JPH04235985A - 緑内障の治療に使用するための置換オキサジアゾール類及びチアジアゾール類及びその用途を有する新規な化合物 - Google Patents
緑内障の治療に使用するための置換オキサジアゾール類及びチアジアゾール類及びその用途を有する新規な化合物Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【０００１】本発明は緑内障の治療に使用するための置
換ジアゾール類及びチアジアゾール類及びそのような用
途を有する新規な特定化合物、それらを含む製剤及びそ
れらの合成に関する。
換ジアゾール類及びチアジアゾール類及びそのような用
途を有する新規な特定化合物、それらを含む製剤及びそ
れらの合成に関する。
【０００２】緑内障は正常機能にとっては高過ぎる上昇
した眼内圧に関連する眼病で不可逆的な視覚喪失をもた
らすことがある。これを治療せずに放置すると緑内障に
より最終的に盲目となる。眼高血圧症、即ち視神経端（
ｎｅｒｖｅ ｈｅａｄ）損傷又は特徴的な緑内障性視野
欠損によらない眼内圧上昇は緑内障の初期症状であると
多くの眼科医は考えている。
した眼内圧に関連する眼病で不可逆的な視覚喪失をもた
らすことがある。これを治療せずに放置すると緑内障に
より最終的に盲目となる。眼高血圧症、即ち視神経端（
ｎｅｒｖｅ ｈｅａｄ）損傷又は特徴的な緑内障性視野
欠損によらない眼内圧上昇は緑内障の初期症状であると
多くの眼科医は考えている。
【０００３】従来、緑内障の治療に用いられている多く
の薬は、完全に満足のいくものではなかった。ピロカル
ピンのような眼に局所投与する薬剤は眼房水の流出を改
良し、眼内圧を降下させるために用いられる（トラッグ
ス、１９７９年、第１７巻、３８頁及びドラッグス
アンド Ｔｈｅｒ． Ｂｕｌｌ． １９８９年、第２
１巻、８５頁参照）が嘔吐や縮瞳のような関連した副作
用を有する。
の薬は、完全に満足のいくものではなかった。ピロカル
ピンのような眼に局所投与する薬剤は眼房水の流出を改
良し、眼内圧を降下させるために用いられる（トラッグ
ス、１９７９年、第１７巻、３８頁及びドラッグス
アンド Ｔｈｅｒ． Ｂｕｌｌ． １９８９年、第２
１巻、８５頁参照）が嘔吐や縮瞳のような関連した副作
用を有する。
【０００４】そこで我々は、副作用を示すこと無くコリ
ン作動性機序により作用するこれまで緑内障に用いられ
た既知の薬に関連する程度まで眼内圧を降下させる化合
物を見い出した。
ン作動性機序により作用するこれまで緑内障に用いられ
た既知の薬に関連する程度まで眼内圧を降下させる化合
物を見い出した。
【０００５】欧州特許明細書ＥＰ−Ａ２３９３０９、Ｅ
Ｐ−Ａ３０１７２９、ＥＰ−Ａ３０７１４２、ＥＰ−Ａ
３０７１４０、ＥＰ−Ａ３２３８６４及びＥＰ−Ａ３２
２０３４はアルツハイマー病のようなある種の神経精神
病の治療に有用な化合物の種類を記載している。これら
の種類には環炭素原子の１つが非芳香族アザ環式又はア
ザニ環式環で置換され別の環炭素原子が低親油性置換基
又は炭化水素置換基で置換されたオキサジアゾール又は
チアジアゾールである化合物又はその塩又はプロドラッ
グを含んでいる。我々はサブクラスのこれらの化合物が
瞳孔サイズに激しい副作用を示すことなく眼内圧降下を
達成することを見い出した。
Ｐ−Ａ３０１７２９、ＥＰ−Ａ３０７１４２、ＥＰ−Ａ
３０７１４０、ＥＰ−Ａ３２３８６４及びＥＰ−Ａ３２
２０３４はアルツハイマー病のようなある種の神経精神
病の治療に有用な化合物の種類を記載している。これら
の種類には環炭素原子の１つが非芳香族アザ環式又はア
ザニ環式環で置換され別の環炭素原子が低親油性置換基
又は炭化水素置換基で置換されたオキサジアゾール又は
チアジアゾールである化合物又はその塩又はプロドラッ
グを含んでいる。我々はサブクラスのこれらの化合物が
瞳孔サイズに激しい副作用を示すことなく眼内圧降下を
達成することを見い出した。
【０００６】本発明に従って使用する化合物は構造式（
Ｉ）
Ｉ）
【化５】
｛式中、Ｘ、Ｙ又はＺの１つは酸素又はイオウ原子であ
り、他の２つは窒素原子であり、点線の円は２つの二重
結合を表わし、１，３，４−オキサジアゾール、、１，
２，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾー
ル又は１，２，４−チアジアゾール環を形成する。Ｒ１
は
り、他の２つは窒素原子であり、点線の円は２つの二重
結合を表わし、１，３，４−オキサジアゾール、、１，
２，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾー
ル又は１，２，４−チアジアゾール環を形成する。Ｒ１
は
【化６】
【化７】
（破線は任意の化学結合を表わし、Ｒ３ 及びＲ４ 置
換基はオキサ又はチア−ジアゾール環に結合する点を含
むいずれの位置に存在してもよく、独立して水素、Ｃ１
−４アルキル、ハロ、Ｃ１ −４アルコキシ、ヒドロ
キシ又はカルボキシを表わすか又はＲ３ とＲ４ が一
緒にカルボニルを表わし、Ｒ５ 基は水素又はＣ１ −
４アルキルを表わす）から選択される非芳香族アザ環式
又はアザニ環式環系を表わし、Ｒ２ は水素、ヒドロキ
シ又はフルオロで任意に置換されたＣ１ −８アルキル
、Ｃ２ −８アルケニル、ＯＲ７ 、ＳＲ７ 、ＮＲ７
Ｒ８ 、ＣＮ、ＣＯ２ Ｒ７ 、ＣＯＮＲ７Ｒ８ 又
はＮＨＣＯＮＨＲ９ （Ｒ９ はＣ１−４アルキルであ
る）を表わし、Ｒ７ とＲ８ は独立して水素又は飽和
又は不飽和Ｃ１ −８アルキルを表わし、但しＮＲ７
Ｒ８ のＲ７ とＲ８ が共に水素であるとき、Ｒ３
とＲ４ の少なくとも１つはＣ１ −４アルキルである
。｝又はその塩又はプロドラッグによって表わすことが
できる。
換基はオキサ又はチア−ジアゾール環に結合する点を含
むいずれの位置に存在してもよく、独立して水素、Ｃ１
−４アルキル、ハロ、Ｃ１ −４アルコキシ、ヒドロ
キシ又はカルボキシを表わすか又はＲ３ とＲ４ が一
緒にカルボニルを表わし、Ｒ５ 基は水素又はＣ１ −
４アルキルを表わす）から選択される非芳香族アザ環式
又はアザニ環式環系を表わし、Ｒ２ は水素、ヒドロキ
シ又はフルオロで任意に置換されたＣ１ −８アルキル
、Ｃ２ −８アルケニル、ＯＲ７ 、ＳＲ７ 、ＮＲ７
Ｒ８ 、ＣＮ、ＣＯ２ Ｒ７ 、ＣＯＮＲ７Ｒ８ 又
はＮＨＣＯＮＨＲ９ （Ｒ９ はＣ１−４アルキルであ
る）を表わし、Ｒ７ とＲ８ は独立して水素又は飽和
又は不飽和Ｃ１ −８アルキルを表わし、但しＮＲ７
Ｒ８ のＲ７ とＲ８ が共に水素であるとき、Ｒ３
とＲ４ の少なくとも１つはＣ１ −４アルキルである
。｝又はその塩又はプロドラッグによって表わすことが
できる。
【０００７】Ｒ１ の定義に於てアザ環式又はアザニ環
式環系の窒素原子が非共有電子対をもつことは認められ
ることである。
式環系の窒素原子が非共有電子対をもつことは認められ
ることである。
【０００８】Ｒ２ の定義に於て特にことわらない限り
“アルキル”及び“アルケニル”基は直鎖、分枝鎖又は
環状基である。
“アルキル”及び“アルケニル”基は直鎖、分枝鎖又は
環状基である。
【０００９】本発明の範囲内の１つのサブクラスの化合
物は式（ＩＩ）
物は式（ＩＩ）
【化８】
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 及びＸは上で定義した通りであ
る）及びその塩及びプロドラッグで表わされる。好適に
はＲ１ は１，２，５，６−テトラヒドロピリジル（環
窒素にメチル又はエチルで任意に置換されている）、１
−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタニル又は２−アザ
ビシクロ〔２，２，２〕オクタニル（イソキヌクリジニ
ル）である。キヌクリジニルもまた好適である。好適に
はＲ３ 及びＲ４ は水素、ヒドロキシ及びＣ１ −４
アルキル基から選択される。Ｒ３ が水素又はメチルで
あり、Ｒ４ が水素である場合が特に好適である。好適
にはＲ５ 基は水素、メチル又はエチルを表わす。好適
にはＲ２ はＯＨ又はＦで任意に置換されたＣ１ −８
アルキル、更に好適にはＣ１ −３アルキル又はＮＲ７
Ｒ８ （Ｒ７ は水素又は飽和又は不飽和Ｃ１ −３
アルキルであり、Ｒ８ は飽和又は不飽和Ｃ１ −３ア
ルキルである）である。Ｒ２ がメチル、エチル、シク
ロプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ又はジプロ
パルギルアミノ（−Ｎ（ＣＨ２ Ｃ≡ＣＨ）２）である
場合が特に好適である。
る）及びその塩及びプロドラッグで表わされる。好適に
はＲ１ は１，２，５，６−テトラヒドロピリジル（環
窒素にメチル又はエチルで任意に置換されている）、１
−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタニル又は２−アザ
ビシクロ〔２，２，２〕オクタニル（イソキヌクリジニ
ル）である。キヌクリジニルもまた好適である。好適に
はＲ３ 及びＲ４ は水素、ヒドロキシ及びＣ１ −４
アルキル基から選択される。Ｒ３ が水素又はメチルで
あり、Ｒ４ が水素である場合が特に好適である。好適
にはＲ５ 基は水素、メチル又はエチルを表わす。好適
にはＲ２ はＯＨ又はＦで任意に置換されたＣ１ −８
アルキル、更に好適にはＣ１ −３アルキル又はＮＲ７
Ｒ８ （Ｒ７ は水素又は飽和又は不飽和Ｃ１ −３
アルキルであり、Ｒ８ は飽和又は不飽和Ｃ１ −３ア
ルキルである）である。Ｒ２ がメチル、エチル、シク
ロプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ又はジプロ
パルギルアミノ（−Ｎ（ＣＨ２ Ｃ≡ＣＨ）２）である
場合が特に好適である。
【００１０】本発明の別のサブクラスの化合物は式（Ｉ
ＩＩ）
ＩＩ）
【化９】
｛式中Ｒ１ は１，２，５，６−テトラヒドロピリジル
（環窒素にメチル又はエチルで任意に置換される）、１
−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタニル、２−アザビ
シクロ〔２，２，２〕オクタニル（イソキヌクリジニル
）、キヌクリジニル又はピペリジルである｝又はその塩
又はプロドラッグによって表わされる。Ｒ３ 及びＲ４
は水素、ヒドロキシ及びＣ１ −４アルキルから選択
される（Ｒ３ は水素である場合が好適である）。Ｒ５
は水素、メチル又はエチルである。Ｒ２ はＯＨ又は
Ｆで任意に置換されたＣ１ −８アルキル、好適にはＣ
１ −５アルキル、Ｃ２ −８アルケニル、好適にはエ
テニル、ＮＲ７ Ｒ８ 又はＣＯＮＲ７ Ｒ８（Ｒ７
は水素又は飽和又は不飽和Ｃ１ −３アルキルであり、
Ｒ８ は水素又は飽和又は不飽和Ｃ１ −３アルキルで
ある）又はＮＨＣＯＮＨＲ９ （Ｒ９ は上で定義した
通りである）である。Ｒ２ がメチル、エチル、イソプ
ロピル、シクロプロピル、ｎ又はｓｅｃ −ペンチル、
エテニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジプロパル
ギルアミノ、ＣＯＮＨ２ 又はＮＨＣＯＮＨ（ｔｅｒｔ
−ブチル）である場合が特に好適である。
（環窒素にメチル又はエチルで任意に置換される）、１
−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタニル、２−アザビ
シクロ〔２，２，２〕オクタニル（イソキヌクリジニル
）、キヌクリジニル又はピペリジルである｝又はその塩
又はプロドラッグによって表わされる。Ｒ３ 及びＲ４
は水素、ヒドロキシ及びＣ１ −４アルキルから選択
される（Ｒ３ は水素である場合が好適である）。Ｒ５
は水素、メチル又はエチルである。Ｒ２ はＯＨ又は
Ｆで任意に置換されたＣ１ −８アルキル、好適にはＣ
１ −５アルキル、Ｃ２ −８アルケニル、好適にはエ
テニル、ＮＲ７ Ｒ８ 又はＣＯＮＲ７ Ｒ８（Ｒ７
は水素又は飽和又は不飽和Ｃ１ −３アルキルであり、
Ｒ８ は水素又は飽和又は不飽和Ｃ１ −３アルキルで
ある）又はＮＨＣＯＮＨＲ９ （Ｒ９ は上で定義した
通りである）である。Ｒ２ がメチル、エチル、イソプ
ロピル、シクロプロピル、ｎ又はｓｅｃ −ペンチル、
エテニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジプロパル
ギルアミノ、ＣＯＮＨ２ 又はＮＨＣＯＮＨ（ｔｅｒｔ
−ブチル）である場合が特に好適である。
【００１１】本発明の化合物のプロドラッグはオキサ又
はチアジアゾール環にＲ２ として定義した置換基に生
体内で変換できる置換基例えばアミノ基に生体内で加水
分解できる基を有する。
はチアジアゾール環にＲ２ として定義した置換基に生
体内で変換できる置換基例えばアミノ基に生体内で加水
分解できる基を有する。
【００１２】本発明の化合物についてアミノ基に生体内
で加水分解できる基は化合物をヒト又は動物に投与し、
ヒト又は動物の尿中にアミノ置換基を有する対応する化
合物の存在を通常の分析手法によって検出することによ
り容易に確認することができる。このような基の具体例
としては例えばアミド及びウレタン置換基、特に式−Ｎ
Ｈ・Ｑ（ＱはＣＨＯ、ＣＯＲ又はＣＯ２ Ｒを表わし、
Ｒは任意に置換された炭化水素基を表わす）の基がある
。 この意味に於て炭化水素基Ｒとしては２０個までの炭素
原子、適当には１０個までの炭素原子、便利には６個ま
での炭素原子を有する基を含む。適当なＲ基としてはＣ
１ −９アルキル、Ｃ２ −６アルケニル、Ｃ２ −６
アルキニル、Ｃ３ −７シクロアルキル、Ｃ３ −７シ
クロアルキル（Ｃ１ −６）アルキル、アリール及びア
リール（Ｃ１ −６）アルキルがある。アルキル基Ｒは
直鎖又は分枝鎖であり、例えば１２個までの炭素原子、
適当には１〜６個の炭素原子を含むことができる。特に
この基は置換されたメチル、エチル、ｎ又はｉｓｏ −
プロピル、ｎ，ｓｅｃ，ｉｓｏ又はｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ又はｉｓｏ −ヘプチル又はｎ又はｉｓｏ −オクチ
ルであることができる。適当なシクロアルキル基として
はシクロペンチル及びシクロヘキシルがある。 アリール基Ｒとしては５個まで好適には３個までの置換
基で任意に置換されたフェニル及びナフチルがある。
で加水分解できる基は化合物をヒト又は動物に投与し、
ヒト又は動物の尿中にアミノ置換基を有する対応する化
合物の存在を通常の分析手法によって検出することによ
り容易に確認することができる。このような基の具体例
としては例えばアミド及びウレタン置換基、特に式−Ｎ
Ｈ・Ｑ（ＱはＣＨＯ、ＣＯＲ又はＣＯ２ Ｒを表わし、
Ｒは任意に置換された炭化水素基を表わす）の基がある
。 この意味に於て炭化水素基Ｒとしては２０個までの炭素
原子、適当には１０個までの炭素原子、便利には６個ま
での炭素原子を有する基を含む。適当なＲ基としてはＣ
１ −９アルキル、Ｃ２ −６アルケニル、Ｃ２ −６
アルキニル、Ｃ３ −７シクロアルキル、Ｃ３ −７シ
クロアルキル（Ｃ１ −６）アルキル、アリール及びア
リール（Ｃ１ −６）アルキルがある。アルキル基Ｒは
直鎖又は分枝鎖であり、例えば１２個までの炭素原子、
適当には１〜６個の炭素原子を含むことができる。特に
この基は置換されたメチル、エチル、ｎ又はｉｓｏ −
プロピル、ｎ，ｓｅｃ，ｉｓｏ又はｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ又はｉｓｏ −ヘプチル又はｎ又はｉｓｏ −オクチ
ルであることができる。適当なシクロアルキル基として
はシクロペンチル及びシクロヘキシルがある。 アリール基Ｒとしては５個まで好適には３個までの置換
基で任意に置換されたフェニル及びナフチルがある。
【００１３】本発明のほとんどの化合物は少なくとも１
個しばしば１個以上の不斉中心を有し、従った両方の鏡
像異性体及びジアステレオ異性体として存在することが
できる。特に非対称アザニ環式環系をもつ化合物はエキ
ソ及びエンドジアステレオ異性体として存在することが
できる。本発明はこのような異性体及びその混合物の全
てを包含することは理解されるべきである。
個しばしば１個以上の不斉中心を有し、従った両方の鏡
像異性体及びジアステレオ異性体として存在することが
できる。特に非対称アザニ環式環系をもつ化合物はエキ
ソ及びエンドジアステレオ異性体として存在することが
できる。本発明はこのような異性体及びその混合物の全
てを包含することは理解されるべきである。
【００１４】新規な化合物の塩もまた本発明の範囲内に
包含される。医薬としては使用する化合物の塩は無毒性
の医薬的に使用し得る塩であることは認められることで
ある。しかしながら他の塩は本発明の化合物又はこれら
