JPH0784466B2 - 老年痴呆の治療に有用なオキサジアゾ−ル類 - Google Patents

老年痴呆の治療に有用なオキサジアゾ−ル類

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JPH0784466B2
JPH0784466B2 JP62071952A JP7195287A JPH0784466B2 JP H0784466 B2 JPH0784466 B2 JP H0784466B2 JP 62071952 A JP62071952 A JP 62071952A JP 7195287 A JP7195287 A JP 7195287A JP H0784466 B2 JPH0784466 B2 JP H0784466B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は中枢ムスカリン様アセチルコリン受容体を刺激
し、それ故臨床上の発現がコリン作働ニューロンの特異
的集団によるものである神経性および精神病の治療に有
用であることができるオキサジアゾール化合物に関する
ものである。かかる疾病は初老期および老年痴呆（各ア
ルツハイマー病およびアルツハイマータイプの老年痴呆
としても知られる）、ハンチントン舞踏病、晩発性運動
障害、運動亢進症、躁病およびツーレット症候群を包含
する。また本発明の化合物は有用な鎮痛剤でありそれ故
リウマチ、関節炎および末期病のような重い疼痛症状の
治療に有用である。
最も一般的な痴呆病であるアルツハイマー病は記憶、注
意、言語および視覚能力を包含する認識機能の著しい欠
損が特徴である緩慢な進行性の神経性障害である。いく
つかの中枢神経伝達物質系における異常がアルツハイマ
ー病で実証されている（P.ダビエス.Med.Res.Rev.1983
年第３巻221〜236頁参照）が最も一致した神経化学的欠
落はコリンアセチルトランスフェラーゼ作用、アセチル
コリンエステラーゼ作用およびアセチルコリン合成のよ
うな新皮質および海馬における前シナップスコリン作働
標識にある（P.J.ホワイトハウス等CRC Crit Rev.Clin.
Neurobiol.1985年第１巻319〜339頁）。しかしながらシ
ナプス後方に位置するムスカリン様アセチルコリン受容
体部位は一般にアルツハイマー病の患者に残されてい
る。それ故かかる部位を直接刺激することができる直接
作用ムスカリン様アゴニストはコリン作働機能障害に関
連したアルツハイマー病および他の疾病のコリン作働欠
損を逆転させるのに有益であるはずである。しかしなが
らアセチルコリンそのものを包含するほとんどのムスカ
リン様アゴニストは抹消（例えば経口）投与後臨床上重
要な範囲まで血液−脳障壁を浸透することができない第
四級アンモニウム化合物である。かかる薬剤は所望の中
枢部位を刺激することができないがその代わり抹消に位
置されるムスカリン様アセチルコリン受容体を除いて仲
介される望ましくない副作用を誘発する。
本発明の化合物は効能あるムスカリン様アゴニストであ
り、CNS透過率と両立する生理化学特性（脂肪親和性お
よびpKa）を有する第二あるいは第三アミンのいずれか
であって、上記で論じた神経変性障害に関係する中枢部
位を刺激することができる。
本発明は環炭素原子の一つが非芳香族アザ環式またはア
ザ二環式環系で置換され、もう一方の環炭素が低脂肪親
和性置換基で置換されたオキサジアゾールまたはその塩
を提供する。
本発明の新規な化合物は構造式（II） （式中、R1は次の非芳香族アザ環式又はアザ二環式環
系： （式中破線は任意の化学結合を表し、置換基R3及びR4は
独立に水素、C1〜C4アルキル、ハロ、C1〜C4アルコキ
シ、ヒドロキシ又はカルボキシを表し、或いはR3及びR4
が共にカルボニルを表し、R5は水素またはC1〜C4アルキ
ルを表わす。）を表し、R2は次の低脂肪親和性の置換
基：水素、ハロゲン、−CF3、−OR7、−N(R7)2、−NHOR
7、−NHNH2、−CN、COR8、C2〜C5アルケニル、C2〜C5ア
ルキニル、C1〜C2アルキルまたは、−OR7、−N(R7)2、
−SR7、−CO2R7、−CON(R7)2若しくはハロゲンで置換さ
れたC1〜C2アルキルを表し、ここでR7は水素又はC1〜C2
でありR8は−OR7、NH2またはNHRを表す。）またはその
塩によって表わすことができる。
アザ環式またはアザ二環式環系の窒素原子が孤立電子対
を有することは認められることである。
R3基は水素またはメチルでありR4は水素、メチルまたは
ヒドロキシであることが適当である。R3およびR4の一つ
あるいは両方とも水素であることが適当である。
R5基は水素またはメチルを表わすことが好ましい。
アザ二環式環系はピロリジン、キヌクリジンまたは１−
アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン環であることが適当で
ある。好適なアザ二環式環系は構造 （特にR3は水素、メチルまたはヒドロキシを表わす。）
で表わされるキヌクリジンである。
“低脂肪親和性”なる言葉は基のレッカーｆ値（疎水性
フラグメント定数;R.F.レッカー、“ザハイドロホビッ
クフラグメントコンスタント”エルセビア1977年参照）
が1.5以上でないことを示すことを意味する。例えばメ
チル基は0.7でありエチル基は1.26である。実際に我々
はプロピル置換基がアゴニスト（agonist）よりむしろ
拮抗物質（antagonist）である化合物を生じることを見
い出した。
式（II）においてR2で表される置換基は水素、ハロゲ
ン、−CF3、−OR7、−NHR7、−NHNH2、−CN、−COR8、C
2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニル、C1〜C2アルキル
または、−OR7、−NHR7、−SR7、−CO2R7、CON(R7)2若
しくはハロゲンで置換されたC1〜C2アルキルであること
が好ましい。置換基R2は水素、メチル、アミノ、メトキ
シカルボニルおよびエトキシカルボニルであることが特
に有用である。
R2基はアミノであることが好ましい。
本明細書中で使用される“アルキル”または“アルコキ
シ”なる用語はアルキル基が３個以上の炭素を有し、直
鎖アルキル、分枝鎖アルキルまたはシクロアルキルを意
味する。“アルケニル”および“アルキニル”なる用語
は直鎖および分枝鎖を包含する。“ハロ”または“ハロ
ゲン”なる用語はフルオロ、クロロまたはブロモを意味
する。
本発明のほとんどの化合物は少なくとも１個、しばしば
１個以上の不斉中心を有し、それ故鏡像異性体およびジ
アステレオ異性体の両方として存在することができる。
さらにいくつかはエキソおよびエンド異性体として存在
する。本発明がかかる異性体およびその混合物をすべて
包含することは理解されるべきである。
また新規化合物の塩も本発明の範囲に包含される。薬剤
に使用する化合物の塩は無毒性の薬学的に許容される塩
であることは認められることである。しかしながら他の
塩は本発明の化合物またはその無毒性の薬学的に許容さ
れる塩の製造の場合に有用であることができる。例えば
酸付加塩は化合物の溶液を塩酸、フマル酸、マレイン
酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸およびリ
ン酸のような薬学的に許容される無毒性塩の溶液と混合
することによって生成することができる。新規化合物が
カルボン酸基を有する場合、本発明はまたその塩好まし
くはその無毒性の薬学的に許容される塩例えばそのナト
リウム、カリウムおよびカルシウム塩が予期される。
本発明の化合物を用いた治療方法は新規な化合物の１種
以上の有効量を治療を必要としている患者に投与するこ
とによってアルツハイマー病アルツハイマータイプの老
年痴呆、ハンチントン舞踏病、晩発生運動障害、運転亢
進症、躁病またはツーレット症候群を治療する方法を包
含する。
それ故本発明はまた本発明の化合物および薬学的に許容
される担体を包含している、中枢ムスカリン様アセチル
コリン受容体を刺激するための薬学的に許容される組成
物を提供する。
抹消で仲介される望ましくない副作用を減少するために
抹消で作用する拮抗物質（または抗ムスカリン剤）を組
成物に混合させることが有利である。従って本発明の化
合物はＮ−メチルスコポラミン、Ｎ−メチルアトロピン
プロパンテリン、メタンテリンまたはグリコピロレート
のような抹消コリン作働拮抗物質と共に投与することが
好ましい。
本発明の化合物は日用量約0.01〜10mg/体重1kg、好まし
くは約0.1〜1mg/kgで経口的、非経口的または直腸に投
与することができ１日に１〜４回の用法で投与してよ
い。コリン作働拮抗物質を投与する場合通常の服用量で
混合させる。
本発明の薬学処方は好適には経口、非経口または直腸投
与として錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌
非経口液剤または懸濁液剤、または坐薬のような単位用
量形態にある。錠剤のような固体組成物を調製するため
には主要有効成分を薬学担体例えばコーンスターチ、ラ
クトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステア
リン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウ
ムゴムのような通常の錠剤化成分および他の医薬賦形剤
例えば水と混合して本発明の化合物またはその無毒性の
薬学的に許容される塩の均質混合物を含有する前処方の
固体組成物を生成する。これらの前処方組成物が均質を
意味する場合、組成物が錠剤、丸剤およびカプセル剤の
ような均一に有効な単位用量形態に容易に細別すること
ができるように有効成分を組成物の中で均等に分散させ
ることを意味する。次いでこの前処方固体組成物を本発
明の有効成分約0.1〜500mgを含有する上記で記載したタ
イプの単位用量形態に細別する。新規組成物の錠剤また
は丸剤は長期作用の利点を生じる用量形態を供給するた
めに被覆あるいは別な方法で配合することができる。例
えば錠剤または丸剤は内部用量成分と外部用量成分を包
含することができ後者は前者の外皮の形態にある。胃で
の崩壊に抵抗するのに役立ち内部成分を十二指腸にその
まま通過させるかあるいは放出を遅らせることができる
腸溶層によって二つの成分を分離することができる。様
々な材料をかかる腸溶層あるいは剤皮に使用することが
できかかる材料は多くの重合体酸または混合物あるいは
セラック、セラックとセチルアルコール、セルロースア
セテートなどの材料を有する重合体酸を包含する。
本発明の新規な組成物を経口的にまたは注射で投与する
ために混合することができる液体形態は水性液剤、適当
に香味したシロップ剤、綿実油、ごま油、やし油、落花
生油のような食用油を有する香味乳剤並びにエリキシル
剤および類似の薬学賦形剤を包含する。水性懸濁液に適
当な分散剤または沈殿防止剤はトラガント、アラビアゴ
ム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−
ピロリドンおよびゼラチンのような合成および天然ゴム
を包含する。
本発明の化合物は式Ra−CO2Hで表わされる反応性誘導体
を式（IIIA）で表わされる化合物あるいはその塩のいず
れかと反応させることを特徴とする方法によって製造す
ることができる。
（式中RaおよびRbの一つは非芳香族アザ環式またはアザ
二環式環系でありもう一方が低脂肪親和性基であ
る。）。
酸Ra−CO2Hの適当な反応性誘導体はエステル例えばC1〜
4アルキルエステル、チオエステル例えばピリジルチオ
エステル、酸無水物例えば(RaCO)2O、酸ハロゲン化物、
例えば酸塩化物、オルトエステルおよび第一、第二、第
三アミドを包含する。
式（IIIA）で表わされる化合物を使用する場合反応生成
物は1,2,4−オキサジアゾールである。また化合物（III
A）がもう一方の互変異性形態とみなすことができるこ
とは認められることである。
Raがアザ環式またはアザ二環式基を表わし、式（IIIA）
のRbが低脂肪親和性の置換基を表わす場合には３−置換
−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル化合物が生成さ
れる。この場合には酸RaCO2Hの好適な反応性誘導体はC1
〜4アルキルエステルである。反応はテトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミドまたはエタノール、プロパノ
ールあるいはイソプロパノールのような低級アルカノー
ル中約20〜100℃で約１〜６時間実施するのが都合が良
い。
Raが低脂肪親和性の置換基を表わし、Rbがアザ環式また
はアザ二環式基を表わす場合、上述の方法によって５−
置換−1,2,4−オキサジアゾール−３−イル化合物が生
成される。この反応に対して適当な反応性誘導体は酸塩
化物または酸無水物(RaCO)2Oである。反応は例えば約−
５〜＋10℃の冷所で化合物（IIIA）を反応性誘導体で処
理した後、約80〜120℃で約１〜６時間加熱することに
よって実施することができる。
ちなみに式（IIIB）で表わされる 化合物を使用する場合生成物は1,3,4−オキサジアゾー
ルである。この場合には酸RaCO2Hの好適な反応性誘導体
はR8がC1〜3アルキルを表わす式RaC(OR8)3で表わされる
オルトエステルである。方法はメタノールのような溶媒
中還流温度で約２〜８時間ヒドラジド（IIIB）をオルト
エステルと加熱することによって行なわれるのが都合良
い。式Rb（O NH N＝C(Ra)OR8で表わされる中間体は溶媒
を蒸発させて分離することができる。次いで中間体をブ
タノール中約10〜24時間約90〜150℃でカリウムｔ−ブ
トキシドまたは1,8−ジアザ二環式〔5.4.0〕ウンデク−
７−エンのような強塩基で処理する。
上記の工程が完了した後低脂肪親和性の置換基を別の置
換基に転化することができる。例えばアミノ基をジアゾ
ニウム−▲N2 +▼の中間体を経てクロロまたはヒドラ
ゾ、−NHNH2に転化することができる。同様にクロロ置
換基をメトキシドのような求核基と反応させることによ
って転化することができ、さらにアルコキシカルボニル
基はカルボキシを経てアミノ置換基−NH2に転化するこ
とがきる。
また本発明の化合物は ａ） 式（IV）Ra−CO−Ｎ＝C(Rb)N(CH3)2で表わされる
化合物をヒドロキシルアミンと反応させ ｂ） オキサジアゾリンを過マンガン酸カリウム、二酸
化窒素またはＮ−ブロモスクシンイミドのような酸化剤
で酸化させ ｃ） 低脂肪親和性の置換基がアミノである場合式（II
IA）の化合物を臭化シアノジェンのようなシアノジェン
ハロゲン化物と反応させ ｄ） 低脂肪親和性の置換基が（C1〜3）アルコキシカ
ルボニルである場合 式 で表わされる化合物を亜硝酸と反応させることによって
製造することができる。
所望の生成物が1,3,4−オキサジアゾールである場合、
式RaCO.NH.NH.CO.Rbで表わされる化合物をPOCl3のよう
な脱水剤と上昇温度で反応させることによって製造する
ことができる。
上記式（IV）の化合物はアミドRaCONH2を式(CH3O)2C
(Rb)N(CH3)2で表わされる化合物と反応させることによ
って製造することができる。
上記のいかなる反応においても化合物のいかなる感応性
基を保護することは必要および／または望ましいことで
あってよい。例えばRaおよび／またはRbがアミノ、カル
ボキシ、ヒドロキシまたはチオール基を包含する場合に
はこれらを一般の方法で保護することができる。従って
ヒドロキシ基に対して適当な保護基はトリメチルシリル
またはジメチルｔ−ブチルシリルのようなシリル基そし
てテトラハイドロピラニルのようなエステル化基を包含
し、アミノ基に対してはペンジルオキシカルボニルおよ
びｔ−ブチルオキシカルボニルを包含する。カルボキシ
基はその対応する保護アルコールの形態でのように還元
した形態で保護し次に酸化して所望のカルボキシ基を得
ることが好ましい。チオ基はチオール自体あるいは別の
チオールでジスルフィドを生成することによって保護し
て混合ジスルフィドを生成することができる。保護基は
一般技術に従って所望化合物の合成のいかなる段階でも
都合よく除去することができる。
上記に記載した方法で使用される特定の中間体は、式
（Ｖ） （式中RxはＨを表わしRyはヒドロキシを表わし、あるい
はRxおよびRyは共に酸素を表わす。）で表わされる酸素
化キヌクリジンまたはその反応性誘導体である。化合物
（Ｖ）は式（VI）で表わされる環化によって製造するこ
とができる： （式中Ｘはハロゲンを表わす。）。
化合物（VI）は次の合成順序によって製造することがで
きる。
次の実施例は本発明による化合物の製造方法を例示する
ものである。実施例の各化合物はムスカリン受容体に対
してIC50（ラットの皮膜標本で〔H3〕−Ｎ−メチルスコ
ポラミン特異的結合の50％を置換するために必要とされ
る濃度）が100μｍより著しく低い親和力を示す。実施
例の化合物のアゴニスト作用及び中枢神経系への浸透性
は、中枢神経的に活性なムスカリン様アゴニストの口腔
運動応答特性を顕在化させる該化合物の能力を測定する
ことによってラット行動モデルにて評価された（サラモ
ン等Psychopharm 1986年第88巻467頁参照）。このモデ
ルにおいて、全ての実施例の化合物は10mg/kgかそれ以
下の投与で活性であった。
