許容される担体および特許請求の範囲第１
   〜第６項のいずれかに記載の化合物を包含している医薬
   組成物。 ８、さらに末梢コリン作働拮抗物質を包含している特許
   請求の範囲第７項記載の薬学組成物。 ９、神経性および精神障害の治療用薬物の製造のための
   特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の化合物の
   用途。 １０、式Ｒ＾ａＣＯ＿２Ｈで表わされるカルボン酸の反
   応性誘導体を式（IIIＡ）あるいは（IIIＢ）のいずれか
   またはその塩と反応させることを特徴とする特許請求の
   範囲第１項記載の化合物の製造方法： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIＡ）▲数式、
   化学式、表等があります▼（IIIＢ） （式中Ｒ＾ａおよびＲ＾ｂの一つが非芳香族アザ環式ま
   たはアザ二環式環系でありもう一方が低脂肪親和性基で
   ある。）。 １１、ａ）式（IV）Ｒ＾ａ−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ＾ｂ）Ｎ
   （ＣＨ＿３）＿２で表わされる化合物をヒドロキシルア
   ミンと反応させ、 ｂ）オキサジアゾリンを酸化剤で酸化し、 ｃ）非脂肪親和性置換基がアミノである場合、式（III
   Ａ）の化合物をシアノジエンハロゲ ン化物と反応させ、 ｄ）非脂肪親和性置換基が（Ｃ＿１＿〜＿３）アルコキ
   シカルボニルである場合、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を亜硝酸と反応させ、 ｅ）所望の生成物が１，３，４−オキサジアゾールであ
   る場合、式Ｒ＾ａ．ＣＯ．ＮＨ．ＮＨ．ＣＯ．Ｒ＾ｂで
   表わされる化合物を脱水剤と上昇温度で反応させること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造
   方法。 １２、式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ＾ｘはＨを表わし、Ｒ＾ｙはヒドロキシを表わ
   すかあるいはＲ＾ｘおよびＲ＾ｙは共に酸素を表わす。 ） で表わされる中間体またはその反応性誘導体。 １３、式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｘはハロゲンを表わす。） で表わされる化合物を環化することを特徴とする特許請
   求の範囲第１２項記載の化合物の製造方法。