の無毒性の医薬的に使用し得る塩の製造には有用である
。例えば酸付加塩は化合物の溶液を塩酸、フマル酸、シ
ュウ酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸又はリン酸のような
医薬的に使用し得る無毒性酸の溶液と混合することによ
って生成することができる。塩化水素、シュウ酸水素、
マレイン酸、酒石酸及びトシル酸の塩が好ましい。 新規な化合物がカルボン酸基を有する場合本発明はまた
その塩、好適にはその無毒性の医薬的に使用し得る塩例
えばそのナトリウム、カリウム及びカルシウム塩が企図
される。
包含される。医薬としては使用する化合物の塩は無毒性
の医薬的に使用し得る塩であることは認められることで
ある。しかしながら他の塩は本発明の化合物又はこれら
の無毒性の医薬的に使用し得る塩の製造には有用である
。例えば酸付加塩は化合物の溶液を塩酸、フマル酸、シ
ュウ酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸又はリン酸のような
医薬的に使用し得る無毒性酸の溶液と混合することによ
って生成することができる。塩化水素、シュウ酸水素、
マレイン酸、酒石酸及びトシル酸の塩が好ましい。 新規な化合物がカルボン酸基を有する場合本発明はまた
その塩、好適にはその無毒性の医薬的に使用し得る塩例
えばそのナトリウム、カリウム及びカルシウム塩が企図
される。
【００１５】またアミン基の塩はアミノ窒素原子がアル
キル、アルケニル、アルキニル又はアラルキル基を有す
る第四級アンモニウム塩を包含している。このような第
四級アンモニウム誘導体は中枢神経系への浸透が不十分
であり、従って末梢選択ムスカリン性薬剤、例えば鎮痙
薬、胃酸分泌を低下させる薬剤、重症筋無力症の治療に
於てアセチルコリンエステラーゼ阻害剤のムスカリン作
用を遮断する薬剤及びアルツハイマー病に於てムスカリ
ンアゴニストと併用投与する薬剤として有用である。
キル、アルケニル、アルキニル又はアラルキル基を有す
る第四級アンモニウム塩を包含している。このような第
四級アンモニウム誘導体は中枢神経系への浸透が不十分
であり、従って末梢選択ムスカリン性薬剤、例えば鎮痙
薬、胃酸分泌を低下させる薬剤、重症筋無力症の治療に
於てアセチルコリンエステラーゼ阻害剤のムスカリン作
用を遮断する薬剤及びアルツハイマー病に於てムスカリ
ンアゴニストと併用投与する薬剤として有用である。
【００１６】本発明に従って使用する化合物の具体例と
しては３−（３−ジメチルアミノ−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル）−５−メチル−１，２，５，６
−テトラヒドロピリジン、エキソ−３−（３−ジメチル
アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−
１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン、３−（３−
ジメチルアミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、３−
（３−ジメチルアミノ−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒ
ドロピリジン、３−（３−ジメチルアミノ−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル）−１−メチル−１，２
，５，６−テトラヒドロピリジン、３−（３−ジプロパ
ルギルアミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、３−（
３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル
）−１−エチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジ
ン、３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ
ピリジン、エキソ−３−（３−シクロプロピル−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビシク
ロ〔２，２，１〕ヘプタン、アンチ−６−（３−エチル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ア
ザビシクロ〔２，２，２〕オクタン、
しては３−（３−ジメチルアミノ−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル）−５−メチル−１，２，５，６
−テトラヒドロピリジン、エキソ−３−（３−ジメチル
アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−
１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン、３−（３−
ジメチルアミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、３−
（３−ジメチルアミノ−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒ
ドロピリジン、３−（３−ジメチルアミノ−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル）−１−メチル−１，２
，５，６−テトラヒドロピリジン、３−（３−ジプロパ
ルギルアミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、３−（
３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル
）−１−エチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジ
ン、３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ
ピリジン、エキソ−３−（３−シクロプロピル−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビシク
ロ〔２，２，１〕ヘプタン、アンチ−６−（３−エチル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ア
ザビシクロ〔２，２，２〕オクタン、
【００１７】（−
）−アンチ−６−（３−エチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−２−アザビシクロ〔２，２，２
〕オクタン、エンド−３−（３−シクロプロピル−１，
２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−アザビシク
ロ〔２，２，１〕ヘプタン、エンド−３−（３−ジメチ
ルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−
１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン及び（３Ｒ，
４Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔２，２
，１〕ヘプタン、３−（３−ジメチルアミノ−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−１，５−ジメチル
−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、３−（３−
エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−
１，５−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリ
ジン、３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル）−５−メチル−１，２，５，６−テトラ
ヒドロピリジン、３−（３−メチル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−１，５−ジメチル−１，２
，５，６−テトラヒドロピリジン、エキソ−３−（３−
シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）−エンド−５−ヒドロキシ−１−アザビシクロ〔
２，２，１〕ヘプタン、エキソ−３−（３−ジメチルア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−エン
ド−５−ヒドロキシ−１−アザビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタン、
）−アンチ−６−（３−エチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−２−アザビシクロ〔２，２，２
〕オクタン、エンド−３−（３−シクロプロピル−１，
２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−アザビシク
ロ〔２，２，１〕ヘプタン、エンド−３−（３−ジメチ
ルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−
１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン及び（３Ｒ，
４Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔２，２
，１〕ヘプタン、３−（３−ジメチルアミノ−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−１，５−ジメチル
−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、３−（３−
エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−
１，５−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリ
ジン、３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル）−５−メチル−１，２，５，６−テトラ
ヒドロピリジン、３−（３−メチル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−１，５−ジメチル−１，２
，５，６−テトラヒドロピリジン、エキソ−３−（３−
シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）−エンド−５−ヒドロキシ−１−アザビシクロ〔
２，２，１〕ヘプタン、エキソ−３−（３−ジメチルア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−エン
ド−５−ヒドロキシ−１−アザビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタン、
【００１８】エキソ−３−（３−イソプロピル−１，２
，４−チアジアゾール−５−イル）−エンド−５−ヒド
ロキシ−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン、３
−（３−カルボキサミド−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル）キヌクリジン、エキソ−３−（３−イソ
プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン、３−（３
−エテニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル
）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、３−（３
−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
ピペリジン、３−（３−ｔ−ブチルアミノカルボニルア
ミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キヌ
クリジン、３−（３−エチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル）キヌクリジン、エキソ−３−（３−
ｎ−ペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン、エキ
ソ−３−（３−（３−メチルブト−１−イル）−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビシク
ロ〔２，２，１〕ヘプタン、及びその塩及びプロドラッ
グがある。
，４−チアジアゾール−５−イル）−エンド−５−ヒド
ロキシ−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン、３
−（３−カルボキサミド−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル）キヌクリジン、エキソ−３−（３−イソ
プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン、３−（３
−エテニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル
）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、３−（３
−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
ピペリジン、３−（３−ｔ−ブチルアミノカルボニルア
ミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キヌ
クリジン、３−（３−エチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル）キヌクリジン、エキソ−３−（３−
ｎ−ペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン、エキ
ソ−３−（３−（３−メチルブト−１−イル）−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビシク
ロ〔２，２，１〕ヘプタン、及びその塩及びプロドラッ
グがある。
【００１９】本発明に従って使用する化合物のいくつか
は新規であり、従って本発明は更にエキソ−３−（３−
ジメチルアミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）−１−アザビシクロ−〔２，２，１〕ヘプタン、
３−（３−メチルアミノ−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジ
ン、３−（３−ジメチルアミノ−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ
ピリジン、３−（３−ジメチルアミノ−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）−１−メチル−１，２，５
，６−テトラヒドロピリジン、３−（３−ジプロパルギ
ルアミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、３−（３−
メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−
１−エチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、
は新規であり、従って本発明は更にエキソ−３−（３−
ジメチルアミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）−１−アザビシクロ−〔２，２，１〕ヘプタン、
３−（３−メチルアミノ−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジ
ン、３−（３−ジメチルアミノ−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ
ピリジン、３−（３−ジメチルアミノ−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）−１−メチル−１，２，５