実施例において温度はすべて℃でありTHFはテトラヒド
ロフランでありエーエルはジエチルエーテルである。な
お、実施例15は参考例である。
実施例１ １−メチル−３−〔５−（３−メチル−1,2,4−オキサ
ジアゾール）−イル〕ピロリジンヒドロクロリド （ａ） １−メチル−３−メトキシカルボニル−２−ピ
ロリドン THF（150ml）中ジイソプロピルアミン（11.3g、0.11モ
ル）の溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M溶液
60ml）を−78°で添加した。その溶液を0.5時間攪拌し
た後THF（50ml）中Ｎ−メチル−２−ピロリドン（10.1
g、0.1モル）を５分間にわたって添加した。0.75時間後
THF（30ml）中ジメチルカーボネート（10.8g、0.12モ
ル）の溶液を添加し、反応混合液を室温に一晩暖めてお
いた。反応混合液を水（50ml）に注ぎ入れ、ジクロロメ
タン（３×150ml）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥
（Na2SO4）し、真空中で蒸発させた。粗生成物を溶離液
として酢酸エチル／メタノール（2:1）を用いてシリカ
ゲルでクロマトグラフィ処理して標記化合物を澄明な化
合物として生成した（4g）。
δ（CDCl3）1.90-2.70（2H,m,CH2）:2.80（3H,s,CH3）
3.20-3.60（3H,m,CHおびCH 2）:3.70（3H,s,CO2CH3）。
（ｂ） １−メチル−３−メトキシカルボニル−ピロリ
ジン これをラポポート（J.Org.Chem.（1974年）第39巻893
頁）に記載される操作によって前記ピロリドンから製造
した。
（ｃ） １−メチル−３−〔５−（３−メチル−1,2,4
−オキサジアゾール）−イル〕−ピロリジンヒドロクロ
リド 活性分子ふるい（タイプ4A、1g）を無水エタノール（25
ml）中で0.5時間窒素下で激しく攪拌した。金属ナトリ
ウム（0.32g、13.9ミリモル）を添加し、溶解させた
後、アセトアミドオキシム（1.00g、13.6ミリモル）を
添加した。１−メチル−３−カルボキシメチルピロリジ
ン（0.5g、3.5ミリモル）を添加し、反応混合液を80°
で２時間加熱した。次にその溶液を分子ふるいで傾瀉
し、溶媒を真空中で除去した。残渣にジクロロメタン
（100ml）、次に水（20ml）を添加し、有機生成物をジ
クロロメタン層に抽出させた。水相をジクロロメタン
（３×50ml）で抽出し、合わせた抽出液を乾燥（Na2S
O4）、蒸発し、残渣を溶離剤としてジクロロメタン／メ
タノール（97:3）を用いてアルミナでクロマトグラフィ
処理して標記オキサジアゾールを薄橙色液体として生成
した（0.2g）。さらに生成物をヒドロクロリド塩として
精製した。m.p.134℃（イソプロピルアルコールエーテ
ル） （測定値 C46.46 H6.75 N20.33％． C8H14N3OCl.0.25H2Oの計算値C46.15 H6.97 N20.19％;m/
e 167（M+遊離塩基）。
δ（360MHz,D2O）2.41（3H,s,CH3）:2.48（1H,m,CH）:
2.72（1H,m,CH）:3.05（3H,s,CH3）3.62-4.20（5H,m,CH
および2xCH 2）。
実施例２ １−メチル−３〔５−（３−エチル−1,2,4−オキサジ
アゾール）−イル〕ピロリジンシュウ酸水素塩 これを１−メチル−３−メトキシカルボニルピロリジン
およびプロピオンアミドオキシムから実施例１で記載し
た通り製造した。粗生成物を溶離剤としてジクロロメタ
ン／メタノール（19:1）を用いてアルミナでクロマトグ
ラフィ処理することによって精製して所望のオキサジア
ゾールを薄黄色液体として得た。さらに生成物をシュウ
酸水素塩として精製した。m.p.109°（イソプロピルア
ルコール／エーテル）；（測定値C48.86 H6.30 N15.79
％．C11H17N3O5の計算値C48.71 H6.27 N15.50％）;m/e1
81（M+遊離塩基）； δ1.22（3H,t,J＝7Hz,CH3‐CH2）:2.24（1H,m,CH）:2.4
3（1H,m,CH）:2.65（2H,q,J＝7Hz,CH 2 CH3）:2.75（3
H,s,CH3）:3.21（2H,m,CH 2−Ｎ）:3.40（1H,m,CH−
Ｎ）:3.59（1H,m,CH−Ｎ）:3.95（1H,m,CH‐OX）。
実施例３ 1,3−ジメチル−３〔５−（３−メチル−1,2,4−オキサ
ジアゾール）−イル〕−ピロリジンヒドロクロリド （ａ） 1,3−ジメチル−３−メトキシカルボニル−２
−ピロリドン THF（50ml）中３−メトキシカルボニル−１−メチル−
２−ピロリドン（2g、12ミリモル）の溶液に水素化ナト
リウム（油中80％分散液0.54g、16.5ミリモル）を添加
し、その懸濁液を0.5時間攪拌した。THF（15ml）中ヨウ
化メチル（3.60g、25ミリモル）の溶液を添加し、反応
混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去
し、ナトリウム塩からジクロロメタン（４×50ml）で有
機生成物を抽出した。合わせた抽出液を蒸発させ残渣を
溶離剤として３％メタノール／酢酸エチルを用いてシリ
カゲルでクロマトグラフィ処理して所望のアミノエスエ
ルを薄黄色液体として生成した（1.63g。） δ（60MHz,CDCl3）1.45（3H,s,CH3）:1.55-2.80（2H,m,
CH 2）:2.88（3H,s,CH3）:3.10-3.60（2H,m,CH2）:3.70
（3H,s,CH3）。
（ｂ） 1,3−ジメチル−３−カルボメトキシピロリジ
ン THF（50ml）中1,3−ジメチル−３−メトキシカルボニル
−２−ピロリジン（2.6g、15.7ミリモル）の溶液をTHF
（75ml）中水素化アルミニウムリチウム（1.79g、44.8
ミリモル）の攪拌懸濁液に０°で攪拌した。その反応混
合液を20°で16時間攪拌し、次に還流下で５時間加熱し
た。過剰の還元剤を水と15％水酸化ナトリウムで分解し
得られた沈殿を濾過した。濾過を乾燥（MgSO4）し蒸発
させて粗1,3−ジメチル−３−ヒドロキシメチルピロリ
ジン（1.68g）を生成した。水（17.4ml）および濃硫酸
（0.74ml）中この物質を三酸化クロム（1.09g）濃硫酸
（0.74ml）および水（17.4ml）の溶液で０°において処
理した。反応混合液を０°で５分間攪拌し、100°で５
分間加熱し、別の三酸化クロムを添加した後０°に冷却
した。100°で0.5時間加熱した後冷却次に過剰の酸化剤
を消失させるためにメタ重亜硫酸ナトリウムを添加し
た。6N水酸化ナトリウムでpH10に調整し、混合液を濾過
し、濾液を6N HClでpH2に酸性にした。真空中で水を除
去し、メタノール（200ml）中塩化水素の飽和溶液を乾
燥残渣に添加した。20°で16時間後真空下でメタノール
を除去し、水（75ml）を添加し、固体の炭酸カリウムで
pH8に調整した。水溶液をジクロロメタン（５×50ml）
で抽出し、合わせた抽出液を乾燥（Mg2SO4）し蒸発させ
た。残渣を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール
（49:1）を用いてアルミナでクロマトグラフィ処理して
エステルを薄橙色液体として生成した。（0.82g）； δ（60MHz,CDCl3）:1.35（3H,s,CH3）:1.70（1H,m,C
H）:2.30（3H,s,CH3）:2.20-3.10（2H,m,CH 2）及び3.65
（3H,s,CH3）。
（ｃ） 1,3−ジメチル−３〔５−（３−メチル−1,2,4
−オキサジアゾール）イル〕−ピロリジンヒドロクロリ
ド これを前記エステルから実施例1cで記載した方法を用い
て製造した。粗生成物をエーテル中アルミナでクロマト
グラフィ処理して所望のオキサジアゾールを得、さらに
エーテル性塩化水素溶液を添加することによって精製し
てヒドロクロリド塩を得た（0.28g）。m.p.178°（イソ
プロパノール−エーテルから）（測定値C49.59 H7.28 N
19.07 C9H16N3OClの計算値C49.66 H7.36 N19.31％）;m/
e181（M+遊離塩基）； δ（360MHz.D2O）1.67（3H,s,CH3）:2.39（3H,s,CH3）:
2.40（1H,m,CH）:2.70（1H,m,CH）:3.03（3H,s,CH3）:
3.63（3H,br,m,CH 2およびＣH）および4.03（1H,br,s,C
H）。
実施例４ ３−ヒドロキシ−３−〔５−（３−メチル−1,2,4−オ
キサジアゾール）−イル〕−キヌクリジン これを活性分子ふるい（タイプ3A、10g）の存在下メチ
ル３−ヒドロキシキヌクリジン−３−カルボキシレート
（1.85g、10ミリモル、Helv.Chim.Acta.（1954年）第37
巻1689年に記載される通り製造した）アセトアミドオキ
シム（4.4g、50ミリモル）およびナトリウム（1.15g、5
0ミリモル）からエタノール中で実施例1cに記載される
通り製造した。粗反応生成物を酢酸エチル−石油エーテ
ル（bp60〜80℃）で再結晶して所望のオキサジアゾール
生成物を生成した（185mg）m.p.139〜140°；メタノー
ル／ジクロロメタン1:9中酸化アルミニウムでRf＝0.9;
（測定値C55.0 H7.4 N19.1 C10H15N3O2の計算値C55.0 H
7.3 N19.2％）;m/e 209（M+）； δ（CDCl3）1.32-1.62（3H,m,5−CH2および８−CH）:2.
12-2.22（2H,m,4−CHおよび８−CH）:2.41（3H,s,C
H3）:2.76-3.01（5H,m,2−CH.6−CH2および７−CH2）お
よび3.71（1H.AB系のA.J＝14Hz.2−CH）。
実施例５ ２−〔５−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール）
−イル〕−キヌクリジンヒドロクロリド これをエチルキヌクリジン−２−カルボキシレート（1.
83g、10ミリモル）から前の実施例４で記載した試薬の
同量を用いて製造した。こうして得た粗遊離塩基をエー
テル中で過剰の飽和エーテル性塩化水素で処理した。得
られた塩をイソプロパノールで再結晶して標記化合物を
得た（0.70g）。m.p.224;シリカゲルでメタノール−ジ
クロロメタン（1:9）中Rf（遊離塩基）＝0.6;測定値C5
2.1 H6.9 N18.3 C10H16ClN3Oの計算値C52.3 H7.0 N18.3
％）;m/e193（M+遊離塩基）； δ（D2O）1.74-2.0および2.03-2.09（各々2M,各々m,5−
CH2および８−CH2）:2.31-2.38（2H,m,3−CH2）:2.46
（3H,s,CH3）:2.51-2.54（1H,m,4−CH）:3.38-3.66（4
H,m,6−CH2および７−CH2）および5.11-5.17（1H,m,2−
CH）。
実施例６ １−メチル−３−〔５−（３−メチル−1,2,4−オキサ
ジアゾール）−イル〕−1,2,5,6−テトラヒドロピリジ
ンヒドロクロリド アセトアミドオキシム（2.54g、34ミリモル）を予め窒
素下で分子ふるい（10g、タイプ4A）と１時間攪拌した
エタノール（25ml）に添加した。ナトリウム（1.15g、
0.05モル）を添加し0.5時間後メチル1,2,5,6−テトラヒ
ドロニコチネートヒドロブロミド（1g、4.2ミリモル）
を添加した。その混合液を還流下で２時間加熱し、冷却
し、濾過して濾液を蒸発させた。ジクロロメタン中の残
渣を水で洗浄し、有機層から得られた油をメタノール−
ジクロロメタン1:9中シリカゲルでクロマトグラフィ処
理することによって精製した。得られたゴムをエーテル
性塩化水素で処理して所望のオキサゾールヒドロクロリ
ドを得た（200mg）。m.p.220〜222°；（測定値C49.9 H
6.4 N19.2 C9H13N3O HClの計算値C50.1 H6.5 N19.5
％）;m/e179（M+遊離塩基）； δ（CD3OD）1.57（3H,s,CH3）:1.96-2.05（2H,m,5−C
H2）:2.26（3H,s,NCH3）:2.70（2H,幅広いt,J＝6Hz,6−
CH2）:3.42（2H,幅広いs,2−CH2）および6.42-6.47（1
H,m,4−CH）。
実施例７ １−メチル−３−〔５−（３−エチル−1,2,4−オキサ
ジアゾール）−イル〕−1,2,5,6−テトラヒドロピリジ
ンヒドロクロリド これをメチル1,2,5,6−テトラヒドロニコチネートヒド
ロブロミド（1g、4.2ミリモル）、プロピオンアミドオ
キシム（3.7g、42ミリモル）およびナトリウム（0.92
g、40ミリモル）から出発して実施例６で記載したよう
に製造した。その物質をヒドロクロリド塩として単離し
た（600mg）。m.p.160〜162°；（測定値C51.4 H7.2 N1
7.6 C10H15N3O HCl 0.25H2Oの計算値C51.3 H7.1 N17.9
％）;m/e192（M+−１遊離塩基として）； δ（D2O）1.31（3H,t,J＝7Hz,CH2CH 3）:2.81（2H,q,J＝
7Hz,CH 2CH3）:2.83-2.86（2H,m,5−CH2）:3.11（3H,s,N
CH3）:3.6（2H,幅広いs,6−CH2）:4.20（2H,幅広いs,2
−CH2）および7.34（1H,m,4−CH）。
実施例８ １−メチル−３−〔５−（３−メチル−1,2,4−オキサ
ジアゾール）−イル〕ピペリジンヒドロクロリド エチル１−メチルピペリジン−３−カルボキシレート
（1.0g）に置き換えた他は実施例６に記載した通り製造
して標記化合物を得た（700mg）。m.p.245〜246°（イ
ソプロパノール−エーテルで）；（測定値C49.6 H7.4 N
19.4 C9H15N3O HClの計算値C49.7 H7.4 N19.3％）;m/e1
81（M+−１遊離塩基として）； δ（CDCl3）1.57-1.70（2H,m,CH2）:2.02-2.06（2H,m,C
H2）:2.38（3H,s,CH3）:2.43-2.58および2.60〜3.01（2
H,各々m,6−CH2）:2.89（3H,幅広いs,NCH3）:3.58-3.62
および3.83-3.88（各々1H,各々幅広いd,J＝10Hz,2−C
H2）および4.02-4.11（1H,m,3−CH）。
実施例９ １−メチル−４−〔５−（３−メチル−1,2,4−オキサ
ジアゾール）−イル〕ピペリジンヒドロクロリド これをエチル１−メチル−ピペリジン−４−カルボキシ
レート（1g、5.8ミリモル）、アセトアミドオキシム
（1.68g、22.7ミリモル）およびナトリウム（0.7g、30
ミリモル）から実施例６で示した指示に従い製造した。
中間体遊離塩基をエーテル性塩化水素で処理した後その
塩をイソプロパノール−エーテルで再結晶することによ
って精製して所望のオキサジアゾールヒドロクロリドを
得た（600mg）;m.p.175〜176°（測定値C48.6 H7.5 N1
8.9 C9H15N3O.HCl 0.25H2Oの計算値C48.6 H7.5 N18.9
％）;m/e181（M+−１遊離塩基）；δ（CDCl3）2.07（2
H,q,J＝11Hz,3−および５−アキシアルCH）2.39（3H,s,
CH3）:2.41-2.49（2H,m,3−および５−エクアトリアルC
H）2.94（3H,s,NCH3）3.20（2H,重複dd,J＝11Hz,2−お
よび６−アキシアルCH）,3.39-3.52（1H,m,4−CH）およ
び3.69（2H,d,J＝11Hz,2−および６−エクアトリアルC
H）。
実施例10 ３−〔３−（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール）
−イル〕キヌクリジノンヒドロクロリド （ａ） キヌクリジン（24.2g、0.19モル）および2,4,6
−トリイソプロピルベンゼンスルホノヒドラジド（72
g、0.24モル）（250ml）を共に無水メタノール中で３時
間攪拌した。シアン化カリウム（33.8g、0.51モル）を
添加し、その混合液を還流下で５時間加熱した。溶媒を
蒸発させた後分離した物質を水とジクロロメタンに分配
した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し蒸発させ残渣
を減圧下で分留して３−シアノ−キヌクリジンを得た
（6.1g）;13 Nm-2（0.1mmHg）で近似値b.p.95〜100°。
（ｂ） 前記のニトリルの一部（1.36g、10ミリモル）
をヒドロキシルアミンヒドロクロリド（2.08g、30ミリ
モル）と炭酸カリウム（2.8g、20ミリモル）と還流エタ
ノール（40ml）中で16時間処理した。エタノールを蒸発
させた後得た残渣を五酸化リンで乾燥し次に酢酸無水物
（40ml）と０°で処理した。その混合液を還流下で３時
間加熱し、過剰の酢酸無水物を除去し、残渣をジクロロ
メタンと炭酸カリウム飽和溶液に分配した。有機相で分
離した物質を１％メタノール／ジクロロメタンの中性ア
ルミナ（グレードIII）でクロマトグラフィ処理するこ
とによって精製した。得られた油をエーテル性塩化水素
で処理した後その塩をイソプロパノール−エーテルで再
結晶して所望のオキサジアゾールヒドロクロリドを得た
（610mg）;m.p.191°（分解）（測定値C51.6 H6.9 N18.