，６−テトラヒドロピリジン、３−（３−ジプロパルギ
ルアミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、３−（３−
メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−
１−エチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、
【００２０】アンチ−６−（３−エチル−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）−２−アザビシクロ〔２
，２，２〕オクタン、（−）−アンチ−６−（３−エチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−
アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン、３−（３−エテ
ニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１
，２，５，６−テトラヒドロピリジン、３−（３−エチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリ
ジン、３−（３−ｔ−ブチルアミノカルボニルアミノ−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キヌクリジ
ン、
オキサジアゾール−５−イル）−２−アザビシクロ〔２
，２，２〕オクタン、（−）−アンチ−６−（３−エチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−
アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン、３−（３−エテ
ニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１
，２，５，６−テトラヒドロピリジン、３−（３−エチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリ
ジン、３−（３−ｔ−ブチルアミノカルボニルアミノ−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キヌクリジ
ン、
【００２１】３−（３−エチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）キヌクリジン水素、エキソ−３−
（３−ｎ−ペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン
、エキソ−３−（３−（３−メチルブト−１−イル）−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アザ
ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン及びその塩及びプロド
ラッグを提供する。
アゾール−５−イル）キヌクリジン水素、エキソ−３−
（３−ｎ−ペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン
、エキソ−３−（３−（３−メチルブト−１−イル）−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アザ
ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン及びその塩及びプロド
ラッグを提供する。
【００２２】本発明に従って使用する本発明の新規な化
合物を含む化合物は以下の（Ａ）〜（Ｊ）の方法に記載
される通り又は当業者に既知の方法と類似の方法によっ
て製造することができる。一般方法（Ａ）によればオキ
サジアゾール核を有する本発明の化合物は式Ｒａ −Ｃ
Ｏ２ Ｈのカルボン酸の反応性誘導体を式（ＩＶＡ）あ
るいは（ＩＶＢ）の化合物又はその塩と反応させること
を包含している方法によって製造することができる。
合物を含む化合物は以下の（Ａ）〜（Ｊ）の方法に記載
される通り又は当業者に既知の方法と類似の方法によっ
て製造することができる。一般方法（Ａ）によればオキ
サジアゾール核を有する本発明の化合物は式Ｒａ −Ｃ
Ｏ２ Ｈのカルボン酸の反応性誘導体を式（ＩＶＡ）あ
るいは（ＩＶＢ）の化合物又はその塩と反応させること
を包含している方法によって製造することができる。
【化１０】
（Ｒａ とＲｂ の１つはＲ１ であり、もう一方はＲ
２ である）
２ である）
【００２３】適当な酸Ｒａ −ＣＯ２ Ｈの反応性誘導
体としてはエステル、例えばＣ１ −４アルキルエステ
ル、チオエステル例えばピリジルチオエステル、酸無水
物例えば（Ｒａ ＣＯ）２Ｏ、酸ハロゲン化物例えば酸
塩化物、オルトエステル及び第一、第二及び第三アミド
がある。式（ＩＶＡ）の化合物を使用する場合反応の生
成物は１，２，４−オキサジアゾールである。化合物（
ＩＶＡ）をもう一方の互変異性体として考えることがで
きることが理解される。
体としてはエステル、例えばＣ１ −４アルキルエステ
ル、チオエステル例えばピリジルチオエステル、酸無水
物例えば（Ｒａ ＣＯ）２Ｏ、酸ハロゲン化物例えば酸
塩化物、オルトエステル及び第一、第二及び第三アミド
がある。式（ＩＶＡ）の化合物を使用する場合反応の生
成物は１，２，４−オキサジアゾールである。化合物（
ＩＶＡ）をもう一方の互変異性体として考えることがで
きることが理解される。
【化１１】
Ｒａ がＲ１ を表わし式（ＩＶＡ）のＲｂ がＲ２
を表わす場合、３−置換−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル化合物が生成される。この場合、好適な酸
Ｒａ −ＣＯ２ Ｈの反応性誘導体はＣ１ −４アルキ
ルエステルである。 反応はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又エ
タノール、プロパノール又はイソプロパノールのような
低級アルカノール中約２０〜１００℃で約１〜６時間行
なうのが都合が良い。
を表わす場合、３−置換−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル化合物が生成される。この場合、好適な酸
Ｒａ −ＣＯ２ Ｈの反応性誘導体はＣ１ −４アルキ
ルエステルである。 反応はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又エ
タノール、プロパノール又はイソプロパノールのような
低級アルカノール中約２０〜１００℃で約１〜６時間行
なうのが都合が良い。
【００２４】Ｒａ がＲ２ を表わし、Ｒｂ がＲ１
を表わす場合、本発明の方法によって５−置換−１，２
，４−オキサジアゾール−３−イル化合物が生成される
。この反応に対して適当な反応性誘導体は酸塩化物又は
酸無水物（Ｒａ ＣＯ）２Ｏである。反応は例えば−５
〜＋１０℃の冷所で化合物（ＩＶＡ）を反応性誘導体で
処理した後約８０〜１２０℃で約１〜６時間加熱するこ
とによって行なうことができる。
を表わす場合、本発明の方法によって５−置換−１，２
，４−オキサジアゾール−３−イル化合物が生成される
。この反応に対して適当な反応性誘導体は酸塩化物又は
酸無水物（Ｒａ ＣＯ）２Ｏである。反応は例えば−５
〜＋１０℃の冷所で化合物（ＩＶＡ）を反応性誘導体で
処理した後約８０〜１２０℃で約１〜６時間加熱するこ
とによって行なうことができる。
【００２５】式（ＩＶＢ）の化合物を使用する場合、本
発明の方法の生成物は１，３，４−オキサジアゾールで
ある。この場合好適な酸Ｒａ ＣＯ２ Ｈの反応性誘導
体は式Ｒａ Ｃ（ＯＲ′）３（Ｒ′はＣ１ −３アルキ
ルを表わす）のオルトエステルである。この方法はヒド
ラシド（ＩＶＢ）をオルトエステルとメタノールのよう
な溶媒中還流温度で約２〜８時間加熱することによって
行なうのが都合が良い。式Ｒｂ ．ＣＯ．ＮＨ．Ｎ＝Ｃ
（Ｒａ ） ＯＲ′の中間体は溶媒を蒸発させて分離す
ることができる。次いでこの中間体をカリウムｔ−ブト
キシド又は１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウン
デク−７−エンのような強塩基で約９０〜１５０℃に於
て約１０〜２４時間処理する。
発明の方法の生成物は１，３，４−オキサジアゾールで
ある。この場合好適な酸Ｒａ ＣＯ２ Ｈの反応性誘導
体は式Ｒａ Ｃ（ＯＲ′）３（Ｒ′はＣ１ −３アルキ
ルを表わす）のオルトエステルである。この方法はヒド
ラシド（ＩＶＢ）をオルトエステルとメタノールのよう
な溶媒中還流温度で約２〜８時間加熱することによって
行なうのが都合が良い。式Ｒｂ ．ＣＯ．ＮＨ．Ｎ＝Ｃ
（Ｒａ ） ＯＲ′の中間体は溶媒を蒸発させて分離す
ることができる。次いでこの中間体をカリウムｔ−ブト
キシド又は１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウン
デク−７−エンのような強塩基で約９０〜１５０℃に於
て約１０〜２４時間処理する。
【００２６】オキサジアゾール核を有する本発明の化合
物はまた、 （Ｂ）式Ｒａ −ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（Ｒｂ ）Ｎ（ＣＨ３）
２ の化合物をヒドロキシルアミンと反応させ （Ｃ）オキサジアゾリンを過マンガン酸カリウム、二酸
化窒素又はＮ−ブロモスクシンイミドのような酸化剤で
酸化させ （Ｄ）Ｒ２ がアミノであるとき、式（ＩＶＡ）の化合
物を臭化シアノーゲンのようなシアノーゲンハロゲン化
物と反応させることによって製造することができる。
物はまた、 （Ｂ）式Ｒａ −ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（Ｒｂ ）Ｎ（ＣＨ３）
２ の化合物をヒドロキシルアミンと反応させ （Ｃ）オキサジアゾリンを過マンガン酸カリウム、二酸
化窒素又はＮ−ブロモスクシンイミドのような酸化剤で
酸化させ （Ｄ）Ｒ２ がアミノであるとき、式（ＩＶＡ）の化合
物を臭化シアノーゲンのようなシアノーゲンハロゲン化
物と反応させることによって製造することができる。
【００２７】チアジアゾール核を有する本発明の化合物
は （Ｅ）（１，２，４−チアジアゾールの製造について）
式
は （Ｅ）（１，２，４−チアジアゾールの製造について）
式
【化１２】
（Ｒａ とＲｂ の１つはＲ１ 基であり、もう１つは
Ｒ２ 基であり、Ｒｃ は水素又はアルキル基である）
の化合物を環化して製造することができる。
Ｒ２ 基であり、Ｒｃ は水素又はアルキル基である）
の化合物を環化して製造することができる。
【００２８】環化は、ヒドロキシルアミン−ｏ−スルホ
ン酸のようなアミノ化剤を用いてメタノール、エタノー
ル又はプロパノールのような低級アルカノール中でピリ
ジンの存在下−２０〜５０℃に於て約１〜６時間で達成
することができる。Ｒｃ がＨであるとき環化はまた、
臭素、ヨウ素、過酸化水素又は硝酸のような酸化剤を用
いて （Ｆ）（１，２，４−チアジアゾールの製造について）
硫化ニトリルＲａ−Ｃ≡Ｎ＋ −Ｓ− を式Ｒｂ ＣＮ
（Ｒａ 及びＲｂ は上で定義した通りである）のニト
リルと付加環化する （Ｇ）（１，２，４−チアジアゾールの製造について）
式
ン酸のようなアミノ化剤を用いてメタノール、エタノー
ル又はプロパノールのような低級アルカノール中でピリ
ジンの存在下−２０〜５０℃に於て約１〜６時間で達成
することができる。Ｒｃ がＨであるとき環化はまた、
臭素、ヨウ素、過酸化水素又は硝酸のような酸化剤を用
いて （Ｆ）（１，２，４−チアジアゾールの製造について）
硫化ニトリルＲａ−Ｃ≡Ｎ＋ −Ｓ− を式Ｒｂ ＣＮ
（Ｒａ 及びＲｂ は上で定義した通りである）のニト
リルと付加環化する （Ｇ）（１，２，４−チアジアゾールの製造について）
式
【化１３】
で表わされるチアジアゾールをアニオン −Ｒａ とし
て生じる試薬と反応させる（Ｒａ 及びＲｂ は前で定
義した通りであり、Ｈａｌ はハロゲンを表わす）。ア
ニオン −Ｒａ を生ずることができる試薬としてはグ
リニヤール試薬ＲａＭｇＹ（Ｙ＝ハロゲン）、ＬｉＲ
ａ ２Ｃｕ のようなオルガノクプラート試薬、有機リ
チウム試薬Ｒａ ＬＩ又はエステル又はエノール化可能
なケトン官能基のような隣接活性化基によってアニオン
を安定化する化合物がある。この場合隣接エステル又は
ケトン官能基は反応が完了した後維持されていても除去
されていてもよい。例えばエステル部分は加水分解及び
脱カルボキシル化することができる。 （Ｈ）（１，２，５−チアジアゾールの製造について）
て生じる試薬と反応させる（Ｒａ 及びＲｂ は前で定
義した通りであり、Ｈａｌ はハロゲンを表わす）。ア
ニオン −Ｒａ を生ずることができる試薬としてはグ
リニヤール試薬ＲａＭｇＹ（Ｙ＝ハロゲン）、ＬｉＲ
ａ ２Ｃｕ のようなオルガノクプラート試薬、有機リ
チウム試薬Ｒａ ＬＩ又はエステル又はエノール化可能
なケトン官能基のような隣接活性化基によってアニオン
を安定化する化合物がある。この場合隣接エステル又は
ケトン官能基は反応が完了した後維持されていても除去
されていてもよい。例えばエステル部分は加水分解及び
脱カルボキシル化することができる。 （Ｈ）（１，２，５−チアジアゾールの製造について）
【化１４】
（Ｒａ 及びＲｂ を上で定義した通りである）型のジ
アミンを塩化チオニル又は二塩化イオウのような塩化イ
オウと反応させる。 （Ｊ）（１，３，４−チアジアゾールの製造について）
式Ｒ ｘ ＣＳＮＨＮＨＣＯＮＲｂ Ｒ ｑ （Ｒｘ
はアザ環式又はアザニ環式環系であり、Ｒｂ 及びＲｑ
は水素又はアルキル基である）のチオセミカルバジド
を硫酸、ポリリン酸又はメタンスルホン酸のような脱水
剤で脱水することによって製造することができる。
アミンを塩化チオニル又は二塩化イオウのような塩化イ
オウと反応させる。 （Ｊ）（１，３，４−チアジアゾールの製造について）
式Ｒ ｘ ＣＳＮＨＮＨＣＯＮＲｂ Ｒ ｑ （Ｒｘ
はアザ環式又はアザニ環式環系であり、Ｒｂ 及びＲｑ
は水素又はアルキル基である）のチオセミカルバジド
を硫酸、ポリリン酸又はメタンスルホン酸のような脱水
剤で脱水することによって製造することができる。
【００２９】アザ環式又はアザニ環式部分は当該技術で
既知の方法、特に欧州特許出願ＥＰ−Ａ０２３９３０９
号と類似の方法によって関与している分子に導入するこ
とができる。上記反応のいずれに於ても化合物中の感受
性基を保護することが必要及び／又は望ましい。例えば
Ｒａ 及び／又はＲｂ がアミノ、カルボキシ、ヒドロ
キシ又はチオール基を含む場合、これらは常法で保護す
ることができる。従ってヒドロキシ基に適当な保護基と
してはトリメチルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリル
のようなシリル基及びテトラヒドロピラニルのようなエ
ーテル化基があり、アミノ基についてはベンジルオキシ
カルボニル及びｔ−ブトキシカルボニルがある。カルボ
キシ基は好適には還元された形で例えば対応する保護ア
ルコールの形で保護され、これは次に酸化されて所望の
カルボキシ基を得ることができる。チオール基はチオー
ル自体あるいは別のチオールで二硫化物を生成して混合
二硫化物を生成して保護することができる。保護基は所
望化合物の合成に於て都合の良い段階で通常の手法によ
り除去することができる。
既知の方法、特に欧州特許出願ＥＰ−Ａ０２３９３０９
号と類似の方法によって関与している分子に導入するこ
とができる。上記反応のいずれに於ても化合物中の感受
性基を保護することが必要及び／又は望ましい。例えば
Ｒａ 及び／又はＲｂ がアミノ、カルボキシ、ヒドロ
キシ又はチオール基を含む場合、これらは常法で保護す
ることができる。従ってヒドロキシ基に適当な保護基と
してはトリメチルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリル
のようなシリル基及びテトラヒドロピラニルのようなエ
ーテル化基があり、アミノ基についてはベンジルオキシ
カルボニル及びｔ−ブトキシカルボニルがある。カルボ
キシ基は好適には還元された形で例えば対応する保護ア
ルコールの形で保護され、これは次に酸化されて所望の
カルボキシ基を得ることができる。チオール基はチオー
ル自体あるいは別のチオールで二硫化物を生成して混合
二硫化物を生成して保護することができる。保護基は所
望化合物の合成に於て都合の良い段階で通常の手法によ
り除去することができる。
【００３０】眼内圧上昇又は緑内障の治療に投与する場
合、有効化合物は好適には眼に局所投与されるが、指示
される通り全身的治療も可能である。投与量は１日当り
わずか０．１〜２５ｍｇ又はこれ以上であり１日１回又
は好適には１日２〜４回用法で投与されるが１日１回の
投与量で良好である。
合、有効化合物は好適には眼に局所投与されるが、指示
される通り全身的治療も可能である。投与量は１日当り
わずか０．１〜２５ｍｇ又はこれ以上であり１日１回又
は好適には１日２〜４回用法で投与されるが１日１回の
投与量で良好である。
【００３１】従って本発明はまた式（Ｉ）の新規な化合
物及び医薬的に使用し得る担体を包含している眼内圧降
下に又は緑内障の治療に使用するのに適した医薬製剤を
提供する。製剤は更に別の抗緑内障剤例えば局所カルボ
ニックアンヒドラーゼ阻害剤のような別の有効成分を包
含することは理解されることである。全身的に投与する
場合、薬剤は任意の経路で投与することができるが経口
が好適である。経口投与の場合、錠剤又はカプセル剤の
ような任意の通常の剤形で同時に送達するか又は持続的
に放出する形で薬剤を使用することができる。従来の多
くの賦形剤又は打錠用剤を同様に含有させることができ
る。更に適当な製剤の詳細は前述の欧州特許明細書に示
される。
物及び医薬的に使用し得る担体を包含している眼内圧降
下に又は緑内障の治療に使用するのに適した医薬製剤を
提供する。製剤は更に別の抗緑内障剤例えば局所カルボ
ニックアンヒドラーゼ阻害剤のような別の有効成分を包
含することは理解されることである。全身的に投与する
場合、薬剤は任意の経路で投与することができるが経口
が好適である。経口投与の場合、錠剤又はカプセル剤の
ような任意の通常の剤形で同時に送達するか又は持続的
に放出する形で薬剤を使用することができる。従来の多
くの賦形剤又は打錠用剤を同様に含有させることができ
る。更に適当な製剤の詳細は前述の欧州特許明細書に示
される。
【００３２】局所的投与の場合、有効化合物又はその眼
科的に使用し得る塩、例えば塩酸塩を眼科用に製剤する
。このような製剤の場合、０．０００５〜１５重量％を
使用することができる。症状が続く限り持続して治療す
るには患者１眼当り１日に０．１〜１．０ｍｇを投与す
る。局所的に投与する眼科用液剤、挿入剤、軟膏又は懸
濁液又は全身的に投与する錠剤、筋肉内注射液、静脈内
注射液の場合、有効薬剤又は等価量のその塩を用いるが
、残りの他のものは担体、賦形剤、防腐剤等従来からこ
のような組成物中で用いられたものである。
科的に使用し得る塩、例えば塩酸塩を眼科用に製剤する
。このような製剤の場合、０．０００５〜１５重量％を
使用することができる。症状が続く限り持続して治療す
るには患者１眼当り１日に０．１〜１．０ｍｇを投与す
る。局所的に投与する眼科用液剤、挿入剤、軟膏又は懸
濁液又は全身的に投与する錠剤、筋肉内注射液、静脈内
注射液の場合、有効薬剤又は等価量のその塩を用いるが
、残りの他のものは担体、賦形剤、防腐剤等従来からこ
のような組成物中で用いられたものである。
【００３３】本発明の有効薬剤は懸濁液、軟膏又は固形
挿入剤のように眼に局所投与するのに適した眼用医薬組
成物の形で投与するのが最も適当である。好適な組成物
は点眼液である。これらの化合物の製剤は薬剤０．００
０５〜１５％、特に０．０５〜２％を含有することがで
きる。比較的高い例えば約１０％以下の比較的高い投薬
量でもそれが眼内圧の降下又は制御に効果的であればそ
の投与量を使用することができる。単位投薬形として一
般的に化合物０．００１〜１０．０ｍｇ、好適には０．
００５〜２．０ｍｇ、特に０．１〜１．０ｍｇをヒトの
眼に投与するが、治療を必要とする症状が続く限り１回
又は分割して１日単位で投与する。
挿入剤のように眼に局所投与するのに適した眼用医薬組
成物の形で投与するのが最も適当である。好適な組成物
は点眼液である。これらの化合物の製剤は薬剤０．００
０５〜１５％、特に０．０５〜２％を含有することがで
きる。比較的高い例えば約１０％以下の比較的高い投薬
量でもそれが眼内圧の降下又は制御に効果的であればそ
の投与量を使用することができる。単位投薬形として一
般的に化合物０．００１〜１０．０ｍｇ、好適には０．
００５〜２．０ｍｇ、特に０．１〜１．０ｍｇをヒトの
眼に投与するが、治療を必要とする症状が続く限り１回
又は分割して１日単位で投与する。
【００３４】従って本発明は更に式（Ｉ）の化合物及び
局所投与に適した担体を包含している眼に局所投与する
のに適応した医薬製剤を提供する。前述の投薬量はヒト
の患者に対して正確なものであると考えられ、既知の薬
理学的に知られている化合物及びヒトの眼に用いる他の
類似の薬の作用に基づくものである。全ての薬剤に於け
るように投薬必要量は変量可能であり、患者の病気、応
答性に基づいて個々に区別して投与しなければならない
。局所投与の場合、医薬的に使用し得る担体は例えば水
、水混合性溶媒例えば低級アルカノール又はアリールア
ルカノールと水の混合液、植物油、ポリアルキレングリ
コール、黄色ワセリン、エチルセルロース、オレイン酸
エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロ
リドン、ミリスチン酸イソプロピル及び通常使用される
無毒性の医薬的に使用し得る有機及び無機担体である。 また医薬製剤は乳化剤、防腐剤、湿潤剤、基剤等例えば
ポリエチレングリコール２００、３００、４００及び６
００、カーボンワックス１，０００、１，５００、４，
０００、６，０００及び１０，０００のような無毒性の
補助物質、第四級アンモニウム化合物、冷殺菌性をもち
使用に有害でないフェニル水銀塩、チメロサール、メチ
ル及びプロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニ
ルエタノールのような抗菌性成分、塩化ナトリウム、ホ
ウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコネート緩衝液
のような緩衝成分及びソルビタンモノラウレート、トリ
エタノールアミン、オレエート、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノパルミチレート、ジオクチルナトリウムス
ルホスクシネート、モノチオグリセロール、チオソルビ
トール、エチレンジアミン四酢酸等のような通常成分を
含有することができる。更に通常のリン酸バッファビヒ
クル系、等張ホウ酸ビヒクル、等張塩化ナトリウムビヒ
クル、等張ホウ酸ナトリウムビヒクル等を含む適当な眼
用ビヒクルは本願の目的のための担体として使用するこ
とができる。
局所投与に適した担体を包含している眼に局所投与する
のに適応した医薬製剤を提供する。前述の投薬量はヒト
の患者に対して正確なものであると考えられ、既知の薬
理学的に知られている化合物及びヒトの眼に用いる他の
類似の薬の作用に基づくものである。全ての薬剤に於け
るように投薬必要量は変量可能であり、患者の病気、応
答性に基づいて個々に区別して投与しなければならない
。局所投与の場合、医薬的に使用し得る担体は例えば水
、水混合性溶媒例えば低級アルカノール又はアリールア
ルカノールと水の混合液、植物油、ポリアルキレングリ
コール、黄色ワセリン、エチルセルロース、オレイン酸
エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロ
リドン、ミリスチン酸イソプロピル及び通常使用される
無毒性の医薬的に使用し得る有機及び無機担体である。 また医薬製剤は乳化剤、防腐剤、湿潤剤、基剤等例えば
ポリエチレングリコール２００、３００、４００及び６
００、カーボンワックス１，０００、１，５００、４，
０００、６，０００及び１０，０００のような無毒性の
補助物質、第四級アンモニウム化合物、冷殺菌性をもち
使用に有害でないフェニル水銀塩、チメロサール、メチ
ル及びプロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニ
ルエタノールのような抗菌性成分、塩化ナトリウム、ホ
ウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコネート緩衝液
のような緩衝成分及びソルビタンモノラウレート、トリ
エタノールアミン、オレエート、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノパルミチレート、ジオクチルナトリウムス
ルホスクシネート、モノチオグリセロール、チオソルビ
トール、エチレンジアミン四酢酸等のような通常成分を
含有することができる。更に通常のリン酸バッファビヒ
クル系、等張ホウ酸ビヒクル、等張塩化ナトリウムビヒ
クル、等張ホウ酸ナトリウムビヒクル等を含む適当な眼
用ビヒクルは本願の目的のための担体として使用するこ
とができる。
【００３５】医薬製剤はまた投薬後も薬剤は実質的にそ
のままの形で残る固形挿入剤又は涙液に溶けるか涙液で
こわれるような生物崩壊性挿入剤の形にすることもでき
る。ここで次の記述及び実施例によって本発明を具体的
に説明する。
のままの形で残る固形挿入剤又は涙液に溶けるか涙液で
こわれるような生物崩壊性挿入剤の形にすることもでき
る。ここで次の記述及び実施例によって本発明を具体的
に説明する。
【００３６】記述
次の記述は本発明に従って使用する化合物の製造を例示
するものである。 記述Ａ：３−（３−ジメチルアミノ−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−５−メチル−１，２，５，
６−テトラヒドロピリジン塩酸塩 欧州特許明細書第３２２，０３４号の実施例３に従って
製造される。 記述Ｂ：３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒ
ドロピリジン塩酸塩 欧州特許明細書第３２３，８６４号の実施例６に従って
製造される。記述Ｃ：エキソ−３−（３−シクロプロピ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−
アザビシクロ−〔２，２，１〕ヘプタン塩酸塩欧州特許
明細書第３２３，８６４号の実施例５に従って製造され
る。 記述Ｄ：エンド−３−（３−シクロプロピル−１，２，
４−チアジアゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔
２，２，１〕ヘプタンシュウ酸水素塩欧州特許明細書第
３０７，１４２号の実施例１４に従って製造される。 記述Ｅ：エンド−３−（３−ジメチルアミノ−１，２，
４−チアジアゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔
２，２，１〕ヘプタンシュウ酸水素塩欧州特許明細書第
３０７，１４２号の実施例１１に従って製造される。 記述Ｆ：３−（３−ジメチルアミノ−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−１，５−ジメチル−１，２
，５，６−テトラヒドロピリジンセスキシュウ酸塩欧州
特許明細書第３２２，０３４号の実施例６に従って製造
される。 記述Ｇ：３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）−１，５−ジメチル−１，２，５，６
−テトラヒドロピリジンシュウ酸水素塩欧州特許明細書
第３２２，０３４号の実施例５に従って製造される。 記述Ｈ：３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）−５−メチル−１，２，５，６−テト
ラヒドロピリジン塩酸塩 欧州特許明細書第３２２，０３４号の実施例１に従って
製造される。 記述Ｉ：３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）−１，５−ジメチル−１，２，５，６
−テトラヒドロピリジンシュウ酸水素塩欧州特許明細書
第３２２，０３４号の実施例４に従って製造される。 記述Ｊ：エキソ−３−（３−シクロプロピル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−エンド−５−ヒド
ロキシ−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンシュ
ウ酸水素塩 欧州特許明細書第３２３，８６４号の実施例２０に従っ
て製造される。 記述Ｋ：エキソ−３−（３−ジメチルアミノ−１，２，
４−チアジアゾール−５−イル）−エンド−５−ヒドロ
キシ−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンシュウ
酸塩 欧州特許明細書第３０７，１４２号の実施例３３に従っ
て製造される。 記述Ｌ：エキソ−３−（３−イソプロピル−１，２，４
−チアジアゾール−５−イル）−エンド−５−ヒドロキ
シ−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンシュウ酸
水素塩 欧州特許明細書第３０７，１４２号の実施例４２に従っ
て製造される。 記述Ｍ：３−（３−カルボキサミド−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）キヌクリジン塩酸塩Ｊ． Ｍ
ｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９０年第３３巻１１２８〜１
１３８頁に記載される方法に従って製造される。 記述Ｎ：エキソ−３−（３−イソプロピル−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔
２，２，１〕ヘプタン塩酸酸塩 欧州特許明細書第３２３，８６４号の実施例２５に従っ
て製造される。
するものである。 記述Ａ：３−（３−ジメチルアミノ−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−５−メチル−１，２，５，
６−テトラヒドロピリジン塩酸塩 欧州特許明細書第３２２，０３４号の実施例３に従って
製造される。 記述Ｂ：３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒ
ドロピリジン塩酸塩 欧州特許明細書第３２３，８６４号の実施例６に従って
製造される。記述Ｃ：エキソ−３−（３−シクロプロピ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−
アザビシクロ−〔２，２，１〕ヘプタン塩酸塩欧州特許
明細書第３２３，８６４号の実施例５に従って製造され
る。 記述Ｄ：エンド−３−（３−シクロプロピル−１，２，
４−チアジアゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔
２，２，１〕ヘプタンシュウ酸水素塩欧州特許明細書第
３０７，１４２号の実施例１４に従って製造される。 記述Ｅ：エンド−３−（３−ジメチルアミノ−１，２，
４−チアジアゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔
２，２，１〕ヘプタンシュウ酸水素塩欧州特許明細書第
３０７，１４２号の実施例１１に従って製造される。 記述Ｆ：３−（３−ジメチルアミノ−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−１，５−ジメチル−１，２
，５，６−テトラヒドロピリジンセスキシュウ酸塩欧州
特許明細書第３２２，０３４号の実施例６に従って製造
される。 記述Ｇ：３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）−１，５−ジメチル−１，２，５，６
−テトラヒドロピリジンシュウ酸水素塩欧州特許明細書
第３２２，０３４号の実施例５に従って製造される。 記述Ｈ：３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）−５−メチル−１，２，５，６−テト
ラヒドロピリジン塩酸塩 欧州特許明細書第３２２，０３４号の実施例１に従って
製造される。 記述Ｉ：３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）−１，５−ジメチル−１，２，５，６
−テトラヒドロピリジンシュウ酸水素塩欧州特許明細書
第３２２，０３４号の実施例４に従って製造される。 記述Ｊ：エキソ−３−（３−シクロプロピル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−エンド−５−ヒド