0 C10H15N3O.HCl 0.25H2Oの計算値C51.3 H7.1 N17.9
％）;m/e193（（M+遊離塩基）； δ（D2O）1.85-1.91および2.15-2.19（各々2H,各々m,5
−および８−CH2）:2.54（1H,dd,J＝4.5Hz,4−CH）:2.6
3（3H,s,CH3）:3.3-3.47（4H,m,6−および７−CH2）:3.
6-3.71（1H,m,3−CH）および3.76-3.82（2H,m,2−C
H2）。
実施例11 ３−〔５−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール）
−イル〕キヌクリジンヒドロクロリド 実施例1cで略述した操作を用いてエタノール中還流下で
４時間加熱した後メチル３−キヌクリジンカルボキシレ
ート（0.67g、3.9ミリモル、グロブによるHelv.Chim.Ac
ta（1954年）第37巻1689年に記載される通り製造し
た）。アセトアミドオキシム（1.78g、24.1ミリモル）
およびナトリウム（0.09g、3.9ミリモル）から所望のオ
キサジアゾールを得た。エーテル中この物質をエーテル
中塩化水素で処理し、次に得られた固体をジクロロメタ
ン−エーテルで再結晶してヒドロクロリド塩を得た（0.
43g）。m.p.185〜187°；測定値C50.34 H7.00 N17.66 C
10H15H3O.H.HCP 0.5H2Oの計算値C50.31 H7.18 N17.60
％）;m/e193（（M+遊離塩基）δ（CDCl3）1.81-1.93お
よび2.07-2.27（各々2H,各々m,5−CH2および８−CH2）:
2.41（3H,s,CH3）:2.58-2.62（1H,m,4−CH）3.34-3.48
および3.50-3.61（4H,各々ｍ、６−CH2および７−CH2）
および3.69-3.76および3.86-3.92（1Hおよび2H,各々m,2
−CH2および３−CH）。
実施例12 ３−〔５−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール）
−イル〕−2,3−デヒドロキヌクリジンヒドロクロリド これをメチル2,3−デヒドロキヌクリジン−３−カルボ
キシレート（0.5g、2.99ミリモル）、ナトリウム（0.07
g、7.99ミリモル）およびアセトアミドオキシム（1.33
g、17.96ミリモル）から開始する以外は実施例1cに記載
した通り製造した。まず酢酸エチルで次に４％メタノー
ル／酢酸エチルで溶離するアルミナでクロマトグラフィ
処理した後分離した生成物をジクロロメタン−ヘキサン
で再結晶して２−（１−アミノエチリデンアミノキシ）
−３−〔５−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾー
ル）−イル〕キヌクリジンを得た（0.15g）。ジクロロ
メタン（30ml）中この物質（0.25g、0.94ミリモル）を
カリウムｔ−ブトキシド（1g）で20°において15分間処
理した。濾過後濾液から分離した物質をメタノール−ジ
クロロメタン（1:49）中アルミナクロマトグラフィ処理
することによって精製した。エーテル性塩化水素を添加
した後得た固体をエーテル−ジクロロメタンで再結晶し
て所望のオキサジアゾールを得た（0.11g）。m.p.167〜
169°；（測定値C52.59 H6.17 N18.45 C10H13N3O.HClの
計算値C52.75 H6.2 N18.46％）;m/e191（M+遊離塩
基）； δ（D2O）1.85-1.94および2.18-2.26（各々2H,各々m,5
−CH2および８−CH2）2.46（3H,s,CH3）3.23-3.32およ
び3.70-3.78（2Hおよび3H,各々m,6−CH2,7−CH2および
４−CH））および7.69（1H,d,J＝1.4Hz,2−CH）。
実施例13 ２−メチル−３−〔５−（３−メチル−1,2,4−オキサ
ジアゾール）−イル〕−キヌクリジンヒドロクロリド （ａ） ２−メチル−３−メトキシカルボニル−2,3−
デヒドロキヌクリジン ２−メチル−３−オキソキヌクリジンをニィールセンの
方法（J.Org.Chem.（1966年）第31巻1053頁）によって
製造し、エーテル性塩化水素で処理することによってヒ
ドロクロリド塩に転化した。
上記で製造した塩（17.5g、0.1モル）を水（17ml）に溶
解し、０°に冷却した。水（15ml）中シアン化ナトリウ
ム（4.0g、0.1モル）を滴加し反応物を５°で16時間攪
拌した後濾過して白色固体を得、濃塩酸（100ml）中還
流下で16時間加熱した。反応物を冷却した後真空中で濃
縮して固体を得、塩化水素で飽和したメタノールで処理
した（室温で50時間）。その溶液を真空中で濃縮し残渣
を塩化チオニル（55ml）中還流下で16時間加熱し、冷却
し、還元下で濃縮した。残渣を水に溶解し、炭酸カリウ
ムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して油を得、ジクロロメタ
ンで溶離する中性アルミナ（グレード３）でクロマトグ
ラフィ処理して２−メチル−３−メトキシカルボニル−
2,3−デヒドロキヌクリジンを塩化水素塩として生成し
た（2.6g）。m.p.198〜199°；アルミナのジクロロメタ
ン中Rf＝0.33;（測定値C54.9 H7.3 N6.6 C16.8 C10H
16ClNO2の計算値C55.2 H7.6 N6.4 C16.3％）;m/e181
（M+遊離塩基として）；δ（CDCl3）1.73-1.84および1.
98-2.08（各々2H,各々m,5−CH2および８−CH2）:2.41
（3H,s,CH3）:3.18-3.27および3.53-3.60（各々2H,各々
m,6−CH2および７−CH2）:3.49-3.53（1H,m,4−CH）お
よび3.84（3H,s,OCH3）。
（ｂ） 上記で記載した通り製造したエステル（650m
g、3.6ミリモル）を10％Pd−C/エタノール（40ml）上水
素ガス2.8×105N.m-2（40−psi）でガスの吸収が終わる
まで処理した。その反応混合物を濾過し、真空中で濃縮
して無色の油を得、次に分子ふるい（タイプ4A）（10
g）、ナトリウム（466mg、20ミリモル）およびエタノー
ル（30ml）からのナトリウムエトキシド溶液およびアセ
トアミドオキシム（1.6g、21.6ミリモル）を含有する混
合液に添加した。その混合液を還流下で90分加熱した後
冷却し、濾過し真空中で濃縮した。残渣を水に溶解し、
エーエルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。このエ
ーテル溶液にエーテル性塩化水素を添加した。沈殿した
白色固体をジクロロメタン−エーテルで再結晶してキヌ
クリジンオキサジアゾール（390mg）塩化水素塩m.p.222
℃を生成した。アルミナで３％メタノールを含有するCH
2Cl2中Rf0.67;m/e207（M+）；（測定値C54.3 H6.6 N17.
2 C15.4 C11H19ClN3Oの計算値C54.6 H6.7 N17.4 C1
4.7％）； δ（CDCl3）1.57（3H,d,J＝6Hz,CHCH 3）:1.88-1.95およ
び2.02-2.22（各々2H,各々m,5−CH2および８−CH2）:2.
40（3H,s,CH3）:2.60-2.66（1H,m,4−CH）:3.30-3.63
（5H,m,3−CH,6−CH2および７−CH2）および4.01-4.10
（1H,m,2−CH）。
実施例14 ２−〔５−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール）
−イル〕−2,3−デヒドロトロパンヒドロクロリド メタノール（150ml）中J.Org.Chem（1957年）第22巻、1
385頁に記載の通り製造したメチル３−オキソプロパン
−２−カルボキシレート19.7g、49ミリモルを0.5時間に
わたって滴加したナトリウムボロヒドリド（3.7g、98ミ
リモル）と０°で処理した。室温で１時間後水（400m
l）を添加し混合液をジクロロメタンで抽出した。合わ
せた有機抽出液から分離した物質を３％メタノール／ジ
クロロメタン中アルミナ（グレードIII）でクロマトグ
ラフィ処理することによって精製したヒドロキシエステ
ルを生成した（1.5g）。メタノールジクロロメタン1:9
中アルミナでRf＝0.53。この物質の一部（730mg、3.6ミ
リモル）を塩化チオニル（15ml）と５°で処理し、その
溶液を還流下で2.25時間加熱した。過剰の塩化チオニル
を除去し、ジクロロメタン中の残渣の過剰の炭酸カリウ
ム冷却飽和溶液で処理した。有機層を蒸発させ得られた
油を同様の製法からの生成物と合わせて直接次の段階で
使用した。実施例1cで示した操作を用いて前記不飽和エ
ステル（770mg、4.2ミリモル）ナトリウム（0.48g、21
ミリモル）およびアセトアミドオキシム（1.55g、21ミ
リモル）を0.5時間反応させた後所望のオキサジアゾー
ルを得た。冷却時に酢酸（1.26g、21ミリモル）を添加
し、濾過によって分子ふるいを除去した。濾液を蒸発さ
せ残渣をジクロロメタンと水に分配し、固体の炭酸カリ
ウムを添加することによって塩基性にした。有機溶媒か
ら分離した物質を酢酸エチル中アルミナでクロマトグラ
フィ処理することによって精製し、得られた黄色油をエ
ーテル中でエーテル性塩化水素で処理した。その塩をイ
ソパロパノールで再結晶してオキサゾールヒドロクロリ
ドを得た（135mg）。m.p.201〜202°;10％メタノール／
ジクロロメタン中アルミナでRf＝0.84;（測定値C54.3 H
6.6 N17.0 C11H15N3O.HClの計算値C54.7 H6.7 N17.4
％）;m/e205（M+遊離塩基）； δ（D2O）2.05-2.11および2.39-2.72（４−H,各々m,6−
CHおよび７−CH2）:2.43（3H,s,CH3）:2.94（3H,s,NC
H3）:3.02-3.21および4.12-4.16（各々1H,各々m,4−C
H2）:4.70-4.86（2H,m,1−CHおよび５−CH）および7.09
-7.25（1H,m,3−CH）。
実施例15 ３−〔２−（５−メチル−1,3,4−オキサジアゾール）
−イル〕キヌクリジン シュウ酸水素塩 （ａ） キヌクリジン−３−カルボキシヒドラジド メチルキヌクリジン−３−カルボキシレートヒドロクロ
リド（10g、4.87ミリモル）をジクロロメタンと2M−炭
酸カリウム溶液に分配した。有機層から分離した物質を
メタノール（10ml）およびヒドラジン水和物（2ml）に
溶解し、その溶液を還流下で22時間加熱した。真空中で
溶媒を蒸発させてヒドラジド（0.85g）をそのジヒドロ
クロリド塩m.p.227〜230°として生成した。メタノール
−ジクロロメタン（1:9）中アルミナでRf＝0.3;（測定
値C39.4 H7.2 N16.9 Cl28.4 C8H15N3O 2HCl 0.2 H2Oの
計算値C39.1 H7.1 N17.1 Cl 28.8％）； νmax（ヌジョール）3300-2500,2040,1980および1700cm
-1;m/e（遊離塩基）169（M+）； δ（D2O）1.85-1.93（2H,m,5−CH2）:2.00-2.09（2H,m,
8−CH2）;2.41-2.46（1H,m,4−CH）:3.19-3.21（1H,m,3
−CH）;3.30-3.37（４−H,m,6−CH2，および７−CH2）;
3.44（1H,ddd,J＝13Hz,13Hzおよび2Hz,2−CH COに対し
てアンチ）および3.72（1H,ddd,J＝13Hz,5.5Hzおよび1.
5Hz,2−CH CDに対してシン）。
（ｂ） ３−〔２−（５−メチル−1,3,4−オキサジア
ゾール）−イル〕キヌクリジン シュウ酸水素塩 メタノール（20ml）およびトリメチルオルトアセテート
（6.5ml、51ミリモル）中前記のヒドラジド（0.862g、
5.1ミリモル）の溶液を還流下で４時間加熱し、冷却し
て真空中で溶媒を蒸発させた。カリウムｔ−ブトキシド
（0.86g、7.7ミリモル）を添加した１−ブタノール（20
ml）にその残渣を溶解し、溶液を還流下で17時間加熱し
た。真空中で溶媒を除去した後残渣をジクロロメタンと
2M炭酸カリウム溶液に分配した。有機層から分離した物
質を１％メタノール／ジクロロメタン中グレード３のア
ルミナでクロマトグラフィ処理することによって精製し
て所望のオキサジアゾール（170mg）をオキサレート塩
として生成した。m.p.97〜105°;2％メタノール／ジク
ロロメタン中アルミナでRf＝0.2;（測定値C46.9 H5.6 N
12.7 C10H15N3O1.6(HO2C)2の計算値C47.0 H5.4 N12.5
％）;m/e193（M+遊離塩基）； δ（D2O）1.81-1.98（2H,m,8−CH2）:2.11-2.18（2H,m,
5−CH2）:2.54（3H,s,CH3）:2.58-2.61（1H,m,4−CH）:
3.31-3.45（4H,m,6−CH2および７−CH2）および3.75-3.
83（3H,m,2−CH2および３−CH）。
実施例16 ３−〔５−（３−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール）
−イル〕キヌクリジン 金属ナトリウム（1.56g、0.068モル）を窒素下で攪拌し
た無水エタノール（60ml）中分子ふるい（タイプ4A、12
g）の懸濁液に添加した。室温で15分後、ヒドロキシグ
アニジンヘミスルフェート半水和物（4.72g、0.035モ
ル）を添加し、さらに１時間攪拌を続けた。その混合液
にメチルキヌクリジン−３−カルボキシレート（1g、0.
0059モル）を添加し次に還流下で２時間加熱した。分子
ふるいを濾過によって除去した後、濾液を真空中で蒸発
させ得られたゴムをジクロロメタンと水とに分配した。
有機層から分離した物質をイソプロパノール−石油エー
テル（b.p40〜60）で再結晶して所望のアミノ−オキサ
ジアゾールを生成した（490mg）。m.p.158〜160°；
（測定値C55.5 H7.4 N28.5 C9H14N4Oの計算値C55.7 H7.
4 N28.9％）;m/e194（M+）； δ（CDCl3）1.36-1.48（1H,m,8−CH）:2.60-2.73（3H,
m,8−CH）および５−CH2）:2.17-2.23（1H,m,4−CH）:
2.79-3.08（5H,m,6−CH2 7−CH2および２−CH）:3.21-
3.38（2H,m,3−CHおよび２−CH）および4.43（2H,幅広
いs,NH2）。
実施例17A エンド−２−〔５−（３−アミノ−1,2,4−オキサジア
ゾール）−イル〕ピロリジジン （ａ） ２−メトキシカルボニル−3H−ピロリジン これをピロール−２−アルデヒドからフリッシュ等（Ch
em.Ber.（1968年）第101巻3843頁）によって記載される
操作によって製造した。
（ｂ） エンド−２−メトキシカルボニルピロリジジン これを２−メトキシカルボニル−3H−ピロリジンからブ
ランダンゲ等（Acta.Chem.Scand.（1973年）、第27巻、
433頁）によって記載された通り製造した。
（ｃ） エンド−２−〔５−（３−アミノ−1,2,4−オ
キサジアゾール）−イル〕ピロリジジン 活性分子ふるい（タイプ4A、0.5g）を無水エタノール
（25ml）中で0.5時間窒素下で激しく攪拌した。ヒドロ
キシグアニジンスルフェート（2.4g、9.0ミリモル）を
添加し反応混合液を室温で１時間攪拌した。ナトリウム
金属（0.76g、33ミリモル）を添加し、溶解させた後エ
タノール（2ml）中エンド−２−メトキシカルボニルピ
ロリジジン（0.56g、3.3ミリモル）の溶液を添加した。
反応物を還流温度で２時間加熱した後、溶液を分子ふる
いで傾瀉し、溶媒を真空中で除去した。残渣にジクロロ
メタン（150ml）次に水（15ml）を添加し、有機層から
分離した物質を乾燥（Na2SO4）し、蒸発させ残渣を溶離
液としてジクロロメタン/MeOH（95:5）を用いてアルミ
ナよりクロマトグラフィ処理して標記アミノオキサジア
ゾールを白色結晶固体（0.37g）m.p.133〜135℃（イソ
プロピルアルコール／石油エーテル）として生成した。
（測定値C54.99 H7.22 N27.96 C9H14N4O 0.25H2Oの計算
値C54.40 H7.30 N28.21％）;m/e194（M+）； δ（360MHz,CDCl3）1.20-2.10（6H,m,3 x CH2）:2.25-
3.00（2H,m,CH2−Ｎ）:3.10（1H,dd,J＝11,7.2Hz,CH−
Ｎ）:3.24（1H,dd,J＝11,7.2Hz,CH−Ｎ）:3.38-3.72（2
H,m,2 x CH）：および4.32（2H,br,s,NH2）。
実施例17B エキソ−２−〔５−（３−アミノ−1,2,4−オキサジア
ゾール）−イル〕ピロリジジン 活性分子ふるい（タイプ4A、0.5g）を無水エタノール
（25ml）中で0.5時間窒素下で激しく攪拌した。ヒドロ
キシグアニジンスルフェート（2.4g、9.0ミリモル）を
添加し、反応混合液を室温で１時間攪拌した。金属ナト
リウム（0.76g、33ミリモル）を添加し、溶解させ後エ
タノール（3ml）中エンド−２−メトキシカルボニルピ
ロリジジン（0.56g、3.3ミリモル）の溶液を添加した。
還流温度で48時間後、分子ふるいで溶液を傾瀉し、溶液
を真空中で除去した。残渣にジクロロメタン（150ml）
次に水（15ml）を添加し、ジクロロメタン層から分離し
た有機生成物を溶離剤としてジクロロメタン/MeOH（95:
5）を用いてアルミナでクロマトグラフィ処理してエン
ドおよびエキソ−オキサジアゾールの1:1混合物を生成
した（0.15g）。さらに混合物を溶離剤としてジクロロ
メタン/MeOH（60:40）を用いてシリカゲルでクロマトグ
ラフィ処理してエキソ異性体の多い3:1画分を白色結晶
m.p.94〜99°（イソプロピルアルコール／石油エーテ
ル）として得た。（測定値C54.07 H7.23 N27.84 C9H14N
4O 0.25H2Oの計算値C54.40 H7.30 N28.21）;m/e194
（M+）；δ（360MHz.CDCl3）1.50-2.10（6H,m,3 x C
H2）:2.25-2.60（2H,m,CH2−Ｎ）:3.00-3.25（2H,m,CH2
−Ｎ）:3.38-3.60（2H,m,2 x C−H）:4.32（2H,br,s,NH
2）。
実施例18 エンドおよびエキソ−１−〔５−（３−アミノ−1,2,4
−オキサジアゾール）−イル〕ピロリジジン （ａ） １−メトキシカルボニルピロリジド−１−エン これを１−ピロリン−１−オキシドおよびメチルγ−ヒ
ドロキシクロトネートからツハリエロ等（J.Org.Chem.
（1975年）第40巻3866頁）に記載される通り製造した。
（ｂ） エンド−１−メトキシカルボニルピロリジジン 酢酸（75ml）中１−メトキシカルボニルピロリジド−１
−エン（0.75g、4.5ミリモル）溶液をパー振盪機中ロジ
ウム／アルミナ（0.3g）で水素添加した。１時間後溶媒
を真空下で除去し水を添加し、溶液を炭酸カリウムで塩
基性にした。水相をクロロホルム（４×75ml）で抽出し
合わせた抽出液を乾燥（Na2SO4）し蒸発させて標記エン
ド−エステルを生成した（0.65g）。さらに生成物をヒ
ドロクロリド塩m.p.129〜131°（イソプロピルアルコー
ル／エーテル）として精製した。（測定値C50.68 H7.83
N6.62 C9H15NO2 0.5H2Oの計算値C50.35 H7.93 N6.53
％）； δ（60MHz,D2O）1.60-3.40（11H,m,5 x CH2および1 x C
H）:3.70（3H,s,CO2me）および3.87-3.94（1H,m,CH−
Ｎ）。
（ｃ） エンドおよびエキソ−１−〔５−（３−アミノ
−1,2,4−オキサジアゾール）−イル〕ピロリジジン 活性分子ふるい（タイプ4A、0.5g）とヒドロキシグアニ
ジンスルフェート（1.26g、4.73ミリモル）をTHF（60m
l）中で0.25時間窒素下で激しく攪拌した。水素化ナト
リウム（油中80％分散液0.56g、24ml）を添加し、反応
混合液を80℃で0.5時間加熱した液THF（10ml）中エンド
−１−メトキシ−カルボニル−ピロリジジン（0.8g、4.
73ミリモル）の溶液を添加した。還流温度で４時間加熱
した後反応混合液を冷却させ水（10ml）に注ぎ入れジク
ロロメタン（３×75ml）で抽出した。合わせた抽出液を
乾燥（Na2SO4）し、蒸発させ残渣を溶離剤としてジクロ
ロメタン/MeOH（93:7）を用いてアルミナでクロマトグ
ラフィ処理して標記アミノ−オキサジアゾールを1:1混
合物として生成し（0.25g）。さらに溶離剤としてジク
ロロメタン/MeOH（60:40）を用いてシリカゲルにより混
合物をクロマトグラフィ処理してエンドおよびエキソ−
オキサジアゾールを別々の二成分として得た。エキソに
帰属される極性の小さい方の生成物を白色結晶固体m.p.
155〜156°（イソプロピルアルコール）として分離し
た。
（測定値C55.37 H7.32 N29.21 C9H14N4Oの計算値C55.67
H7.22 N28.87％）； δ（360MHz,CDCl3）1.63-2.40（6H,m,3 x CH2）:2.58-
2.78（2H,m,CH 2−Ｎ）:3.05-3.12（2H,m,CH2−Ｎ）:3.3
0-3.40（1H,m,CH−オキサジアゾール）:3.65-3.75（1H,
m,CH−Ｎ）および4.20−（2H,br,s,NH 2）。
エンドに帰属される極性の大きい方の生成物を白色結晶
固体m.p.137〜140°（イソプロピルアルコール）として
分離した。（測定値C55.12 H7.38 N29.25 C9H14N4Oの計
算値C55.67 H7.22 N28.87％）； δ（360MHz,CDCl3）1.20-1.25（1H,m,0.5 x CH2）:1.70
-1.77（3H,m,1.5 x CH2）:2.11-2.38（2H,m,CH2）:2.50
-2.60（1H,m,0.5 x CH2-N）： 2.85-2.95（1H,m,0.5x CH2−Ｎ）:3.05-3.15（2H,m,CH2
−Ｎ）:3.50-3.60（1H,m,CH−オキサジアゾール）:3.81
-3.89（1H,m,CH−Ｎ）および4.20（2H,br,s,NH2）。
実施例19 エンドおよびエキソ−６−〔５−（３−アミノ−1,2,4
−オキサジアゾール）−イル〕−１−アザビシクロ〔3.
2.1〕オクタン （ａ） １−カルボエトキシメチル−３−カルボエトキ
シピペリジン ０℃でエチルブロモアセテート（21.2g、127ミリモル）
をエーテル250ml中３−カルボエトキシピペリジン（40
g、254ミリモル）の溶液に滴加した。反応混合液を１時
間還流し、得られた沈殿を濾去し、エーテルで数回洗浄
した。合わせた濾液を蒸発させて標記ピペリジンエステ
ルを生成した（27.6g）。
δ（60MHz,CDCl3）1.25（3H,t,J＝7Hz,O−CH2‐CH3）:
1.27（3H,t,J＝7Hz,O−CH 2‐Me）:1.40-3.70（9H,m,4 x
CH2およびＣH‐CO2 Et）:3.20（2H,s,CH 2‐CO2 Et）:
4.10（2H,q,J＝7Hz,CH 2‐Me）および4.15（2H,q,J＝7H
z,CH 2‐Me）。
（ｂ） １−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン−６−オ
ン 120℃でエタノール（9ml）とトルエン（10ml）の混合液
をトルエン（30ml）中カリウム（6g）の急速攪拌懸濁液
に滴加した。エタノールの全部を添加した後、反応混合
液を120℃で１時間攪拌し、次にトルエン（40ml）中１
−カルボエトキシメチル−３−カルボエトキシピペリジ
ン（15g、61.7ミリモル）の溶液を140℃で添加した。反
応混合液を140℃で３時間加熱した後濃塩酸（３×50m
l）を添加し、水相を16時間還流した。真空中で溶媒を
除去し水（100ml）を添加し、その溶液を炭酸カリウム
で中和した。溶液をジクロロメタン（３×150ml）で抽
出し合わせた抽出液を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄
し、乾燥（Na2SO4）して蒸発させた。粗生成物をジクロ
ロメタン／メタノール（90:10）で溶離するシリカゲル
によりクロマトグラフィ処理して１−アザビシクロ〔3:
2:1〕オクタン−６−オンを結晶性固体として得た（1.1
g）。m.p.83〜87°（ヘキサン）;m/e125（M+）：δ（36
0MHz,CDCl3）1.30-2.40（5H,m,2 x CH2およびCH）:3.12
（2H,s,CH 2−Ｎ）:2.60-3.60（4H,m,2 x CH2−Ｎ）。
（ｃ） ６−（1,3−ジチアン−２−イリデン）−１−
アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン THF（30ml）中−30℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン
中1.6M溶液6.05ml、9.7ミリモル）を２−トリメチルシ
リル−1,3−ジチアン（1.86g、9.7ミリモル）の溶液に
滴加し、反応混合液を２時間攪拌した。THF（10ml）中
１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン−６−オン（1.1
g、8.8ミリモル）の溶液を滴加し、反応混合液を室温に
暖めておいた。水（20ml）を添加し、ジクロロメタンで
抽出した（３×50ml）。合わせた抽出液を乾燥（MgS
O4）し、蒸発させ、残渣をジクロロメタン／メタノール
（97:3）で溶離するアルミナによりクロマトグラフィ処
理して標記化合物を澄明な化合物として生成した（2
g）。
m/e227（M+）：δ（60MHz,CDCl3）1.10-2.90（15H,m,7
x CH2およびCH）:3.38（2H,AB q,J＝17Hz,CH 2−Ｃ＝
Ｃ）。
（ｄ） ６−カルボメトキシ−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン 上記のジチオビニリデン（2g、8.8ミリモル）を塩化水
素（75ml）で飽和したメタノールに溶解し55℃で５時間
攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水（7ml）に
溶解し炭酸カリウムでpH10に塩基性にし、ジクロロメタ
ン（４×50ml）に抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Na
2SO4）し、蒸発させ、残渣を溶離液としてジクロロメタ
ン／メタノール（96:4）を用いるアルミナによりクロマ
トグラフィ処理して所望のエステルを澄明な液体として
生成し（0.5g）、そのヒドロクロリド塩を製造した。m.
p.151〜154°（イソプロピルアルコール）；（測定値C5
1.92 H7.65 N6.83 C9H16NO2Cl 0.125H2Oの計算値C51.98
H7.82 N6.73％）； δ（360MHz,D2O）1.30-1.41（1H,m,0.5 x CH2）:1.54-
1.72（3H,m,1.5 x CH2）:2.41-2.48（1H,m,CH−Ｃ−CO2
Me）:2.78-2.87（5H,m,CH‐CO2Meおよび2 x CH2−Ｎ）:
3.05-3.20（2H,m,CH 2−Ｃ−CO2Me）および3.68−（3H,
s,CO2Me）。
（ｅ） エンドおよびエキソ−６−〔５−（３−アミノ
−1,2,4−オキサジアゾール）−イル〕−１−アザビシ
クロ〔3.2.1〕オクタン これらを６−カルボメトキシ−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタンとヒドロキシグアニジンスルフェートから
実施例１に記載される通り製造し、ナトリウムエトキシ
ド反応混合液を１時間加熱した。粗生成物を溶離液とし
てジクロロメタン／メタノール（19:1）を用いるアルミ
ナによりクロマトグラフィ処理することによって精製し
た。生成物をイソプロピルアルコール／ヘキサンで再結
晶して６−〔５−（３−アミノ−1,2,4−オキサジアゾ
ール）−イル−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン
（異性体Ａ）を白色結晶性固体m.p.156〜158°として得
た。（測定値C53.17 H7.37 N27.57 C9H14N4O 0.5H2Oの
計算値C53.20 H7.39 N27.59）； δ（360MHz,CDCl3）1.40-1.96（4H,m,2 x CH2）:2.55
（1H,br,s,CH）:2.70-3.00（4H,m,2 x CH2）:3.10-3.40
（3H,m,CH2およびCH）:4.40（2H,br,s,NH2）:m/e194（M
+）。
最初の再結晶の濾液から得た生成物の再結晶を繰り返し
て６−〔５−（３−アミノ−1,2,4−オキサジアゾー
ル）−イル〕−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンの
純粋な試料（異性体Ｂ）m.p.190〜195°（イソプロピル
アルコール）を得た。（測定値C53.11 H7.36 N27.53 C9
H14N4O 0.5H2Oの計算値C53.20 H7.39 N27.59％）； δ（360MHz,CDCl3）1.20-1.80（4H,m,2 x CH2）:2.60
（1H,br,s,CH）:2.80-3.00（5H,m,2 x CH2およびＣH−
オキサジアゾール）:3.43（2H,br,s,CH2−Ｎ）:4.34（2
H,br,S,NH2）． 実施例20 ３−〔５−（３−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール）
−イル〕ピロリジンヒドロクロリド （ａ） １−ベンジル−３−ヒドロキシメチルピロリジ
ン これをイタコン酸とベンジルアミンからフェルドカンプ
等J.Am.Chem.Soc.（1961年）1519頁に記載される操作に
よって製造した。
（ｂ） １−ベンジル−３−カルボエトキシピロリドン １−メチル−３−ヒドロキシメチルピロリジンを対応す
るメチルエステルに酸化するために１−ベンジル−３−
ヒドロキシメチルピロリジンを１−ベンジル−３−カル
ボエトキシピロリジンにラポポート（J.Org.Chem.（197
4年）第39巻893頁）によって記載される操作により酸化
した。粗生成物はさらに精製を必要としなかった。
δ（60MHz,CDCl3）1.20（3H,t,J＝6.5Hz,Me）:1.90-3.2
0（7H,m,33x CH2およびＣH‐CO2Et）:3.60（2H,s,CH 2−
Ｎ）:4.10（2H,q,J＝6Hz,Me-CH 2）および7.25（5H,m,C6
H5）。
（ｃ） ３−カルボエトキシピロリジン エタノール（75ml）中１−ベンジル−３−カルボエトキ
シピロリジン（2g、8.6ミリモル）の溶液をパー振盪機
のPb(OH)2上で48時間水素添加した。触媒を濾去し溶媒
を真空下で除去し、残渣を溶離液としてジクロロメタン
／メタノール（85:15）を用いるアルミナによりクロマ
トグラフィ処理して標記生成物を澄明な液体として得た
（0.6g）。
δ（60MHz,CDCl3）1.20（3H,t,J＝7Hz,OCH2CH 3）:1.70-
2.30（2H,m,CH2）:2.50-3.20（5H,m,2 x CH 2およびＣH
−CO2 Et）:4.10（2H,q,J＝7Hz,OCH 2CH3）。
（ｄ） ３−〔５−（３−アミノ−1,2,4−オキサジア
ゾール）−イル〕ピロリジンヒドロクロリド これを３−カルボエトキシピロリジンとヒドロキシグア
ニジンスルフェートから実施例１に記載される操作によ
って製造した。粗生成物を溶離液としてジクロロメタン
/MeOH（10:1）を用いてアルミナによりクロマトグラフ
ィ処理して、標記アミノ−オキサジアゾールを澄明な油
として生成した。エーテル性塩化水素をエーテル/MeOH
（3:1）中生成物の溶液に添加してヒドロクロリド塩m.
p.168〜172°（イソプロピルアルコール）を得た。（測
定値C36.80 H5.60 N27.90 C17.69 C6H11N4OCl 0.4H2O
の計算値C36.42 H5.96 N28.32 C17.95％）。
δ（360MHz,D2O）2.00-2.50（2H,m,CH2）:2.80-3.60（5
H,m,2 x CH2およびCH）。
実施例21A エンド−６〔５−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾ
ール）イル」−２−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン （ａ） エンドおよびエキソ−２−ベンジルオキシカル
ボニル−６−メトキシカルボニル−２−アザビシクロ
〔2.2.2〕オクト−７−エン −65℃でナトリウムボロヒドリド（5.7g、0.15ミリモ
ル）をメタノール（100ml）中無水ピリジン（12.1ml、
0.15ミリモル）の溶液に滴加した。混合液を−70℃に冷
却し、ベンジルクロロホルメート（24.8ml、0.15ミリモ
ル）を滴加し、１時間攪拌した。混合液を室温に徐々に
暖め、溶媒を真空中で除去し残渣を水（40ml）に溶解し
エーテル（２×50ml）に抽出した。エーテル性抽出液を
0.1N塩酸（10ml）および水（３×10ml）で洗浄し、乾燥
（MgSO4）し蒸発させた。残渣をアセトニトリル（90m
l）とアクリル酸メチル（13.25g、0.154ミリモル）に溶
解し、ヒドロキノン（1.0g）を添加した。反応混合液を
還流下で6.5日間加熱し、溶媒を真空下で除去し、残渣
をトルエン／酢酸エチル（10:1）で溶離するシリカゲル
によりクロマトグラフィ処理してエンドおよびエキソ生
成物の混合物を得た。混合物を溶離液としてジクロロメ
タンを用いてアルミナによりクロマトグラフィ処理して
エンド−ディールスアルダー生成物（6.03g）とエキソ
−付加物（1.72g）を分離した成分として得た。
δエンド−（360MHz,CDCl3）1.80-1.90（2H,m,CH2）:2.