ロキシ−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンシュ
ウ酸水素塩 欧州特許明細書第３２３，８６４号の実施例２０に従っ
て製造される。 記述Ｋ：エキソ−３−（３−ジメチルアミノ−１，２，
４−チアジアゾール−５−イル）−エンド−５−ヒドロ
キシ−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンシュウ
酸塩 欧州特許明細書第３０７，１４２号の実施例３３に従っ
て製造される。 記述Ｌ：エキソ−３−（３−イソプロピル−１，２，４
−チアジアゾール−５−イル）−エンド−５−ヒドロキ
シ−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンシュウ酸
水素塩 欧州特許明細書第３０７，１４２号の実施例４２に従っ
て製造される。 記述Ｍ：３−（３−カルボキサミド−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）キヌクリジン塩酸塩Ｊ． Ｍ
ｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９０年第３３巻１１２８〜１
１３８頁に記載される方法に従って製造される。 記述Ｎ：エキソ−３−（３−イソプロピル−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔
２，２，１〕ヘプタン塩酸酸塩 欧州特許明細書第３２３，８６４号の実施例２５に従っ
て製造される。
【００３７】
【実施例１】（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−シクロプロピ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−
アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン塩酸塩Ｈ２Ｏ （
２００ｍｌ）中（３Ｒ，４Ｒ）−エチル−１−アザビシ
クロ〔２，２，１〕ヘプタン−３−カルボキシレートシ
ュウ酸水素塩（６１．７ｇ，０．２４モル）を氷浴で冷
却し、Ｎａ２ＣＯ３（３８ｇ，０．３６モル）を加えこ
の混合液をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌずつで５回）で抽
出した。合わせた有機分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４） し蒸
発させて遊離塩基を無色の油状物（３８．２ｇ，９４％
）として得た。乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）中シクロプロ
ピルカルボキサミドオキシム（２２．６ｇ，０．２２６
モル）の攪拌溶液に４Ａ分子篩（４０ｇ）を加えた。０
．５時間後ＮａＨ（油中５５％分散液９．９ｇ，０．２
２６モル）を窒素雰囲気下で少しずつ４０分かけて加え
た。添加が完了した後この混合液を５０℃（油浴温度）
で１時間加熱した。乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中エステ
ル遊離塩基（１９．１ｇ，０．１１３モル、上で得た）
の溶液を加え、この混合液を３時間加熱還流した。冷却
後Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）を加え、この混合液を更に１５
分間攪拌した後濾過した。 濾液を真空中で蒸発させてＴＨＦのほとんどを除去し粗
生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌずつで５回）へ抽出
した。合わせた有機分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４） し次に
蒸発させて黄色油状物（２５．１ｇ）を得、同一反応物
のほぼ同等量と合わせた（合計４９．３ｇ）。ＣＨ２Ｃ
ｌ２／ＭｅＯＨ（１００：１）を用いて中性アルミナ（
ＩＣＮニュートラルアルミナグレード３，２．２ｋｇ）
によりカラムクロマトグラフィー処理して純粋なエキソ
−（３Ｒ，４Ｒ）生成物を薄黄色油状物（１８．０５ｇ
，Ｒｔ１０．１２分（＞９９％）。ＢＰ１０キャピラリ
ーＧＣカラム、１７０℃等温下）として得た。混合画分
も得られ（〜１：１のエキソ／エンド１３．２５ｇ）、
この物質を熱力学的条件下ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中Ｎ
ａＯＭｅ （４．８ｇ，１．５当量）を用いて還流で２
時間再び平衡にした。この混合液を蒸発させ、Ｈ２Ｏ
（４０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に分配した
。有機層を分離し水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌずつ
で２回）で再抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し蒸
発させて薄黄色の油状物（１３．０ｇ，〜５：１のエキ
ソ／エンド）を得、中性アルミナによるカラムクロマト
グラフィー処理後、更に純粋なエキソ異性体（７．８ｇ
）を得た（合計収量２５．８５ｇ）。ｉＰＡ（１８ｍｌ
）を含むＥｔ２Ｏ（１８０ｍｌ）中のこの物質を濾過し
、冷却（氷浴）し、次に飽和エーテルＨＣｌ で処理し
た。５℃で０．５時間熟成した後、粗塩を集め（２４．
４ｇ）、ｉＰＡから２回（各回６０ｍｌ）再結晶して標
記化合物を白色結晶性固形物（１８．０ｇ，３１％）ｍ
．ｐ．１６９〜１７０℃として得た。 （実測値：Ｃ， ５４．６５； Ｈ， ６．６７； Ｎ
， １７．３２； Ｃｌ． １４．７６． Ｃ１１Ｈ１
５Ｎ３Ｏ．ＨＣｌ の計算値Ｃ， ５４．６６； Ｈ，
６．６７； Ｎ， １７．３８； Ｃｌ． １４．６
７％）；Ｒｆ０．６２ ＣＨ２Ｃｌ２ ／ＭｅＯＨ （
５０：１） 中アルミナプレートによる；〔α〕Ｄ （
２２℃） −０．３０°（Ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）；〔
α〕Ｄ （２２℃） −１７．４°（Ｃ＝１．０，ＣＨ
２ｌ２）； ＨＰＬＣ， 化学的純度：Ｒｔ ６．５６
分（９９．９％） λ＝２１０ｎｍ スフェリソルブ
ＯＤＳ２ カラム（２５０×４．６ｍｍ）．５０ｍＭ
ＫＨ２ＰＯ４ 中１０％ ＭｅＣＮ， ０．２％ Ｔ
ＥＡ， ｐＨ＝２．５ Ｈ３ＰＯ４ による、流速１ｍ
ｌ／分；ＨＰＬＣ，鏡像異性体純度：Ｒｔ ７．０６
分（＞９９％）．λ＝２０５ｎｍ エナンチオパックカ
ラム，５ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４ ，０．５ｍＭ ｔ−ブチ
ルジヒドロジェンアンモニウムホスフェート，ｐＨ＝７
．５ Ｈ３ＰＯ４ による、流速０．３ ｍｌ／分；Ｍ
Ｓ，ｍ／ｚ２０５Ｍ＋ 遊離塩基；ＩＲ νｍａｘ
（ヌジョール）２８００〜２４００（ＮＨ＋ ） ．１
５８０ｃｍ−１（Ｃ＝Ｎ）；１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨ
ｚ， Ｄ２Ｏ） δ０．９５〜１．０２（２Ｈ， ｍ，
シクロプロピル−ＣＨ２），１．１１〜１．２１（２
Ｈ， ｍ， シクロプロピル−ＣＨ２）， １．９６
〜２．０５ （１Ｈ， ｍ， ５−ＣＨ）． ２．０
８〜２．１６（１Ｈ，ｍ， シクロプロピル−ＣＨ）．
２．２３〜２．３３ （１Ｈ， ｍ，５−ＣＨ）．
３．３０〜３．４６ （４Ｈ， ｍ，４−ＣＨ， ６−
ＣＨ， ７−ＣＨ２）． ３．５０〜３．６０ （１Ｈ
， ｍ， ６−ＣＨ）及び３．７１〜３．８７ （３Ｈ
， ｍ， ２−ＣＨ２及び３−ＣＨ） 。
ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−
アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン塩酸塩Ｈ２Ｏ （
２００ｍｌ）中（３Ｒ，４Ｒ）−エチル−１−アザビシ
クロ〔２，２，１〕ヘプタン−３−カルボキシレートシ
ュウ酸水素塩（６１．７ｇ，０．２４モル）を氷浴で冷
却し、Ｎａ２ＣＯ３（３８ｇ，０．３６モル）を加えこ
の混合液をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌずつで５回）で抽
出した。合わせた有機分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４） し蒸
発させて遊離塩基を無色の油状物（３８．２ｇ，９４％
）として得た。乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）中シクロプロ
ピルカルボキサミドオキシム（２２．６ｇ，０．２２６
モル）の攪拌溶液に４Ａ分子篩（４０ｇ）を加えた。０
．５時間後ＮａＨ（油中５５％分散液９．９ｇ，０．２
２６モル）を窒素雰囲気下で少しずつ４０分かけて加え
た。添加が完了した後この混合液を５０℃（油浴温度）
で１時間加熱した。乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中エステ
ル遊離塩基（１９．１ｇ，０．１１３モル、上で得た）
の溶液を加え、この混合液を３時間加熱還流した。冷却
後Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）を加え、この混合液を更に１５
分間攪拌した後濾過した。 濾液を真空中で蒸発させてＴＨＦのほとんどを除去し粗
生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌずつで５回）へ抽出
した。合わせた有機分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４） し次に
蒸発させて黄色油状物（２５．１ｇ）を得、同一反応物
のほぼ同等量と合わせた（合計４９．３ｇ）。ＣＨ２Ｃ
ｌ２／ＭｅＯＨ（１００：１）を用いて中性アルミナ（
ＩＣＮニュートラルアルミナグレード３，２．２ｋｇ）
によりカラムクロマトグラフィー処理して純粋なエキソ
−（３Ｒ，４Ｒ）生成物を薄黄色油状物（１８．０５ｇ
，Ｒｔ１０．１２分（＞９９％）。ＢＰ１０キャピラリ
ーＧＣカラム、１７０℃等温下）として得た。混合画分
も得られ（〜１：１のエキソ／エンド１３．２５ｇ）、
この物質を熱力学的条件下ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中Ｎ
ａＯＭｅ （４．８ｇ，１．５当量）を用いて還流で２
時間再び平衡にした。この混合液を蒸発させ、Ｈ２Ｏ
（４０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に分配した
。有機層を分離し水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌずつ
で２回）で再抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し蒸
発させて薄黄色の油状物（１３．０ｇ，〜５：１のエキ
ソ／エンド）を得、中性アルミナによるカラムクロマト
グラフィー処理後、更に純粋なエキソ異性体（７．８ｇ
）を得た（合計収量２５．８５ｇ）。ｉＰＡ（１８ｍｌ
）を含むＥｔ２Ｏ（１８０ｍｌ）中のこの物質を濾過し
、冷却（氷浴）し、次に飽和エーテルＨＣｌ で処理し
た。５℃で０．５時間熟成した後、粗塩を集め（２４．
４ｇ）、ｉＰＡから２回（各回６０ｍｌ）再結晶して標
記化合物を白色結晶性固形物（１８．０ｇ，３１％）ｍ
．ｐ．１６９〜１７０℃として得た。 （実測値：Ｃ， ５４．６５； Ｈ， ６．６７； Ｎ
， １７．３２； Ｃｌ． １４．７６． Ｃ１１Ｈ１
５Ｎ３Ｏ．ＨＣｌ の計算値Ｃ， ５４．６６； Ｈ，
６．６７； Ｎ， １７．３８； Ｃｌ． １４．６
７％）；Ｒｆ０．６２ ＣＨ２Ｃｌ２ ／ＭｅＯＨ （
５０：１） 中アルミナプレートによる；〔α〕Ｄ （
２２℃） −０．３０°（Ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）；〔
α〕Ｄ （２２℃） −１７．４°（Ｃ＝１．０，ＣＨ
２ｌ２）； ＨＰＬＣ， 化学的純度：Ｒｔ ６．５６
分（９９．９％） λ＝２１０ｎｍ スフェリソルブ
ＯＤＳ２ カラム（２５０×４．６ｍｍ）．５０ｍＭ
ＫＨ２ＰＯ４ 中１０％ ＭｅＣＮ， ０．２％ Ｔ
ＥＡ， ｐＨ＝２．５ Ｈ３ＰＯ４ による、流速１ｍ
ｌ／分；ＨＰＬＣ，鏡像異性体純度：Ｒｔ ７．０６
分（＞９９％）．λ＝２０５ｎｍ エナンチオパックカ
ラム，５ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４ ，０．５ｍＭ ｔ−ブチ
ルジヒドロジェンアンモニウムホスフェート，ｐＨ＝７
．５ Ｈ３ＰＯ４ による、流速０．３ ｍｌ／分；Ｍ
Ｓ，ｍ／ｚ２０５Ｍ＋ 遊離塩基；ＩＲ νｍａｘ
（ヌジョール）２８００〜２４００（ＮＨ＋ ） ．１
５８０ｃｍ−１（Ｃ＝Ｎ）；１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨ
ｚ， Ｄ２Ｏ） δ０．９５〜１．０２（２Ｈ， ｍ，
シクロプロピル−ＣＨ２），１．１１〜１．２１（２
Ｈ， ｍ， シクロプロピル−ＣＨ２）， １．９６
〜２．０５ （１Ｈ， ｍ， ５−ＣＨ）． ２．０
８〜２．１６（１Ｈ，ｍ， シクロプロピル−ＣＨ）．
２．２３〜２．３３ （１Ｈ， ｍ，５−ＣＨ）．
３．３０〜３．４６ （４Ｈ， ｍ，４−ＣＨ， ６−
ＣＨ， ７−ＣＨ２）． ３．５０〜３．６０ （１Ｈ
， ｍ， ６−ＣＨ）及び３．７１〜３．８７ （３Ｈ
， ｍ， ２−ＣＨ２及び３−ＣＨ） 。
【００３８】
【実施例２】エキソ３−（３−ジメチルアミノ−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビシク
ロ〔２，２，１〕ヘプタン塩酸塩 Ｎ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシグアンジン塩酸塩（１．
０４ｇ，０．００７４モル）と４Ａ分子篩（５ｇ）を無
水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中窒素雰囲気下で０
．５時間攪拌した。水素化ナトリウム（８０％油分散液
０．３４ｇ，０．０１２モル）を加え最初に水素が
発生した後、混合液を７５℃で１．５時間攪拌した。最
少量の無水テトラヒドロフラン中エキソメチル−１−ア
ザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−３−カルボキシレ
ート（０．４６ｇ，０．００３モル，Ｊ．Ｃ．Ｓ． Ｃ
ｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ， １９８８， １６１８ ）
を加えこの混合液を加熱還流しながら３時間攪拌した。 この混合液を水（１５ｍｌ）に注ぎ入れジクロロメタン
（５０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水層をジクロ
ロメタンで再抽出した。合わせた有機分を乾燥（硫酸ナ
トリウム）し、濾過、次に蒸発させて黄色油状物（０．
３９ｇ）を得、ジクロロメタンメタノール（９３：７）
で溶離するシリカによるカラムクロマトグラフィーで精
製して標記化合物遊離塩基を油状物として得た。塩酸塩
は、ｍｐ１６４〜１６８℃（プロパン−２−オール／ジ
エチルエーテル）を有した。質量スペクトルｍ／ｚ２０
８ Ｍ＋ （遊離塩基）；１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ
Ｄ２Ｏ） δ１．９５〜２．０２ （１Ｈ，ｍ）及び
２．２２〜２．３２ （１Ｈ，ｍ， ５−ＣＨ２）；
２．９８（６Ｈ， ｓ， ２×ＣＨ３）； ３．２９〜
３．７８ （７Ｈ， ｍ， ２−ＣＨ２， ４−ＣＨ，
６−ＣＨ２ 及び７−ＣＨ２）； ３．８３〜３．８
９ （１Ｈ， ｍ， ３−ＣＨ）． （測定値：Ｃ，
４８．３１； Ｈ， ６．９６； Ｎ， ２２．７６
Ｃ１０Ｈ１６Ｈ４Ｏ ＨＣｌ ０．２Ｈ２Ｏの計算値Ｃ
， ４８．３７； Ｈ， ７．０６； Ｎ， ２２．５
６ ％）。
，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビシク
ロ〔２，２，１〕ヘプタン塩酸塩 Ｎ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシグアンジン塩酸塩（１．
０４ｇ，０．００７４モル）と４Ａ分子篩（５ｇ）を無
水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中窒素雰囲気下で０
．５時間攪拌した。水素化ナトリウム（８０％油分散液
０．３４ｇ，０．０１２モル）を加え最初に水素が
発生した後、混合液を７５℃で１．５時間攪拌した。最
少量の無水テトラヒドロフラン中エキソメチル−１−ア
ザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−３−カルボキシレ
ート（０．４６ｇ，０．００３モル，Ｊ．Ｃ．Ｓ． Ｃ
ｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ， １９８８， １６１８ ）
を加えこの混合液を加熱還流しながら３時間攪拌した。 この混合液を水（１５ｍｌ）に注ぎ入れジクロロメタン
（５０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水層をジクロ
ロメタンで再抽出した。合わせた有機分を乾燥（硫酸ナ
トリウム）し、濾過、次に蒸発させて黄色油状物（０．
３９ｇ）を得、ジクロロメタンメタノール（９３：７）
で溶離するシリカによるカラムクロマトグラフィーで精
製して標記化合物遊離塩基を油状物として得た。塩酸塩
は、ｍｐ１６４〜１６８℃（プロパン−２−オール／ジ
エチルエーテル）を有した。質量スペクトルｍ／ｚ２０
８ Ｍ＋ （遊離塩基）；１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ
Ｄ２Ｏ） δ１．９５〜２．０２ （１Ｈ，ｍ）及び
２．２２〜２．３２ （１Ｈ，ｍ， ５−ＣＨ２）；
２．９８（６Ｈ， ｓ， ２×ＣＨ３）； ３．２９〜
３．７８ （７Ｈ， ｍ， ２−ＣＨ２， ４−ＣＨ，
６−ＣＨ２ 及び７−ＣＨ２）； ３．８３〜３．８
９ （１Ｈ， ｍ， ３−ＣＨ）． （測定値：Ｃ，
４８．３１； Ｈ， ６．９６； Ｎ， ２２．７６
Ｃ１０Ｈ１６Ｈ４Ｏ ＨＣｌ ０．２Ｈ２Ｏの計算値Ｃ
， ４８．３７； Ｈ， ７．０６； Ｎ， ２２．５
６ ％）。
【００３９】
【実施例３】３−（３−メチルアミノ−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラ
ヒドロピリジン塩酸塩 ａ）１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（３−メチ
ルアミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンＮ−メチル−
ヒドロキシグアニジン硫酸塩（１７．０ｇ，０．０６１
モル）を４Ａ分子篩（２０ｇ）とエタノール（８０ｍｌ
）中窒素雰囲気下で２時間攪拌した。ナトリウム（２．
８ｇ，０．１２２モル）を少しずつ加え、次にこの混合
液を５０℃で１時間攪拌した。エタノール（４０ｍｌ）
中メチル１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，５
，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（
３．０ｇ，０．０１２モル） を加え、この反応混合液
を加熱還流しながら４時間攪拌した。この混合液を冷却
、濾過、蒸発乾固した。残留物をテトラヒドロフラン（
４０ｍｌ）に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド（１．３
５ｇ，０．０１２モル）で処理し３時間攪拌した。水（
５０ｍｌ）を加え、この混合液をジクロロメタン（５０
ｍｌずつで５回）で抽出した。合わせた有機分を乾燥（
硫酸ナトリウム）し蒸発乾固して黄色ゴム状物を得、ジ
クロロメタン／メタノール（８０：１）を用いてシリカ
によるカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を薄
黄色ゴム状物（１．１０ｇ，３３％）として得た。（Ｈ
ＲＭＳ，実測値：Ｍ＋ ， ２８０， １５３０，Ｃ１
３Ｈ２０Ｎ４Ｏ３の計算値Ｍ，２８０， １５３５）。 （実測値：Ｃ， ５４．７０； Ｈ， ７．２９； Ｎ
， １８．９１．Ｃ１３Ｈ２０Ｎ４Ｏ３の計算値Ｃ，
５５．７０； Ｈ， ７．１９；Ｎ， １９．９９ ％
）。
キサジアゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラ
ヒドロピリジン塩酸塩 ａ）１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（３−メチ
ルアミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンＮ−メチル−
ヒドロキシグアニジン硫酸塩（１７．０ｇ，０．０６１
モル）を４Ａ分子篩（２０ｇ）とエタノール（８０ｍｌ
）中窒素雰囲気下で２時間攪拌した。ナトリウム（２．
８ｇ，０．１２２モル）を少しずつ加え、次にこの混合
液を５０℃で１時間攪拌した。エタノール（４０ｍｌ）
中メチル１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，５
，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（
３．０ｇ，０．０１２モル） を加え、この反応混合液
を加熱還流しながら４時間攪拌した。この混合液を冷却
、濾過、蒸発乾固した。残留物をテトラヒドロフラン（
４０ｍｌ）に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド（１．３
５ｇ，０．０１２モル）で処理し３時間攪拌した。水（
５０ｍｌ）を加え、この混合液をジクロロメタン（５０
ｍｌずつで５回）で抽出した。合わせた有機分を乾燥（
硫酸ナトリウム）し蒸発乾固して黄色ゴム状物を得、ジ
クロロメタン／メタノール（８０：１）を用いてシリカ
によるカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を薄
黄色ゴム状物（１．１０ｇ，３３％）として得た。（Ｈ
ＲＭＳ，実測値：Ｍ＋ ， ２８０， １５３０，Ｃ１
３Ｈ２０Ｎ４Ｏ３の計算値Ｍ，２８０， １５３５）。 （実測値：Ｃ， ５４．７０； Ｈ， ７．２９； Ｎ
， １８．９１．Ｃ１３Ｈ２０Ｎ４Ｏ３の計算値Ｃ，
５５．７０； Ｈ， ７．１９；Ｎ， １９．９９ ％
）。
【００４０】ｂ）３−（３−メチルアミノ−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル）−１，２，５，６−テ
トラヒドロピリジン塩酸塩 前のオキサジアゾール（１．０５ｇ，０．００３７モル
）をトリフルオロ酢酸（１．７ｍｌ，０．０２２モル）
とジクロロメタン（１０ｍｌ）中で１８時間攪拌した。 塩酸塩はｍｐ２３１〜２３３℃（プロパン−２−オール
／メタノール）を有した。Ｒｆ＝０．５６ジクロロメタ
ン／メタノール（９：１）中アルミナプレートによる。 質量スペクトル，ｍ／ｚ１７９（Ｍ−Ｈ）＋ 遊離塩基
；ＩＲ（ヌジョール）νｍａｘ ３３１０（ＮＨ），
２８００〜２５００ （ＮＨ＋ ）， １６６５ｃｍ
−１（Ｃ＝Ｃ，Ｃ＝Ｎ）； １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ
， Ｄ２Ｏ） δ２．７０〜２．７５ （２Ｈ， ｍ，
５−ＣＨ２）； ２．８４ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３
）； ３．４５ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， ６
−ＣＨ２）； ４．１０ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２Ｈ
ｚ， ２−ＣＨ２）； ７．２３〜７．２５ （１Ｈ，
ｍ， ４−ＣＨ）． （実測値：Ｃ， ４４．３４；
Ｈ， ６．１６； Ｎ， ２５．３０．Ｃ８Ｈ１２Ｎ
４Ｏ ＨＣｌの計算値Ｃ， ４４．３５；Ｈ， ６．０
５； Ｎ， ２５．８６ ％）。
−オキサジアゾール−５−イル）−１，２，５，６−テ
トラヒドロピリジン塩酸塩 前のオキサジアゾール（１．０５ｇ，０．００３７モル
）をトリフルオロ酢酸（１．７ｍｌ，０．０２２モル）
とジクロロメタン（１０ｍｌ）中で１８時間攪拌した。 塩酸塩はｍｐ２３１〜２３３℃（プロパン−２−オール
／メタノール）を有した。Ｒｆ＝０．５６ジクロロメタ
ン／メタノール（９：１）中アルミナプレートによる。 質量スペクトル，ｍ／ｚ１７９（Ｍ−Ｈ）＋ 遊離塩基
；ＩＲ（ヌジョール）νｍａｘ ３３１０（ＮＨ），
２８００〜２５００ （ＮＨ＋ ）， １６６５ｃｍ
−１（Ｃ＝Ｃ，Ｃ＝Ｎ）； １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ
， Ｄ２Ｏ） δ２．７０〜２．７５ （２Ｈ， ｍ，
５−ＣＨ２）； ２．８４ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３
）； ３．４５ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， ６
−ＣＨ２）； ４．１０ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２Ｈ
ｚ， ２−ＣＨ２）； ７．２３〜７．２５ （１Ｈ，
ｍ， ４−ＣＨ）． （実測値：Ｃ， ４４．３４；
Ｈ， ６．１６； Ｎ， ２５．３０．Ｃ８Ｈ１２Ｎ
４Ｏ ＨＣｌの計算値Ｃ， ４４．３５；Ｈ， ６．０
５； Ｎ， ２５．８６ ％）。
【００４１】
【実施例４】３−（３−ジメチルアミノ−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）−１，２，５，６−テト
ラヒドロピリジン塩酸塩 Ｎ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシグアニジン塩酸塩（７．
４０ｇ，０．０５３モル）を４Ａ分子篩（２５ｇ）と無
水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中で０．５時間窒
素雰囲気下で攪拌した。水素化ナトリウム（５５％油分
散液４．８ｇ，０．１１モル）を少しずつ加え、次にこ
の混合液を５０℃で１時間加熱した。無水テトラヒドロ
フラン（５０ｍｌ）中３−メトキシカルボニル−１−ビ
ニル−オキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒド
ロピリジン（５．０ｇ，０．０２４モル）の溶液を加え
、この混合液を加熱還流しながら２時間攪拌した。この
混合液を冷却、水（１００ｍｌ）とジクロロメタン（２
５０ｍｌ）を加え、次に濾過した。有機層を分離し水層
をジクロロメタン（１００ｍｌ）で再抽出した。合わせ
た有機分を乾燥（硫酸ナトリウム）し、次に蒸発して橙
色油状物（６．２０ｇ）を得た。生成物をジクロロメタ
ン／メタノール（１２０：１）を用いて中性アルミナ（
グレード３）によるカラムクロマトグラフィーで精製し
て標記化合物遊離塩基を黄色油状物（３．１５ｇ，６８
％）として得た。塩酸塩はｍｐ２００〜２０１℃（プロ
パン−２−オール）を有した。Ｒｆ＝０．７８ジクロロ
メタン／メタノール（９：１）中アルミナプレートによ
る。質量スペクトル，ｍ／ｚ１９４Ｍ＋ 遊離塩基；Ｉ
Ｒ（ヌジョール）νｍａｘ ２８００〜２３００（ＮＨ
＋ ）， １６６５ｃｍ −１（Ｃ＝Ｃ，Ｃ＝Ｎ）；
１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ２．７０
〜２．７６ （２Ｈ， ｍ， ５−ＣＨ２）； ３．０
０ （６Ｈ， ｓ， ２ｘＣＨ３）； ３．４６ （２
Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， ６−ＣＨ２）； ４．１
１ 〜４．１４ （２Ｈ， ｍ， ２−ＣＨ２）： ７
．２３ 〜７．２７ （１Ｈ， ｍ， ４−ＣＨ）．
（実測値：Ｃ， ４６．８５； Ｈ， ６．５７； Ｎ
， ２４．１５．Ｃ９Ｈ１４Ｎ４Ｏ ＨＣｌの計算値Ｃ
， ４６．８６； Ｈ， ６．５５； Ｎ， ２４．２
９ ％）。
オキサジアゾール−５−イル）−１，２，５，６−テト
ラヒドロピリジン塩酸塩 Ｎ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシグアニジン塩酸塩（７．
４０ｇ，０．０５３モル）を４Ａ分子篩（２５ｇ）と無
水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中で０．５時間窒
素雰囲気下で攪拌した。水素化ナトリウム（５５％油分
散液４．８ｇ，０．１１モル）を少しずつ加え、次にこ
の混合液を５０℃で１時間加熱した。無水テトラヒドロ
フラン（５０ｍｌ）中３−メトキシカルボニル−１−ビ
ニル−オキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒド
ロピリジン（５．０ｇ，０．０２４モル）の溶液を加え
、この混合液を加熱還流しながら２時間攪拌した。この
混合液を冷却、水（１００ｍｌ）とジクロロメタン（２
５０ｍｌ）を加え、次に濾過した。有機層を分離し水層
をジクロロメタン（１００ｍｌ）で再抽出した。合わせ
た有機分を乾燥（硫酸ナトリウム）し、次に蒸発して橙
色油状物（６．２０ｇ）を得た。生成物をジクロロメタ
ン／メタノール（１２０：１）を用いて中性アルミナ（
グレード３）によるカラムクロマトグラフィーで精製し
て標記化合物遊離塩基を黄色油状物（３．１５ｇ，６８
％）として得た。塩酸塩はｍｐ２００〜２０１℃（プロ
パン−２−オール）を有した。Ｒｆ＝０．７８ジクロロ
メタン／メタノール（９：１）中アルミナプレートによ
る。質量スペクトル，ｍ／ｚ１９４Ｍ＋ 遊離塩基；Ｉ
Ｒ（ヌジョール）νｍａｘ ２８００〜２３００（ＮＨ
＋ ）， １６６５ｃｍ −１（Ｃ＝Ｃ，Ｃ＝Ｎ）；
１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ２．７０
〜２．７６ （２Ｈ， ｍ， ５−ＣＨ２）； ３．０
０ （６Ｈ， ｓ， ２ｘＣＨ３）； ３．４６ （２
Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， ６−ＣＨ２）； ４．１
１ 〜４．１４ （２Ｈ， ｍ， ２−ＣＨ２）： ７
．２３ 〜７．２７ （１Ｈ， ｍ， ４−ＣＨ）．
（実測値：Ｃ， ４６．８５； Ｈ， ６．５７； Ｎ
， ２４．１５．Ｃ９Ｈ１４Ｎ４Ｏ ＨＣｌの計算値Ｃ
， ４６．８６； Ｈ， ６．５５； Ｎ， ２４．２
９ ％）。
【００４２】
【実施例５】３−（３−ジメチルアミノ−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）−１−メチル−１，２，
５，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩 標記化合物遊離塩基（１．５０ｇ，５５％）をアレコリ
ン（２．０ｇ，０．０１３モル）とＮ，Ｎ−ジメチルヒ
ドロキシグアニジン塩酸塩（３．６３ｇ，０．０２６モ
ル）から実施例４と同様の方法で得た。塩酸塩はｍｐ２
０２〜２０３℃（プロパン−２−オール／メタノール）
を有した。（実測値：Ｃ， ４８．９２； Ｈ， ６．
９４；Ｎ， ２２．７５．Ｃ１０Ｈ１６Ｎ４Ｏ ＨＣｌ
の計算値Ｃ， ４９．０８； Ｈ， ７．００； Ｎ
， ２２．８９ ％）。
オキサジアゾール−５−イル）−１−メチル−１，２，
５，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩 標記化合物遊離塩基（１．５０ｇ，５５％）をアレコリ
ン（２．０ｇ，０．０１３モル）とＮ，Ｎ−ジメチルヒ
ドロキシグアニジン塩酸塩（３．６３ｇ，０．０２６モ
ル）から実施例４と同様の方法で得た。塩酸塩はｍｐ２
０２〜２０３℃（プロパン−２−オール／メタノール）
を有した。（実測値：Ｃ， ４８．９２； Ｈ， ６．
９４；Ｎ， ２２．７５．Ｃ１０Ｈ１６Ｎ４Ｏ ＨＣｌ
の計算値Ｃ， ４９．０８； Ｈ， ７．００； Ｎ
， ２２．８９ ％）。
【００４３】
【実施例６】３−（３−ジプロパルギルアミノ−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，２，５，６
−テトラヒドロピリジンシュウ酸水素塩ａ）１−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−３−（３−アミノ−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル）−１，２，５，６−テ