81-3.38（4H,m,CH2および2 x CH）:3.65−（3H,s,OM
e）:5.05-5.20（3H,m,CH2−N,およびＣH）:6.25-6.35
（1H,m,ビニル Ｈ）:6.35-6.48（1H,m,ビニル Ｈ）:
7.30-7.42（5H,m,C6H5）．δエキソ（360MHz,CDCl3）:
1.50-1.60（1H,m,CH）:2.05-2.15（1H,m,CH）:2.52-2.5
8（1H,m,CH）:2.75-2.80（1H,m,CH）:3.00-3.12（1H,m,
CH）:3.36-3.48（1H,m,CH）:3.65（3H,s,CO2Me）:4.93-
5.10（3H,m,CH 2−ＮおよびＣH）および7.25-7.38（5H,
m,C6H5） （ｂ） エンド−６−カルボメトキシ−２−アザビシク
ロ〔2.2.2〕オクタン メタノール（35ml）中エンド−２−ベンジルオキシカル
ボニル−６−カルボメトキシ−２−アザビシクロ〔2.2.
2〕オクト−７−エン（3.56g、11.8ミリモル）の溶液を
大気圧下で２時間Pd/C（0.35g）上で水素添加した。触
媒を濾過し、真空中で溶媒を除去して標記エステルを澄
明な油として生成した（1.98g）。シュウ酸塩を製造し
た。m.p.109〜110℃（ジクロロメタン）（測定値C48.53
H5.97 N4.62 C9H15NO2 1.3H2C2O4の計算値C48.66 H6.1
9 N4.89％） δ（360MHz,D2O）1.71-2.10（7H,m,3 x CH2およびCH）:
3.15-3.28（3H,m,CH2−ＮおよびCH‐CO2Me）:3.75（3H,
s,CO2Me）および3.81（1H,br,s,CH−Ｎ）。
（ｃ） エンド−６〔５−（３−メチル−1,2,4−オキ
サジアゾール）イル〕−２−アザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタン これをアセトアミドオキシムとエンド−６−カルボメト
キシ−２−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタンから実施例1
8に記載した操作により製造した。粗生成物を溶離液と
してジクロロメタン／メタノール（19:1）を用いてアル
ミナによりクロマトグラフィ処理して標記エンド−メチ
ルオキサジアゾールを澄明な液体として得た。ヒドロク
ロリド塩を製造した。m.p.215〜216°（イソプロピルア
ルコール／エーテル）。（測定値C51.81 H6.87 N18.32
C10H15NO3O.HClの計算値C52.28 H7.02 N18.29％） δ（360MHz,D2O）1.80-2.05（4H,m,2 x CH2）:2.10-2.3
0（2H,m,CH2）:2.25-2.40（1H,m,CH）:2.40（3H,s,M
e）:3.34（2H,s,CH 2−Ｎ）:3.82-3.92（1H,m,CH−オキ
サジアゾール）および3.80-3.95（1H,m,CH−Ｎ）。
実施例21B エキソ−６〔５−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾ
ール）イル〕−２−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン （ａ） エキソ−６−カルボメトキシ−２−アザビシク
ロ〔2.2.2〕オクタン メタノール（20ml）中エキソ−２−ベンジルオキシカル
ボニル−６−カルボメトキシ−２−アザビシクロ〔2.2.
2〕オクト−７−エン（1.02g、3.4ミリモル）の溶液を
大気圧下で12時間Pd/C（0.1g）により水素添加した。触
媒を濾過し、溶媒を真空下で除去して標記飽和エステル
を黄色液体として得た（0.29g）。ヒドロクロリド塩を
製造した。m.p.157〜158°（イソプロピルアルコール／
エーテル）。（測定値C52.43 H7.73 N6.34 C9H15NO2HCl
の計算値C52.55 H7.84 N6.80） δ（360MHz,D2O）1.60-1.85（4H,m,2 x CH2）:1.99-3.0
6（4H,m,2 x CHおよびCH2）:3.24（2H,br,s,CH 2−Ｎ）:
3.78（3H,s,CO2 Me）および3.75-3.90（1H,m,CH−
Ｎ）。
（ｂ） エキソ−６−〔５−（３−メチル−1,2,4−オ
キサジアゾール）−イル〕−２−アザビシクロ〔2.2.
2〕オクタン これをアセトアミドオキシムとエキソ−６−カルボメト
キシ−２−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタンから実施例1
8に記載した操作によって製造した。粗生成物を溶離液
としてジクロロメタン／メタノール（10:1）を用いてア
ルミナによりクロマトグラフィ処理することによって精
製して所望のエキソ−メチルオキサジアゾールを黄色液
体として得た。ヒドロクロリド塩を製造した。m.p.183
〜185°（イソプロピルアルコール／エーテル）。（測
定値C52.23 H6.96 N18.20 C11H15N3O.HClの計算値C52.2
8 H7.02 N18.27％）。
δ（360MHz,D2O）1.70-2.10（2H,m,CH 2）:2.10-2.40
（4,m,2 x CH2）:2.45（3H,s,Me）:2.32-2.50（1H,m,C
H）:3.29（2H,br,s,CH 2−Ｎ）:3.60-3.79（1H,m,CH−オ
キサジアゾール）および3.93-4.10（1H,m,CH−Ｎ）。
実施例22 ３−〔５−（３−エトキシカルボニル−1,2,4−オキサ
ジアゾール）−イル〕キヌクリジンヒドロクロリド メチル３−キヌクリジニルカルボキシレートヒドロクロ
リド（9.3g、45.2ミリモル）を濃塩酸（100ml）中で還
流下16時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を
塩化チオニル（150ml）中で還流下2.5時間加熱した。溶
液を真空中で濃縮し残存する固体を乾燥テトラヒドロフ
ラン（150ml）に窒素雰囲気下で懸濁させた。テトラヒ
ドロフラン（150ml）中ワーブルトン等の方法（J.Chem.
Soc.（ｃ）1522頁（1966年））によって製造したエトキ
シカルボニルホルムアミドオキシム（7.8g、59.0ミリモ
ル）を滴加し、反応物を16時間攪拌した。その溶液を減
圧下で蒸発させ、残渣を水に溶解しK2CO3で塩基性にし
た。その溶液をCH2Cl2（３×）で抽出し、合わせた抽出
液を乾燥（MgSO4）し、真空中で蒸発させた。残渣を乾
燥ジオキサン（200ml）に溶解し、減圧下タイプ4A分子
ふるい（70g）により25時間加熱した。反応物を濾過
し、減圧下で濃縮して残渣を得、エーテル性HClで処理
してプロパン−２−オールで再結晶した後、標記化合物
を得た。m.p.170〜171℃（測定値C49.90 H6.31 N14.61
C12H17N3O3 HClの計算値C50.09 H6.31 N14.61％）νmax
（ヌジョール）1748cm-1（Ｃ＝Ｏ）m/e251（遊離塩基の
M+）。
δ（360MHz,D2O）1.42（3H,t,J＝7.2Hz,CH3）:1.80-2.0
1および2.10-2.28（各々2H,各々m,5CH2および８CH2）:
2.68-2.73（1H,m,4CH）:3.34-3.52（4H,m,6CH2および７
CH2）:3.88（2H,d,J＝8.2Hz,2CH2）:4.00-4.08（1H,m,3
CH）および4.52（2H,q,J＝7.2Hz,OCH2）。
実施例23 １−メチル−３−〔５−（３−アミノ−1,2,4−オキサ
ジアゾール）−イル〕ピロリジン これを無水エタノール（50ml）中１−メチル−３−メト
キシカルボニルピロリジン（336mg、2.35ミリモル）、
ヒドロキシグアニジンスルフェート（1.88g、14.1ミリ
モル）およびナトリウム（621mg、25.8ミリモル）から
実施例１に記載した通り正確に製造した。粗生成物を５
％メタノール／ジクロロメタン中アルミナでクロマトグ
ラフィ処理することによって精製し、次にイソプロパノ
ール−石油エーテルで再結晶して所望のアミノオキサジ
アゾールを生成した（140mg）。m.p.62〜65°。（測定
値C50.52 H7.27 N33.25 C7H12N4Oの計算値C50.00 H7.14
N33.33％）m/e168（M+）： δ（360MHz,CDCl2）2.14-2.23および2.27-2.35（各々1
H,各々m,2 x CH）:2.39（3H,s,NCH3）:2.58-2.65（2H,
m,NCH2）:2.76-2.81および2.90-2.95（各々1H,各々m,2
x NCH）:3.46-3.55（1H,m,3−CH）および4.37（2H,幅広
い,s,NH2）。
実施例24 ３−〔５−（３−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール）
−イル〕−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン （ａ） １−ベンジル−３−エトキシカルボニルピロリ
ジン 濃硫酸（7.3ml）と水（350ml）中１−ベンジル−３−ヒ
ドロキシメチルピロリジン（60g、0.314モルJ.Org.Che
m.（1961年）第26巻、1519頁）の溶液を濃硫酸（18ml）
と水（410ml）中三酸化クロム（26.2g）の溶液と０°で
処理した。その混合液を０°で５分間、100°で２分間
攪拌した後０°に冷却した。次に三酸化クロムをさらに
添加し、混合液を100°で0.5時間加熱した。10°に再冷
却した後、過剰のピロ亜硫酸ナトリウムを残存するいか
なる酸化剤をも消失させるために添加しpHを6N−水酸化
ナトリウム溶液で10に調整した。濾過後混合液を6N塩酸
でpH2に酸性にし溶液を蒸発させた。厳密に乾燥した残
渣を塩化水素で飽和した無水エタノールと16時間20℃で
処理した。溶媒を蒸発させた後ゴムをジクロロメタンと
水に分配し、過剰の炭酸カリウムで塩基性にして有機層
から所望のエチルエステルを分離した（25g）。
δ（60MHz,CDCl3）1.20（3H,t,J＝6.5Hz,CH3）:1.9-2.2
（5H,m,2 x CH2およびCH）:3.60（2H,s,CH 2 Ph）:4.10
（2H,q,J＝6.5Hz,CH 2 CH3）および7.23（5H,ブロード,
2,C6H5）。
（ｂ） １−エトキシカルボニルメチル−３−エトキシ
カルボニルピロリジン エタノール（400ml）中上記１−ベンジルピロリジン（1
8g）をパー振盪機で50psiでPd(OH)2により72時間水素添
加した。濾過後溶媒を蒸発させ得られた油からメタノー
ル−ジクロロメタン（1:19、中アルミナでのクロマトグ
ラフィ処理することによって３−エトキシカルボニル−
ピロリジン（8g）を無色の油として精製した。エーテル
（70ml）中のこのアミン（7.75g、54ミリモル）を０°
で固体炭酸カリウム（5g）の存在下エーテル（40ml）中
ブロモ酢酸エチル（4.53g、27ミリモル）の溶液で処理
した。０°で0.5時間さらに還流下で１時間後沈殿した
固体を濾去し、濾液から分離した残渣をジクロロメタン
中アルミナでのクロマトグラフィ処理により精製してジ
エステルを得た（5.56g）。
δ（60MHz,CDCl3）1.25（6H,t,J＝7Hz,2 x CH3）:2.1-
3.2（7H,m,3 x CH2ならびにCHCO）:3.3（2H,s,CH2CO）
および4.15ならびに4.20（各々2H,各々q,各々Ｊ＝7Hz,2
x OCH2）。
（ｃ） １−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−３−オ
ン 120°で窒素下エタノール（4.5ml）とトルエン（6ml）
の混合液を、急速に攪拌している、カリウム（2.66g、6
8.2ミリモル）のトルエン（15ml）懸濁液に滴加した。
この温度で１時間後、トルエン（25ml）中上記ジエステ
ル（6.24g、27.3ミリモル）の溶液を添加しその混合液
を140°で３時間加熱した。濃塩酸（90ml）を添加し、
溶媒の２相を分離し、水相を還流下で18時間加熱した。
反応混合液を半量に蒸発させ、固体の炭酸カリウムで中
和してジクロロメタンで抽出した。有機抽出液から分離
した物質をメタノール−ジクロロメタン（1:9）中シリ
カでクロマトグラフィ処理をし、所望のアザビシクルを
得た（250mg）。
δ（CDCl3,360MHz）1.75-1.80（1H,m,CH2のＨ）2.06-2.
12（1H,m,CH2のＨ）2.70-2.81（4H,m,2 x NCH2）および
3.00-3.12（3H,m,COCH2およびCH）。
（ｄ） ３−（1,3−ジチアン−２−イリデン）−１−
アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの溶液（1.6M溶液1.4m
l、2.3ミリモル）を窒素下に−35°で攪拌したテトラヒ
ドロフラン（5ml）中２−トリメチルシリル−1,3−ジチ
アン（457mg、2.37ミリモル）の溶液に添加した。1.5時
間後、テトラヒドロフラン（5ml）中上記ケトン（220m
g、1.98ミリモル）を添加し、混合液を20°に１時間に
わたって暖めておいた。水（20ml）を添加し、その溶液
をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液から分離した
物質をメタノール−ジクロロメタン（1:49）中アルミナ
でクロマトグラフィ処理してジチオアセタールケトンを
得た（370mg）。δ（CDCl3,360MHz）1.35-1.48（1H,m,C
H）:1.76-1.90（2H,m,CH2）:2.10-2.17（2H,m,CH2）:2.
43（1H,dd,J＝3Hzおよび9Hz,橋かけCH）:2.46-2.58（1
H,m,CH）:2.62（1H,m,CHN）:2.70-2.94（5H,m,CHおよび
2 x CH2S）:3.02（1H,dd,J＝3Hzおよび18Hz,CH−Ｃ＝
Ｃ）および3.41（1H,dd,J＝3Hzおよび18Hz,CH−Ｃ＝
Ｃ）。
（ｅ） ３−エトキシカルボニル−１−アザビシクロ
〔2.2.1〕ヘプタン 無水塩化水素で飽和したエタノール（30ml）中上記ビニ
ルジチアン（370mg、1.74ミリモル）を50°で16時間攪
拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をジクロロメタンと
水に分配し、それに固体の炭酸カリウムを添加してpH10
に調整した。有機層から分離した残渣をメタノール−ジ
クロロメタン（1:19）中アルミナでクロマトグラフィ処
理して所望のエチルエステルを得た（227mg）。
δ（CDCl3,360MHz）1.25（3H,t,J＝7Hz,CH3）:1.8-3.3
（10H,m,4 x CH2および2 x CH）:4.12（2H,q,J＝7Hz,OC
H2）。
（ｆ） ３−〔５−（３−アミノ−1,2,4−オキサジア
ゾール）−イル〕−１−アザビシクロ〔2.2.1〕−ヘプ
タンおよびヒドロクロリド塩 窒素下20°で攪拌したエタノール（25ml）中粉末分子ふ
るい（2g）の懸濁液に金属ナトリウム（210mg、9.1ミリ
モル）を添加した。次にヒドロキシグアニジンヘミスル
フェート半水和物（700mg、2.6ミリモル）を添加し、そ
の混合液を15分間攪拌した。エタノール（3ml）中上記
エステル（220mg、1.3ミリモル）の溶液を添加した後、
混合液を還流下で3.5時間加熱した。分子ふるいを濾去
した後溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水に分
配した。有機層から分離した物質をジクロロメタン−メ
タノール（24:1）中アルミナでクロマトグラフィ処理す
ることによって精製し次にｉ−プロパノール−ヘキサン
で結晶させて所望のアミノオキサジアゾール（60mg）を
エキソおよびエンド異性体の混合物m.p.126〜127°とし
て生成した。
（測定値C53.0 H6.7 N30.4 C8H12N4O 0.1H2Oの計算値C5
2.8 H6.7 N30.8％）:m/e180（M+）： δ（CDCl3,360MHz）1.27（1H ブロード,s,CH2のCH）1.
66-1.78（1H,m,CH2のCH）:2.39-3.40（8H,m,3 x CH2お
よび2 x CH）および4.37（2H,幅広い2,NH2）。
溶離液としてジクロロメタン／メタノール（2:1）を用
いて異性体の混合物をクロマトグラフィ処理（シリカゲ
ルにより）二つの異性体を別々に白色結晶性固体として
得た。異性体Ａ、少なくとも極性のある優位量の成分を
エーテル性塩化水素で処理して塩m.p.230〜232°（メタ
ノール／エーテル）を得た。〔測定値C44.54 H5.72 N2
5.42 C8H13N4OClの計算値C44.34 H6.00 N25.87％〕δ
（360MHz,D2O）1.94-2.08（1H,m,CH2のCH）:2.22-2.31
（1H,m,CH2の（H）3.30-3.85（8H,m,2 x CHおよび3 x C
H 2−Ｎ）および4.8-4.9（2H,brs,NH2）m/e180（M+）。
異性体Ｂ エーテル性塩化水素を異性体Ｂに添加して塩
m.p.214〜216°（メタノール／エーテル）を得た。
〔測定値C44.50 H5.81 N25.46 C8H13N4OClの計算値C44.
34 H6.00 25.87％〕δ（360MHz,D2O）1.65-1.74（1H,m,
CH2のＣH）2.08-2.15（1H,m,CH2のＣH）3.36-3.57（5H,
m,CHおよび2 x CH2−Ｎ）3.66-3.71（1H,m,1 x CH2−Ｎ
のCH）3.86-4.01（1H,m,CH−オキサジアゾール）および
4.02-4.07（1H,m,1x CH 2−ＮのCH）。m/e180（M+）。
実施例25 １−メチル−３〔５−（３−アミノ−1,2,4−オキサジ
アゾール）−イル〕−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン ヒドロキシグアニジンヘミスルフェート半水和物（6.65
g、50ミリモル）をエタノール（50ml）中分子ふるい
（タイプ4A、10g）と0.5時間攪拌した。次にナトリウム
（2.2g、95ミリモル）を添加しナトリウムの全てが溶解
するまでさらに0.5時間攪拌を続け、次に反応混合液に
アレコリンヒドロブロミド（2.3g、10ミリモル）を添加
した。20°で0.5時間後混合液を還流下（0.5時間加熱
し、冷却し、酢酸（5.7g）を添加することによって中和
した。濾過後、濾液を蒸発させ残渣を炭酸カリウム飽和
水溶液の最少量に溶解した。この溶液をジクロロメタン
で完全抽出した後、合わせた有機抽出液を蒸発させて粗
生成物を得、酢酸エチル、次に酢酸エチル−メタノール
（99:1）中アルミナでクロマトグラフィ処理することに
よって精製した。単一成分の画分を蒸発させて所望のオ
キサジアゾール（310mg）を得た。m.p.118〜119° （測定値C53.3 H6.8 N30.6 C8H12N4O 0.05H2Oの計算値C
53.0 H6.7 N30.9％）。m/e180（M+）：δ（CDCl3,360MH
z）2.45（5H,ブロード,s,NCH2およびNCH3）:2.58（2H,
t,J＝5.7Hz,NCH 2CH2）3.30-3.32（2H,m,CH 2CH）4.39（2
H,ブロード,s,NH2）および6.99-7.01（1H,m,CH）。
実施例26 １−メチル−３〔５−（３−アミノ−1,2,4−オキサジ
アゾール）−イル〕ピペリジン これをエチル１−メチルピペリジン−３−カルボキシレ
ートから実施例25で示した操作を用いて製造した。クロ
マトグラフィ処理した後所望のオキサジアゾールを酢酸
エチル−ヘキサンで結晶化した。m.p.72〜73°。（測定
値C50.4 H8.0 N29.2 C8H14N4O 0.4H2Oの計算値C50.7 H
7.9 N29.6％）。m/e182（M+）：δ（CDCl3,360MHz）1.5
7-1.82（4H,m,CH2CH2）:1.95-2.12（2H,m,NCH2）:2.32
（3H,s,NCH3）:2.69-2.78（1H,m,CH）:3.01-3.13（2H,
m,NCH2）および4.30（2H,ブロード,s,NH2）。
実施例27 ６−〔５−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール）
−イル〕−１−アザビシクロ「3.2.1〕オクタンヒドロ
クロリド これを６−カルボメトキシ−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタンとアセトアミドオキシムから実施例18に記
載した操作に従って製造した。ヒドロクロリド塩はm.p.
240〜242℃（イソプロピルアルコール）を有した。（測
定値C52.53 H6.93 N18.14 C10H16N3OClの計算値C52.29
H6.97 N18.30％） δ（360MHz,CDCl3）1.50-1.90（4H,m,2 x CH2）:2.36
（3H,s,Me）:2.62（1H,br,s,CH−橋頭）:2.80-2.94（4
H,m,2 x CH2−Ｎ）:3.09（1H,dd,J＝5.4:13Hz,CH−
Ｎ）:3.42-3.50（1H,m,CH−Ｎ）:3.66（1H,dd,J＝5.4,
8.6Hz,CH−オキサジアゾール）。
実施例28 ２−〔５−（３−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール）
−イル〕キヌクリジン 粉砕分子ふるい（10g）とヒドロキシグアニジンヘミス
ルフェート半水和物（7.98g、60ミリモル）を無水エタ
ノール（40ml）中で共に0.5時間窒素下で攪拌した。ナ
トリウム（12.53g、110ミリモル）を分けて添加し、金
属が全部溶解するまで攪拌を続けた。エチルキヌクリジ
ン−２−カルボキシレート（11.83g、10ミリモル）を添
加し、その混合液を20°で0.5時間、次に還流温度下で
１時間攪拌した。冷却および濾過後、溶液を蒸発させ、
残渣をジクロロメタンと少量の水に分配した。有機層か
ら分離した物質をメタノール−ジクロロメタン（3:97）
中アルミナによりクロマトグラフィ処理することによっ
て精製した後、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶してアミ
ノキサジアゾールを生成した（280mg）。m.p.173〜175
°。（測定値C55.7 H7.2 N28.7 C9H14N4Oの計算値C56.0
H7.3 N29.0％）。δ（CDCl3,360MHz）1.52-1.71（4H,
m,2 x CH2）:1.91-1.95（1H,m,4−CH）:2.00-2.04（2H,
m,CH2）:2.81-3.12（4H,m,2 x NCH2）:4.09（1H,重複,d
d,各々Ｊ＝8.6Hz,2−CH）および4.39（2H,ブロード,s,N
H2）。
実施例29 ３−ヒドロキシ−３−〔５−（３−アミノ−1,2,4−オ
キサジアゾール）−イル〕キヌクリジン これをメチル ３−ヒドロキシキヌクリジン−３−カル
ボキシレートから反応時間が15分である以外は実施例25
で示した操作を用いて製造した。混合液を濾過し、濾液
を蒸発させた後、得られた固体を直ちにメタノール−ジ
クロロメタン（1:19）中アルミナでクロマトグラフィ処
理することによって精製して所望のアミノキサジアゾー
ルを得た（220mg）。m.p.216〜217°。（測定値C50.8 H
6.6 N26.8 C9H14N4O2 0.1H2Oの計算値C51.1 H6.7 N26.5
％）。
δ（d6−DMSO,360MHz）1.16-1.20:1.27-1.36:1.42-1.53
および1.93-2.02（各々1H,各々m,2 x CH2）:2.11（1H,
ブロード,s,4−CH）:2.54-2.74（4H,m,2x NCH2）:2.77
および3.48（各々1H,各々d,J＝14Hz,2 x NCH）5.97（1
H,s,OH）および6.26（2H,ブロード,s,NH2）。
実施例30 ２−〔５−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール）
−イル〕−７−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−２−エ
ンヒドロクロリド （ａ） ２−カルボメトキシ−７−アザ−８−オキソト
リシクロ〔4.2.1.03.7〕ノナンヒドロクロリド 遊離塩基（2g、0.01モル）をツハリエロ（Tufariello）
（J.Amer.Chem.Soc（1979年）第101巻2435頁）によって
記載された操作によって製造し０℃で無水エーテル（50
ml）に溶解した。1.1当量のHClを添加してエーテルに溶
解して不透明の白色沈殿を生成した。濾過およびジクロ
ロメタン／エーテルで再結晶して白色結晶を生成した
（1.8g）。m.p.150℃。
（ｂ） ２−カルボメトキシ−１−ヒドロキシ−７−ア
ザビシクロ〔3.2.1〕オクタン １−カルボメトキシ−７−アザ−８−オキソトリシクロ
〔4.2.1.03.7〕ノナンヒドロクロリド（1.5g、6.8ミリ
モル）の溶液をメタノール（40ml）に溶解しそれにメタ
ノール（5ml）中10％パラジウム／木炭（0.3g）の懸濁
液を添加した。得られた懸濁液を水素雰囲気下（45ps
i）で24時間振盪した。
触媒をシーライトにより濾去し、溶液を減圧下で蒸発さ
せた。残渣を水（20ml）に溶解し、10％水性炭酸ナトリ
ウムで塩基性にし、ジクロロメタン（３×50ml）で抽出
した。合わせた抽出液を乾燥（Na2SO4）し、蒸発させ残
渣を溶離液としてジクロロメタン／メタノール（95:5）
を用いてアルミナによりクロマトグラフィ処理して標記
化合物を無色の油として生成した（11g）。m/e185
（M+）。δ（360MHz,CDCl3）1.2-1.9（6H,m,3 x CH2）:
2.85（1H,dd,J2.7,5.9Hz,CHCO2Me）:3.59（1H,m,CH
Ｎ）:3.75（3H,s,CH 3）:3.85（1H,m,CHＮ）および3.93
（1H,m,CHOH）。
（ｃ） ２−〔５−（３−メチル−1,2,4−オキサジア
ゾール）−イル〕−７−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト
−２−エンヒドロクロリド 窒素下で活性分子ふるい（タイプ4A、1g）を無水テトラ
ヒドロフラン（30ml）中アセトアミドオキシム（1.0g、
13.6ミリモル）の攪拌溶液に添加した。0.5時間後水素
化ナトリウム（油中50％分散液0.5g、11ミリモル）を添
加し、その溶液をさらに0.5時間攪拌した。次にテトラ
ヒドロフラン（20ml）中２−カルボメトキシ−１−ヒド
ロキシ−７−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（0.76g、
4.1ミリモル）の溶液を添加し、得られた混合液を還流
下で２時間加熱した。次に反応混合液を室温に冷却し、
水（100ml）で希釈し、酢酸エチル（５×50ml）で抽出
した。合わせた抽出液を乾燥（MgSO4）し、溶媒を蒸発
させ残渣を溶離液としてジクロロメタン／メタノール
（97:3）を用いてアルミナによりクロマトグラフィ処理
して薄黄色油を生成した（0.48g）。さらに生成物をヒ
ドロクロリド塩として精製した。m.p.239°（分解）
（エタノール）。（測定値C52.3 H6.3 N18.3 C10H13N3O
HClの計算値C52.7 H6.2 N18.4％）m/e191（M+遊離塩
基） δ（360MHz,D2O）7.11（1H,t,＝ＣH）:4.87（1H,m,C
H）.4.37（1H,m,CH）:3.10（1H,m,CHＨ）:2.64（1H,m,C
HH）:2.42（3H,s,CH 3）および2.4-1.95（4H,m,2 x C
H2）。
実施例31 ３−〔５−（３−クロロ−1,2,4−オキサジアゾール）
−イル〕キヌクリジンヒドロクロリド ０℃で濃塩酸（40ml）中３−〔５−（３−アミノ−1,2,
4−オキサジアゾール）−イル〕キヌクリジン（4.0g、2
0ミリモル）の溶液に水（1ml）中亜硝酸ナトリウム（2.
0g、30ミリモル）を滴加した。添加が完了した後、溶液
を0.5時間攪拌し、次いで濾過し、減圧下で濃縮した。
残渣を炭酸カリウム冷却溶液で処理し、ジクロロメタン
で抽出した。ジクロロメタン溶液を乾燥（Na2SO4）し、
次にエーテル性HClで処理して標記化合物を白色固体と
して得た（3.36g）。m.p.179〜182℃。測定値C43.26 H
5.29 N16.90 C9H13Cl2N3Oの計算値C43.22 H5.24 N16.80
％）m/e214（FAB+〔M+H〕+遊離塩基） δ（360MHz,D2O）1.85-2.01および2.10-2.25（各々2H,
各々m,5CH2および８CH2）2.66-2.72（1H,m,4CH）3.35-
3.52（4H,m,6CH2および７CH2）3.77-3.90および3.95-4.
02（各々2Hおよび1H,各々m,2CH2および3CH）。
実施例32 ５−〔５−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール）
−イルキヌクリジン−３−オン （ａ） シスピペリジン−3,4−ジカルボン酸−３−メ
チルエステルヒドロクロリド メタノール（50ml）中J.C.S.パーキンＩ（Perkin I）、
1981年、3012頁の方法によって製造したピペリジン−3,
4−ジカルボン酸３−メチルエステル（5.00g、27.6ミリ
モル）を過剰のエーテル性塩化水素で処理しその溶液を
蒸発乾固した。メタノール（100ml）中得られた塩を酸
化白金（50mg）により吸収が終わるまで（24時間）50ps
iおよび室温で水素添加した。触媒をハイフロ（Hyflo）
により濾去し、濾液を除去して標記化合物を得た（6.17
g、100％）。m.p.180〜184°（分解）。
δ（360MHz,D2O）2.10-2.20（2H,m,5−CH2）:3.19-3.25
（2H,m,3−CH,4−CH）:3.27-3.32（1H,m,6−CH ax）:3.
34-3.39（1H,m,6−CH eq）:3.51（1H,dd,J 13Hzおよび4
Hz,2−CH eq）:3.60−（1H,dd,J 7.5Hzおよび13Hz,2−C
H ax）。
（ｂ） シス１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
3,4−ジカルボン酸３−メチルエステル 上記ピペリジン塩（7.16g、32.1ミリモル）を水（50m
l）中炭酸ナトリウム（6.80g、64.2ミリモル）の溶液に
溶解し、ジオキサン（15ml）中ジ−ｔ−ブチルジカーボ
ネート（8.39g、38.5ミリモル）の溶液を添加し、室温
で20時間攪拌した。その溶液をエーテルで洗浄し、水層
を2Mクエン酸で酸性にした後酢酸エチルで２回抽出し
た。抽出液を水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムにより乾燥し、蒸発させ生成物を得た。7.78g、8
4％。m.p.129〜136°（測定値C54.32 H7.19 N4.94 C13H
21NO6の計算値C54.35 H7.37 N4.88％）。m/e（CI-）286
（Ｍ−H-） γmax3200（br）.1740.1700（sl）.1655cm-1 δ（360MHz,CDCl3）1.44（9H,s,tBu）:1.89（1H,br,5−
CH）:2.13（1H,br,5−CH）:2.84-2.89（1H,m,4−CH）:
2.93-2.96（1H,m,3−CH）:3.12-3.21（1H,m,6−CH）:3.
43-3.48（1H,m,6−CH）:3.68-3.75（1H,m,2−CH）:3.69
（3H,s,OCH3）:4.07-4.14（1H,m,2−CH）。
（ｃ） メチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ジ
アゾメチルカルボニルピペリジン−３−カルボキシレー
ト 上記ピペリジンモノエステル（5.0g、17.4ミリモル）を
乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中水素化ナトリウム
（80％分散液0.57g、19.1ミリモル）の懸濁液に添加
し、ガスの放出が終わるまで（２時間）25°で攪拌し
た。塩化チオニル（2.28g、19.2ミリモル）を添加し混
合液を１時間60°に加熱した。冷却混合液をジアゾメタ
ンのエーテル性氷冷溶液に滴加しＮ−メチル−Ｎ−ニト
ロソ−ｐ−トルエン−スルホンアミド（26.9g、125ミリ
モル）から標準方法によって生成し一晩放置した。溶媒
を蒸発させ残渣を炭酸水素ナトリウムとジクロロメタン
に分配し有機層を乾燥し蒸発させた。ジクロロメタン／
酢酸エチル（4:1）中シリカでカラムクロマトグラフィ
処理して純粋なジアゾケトンを黄色ゴムとして生成した
（3.4g、63％）。
γmax2120.1740.1690.1640cm-1． δ（360MHz,CDCl3）1.44（9H,s,t−Bu）:1.76（1H,br,5
−CH）:2.01-2.14（1H,m,5−CH）:2.81（1H,br）および
2.88-2.98（1H,m,3−CHおよび４−CH）:3.22-3.34（1H,
m,6−CH）:3.50-3.71（2H,m,2−CHおよび６−CH）:3.68
（3H,s,OCH3）:4.02-4.11（1H,m,2−CH）:5.36（1H,s,C
H＝N2）。
（ｄ） メチル−５−オキソキヌクリジン−３−カルボ
キシレート ０°でジクロロメタン（25ml）中上記ジアゾケトン（52
9mg、1.70ミリモル）の溶液に酢酸中臭化水素（48％W/V
1.0ml）を添加し、その溶液を30分間攪拌した。トルエ
ン共沸混合物を用いて溶媒を除去してメチル−４−ブロ
モメチルカルボニルピペリジン−３−カルボキシレート
ヒドロブロミドをゴムとして得た。
δ（360MHz,D2O）2.01-2.22（2H,m,5−CH2）:3.16-3.33
（2H,m,3−CH,4−CH）:3.40-3.58（3H,m,2−CH,6−C
H2）:3.72-3.78（1H,m,2−CH）:3.73（3H,s,OCH3）:4.4
6（2H,s,CH2Br）。
乾燥アセトニトリル（200ml）中この物質をジイソプロ
ピルエチルアミン（5.0ml、29ミリモル）を含有する沸
騰アセトニトリル（500ml）に７時間にわたって滴加し
さらに１時間還流を続けた。溶媒を蒸発させ、2M炭酸カ
リウム中の残渣をジクロロメタンで抽出した。抽出液を
乾燥し、蒸発させ５％メタノール／ジクロロメタン中シ
リカでクロマトグラフィ処理することによって精製して
キヌクリジン（120mg、39％）をR*R*配置が優勢である
ジアステレオ異性体の80:20混合物として得た。m/e183
（M+）γmax1740cm-1 δ（360MHz,CDCl3）2.01-2.07
（2H,m,8−CH2）:2.69（1H,q,J 3Hz,4−CH）:2.88-2.97
（2H,m,7−CH2）:3.03-3.10（1H,m,3−CH）:3.14-3.25
（2H,m,2−CH2）:3.32（1H,d,J 10Hz,6−CH）:3.39（1
H,d,J 10Hz,6−CH）:3.69（3H,s,OCH3）。
（ｅ） ５−〔５−（３−メチル−1,2,4−オキサジア
ゾール）イル〕キヌクリジン−３−オン 粉末4A分子ふるい（1.5g）を含有する乾燥THF（50ml）
中アセトアミドオキシム（570mg、7.7ミリモル）の溶液
を20°で30分間攪拌し、水素化ナトリウム（80％分散液
230mg、7.7ミリモル）を添加した。混合液を15分間還流
まで加熱し、冷却し、THF（10ml）中上記キヌクリジン
ケトエステル（1.08g、5.9ミリモル）を添加した。その
溶液を20°で15分間、次に還流で１時間攪拌した。冷却
混合液をハイフロにより濾過し、濾液を蒸発させ2M炭酸
カリウムとジクロロメタンに分配した。有機層を乾燥
し、蒸発させ10％メタノール／酢酸エチル中シリカでク
ロマトグラフィ処理することによって精製して異性体Ａ
（最初に溶離される）（127mg）と異性体Ｂ（125mg）を
得た。異性体Ａ（R*S*）を酢酸エチル−エーテルで再結
晶した。m.p.85〜86.5°。
（測定値C57.82 H6.23 N20.41 C10H13N3O2の計算値C57.