トラヒドロピリジン 標記化合物（１．７２ｇ，１６％）をヒドロキシグアニ
ジン半硫酸塩半水和物（５５．９０ｇ，０．４２モル）
とメチル１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，５
，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（
１０．０ｇ，０．０４１モル）から製造した。質量スペ
クトル、ｍ／ｚ２６６Ｍ＋ 。
，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，２，５，６
−テトラヒドロピリジンシュウ酸水素塩ａ）１−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−３−（３−アミノ−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル）−１，２，５，６−テ
トラヒドロピリジン 標記化合物（１．７２ｇ，１６％）をヒドロキシグアニ
ジン半硫酸塩半水和物（５５．９０ｇ，０．４２モル）
とメチル１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，５
，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（
１０．０ｇ，０．０４１モル）から製造した。質量スペ
クトル、ｍ／ｚ２６６Ｍ＋ 。
【００４４】ｂ）１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３
−（３−ジプロパルギルアミノ−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ
ピリジン 水素化ナトリウム（５５％油分散液 ６５ｍｇ，０．
００１５モル）を無水テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）
中前のアミノ−オキサジアゾール（３５０ｍｇ，０．０
０１３モル）の攪拌溶液に窒素雰囲気下で加えた。無水
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中臭化プロパルギル（０
．１１ｍｌ，０．００１５モル）の溶液を滴下し、この
混合液を室温で７２時間攪拌した。水（３０ｍｌ）を加
えこの混合液をジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した
。有機層を分離し水層を更にジクロロメタン（２０ｍｌ
）で抽出した。合わせた有機分を水洗（２０ｍｌ）、乾
燥（硫酸ナトリウム）し、次に蒸発させてゴム状物（４
８０ｍｇ）を得、ジクロロメタン／メタノール（１００
：１）を用いてシリカによるカラムクロマトグラフィー
で精製して標記化合物を黄色油状物（１５０ｍｇ，３８
％）として得た。質量スペクトル、ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋
２Ｈ）＋ として； １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ， Ｃ
ＤＣｌ３） δ１．４９ （９Ｈ， ｓ， ３ｘＣＨ３
）；２．２６３ 〜 ２．２８ （２Ｈ， ｍ， ２ｘ
Ｃ ≡ＣＨ）； ２．３４ 〜２．４２ （２Ｈ， ｍ
， ５−ＣＨ２）： ３．５５ （２Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝
６Ｈｚ， ６−ＣＨ２ ）； ４．２４ 〜４．３４
（６Ｈ， ｍ， ２−ＣＨ２， ２ｘＣＨ２Ｃ≡Ｃ ）
； ７．０６〜７．１０（１Ｈ， ｍ， ４−ＣＨ）。 ｃ）３−（３−ジプロパルギルアミノ−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラ
ヒドロピリジンシュウ酸水素塩 前のオキサジアゾール（１３５ｍｇ，０．０００３９モ
ル）をトリフルオロ酢酸（０．１８ｍｌ，０．００２４
モル）とジクロロメタン（６ｍｌ）中で２４時間攪拌し
た。 シュウ酸水素塩はｍｐ１３４〜１３５℃（プロパン−２
−オール）を有した。Ｒｆ＝０．７８ジクロロメタン／
メタノール（９：１）中アルミナプレートによる。質量
スペクトル、ｍ／ｚ２４２ Ｍ＋遊離塩基として、（
実測値：Ｃ， ５３．８７； Ｈ， ４．９０； Ｎ，
１６．５２．Ｃ１３Ｈ１４Ｎ４Ｏ ・ Ｃ２Ｈ２Ｏ４
の計算値Ｃ， ５４．２１； Ｈ， ４．８５； Ｎ，
１６．８６ ％）。
−（３−ジプロパルギルアミノ−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ
ピリジン 水素化ナトリウム（５５％油分散液 ６５ｍｇ，０．
００１５モル）を無水テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）
中前のアミノ−オキサジアゾール（３５０ｍｇ，０．０
０１３モル）の攪拌溶液に窒素雰囲気下で加えた。無水
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中臭化プロパルギル（０
．１１ｍｌ，０．００１５モル）の溶液を滴下し、この
混合液を室温で７２時間攪拌した。水（３０ｍｌ）を加
えこの混合液をジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した
。有機層を分離し水層を更にジクロロメタン（２０ｍｌ
）で抽出した。合わせた有機分を水洗（２０ｍｌ）、乾
燥（硫酸ナトリウム）し、次に蒸発させてゴム状物（４
８０ｍｇ）を得、ジクロロメタン／メタノール（１００
：１）を用いてシリカによるカラムクロマトグラフィー
で精製して標記化合物を黄色油状物（１５０ｍｇ，３８
％）として得た。質量スペクトル、ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋
２Ｈ）＋ として； １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ， Ｃ
ＤＣｌ３） δ１．４９ （９Ｈ， ｓ， ３ｘＣＨ３
）；２．２６３ 〜 ２．２８ （２Ｈ， ｍ， ２ｘ
Ｃ ≡ＣＨ）； ２．３４ 〜２．４２ （２Ｈ， ｍ
， ５−ＣＨ２）： ３．５５ （２Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝
６Ｈｚ， ６−ＣＨ２ ）； ４．２４ 〜４．３４
（６Ｈ， ｍ， ２−ＣＨ２， ２ｘＣＨ２Ｃ≡Ｃ ）
； ７．０６〜７．１０（１Ｈ， ｍ， ４−ＣＨ）。 ｃ）３−（３−ジプロパルギルアミノ−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラ
ヒドロピリジンシュウ酸水素塩 前のオキサジアゾール（１３５ｍｇ，０．０００３９モ
ル）をトリフルオロ酢酸（０．１８ｍｌ，０．００２４
モル）とジクロロメタン（６ｍｌ）中で２４時間攪拌し
た。 シュウ酸水素塩はｍｐ１３４〜１３５℃（プロパン−２
−オール）を有した。Ｒｆ＝０．７８ジクロロメタン／
メタノール（９：１）中アルミナプレートによる。質量
スペクトル、ｍ／ｚ２４２ Ｍ＋遊離塩基として、（
実測値：Ｃ， ５３．８７； Ｈ， ４．９０； Ｎ，
１６．５２．Ｃ１３Ｈ１４Ｎ４Ｏ ・ Ｃ２Ｈ２Ｏ４
の計算値Ｃ， ５４．２１； Ｈ， ４．８５； Ｎ，
１６．８６ ％）。
【００４５】
【実施例７】１−エチル−３−（３−メチル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−１，２，５，６−
テトラヒドロピリジン塩酸塩 ａ）３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
標記化合物（５．２０ｇ，６６％）を３−メトキシカル
ボニル−１−ビニルオキシカルボニル−１，２，５，６
−テトラヒドロピリジン（１０ｇ，０．０４７モル）と
アセタミドオキシム（６．９５ｇ，０．０９４モル）か
ら得た。質量スペクトル、ｍ／ｚ１６４（Ｍ−Ｈ） ＋
として。ｂ）１−エチル−３−（３−メチル−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，２，５，６
−テトラヒドロピリジン塩酸塩 水素化ナトリウム（５５％油分散液２８０ｍｇ，０．０
０６４モル）を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）
中前のオキサジアゾール（１．０５ｇ，０．００４モル
）の攪拌溶液に窒素雰囲気下で加えた。２０分後無水テ
トラヒドロフラン（５ｍｌ）中ヨードエタン（０．５１
ｍｌ，０．００６４モル）の溶液を滴下した。室温で８
時間攪拌した後この混合液を濾過し、次に真空中で蒸発
乾固した。残留物をジクロロメタン／石油エーテル（４
０：６０）（３：１）を用いて中性アルミナ（グレード
３）によるカラムクロマトグラフィーで精製して標記化
合物遊離塩基を無色の油状物（０．５１ｇ，４１％）と
して得た。塩酸塩はｍｐ１５７〜１５８℃（メタノール
／ジエチルエーテル）を有した。Ｒｆ＝０．８０ジクロ
ロメタン／メタノール（９：１）中アルミナプレートに
よる。質量スペクトル、ｍ／ｚ１９２（Ｍ−Ｈ） ＋
遊離塩基として；ＩＲ（ヌジョール）νｍａｘ ２６０
０〜２２００（ＮＨ＋），１６６０ｃｍ −１（Ｃ＝Ｃ
，Ｃ＝Ｎ）； １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）
δ１．４２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， ＣＨ２
ＣＨ３）； ２．４２ （３Ｈ， ｓ， ２オキサジア
ゾール−ＣＨ３）； ２．７８ 〜２．８４ （２Ｈ，
ｍ， ５−ＣＨ２）： ３．４０ （２Ｈ， ｑ，
Ｊ＝７Ｈｚ， ＣＨ２ＣＨ３）； ３，４４ 〜３．
６４ （２Ｈ， ｍ， ６−ＣＨ２）； ４．１０〜４
．３０ （２Ｈ， ｍ， ２−ＣＨ２）； ７．３０
〜７．３３ （１Ｈ， ｍ， ４−ＣＨ）．（実測値：
Ｃ， ４８．７６； Ｈ，６．６２； Ｎ， １６．９
８．Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ の計算値Ｃ
， ４８．４９； Ｈ， ７．３２； Ｎ， １６．９
６ ％）。
４−オキサジアゾール−５−イル）−１，２，５，６−
テトラヒドロピリジン塩酸塩 ａ）３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
標記化合物（５．２０ｇ，６６％）を３−メトキシカル
ボニル−１−ビニルオキシカルボニル−１，２，５，６
−テトラヒドロピリジン（１０ｇ，０．０４７モル）と
アセタミドオキシム（６．９５ｇ，０．０９４モル）か
ら得た。質量スペクトル、ｍ／ｚ１６４（Ｍ−Ｈ） ＋
として。ｂ）１−エチル−３−（３−メチル−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，２，５，６
−テトラヒドロピリジン塩酸塩 水素化ナトリウム（５５％油分散液２８０ｍｇ，０．０
０６４モル）を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）
中前のオキサジアゾール（１．０５ｇ，０．００４モル
）の攪拌溶液に窒素雰囲気下で加えた。２０分後無水テ
トラヒドロフラン（５ｍｌ）中ヨードエタン（０．５１
ｍｌ，０．００６４モル）の溶液を滴下した。室温で８
時間攪拌した後この混合液を濾過し、次に真空中で蒸発
乾固した。残留物をジクロロメタン／石油エーテル（４
０：６０）（３：１）を用いて中性アルミナ（グレード
３）によるカラムクロマトグラフィーで精製して標記化
合物遊離塩基を無色の油状物（０．５１ｇ，４１％）と
して得た。塩酸塩はｍｐ１５７〜１５８℃（メタノール
／ジエチルエーテル）を有した。Ｒｆ＝０．８０ジクロ
ロメタン／メタノール（９：１）中アルミナプレートに
よる。質量スペクトル、ｍ／ｚ１９２（Ｍ−Ｈ） ＋
遊離塩基として；ＩＲ（ヌジョール）νｍａｘ ２６０
０〜２２００（ＮＨ＋），１６６０ｃｍ −１（Ｃ＝Ｃ
，Ｃ＝Ｎ）； １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）
δ１．４２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， ＣＨ２
ＣＨ３）； ２．４２ （３Ｈ， ｓ， ２オキサジア
ゾール−ＣＨ３）； ２．７８ 〜２．８４ （２Ｈ，
ｍ， ５−ＣＨ２）： ３．４０ （２Ｈ， ｑ，
Ｊ＝７Ｈｚ， ＣＨ２ＣＨ３）； ３，４４ 〜３．
６４ （２Ｈ， ｍ， ６−ＣＨ２）； ４．１０〜４
．３０ （２Ｈ， ｍ， ２−ＣＨ２）； ７．３０
〜７．３３ （１Ｈ， ｍ， ４−ＣＨ）．（実測値：
Ｃ， ４８．７６； Ｈ，６．６２； Ｎ， １６．９
８．Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ の計算値Ｃ
， ４８．４９； Ｈ， ７．３２； Ｎ， １６．９
６ ％）。
【００４６】
【実施例８】アンチ６−（３−エチル−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）−２−アザビシクロ〔２，
２，２〕オクタン塩酸塩 ａ）アンチ２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−（３
−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
−２−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン標記化合物
（０．７５ｇ，２２％）をプロピオンアミドオキシム（
２．１１ｇ，０．０２３モル）とアンチメチル２−ｔ−
ブチルオキシカルボニル−２−アザビシクロ〔２，２，
２〕オクタン−６−カルボキシレート（３．０ｇ，０．
０１１モル、欧州特許出願第３０７１４２号）から得た
。ｂ）アンチ６−（３−エチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−２−アザビシクロ〔２，２，２
〕オクタン塩酸塩 前のオキサジアゾール（０．７０３ｇ，０．００２２９
モル）をトリフルオロ酢酸（３．５３ｍｌ，０．０４６
モル）とジクロロメタン（８ｍｌ）中で３時間攪拌した
。塩酸塩はｍｐ１６６〜１６７℃（プロパン−２−オー
ル）を有した。Ｒｆ＝０．３３ジクロロメタン／メタノ
ール（２０：１）シリカプレートによる。質量スペクト
ル、ｍ／ｚ２０８（Ｍ＋Ｈ）遊離塩基として。（実測値
：Ｃ， ５４．２７； Ｈ， ７．３９； Ｎ， １７
．２７．Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ ・ ＨＣｌ の計算値Ｃ
， ５４．２１； Ｈ， ７．４４； Ｎ， １７．２
４ ％）。
キサジアゾール−５−イル）−２−アザビシクロ〔２，
２，２〕オクタン塩酸塩 ａ）アンチ２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−（３
−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
−２−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン標記化合物
（０．７５ｇ，２２％）をプロピオンアミドオキシム（
２．１１ｇ，０．０２３モル）とアンチメチル２−ｔ−
ブチルオキシカルボニル−２−アザビシクロ〔２，２，
２〕オクタン−６−カルボキシレート（３．０ｇ，０．
０１１モル、欧州特許出願第３０７１４２号）から得た
。ｂ）アンチ６−（３−エチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−２−アザビシクロ〔２，２，２
〕オクタン塩酸塩 前のオキサジアゾール（０．７０３ｇ，０．００２２９
モル）をトリフルオロ酢酸（３．５３ｍｌ，０．０４６
モル）とジクロロメタン（８ｍｌ）中で３時間攪拌した
。塩酸塩はｍｐ１６６〜１６７℃（プロパン−２−オー
ル）を有した。Ｒｆ＝０．３３ジクロロメタン／メタノ
ール（２０：１）シリカプレートによる。質量スペクト
ル、ｍ／ｚ２０８（Ｍ＋Ｈ）遊離塩基として。（実測値
：Ｃ， ５４．２７； Ｈ， ７．３９； Ｎ， １７