96 H6.32 N20.28％）m/e（CI）208（Ｍ＋H+）：γmax17
40cm-1．δ（360MHz,CDCl3）1.84-1.96（1H,m,8−CH）:
2.08-2.19（1H,m,8−CH）:2.43（3H,s,CH3）:2.87（1H,
q,J3Hz,4CH）:2.89-3.00（1H,m,7−CH）:3.09-3.20（1
H,m,7−CH）:3.39（2H,s,2−CH2）:3.44（1H,dd,J14Hz
および2Hz,6−（CH）:3.52（1H,dd,J14Hzおよび6Hz,6−
CH）:3.60-3.64（1H,m,5−CH）。
異性体Ｂ（R*R*）を酢酸エチルで再結晶したm.p.94〜95
°。（測定値C58.04 H6.28 N20.50 C10H13N3O2の計算値
C57.96 H6.32 N20.28％）m/e（CI）208（Ｍ＋HH+）：γ
max1740:δ（360MHz,CDCl3）:2.08-2.24（2H,m,8−C
H2）:2.36（3H,s,CH3）:2.78（1H,q,J3Hz,4−CH）:2.95
-3.10（2H,m,7−CH2）:3.32-3.38（1H,m,6−CH）:3.39
（1H,d,J19Hz,2−CH）:3.46-3.51（1H,m,6−CH）:3.51
（1H,d,J19Hz,2−CH）:3.66-3.72（1H,m,5−CH）。
またこの製造に必要とされる中間体メチル５−オキソキ
ヌクリジン−３−カルボキシレートを次の順序によって
合成した。
（ａ） N,N−ジメチル４−メトキシカルボニルピリジ
ン３−カルボキシアミド 水素化ナトリウム（80％分散液6.6g、0.22モル）をヘキ
サンで洗浄し、窒素下で乾燥テトラヒドロフラン（500m
l）に懸濁し、固体ピリジン−3,4−ジカルボン酸４−メ
チルエステル（36.2g、0.20モル、J.C.S.パーキンＩ（1
981年）3012頁の方法によって製造）を滴加した。その
混合液を25°で１時間、次に還流下で30分間攪拌して冷
却した。塩化チオニル（16.0ml、0.22モル）を添加し25
°で１時間さらに70°で30分間攪拌を続けた。その溶液
を冷却し、ジエチルアミン（43.8g、0.60モル）を添加
した。一晩放置した後2M炭酸カリウムを添加し、生成物
をジクロロメタンで抽出した。有機層を蒸発させてエス
テルアミドを橙色油として得（44.7g）精製せずに次の
段階で使用した。m/e（CI）237。
（Ｍ＋H+）：δ（CDCl3）1.08および1.30（各々3H,t,J7
Hz,2 x CH2CH 3）:3.13および3.61（各々2H,q,J7Hz,2 x
CH 2CH3）:3.91（3H,s,OCH3）:7.82（1H,d,J5Hz,5−C
H）:8.61（1H,s,2−CH）および8.75（1H,d,J5Hz,6−C
H）。
（ｂ） N,N−ジエチル４−メトキシカルボニル−１−
メトキシカルボニルメチルピリジニウム−３−カルボキ
サミドブロミド 上記ピリジンエステルアミド（23.6g、0.10モル）とメ
チルブロモアセテート（15.3g、0.10モル）をメタノー
ル中還流下で24時間加熱し、溶媒を蒸発させた。水中残
渣をジクロロメタンで洗浄し、水層を蒸発乾固して所望
のピリジニウム塩を得放置時に結晶化した（36.9g）。
m.p.133〜134°（分解）δ（DMSO）0.95および1.10（各
々3H,t,J7Hz,2 x CH2CH3）:3.37および3.39（各々2H,q,
J7Hz,2 x CH2CH 3）:3.70および3.84（各々3H,s,2 x OCH
3）:5.67（2H,s,CH2CO2）:8.56（1H,d,J6Hz,5−CH）:9.
20（1H,d,J6Hz,6−CH）:9.31（1H,s,2−CH）。
（ｃ） シスN,Nジエチル４−メトキシカルボニル−１
−メトキシカルボニルメチルピペリジン−３−カルボキ
サミド 上記粗ピリジニウム塩36.0g、0.093モル）をラネーニッ
ケル／メタノール（200ml）で処理してイオウ含有不純
物を除去し濾過した。濾液を酸化白金（600mg）上50psi
および50°で吸収が終わるまで（72時間）水素添加し
た。溶液をハイフロにより濾過し蒸発させ2M炭酸カリウ
ムおよびジクロロメタンに分配した。有機層からの残渣
を３％メタノール／ジクロロメタン中シリカでクロマト
グラフィ処理して所望のピペリジン（9.0g）を油として
得た。m/e（CI）315（Ｍ＋H+）δ（CDCl3）1.09および
1.22（各々3H,t,J7Hz,2 x CH2CH 3）:1.92-2.01（1H,m,5
−CH ax）:2.25-2.34（1H,m,5−CH eq）:2.60-2.66（2
H,m,4−CH,6−CH）:2.75（1H,dd,J4Hz,11Hz,3−CH）:2.
84-2.90（1H,m,6−CH）:2.99（1H,dd,J8Hz,11Hz,2−CH
ax）:3.16-3.21（1H,m,2−CH,eq）:3.28-3.43（6H,m,2
x CH 2CH3，CH2CO2）および3.66および3.70（各々3H,s,2
x OCH3）。
（ｄ） メチル５−オキソキヌクリジン−３−カルボキ
シレート 乾燥トルエン（70ml）中融解カリウム（2.63g、67.5モ
ル）の懸濁液を油浴中ヒルシュベルグ攪拌機で激しく攪
拌しながら120°で加熱し、メタノール（3.0ml、73ミリ
モル）を滴加した。30分後浴温を140°に上げトルエン
（20ml）中上記ピペリジン（8.5g、27.0モル）を15分に
わたって滴加した。加熱し、攪拌を２時間続けた後、混
合液を氷で冷却し、濃塩酸（100ml）を添加した。トル
エン層を分離し、さらに塩酸（60ml）で洗浄し合わせた
酸層を還元下で16時間加熱した。冷却溶液をトルエン共
沸混合物を用いて蒸発乾固した後残渣をメタノール（40
0ml）に懸濁させ、乾燥塩化水素を２時間通過させた。
その溶液を25°で２日間攪拌し、濾過し、蒸発させ、2M
炭酸カリウムとジクロロメタンに分配させた。有機層か
らの残渣を２％メタノール／ジクロロメタン中シリカで
クロマトグラフィ処理して所望のケトエステル（488m
g）を生成し、上記で示した経路によって得られたもの
とすべての点で一致した。
実施例33 ５−〔５−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール）
−イル〕キヌクリジン−３−オール ０°でエタノール（20ml）中4R*5S*５−〔５−（３−メ
チル−1,2,4−オキサジアゾール）−イル〕キヌクリジ
ン−３−オン（異性体Ａ、400mg、1.93ミリモル）を水
素化ホウ素ナトリウム（146mg、3.86ミリモル）を添加
し、その溶液を１時間攪拌した。2M塩酸で過剰の水素化
ホウ素を消失させ、次にその溶液を2M炭酸カリウムで塩
基性にし生成物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し、蒸
発させた。１％メタノール／ジクロロメタン中アルミナ
でのクロマトグラフィ処理は２種のエピマーアルコール
に分離しなかったが標記化合物（270mg）を64:36混合物
として得た。H.P.L.C.50mMリン酸塩0.2％トリエチルア
ミン、pH6.5−アセトニトリル90:10でスフェリソーブCl
による保持時間6.60、7.37分、m.p.112〜114.5。（測定
値C56.87 H7.10 N19.57 C10H15N3O2 0.1H2Oの計算値C5
6.91 H7.26 N19.91％）m/e（CI）210（Ｍ＋H+）：νmax
3500-2500（br）.1575cm-1：δ（360MHz,CDCl3）:1.32-
1.50（1H,m,8−CH）:1.68-1.98（2H,m,8−CHおよびO
H）:2.29-2.34（1H,m,4−CH）:2.40（3H,s,CH3）:2.63-
2.76（2H,m,7−CH2）:2.88-2.97（2H,m,2−CH,6−CH）:
3.05-3.28（3H,m,2−CH,5−CH,6−CH）:4.03-4.09（1H,
m,3−CH）。
出発キヌクリジノンの4R*5R*異性体（381mg、1.84ミリ
モル）を正確に同一の方法で処理して標記アルコール
（284mg）、15:85混合物を生成した。アセトニトリル−
水80:20中スフェリソーブ−NH2によるHPLC保持時間3.6
7、4.04分。m.p.150〜155°（測定値C57.26 H7.04 N19.
73 C10H15N3O2の計算値C57.40 H7.23 N20.08％）m/e（C
I）210（Ｍ＋H+）：νmax3500-2500（br）.1570cm-1：
δ（360MHz,CDCl3）:1.55-1.64（1H,m,8−CH）:1.75-1.
84（1H,m,8−CH）:2.38（3H,s,CH3）:2.54-2.59（1H,m,
4−CH）:2.75-2.84（3H,m,7−CH2,6−CH）:3.12-3.49
（5H,m,2−CH2,5−CH,6−CH,OH）:3.88-3.92（1H,m,3−
CH）。
実施例34 ５−メチル−３−〔５−（３−メチル−1,2,4−オキサ
ジアゾール）−イル〕キヌクリジン （ａ）メチル５−メチレンキヌクリジン−３−カルボキ
シレート 乾燥テトラヒドロフラン（40ml）中メチルトリフェニル
ホスホニウムヨーダイド（2.97g、7.35ミリモル）およ
びカリウムｔ−ブトキシド（0.83g、7.35モル）を還流
下で1.5時間加熱し、次に０°に冷却しテトラヒドロフ
ラン（5ml）中メチル５−オキソキヌクリジン−３−カ
ルボキシレート（実施例32d参照）（1.17g、6.39モル）
を添加した。混合液を０°で１時間次に20°で１時間攪
拌して2M炭酸カリウム溶液とジクロロメタンに分配させ
た。有機層から得た物質を５％メタノール／ジクロロメ
タン中シリカでクロマトグラフィ処理することによって
精製して所望のメチレンキヌクリジンを無色のゴムとし
て得た（0.746g）。
m/e181（M+）：δ（360MHz,CDCl3）:1.60-1.68（1H,m,8
−CH）:1.78-1.87（1H,m,8−CH）:2.77-2.92（1H,m,7−
CH）:2.82-2.85（1H,m,4−CH）:3.00-3.17（2H,m,3−C
H,7−CH）:3.26（1H,d,J13Hz,2−CH）;3.43（1H,dd,J13
Hz,5Hz,2−CH）:3.56（2H,s,6−CH2）:3.75（3H,s,OC
H3）:4.82（1H,s,C＝CH）および5.13（1H,s,C＝CH）。
（ｂ） メチル５−メチルキヌクリジン−３−カルボキ
シレート メタノール（60ml）中上記メチレンキヌクリジン（745m
g、4.12ミリモル）を10％パラジウム／炭素（100mg）上
で50psiおよび25°で吸収が終わるまで水素添加し
た。。シーライト濾過し、蒸発してメチルキヌクリジン
（579mg）を２種のジアステレオ異性体として生成し、
精製せずに次の段階で使用した。
m/e183（M+）：δ（360MHz,CDCl3）:1.04および1.05
（各々d,J7Hz,CH3）:1.36-1.45（1H,m,8−CH）1.58-1.8
5（2H,m,5−CH,8−CH）:1.91-1.95（1H,m,4−CH）:2.18
-2.31（1H,m,3−CH）:2.66-3.33（6H,m,2−CH2,6−CH2,
7−CH2）および3.71および3.72（3H,各々s,OCH3）。
（ｃ） ５−メチル−３−〔５−（３−メチル−1,2,4
−オキサジアゾール）−イル〕キヌクリジン 粉末4A分子ふるい（1.0g）を含有する乾燥テトラヒドロ
フラン（30ml）中アセトアミドオキシム（304mg、4.11
ミリモル）の溶液を１時間攪拌し、水素化ナトリウム
（80％分散液99mg、4.11ミリモル）を添加し、その混合
液を還流下で15時間加熱した。25°に冷却した後テトラ
ヒドロフラン（9ml）中上記メチル５−メチルキヌクリ
ジン−３−カルボキシレート（575mg、3.15ミリモル）
を添加し攪拌を25°で30分間還流下で40分間続けた。冷
却溶液をシーライトにより濾過し、蒸発乾固し2M炭酸カ
リウムとジクロロメタンと分配させた。有機層から得た
物質を２％メタノール／ジクロロメタン中アルミナでク
ロマトグラフィ処理して標記化合物（340mg）を毛管g.
c.25m BP 10、170°PT11.05、11.17、11.40、11.89分に
よって全４種のジアステレオ異性体比16:48:11:25の混
合物として生成した。その混合物をヒドロクロリドに転
化したm.p.152〜158°（130°で転化）。（測定値C52.9
H7.3 N16.3 C11H17N3O.HCl 0.45 H2Oの計算値C52.5 H
7.6 N16.7％）。m/e207（M+，遊離塩基）：δ（360MHz,
D2O）0.62,1.08,1.20,1.23（3H,各々d,J7Hz,5−CH3）:
1.91-1.96（1H,m,8−CH）:2.05-2.23（1H,m,8−CH）:2.
41-2.50（2H,m,4−CH,5−CH）:2.42（3H,s,ArCH3）:2.8
2-2.96（1H,m,3−CH）:3.31-3.45（2H,m,7−CH2）およ
び3.59-4.08（4H,m,2−CH2,6−CH2）。
実施例35 ５−〔５−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール）
−イル〕キヌクリジン−３−カルボン酸ヒドロクロリド （ａ） ３−（1,3−ジチアン−２−イリデン）−５−
〔５−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール）−イ
ル〕キヌクリジン ｎ−ブチルリチウム（1.5M溶液5.5ml、8.29ミリモル）
を乾燥テトラヒドロフラン中２−トリメチルシリル−1,
3−ジチアン（1.59g、8.29ミリモル）の攪拌溶液に−30
°で窒素下で添加した。１時間後テトラヒドロフラン
（10ml）中ジアステレオ異性体の混合物として５−〔５
−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール）−イル〕
キヌクリジン−３−オン（実施例32参照）（1.56g、7.5
4ミリモル）を添加し−30°で20分後その溶液を１時間2
5°に暖めておいた。水（20ml）を添加しジクロロメタ
ンで３回抽出した。有機抽出液から得た物質を５％メタ
ノール／酢酸エチル中シリカでクロマトグラフィ処理し
てジアステレオ異性体１種（“A"）の純粋な生成物（80
mg）と他種のジアステレオ異性体を混合物（712mg）と
して生成した。ジアステレオ異性体Ａ（純粋）はm/e309
（M+）を有した。
δ（CDCl3）1.48-1.57（1H,m,8−CH）:1.72-1.81（1H,
m,8−CH）:2.15-2.22（2H,クインテット,J6Hz,SCH2C
H 2）:2.41（3H,s,CH3）:2.77-3.05（7H,m,4−CH,7−C
H2,2 x SCH2）:2.24-3.31（1H,m,6−CH）:3.37-3.43（1
H,m,6−CH）:3.56（2H,s,2−CH2）および3.55-3.58（1
H,m,5−CH）。
（ｂ） メチル５−〔５−（３−メチル−1,2,4−オキ
サジアゾール）−イル〕キヌクリジン−３−カルボキシ
レート 塩化水素（10ml）で飽和したメタノール中上記ジチアン
（88mg、0.28ミリモル）の溶液を25°で24時間攪拌し、
溶媒を蒸発させた。2M炭酸カリウム中の残渣をジクロロ
メタンで抽出した。有機抽出液からの残渣を５％メタノ
ール／ジクロロメタン中シリカでクロマトグラフィ処理
してエステルをジアステレオ異性体の混合物として得た
（45mg）。〔測定値CI-質量スペクトルＭ−H-250,1192,
C12H16N3O3の計算値Ｍ−H-250,1192,m/e（CI）251
（M+）〕δ1.43-1.51（1H,m,8−CH）:1.68-1.81（1H,m,
8−CH）:2.40,2.41（3H,2 x s,Ar CH3）:2.57-2.62（1
H,m,4−CH）:2.70-2.95（4H,m,3−CH,5−CH,7−CH2）:
3.13-3.41（4H,m,2−CH2,6−CH2）:3.74,3.76（3H,2 x
s,OCH3）。
（ｃ）５−〔５−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾ
ール）−イル〕キヌクリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記エステルを25°で24時間6M塩酸で処理した後蒸発乾
固して標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として
得た。
実施例36 ５−〔５−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール）
−イル〕キヌクリジン−２−カルボン酸塩酸塩 （ａ） メチル−５−メトキシメチレンキヌクリジン−
２−カルボキシレート 20°でｎ−ブチルリチウム（1.5M溶液13.67ml、20.5ミ
リモル）を窒素下でエーテル（150ml）中に攪拌したメ
トキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（7g、
20.5ミリモル）の懸濁液に添加した。２時間後、混合液
を−35°に冷却し、エーテル（20ml）中メチル５−オキ
ソキヌクリジン−２−カルボキシレート（3g、16.4ミリ
モル、Zhur.Obshchei.Khim.（1960年）に記載される通
り製造した。Chem.Abs.（1960年）第54巻、24723頁参
照）の溶液を添加した。混合液を１時間にわたって20°
に暖め次にこの温度で16時間攪拌した。沈殿したトリフ
ェニルホスフィンオキシドを濾去しエーテルを蒸発させ
油を３％メタノール／ジクロロメタン中シリカでクロマ
トグラフィ処理して標記化合物（2.05g）を異性体の混
合物として生成し。m/e211（M+）：δ（360MHz,CDCl3）
1.2-2.0（4H,m,2 x CH2）:2.18-2.34（1H,m,4−CH）:2.
5-3.4（5H,m,2 x NCH2およびNCH）:3.50-3.56（3H,m,OC
H3）:3.78-3.82（3H,m,CO2CH3）および5.73-5.83（1H,
m,CH）。
（ｂ） メチル５−ホルミルキヌクリジン−２−カルボ
キシレート クロロホルム（50ml）中上記エノール−エーテル（3.6
g）を20°で過塩素酸（40ml）で３時間処理した。クロ
ロホルム層を捨てジクロロメタン（50ml）に置き換え
た。水（50ml）次に固体の炭酸ナトリウムをpHが9.5に
なるまで混合物に注意深く添加した。有機相を蒸発させ
て所望のアルデヒドを得た（2.76g）。〔測定値（高分
解能質量スペクトル）M+＝197.1057 C10H15NO3の計算値
M+＝197.1052〕 δ（CDCl3,360MHz）1.5-2.6（5H,m,2 x CH2および４−C
H）:2.8-3.6（6H,m,2 x NCH2,2−CHおよび５−CH）:3.7
5-3.81（3H,m,OCH3）および9.75-9.81（1H,m,CHO）。
（ｃ） メチル５−〔５−（３−メチル−1,2,4−オキ
サジアゾール）イル〕キヌクリジン−２−カルボキシレ
ート 15°で1M硫酸（5ml、５ミリモル）中の上記アルデヒド
（1.18g、６ミリモル）を15分にわたって滴加した過マ
ンガン酸カリウム水溶液（0.1M溶液40ml、４ミリモル）
で処理した。全部で１時間後反応混合液をハイフロによ
り濾過し、得られた水溶液を16時間にわたって凍結乾燥
した。得られた粉末を塩化チオニル（20ml）中で還流下
で３時間加熱し、次いで蒸発乾固した。トルエンを添加
した後再蒸発させてゴムを得、ジメチルホルムアミド
（10ml）に溶解し、それにアセトアミドオキシム（370m
g、５ミリモル）を添加した。60°で１時間そして120°
で16時間後反応混合液を再び蒸発乾固し、残渣をジクロ
ロメタンと水に分配し、それに過剰の炭酸カリウムを添
加した。有機層から分離した物質を５％メタノール／ジ
クロロメタン中シリカでクロマトグラフィ処理すること
によって精製してオキサジアゾールを異性体の混合物
（140mg）として生成した。〔測定値（高分解能質量ス
ペクトル）M+＝251.1268 C12H17N3O3の計算値M+＝251.1
270〕 δ（CDCl3,360MHz）1.25-2.09（4H,m,2 x CH2）:2.28-
2.54（4H,m,CH3および４−CH）:2.90-3.69（6H,m,2 x N
CH2,2−CHおよび５−CH）および3.77-3.82（3H,m,OC
H3）。
（ｄ） ５−〔５−（３−メチル−1,2,4−オキサジア
ゾール）−イル〕キヌクリジン−２−カルボン酸塩酸塩 上記エステルの全てを25°で16時間6N−塩酸で処理して
標記化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
実施例37 ５−〔５−（３−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール）
−イル〕キヌクリジン−３−オールシュウ酸水素塩 （ａ） ５−〔５−（３−アミノ−1,2,4−オキサジア
ゾール）−イル〕キヌクリジン−３−オン エタノール（50ml）中ヒドロキシグアニジンヘミスルフ
ェート半水化物（1.15g、8.67ミリモル）と粉末4A分子
ふるい（5g）の懸濁液を１時間攪拌した後、ナトリウム
（0.38g、16.7ミリモル）を添加し、その混合液を還流
下で20分間加熱して冷却した。エタノール（15ml）中メ
チル５−オキソキヌクリジン−３−カルボキシレート
（1.22g、6.67ミリモル）（実施例32参照）の溶液を添
加し25°で30分間、還流下で30分間攪拌し、氷浴で再冷
却した。酢酸（0.5ml）を添加し、溶液をハイフロによ
り濾過した。濾液を水性炭酸カリウムで塩基性にし、蒸
発乾固した。残渣をエタノールで抽出し、溶媒を除去し
た。得られた物質を10％メタノール／ジクロロメタン中
シリカでクロマトグラフィ処理してアミノオキサジアゾ
ール（107mg）をジアステレオ異性体の3:1混合物として
生成した。〔測定値（CI-高分解能質量スペクトル）、
(M-H)-＝207°0869 C9H11N4O2の計算値(M-H)-＝207.088
2〕 δ（CDDl3）2.08-2.14（2H,m,8−CH2）:2.76-2.79およ
び2.84-2.87（1H,各々m,2種のジアステレオ異性体の４
−CH:2.93-3.08（2H,m,7−CH2）:3.25-3.32（1H,m,6−C
H）:3.36-3.52（3H,m,2−CH2,6−CH）:3.56-3.62（1H,
m,5−CH）:4.29-4.46（2H,br,NH2）。
（ｂ） ５−〔５−（３−アミノ−1,2,4−オキサジア
ゾール）−イル〕キヌクリジン−３−オールシュウ酸水
素塩 エタノール（5ml）中上記キヌクリジン（100mg、0.48ミ
リモル）を水素化ホウ素ナトリウム（25mg、0.66ミリモ
ル）で40分間25°で処理した。2M塩酸を滴加することに
よって過剰の水素化ホウ素を消失させ、次にその溶液を
2M炭酸カリウムで塩基性にし、蒸発乾固した。残渣を沸
騰エタノールで２回抽出し、抽出液を濾過し蒸発させ
た。得られた物質を５％メタノール／ジクロロメタン中
アルミナでクロマトグラフィ処理して所望のアルコール
を全４種のジアステレオ異性体の混合物として生成した
（65mg）。シュウ酸水素塩としての特徴を有した。m.p.
48〜55°。〔測定値m/e（CI-）．（(M-H)-＝209.1034 C
9H13N4O2の計算値(M-H)-＝209.1039〕δ（D2O）:1.81-
2.00（2H,m,8−CH2）:2.65-2.74（1H,m,4−CH）:3.14-
3.41（2H,m,7−CH2）:3.65-3.84（4H,m,2−CH2,6−C
H2）:4.01-4.19（1H,m,5−CH）:5.42-5.51（1H,m,3−C
H）。
実施例38 錠剤の調製 次の化合物を各々1.0、2.0、25.0、26.0、50.0、100.0m
gを含有する錠剤を以下に例示される通り調製した。
３−〔５−（３−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール）
−イル）キヌクリジン ５−〔５−（３−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール）
−イル）キヌクリジン−３−オール １−メチル−３−〔５−（３−アミノ−1,2,4−オキサ
ジアゾール−イル〕ピロリジン ３−〔５−（３−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール）
−イル〕−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン 有効化合物１〜25mgを含有する服用量表 有効化合物26〜100mgを含有する服用量表 有効化合物、ラクトース、一部のコーンスターチの全部
を混合し、10％コーンスターチペーストに造粒した。得
られた顆粒をふるいにかけ乾燥し、残りのコーンスター
チとステアリン酸マグネシウムと混和した。次に得られ
た顆粒を錠剤１個につき有効成分1.0mg、2.0mg、25.0m
g、26.0mg、50.0mg、100.0mgを含有する錠剤に圧縮し
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＡＮ ＡＢＧ Ｃ０７Ｄ 413/04 ２０５ ２１１ ２２３ 453/02 471/08 487/04 １３７ 7019−4Ｃ (72)発明者 ケヴイン ジヨン マーチヤント イギリス国，シーエム23 ３ワイエル ハ ートフオードシヤー，ビシヨツプス スト ートフオード，デーン ストリート，レツ ド ライオン コート 29 (72)発明者 アンガス マレイ マクレオド イギリス国，シーエム23 ４ジエーアール ハートフオードシヤー，ビシヨツプス ストートフオード，ソーレイ パーク，ア ーヴイング クロス 27 (72)発明者 ジヨン サウンダース イギリス国，ハートフオードシヤー，ビシ ヨツプス ストートフオード，ソーレイ パーク，ザ ライデイングス 13 (56)参考文献 Ｒａｄｉａｔ．Ｒｅｓ．，60（１）, Ｐ．108−18（Ｅｎｇ．）1974

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（II） （式中R1は （式中破線は任意の化学結合を表し、置換基R3およびR4
    は独立に水素、C1〜C4アルキル、ハロ、C1〜C4アルコキ
    シ、ヒドロキシまたはカルボキシを表し、あるいはR3お
    よびR4が共にカルボニルを表し、R5基は水素またはC1〜
    C4アルキルを表わす。） を表し、R2は水素、ハロゲン、−CF3、−OR7、−N
    (R7)2、−NHOR7、−NHNH2、−CN、COR8、C2〜C5アルケ
    ニル、C2〜C5アルキニル、C1〜C2アルキルまたは、１−
    OR7、−N(R7)2、−SR7、−CO2R7、−CON(R7)2若しくは
    ハロゲンで置換されたC1〜C2アルキルを表し、ここでR7
    は水素またはC1〜C2アルキルでありR8は−OR7、NH2また
    はNHRを表わす。） を有する、オキサジアゾール化合物またはその薬学的に
    許容される塩。
  2. 【請求項２】R1が任意によりメチルまたはヒドロキシで
    置換されたピロリジン、キヌクリジンまたは１−アザビ
    シクロ〔2.2.1〕ヘプタン環である特許請求の範囲第１
    項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R2が水素、メチル、アミノ、メトキシカル
    ボニルまたはエトキシカルボニルである特許請求の範囲
    第１項又は２項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R2がアミノを表わす特許請求の範囲第３項
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】３−〔５−（３−アミノ−1,2,4−オキサ
    ジアゾール）−イル〕キヌクリジン、 ５−〔５−（３−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール）
    −イル〕キヌクリジン−３−オール、 １−メチル−３−〔５−（３−アミノ−1,2,4−オキサ
    ジアゾール）−イル〕ピロリジン、または ３−〔５−（３−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール）
    −イル〕−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ペプタン である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】薬学的に許容される担体および式（II） （式中R1は （式中破線は任意の化学結合を表し、置換基R3およびR4
    は独立に水素、C1〜C4アルキル、ハロ、C1〜C4アルコキ
    シ、ヒドロキシまたはカルボキシを表し、あるいはR3お
    よびR4が共にカルボニルを表し、R5基は水素またはC1〜
    C4アルキルを表わす。） を表し、R2は水素、ハロゲン、−CF3、−OR7、−N
    (R7)2、−NHOR7、−NHNH2、−CN、COR8、C2〜C5アルケ
    ニル、C2〜C5アルキニル、C1〜C2アルキルまたは、−OR
    7、−N(R7)2、−SR7、−CO2R7、−CON(R7)2若しくはハ
    ロゲンで置換されたC1〜C2アルキルを表わし、ここでR7
    は水素またはC1〜C2アルキルでありR8は−OR7、NH2また
    はNHRを表わす。） を有する、オキサジアゾール化合物またはその薬学的に
    許容される塩を包含している中枢ムスカリン様アセチル
    コリン受容体刺激用医薬組成物。
  7. 【請求項７】さらに抹消コリン作働拮抗物質を包含して
    いる特許請求の範囲第６項記載の中枢ムスカリン様アセ
    チルコリン受容体刺激用医薬組成物。
  8. 【請求項８】ａ） 式 Ra−CO−Ｎ＝C(Rb)N(CH3)2 （IV） （式中RaおよびRbの一方が から成る群より選択される非芳香族アザ環式またはアザ
    二環式環系でありもう一方が水素、ハロゲン、−CF3、
    −OR7、−N(R7)2、−NHOR7、−NHNH2、−CN、COR8、C2
    〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C1〜C2アルキルま
    たは、−OR7、−N(R7)2、−SR7、−CO2R7、−CON(R7)2
    若しくはハロゲンで置換されたC1〜C2アルキル（ここで
    R7は水素またはC1〜C2アルキルでありR8は−OR7、NH2ま
    たはNHRを表わす。）から成る群より選択される非脂肪
    親和性置換基である。） で表わされる化合物をヒドロキシルアミンと反応させ、 ｂ） オキサジアゾリンを酸化剤で酸化し、 ｃ） 該非脂肪親和性置換基がアミノである場合、 式（IIIA） （式中Rbは上記にて定義した通りである。）の化合物を
    シアノジェンハロゲン化物と反応させ、 ｄ） 該非脂肪親和性置換基が（C1〜C3）アルコキシカ
    ルボニルである場合、 式 （式中Raは上記にて定義した通りであり、R8は−OR7、N
    H2またはNHR（ここでR7は水素またはNHRを表わす。）を
    表わす。）で表わされる化合物を亜硫酸と反応させるこ
    とを特徴とする式（II） （式中R1は （式中破線は任意の化学結合を表わし、置換基R3および
    R4は独立に水素、C1〜C4アルキル、ハロ、C1〜C4アルコ
    キシ、ヒドロキシまたはカルボキシを表わし、あるいは
    R3およびR4が共にカルボニルを表わし、R5基は水素また
    はC1〜C4アルキルを表わす。） を表わし、R2は水素、ハロゲン、−CF3、−OR7、−N
    (R7)2、−NHOR7、−NHNH2、−CN、COR8、C2〜C5アルケ
    ニル、C2〜C5アルキニル、C1〜C2アルキルまたは、−OR
    7、−N(R7)2、−SR7、−CO2R7、−CON(R7)2若しくはハ
    ロゲンで置換されたC1〜C2アルキルを表わし、ここでR7
    およびR8は上記にて定義した通りである。）を有する、
    オキサジアゾール化合物またはその薬学的に許容される
    塩の製造方法。
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