．２７．Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ ・ ＨＣｌ の計算値Ｃ
， ５４．２１； Ｈ， ７．４４； Ｎ， １７．２
４ ％）。
【００４７】
【実施例９】（−）アンチ６−（３−エチル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザビシクロ
〔２，２，２〕オクタン塩酸塩 エタノール（２５ｍｌ）中（−）−ジベンゾイル酒石酸
（４．０９ｇ，０．０１１４モル）をエタノール（１５
ｍｌ）中ラセミ体アンチ６−（３−エチル−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザビシクロ〔
２，２，２〕オクタン（９．４７ｇ，０．０４５７モル
、実施例１０）の溶液に加えた。この結晶を集め母液を
蒸発乾固した後遊離塩基を遊離した。この遊離塩基を（
＋）−ジベンゾイル酒石酸（３．４８ｇ，０．００９７
モル）でエタノール（３５ｍｌ）中で処理した。この結
晶を集めプロパン−２−オールから１回、次にエタノー
ルから２回再結晶して（＋）−ＤＢＴ塩を結晶性固形物
（０．８３ｇ）、ｍｐ１７１〜１７２℃を得た。塩酸塩
はｍｐ１８７〜１８８℃を有した。〔α〕Ｄ ２２℃〜
５２．４℃（Ｃ＝１、メタノール）、（実測値：Ｃ，
５３．９８； Ｈ， ７．４１； Ｎ， １７．０３．
Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ ・ ＨＣｌ の計算値Ｃ， ５４
．２１； Ｈ，７．４４； Ｎ， １７．２４ ％）。
４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザビシクロ
〔２，２，２〕オクタン塩酸塩 エタノール（２５ｍｌ）中（−）−ジベンゾイル酒石酸
（４．０９ｇ，０．０１１４モル）をエタノール（１５
ｍｌ）中ラセミ体アンチ６−（３−エチル−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザビシクロ〔
２，２，２〕オクタン（９．４７ｇ，０．０４５７モル
、実施例１０）の溶液に加えた。この結晶を集め母液を
蒸発乾固した後遊離塩基を遊離した。この遊離塩基を（
＋）−ジベンゾイル酒石酸（３．４８ｇ，０．００９７
モル）でエタノール（３５ｍｌ）中で処理した。この結
晶を集めプロパン−２−オールから１回、次にエタノー
ルから２回再結晶して（＋）−ＤＢＴ塩を結晶性固形物
（０．８３ｇ）、ｍｐ１７１〜１７２℃を得た。塩酸塩
はｍｐ１８７〜１８８℃を有した。〔α〕Ｄ ２２℃〜
５２．４℃（Ｃ＝１、メタノール）、（実測値：Ｃ，
５３．９８； Ｈ， ７．４１； Ｎ， １７．０３．
Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ ・ ＨＣｌ の計算値Ｃ， ５４
．２１； Ｈ，７．４４； Ｎ， １７．２４ ％）。
【００４８】
【実施例１０】３−（３−エテニル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒ
ドロピリジントリフルオロ酢酸塩 ａ）１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（３−（２
−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
標記化合物（８．０ｇ，４５％）を、３−ヒドロキシプ
ロピオンアミドオキシム（１５．９０ｇ，０．１５モル
）、メチル１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，
５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート
（１４．４８ｇ，０．０６モル）とナトリウム（３．４
５ｇ，０．１５モル）からエタノール（５５０ｍｌ）中
で製造した。質量スペクトル、ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）
＋。
サジアゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒ
ドロピリジントリフルオロ酢酸塩 ａ）１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（３−（２
−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
標記化合物（８．０ｇ，４５％）を、３−ヒドロキシプ
ロピオンアミドオキシム（１５．９０ｇ，０．１５モル
）、メチル１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，
５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート
（１４．４８ｇ，０．０６モル）とナトリウム（３．４
５ｇ，０．１５モル）からエタノール（５５０ｍｌ）中
で製造した。質量スペクトル、ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）
＋。
【００４９】ｂ）１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３
−（３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，２，５，
６−テトラヒドロピリジン 標記化合物（８．０ｇ，９３％）を、前のヒドロキシ化
合物（６．７６ｇ，２３ミリモル）、トリエチルアミン
（３．３３ｍｌ，２５ミリモル）と塩化メタンスルホニ
ル（１．８ｍｌ，２３ミリモル）からジクロロメタン（
５０ｍｌ）中で製造した。質量スペクトル、Ｃｌ＋ 、
ｍ／ｚ３１８（マクラファティ転位イオン）。ｃ）１−
ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（３−エテニル−１
，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，２，５
，６−テトラヒドロピリジン １，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−
エン（３．１ｍｌ，２１ミリモル）を、トルエン（３０
ｍｌ）中前のメシレート（７．７０ｇ，２１ミリモル）
の溶液に加え、６５℃で４．５時間加熱した。冷却後、
水（３０ｍｌ）を加え、有機層を分離し、乾燥次に蒸発
させた。粗生成物をジクロロメタン／メタノール（２０
０：１）を用いてシリカによるカラムクロマトグラフィ
ーで精製して標記化合物を無色の固形物（４．４４ｇ，
７６％）．ｍｐ８１〜８２℃として得た。Ｒｆ＝０．５
８酢酸エチル／石油エーテル（６０〜８０）（１：１）
シリカプレートによる。質量スペクトル、ｍ／ｚ２２１
（マクラファティ転位イオン）。
−（３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，２，５，
６−テトラヒドロピリジン 標記化合物（８．０ｇ，９３％）を、前のヒドロキシ化
合物（６．７６ｇ，２３ミリモル）、トリエチルアミン
（３．３３ｍｌ，２５ミリモル）と塩化メタンスルホニ
ル（１．８ｍｌ，２３ミリモル）からジクロロメタン（
５０ｍｌ）中で製造した。質量スペクトル、Ｃｌ＋ 、
ｍ／ｚ３１８（マクラファティ転位イオン）。ｃ）１−
ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（３−エテニル−１
，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，２，５
，６−テトラヒドロピリジン １，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−
エン（３．１ｍｌ，２１ミリモル）を、トルエン（３０
ｍｌ）中前のメシレート（７．７０ｇ，２１ミリモル）
の溶液に加え、６５℃で４．５時間加熱した。冷却後、
水（３０ｍｌ）を加え、有機層を分離し、乾燥次に蒸発
させた。粗生成物をジクロロメタン／メタノール（２０
０：１）を用いてシリカによるカラムクロマトグラフィ
ーで精製して標記化合物を無色の固形物（４．４４ｇ，
７６％）．ｍｐ８１〜８２℃として得た。Ｒｆ＝０．５
８酢酸エチル／石油エーテル（６０〜８０）（１：１）
シリカプレートによる。質量スペクトル、ｍ／ｚ２２１
（マクラファティ転位イオン）。
【００５０】ｄ）３−（３−エテニル−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラ
ヒドロピリジントリフルオロ酢酸塩 トリフルオロ酢酸（２２ｍｌ，２８０ミリモル）を、ジ
クロロメタン（２０ｍｌ）中前のオレフィン（４．０ｇ
，１４ミリモル）の冷却（４℃）溶液に加えた。室温で
２時間後、この混合液を蒸発乾固し、標記化合物をプロ
パン−２−オールから再結晶した（２．９５ｇ，７２％
）．ｍｐ９２〜９４℃。質量スペクトル、ｍ／ｚ１７７
Ｍ＋ 遊離塩基。（実測値：Ｃ， ４５．３９； Ｈ，
４．２１； Ｎ， １４．３０．Ｃ９Ｈ１１Ｎ３Ｏ
・ ＣＦ３ＣＯ２Ｈの計算値 Ｃ， ４５．３７； Ｈ
， ４．１５； Ｎ， １４．４３％）。
キサジアゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラ
ヒドロピリジントリフルオロ酢酸塩 トリフルオロ酢酸（２２ｍｌ，２８０ミリモル）を、ジ
クロロメタン（２０ｍｌ）中前のオレフィン（４．０ｇ
，１４ミリモル）の冷却（４℃）溶液に加えた。室温で
２時間後、この混合液を蒸発乾固し、標記化合物をプロ
パン−２−オールから再結晶した（２．９５ｇ，７２％
）．ｍｐ９２〜９４℃。質量スペクトル、ｍ／ｚ１７７
Ｍ＋ 遊離塩基。（実測値：Ｃ， ４５．３９； Ｈ，
４．２１； Ｎ， １４．３０．Ｃ９Ｈ１１Ｎ３Ｏ
・ ＣＦ３ＣＯ２Ｈの計算値 Ｃ， ４５．３７； Ｈ
， ４．１５； Ｎ， １４．４３％）。
【００５１】
【実施例１１】３−（３−エチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩標記化合物の
遊離塩基（１．２５ｇ，７３％）をエチルニコペテート
（１．５０ｇ，９．５ミリモル）、プロピオンアミドオ
キシム（１．２６ｇ，１４．３ミリモル）と水素化ナト
リウム（５５％油分散駅 ０．６２４ｇ，１４．３ミ
リモル）から無水テトラヒドロフラン（８５ｍｌ）中で
得た。塩酸塩はｍｐ１２０〜１２１℃（プロパン−２−
オール／ジエチルエーテル）を有した。Ｒｆ０．７７ジ
クロロメタン／メタノール（９：１）中アルミナプレー
トによる。質量スペクトル、ｍ／ｚ１８２（Ｍ＋Ｈ）＋
遊離塩基； １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）
δ１．２８ （３Ｈ， ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＣＨ
３）； １．８７ 〜２．０８ （３Ｈ， ｍ）及び２
．２８〜３．５５ （１Ｈ， ｍ， ４−ＣＨ２及び５
−ＣＨ２）； ２．７８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．
５Ｈｚ，ＣＨ２ ）； ３．０８ 〜３．１６ （１Ｈ
， ｍ， ６−ＣＨ２の１つ）； ３．３９ （１Ｈ，
ｄｄ， Ｊ＝１０， １３Ｈｚ，２−ＣＨ２の１つ）；
３．４０〜３．４７ （１Ｈ， ｍ， ６−ＣＨ２
の１つ）； ３．５６ 〜３．６４ （１Ｈ， ｍ，
３−ＣＨ）； ３．７６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４，
１３Ｈｚ， ２−ＣＨ２の１つ）。（実測値：Ｃ，４
９．５４； Ｈ， ７．３０； Ｎ， １９．１５
Ｃ９Ｈ１５Ｎ３Ｏ．ＨＣｌ の計算値 Ｃ， ４９．６
５； Ｈ， ７．４１； Ｎ， １９．３０％）。
ジアゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩標記化合物の
遊離塩基（１．２５ｇ，７３％）をエチルニコペテート
（１．５０ｇ，９．５ミリモル）、プロピオンアミドオ
キシム（１．２６ｇ，１４．３ミリモル）と水素化ナト
リウム（５５％油分散駅 ０．６２４ｇ，１４．３ミ
リモル）から無水テトラヒドロフラン（８５ｍｌ）中で
得た。塩酸塩はｍｐ１２０〜１２１℃（プロパン−２−
オール／ジエチルエーテル）を有した。Ｒｆ０．７７ジ
クロロメタン／メタノール（９：１）中アルミナプレー
トによる。質量スペクトル、ｍ／ｚ１８２（Ｍ＋Ｈ）＋
遊離塩基； １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）
δ１．２８ （３Ｈ， ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＣＨ
３）； １．８７ 〜２．０８ （３Ｈ， ｍ）及び２
．２８〜３．５５ （１Ｈ， ｍ， ４−ＣＨ２及び５
−ＣＨ２）； ２．７８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．
５Ｈｚ，ＣＨ２ ）； ３．０８ 〜３．１６ （１Ｈ
， ｍ， ６−ＣＨ２の１つ）； ３．３９ （１Ｈ，
ｄｄ， Ｊ＝１０， １３Ｈｚ，２−ＣＨ２の１つ）；
３．４０〜３．４７ （１Ｈ， ｍ， ６−ＣＨ２
の１つ）； ３．５６ 〜３．６４ （１Ｈ， ｍ，
３−ＣＨ）； ３．７６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４，
１３Ｈｚ， ２−ＣＨ２の１つ）。（実測値：Ｃ，４
９．５４； Ｈ， ７．３０； Ｎ， １９．１５
Ｃ９Ｈ１５Ｎ３Ｏ．ＨＣｌ の計算値 Ｃ， ４９．６
５； Ｈ， ７．４１； Ｎ， １９．３０％）。
【００５２】
【実施例１２】３−（３−ｔ−ブチルアミノカルボニル
アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キ
ヌクリジン塩酸塩 標記化合物の遊離塩基（０．５８ｇ，７３％）を、３−
（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）キヌクリジン（０．５２ｇ，２．７ミリモル）とｔ
−ブチルイソシアネート（１ｍｌ，８．７ミリモル）を
用いてピリジン（１０ｍｌ）中１００℃２４時間で製造
した。塩酸塩はｍｐ２０６℃（メタノール／ジエチルエ
ーテル）を有した。Ｒｆ０．５０ジクロロメタン／メタ
ノール（２０：１）中アルミナプレートによる。質量ス
ペクトル．ｍ／ｚ２９３Ｍ＋ 遊離塩基。（実測値：Ｃ
， ４９．４０； Ｈ， ７．１３； Ｎ， ２０．７
３ Ｃ１４Ｈ２３Ｎ５Ｏ２．ＨＣｌ．０．５Ｈ２Ｏ
の計算値 Ｃ， ４９．６２； Ｈ， ７．４４；Ｎ，
２０．６７％）。
アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キ
ヌクリジン塩酸塩 標記化合物の遊離塩基（０．５８ｇ，７３％）を、３−
（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）キヌクリジン（０．５２ｇ，２．７ミリモル）とｔ
−ブチルイソシアネート（１ｍｌ，８．７ミリモル）を
用いてピリジン（１０ｍｌ）中１００℃２４時間で製造
した。塩酸塩はｍｐ２０６℃（メタノール／ジエチルエ
ーテル）を有した。Ｒｆ０．５０ジクロロメタン／メタ
ノール（２０：１）中アルミナプレートによる。質量ス
ペクトル．ｍ／ｚ２９３Ｍ＋ 遊離塩基。（実測値：Ｃ
， ４９．４０； Ｈ， ７．１３； Ｎ， ２０．７
３ Ｃ１４Ｈ２３Ｎ５Ｏ２．ＨＣｌ．０．５Ｈ２Ｏ
の計算値 Ｃ， ４９．６２； Ｈ， ７．４４；Ｎ，
２０．６７％）。
【００５３】
【実施例１３】３−（３−エチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル）キヌクリジンシュウ酸水素塩標
記化合物の遊離塩基（１７ｇ，７７％）を、メチルキヌ
クリジン−３−カルボキシレート（１８．０ｇ，０．１
１モル）、プロピオンアミドオキシム（１４ｇ，０．１
６モル）と水素化ナトリウム（５５％油分散液７ｇ，０
．１６モル）から無水テトラヒドロフラン（３５０ｍｌ
）中で製造した。シュウ酸水素塩はｍｐ１１３〜１１５
℃（プロパン−２−オール）を有した。Ｒｆ０．３ジク
ロロメタン／メタノール（５０：１）中アルミナプレー
トによる。（実測値：Ｃ， ５２．２５； Ｈ， ６．
４１； Ｎ， １４．０７ Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ・Ｃ
２Ｈ２Ｏ４の計算値 Ｃ， ５２．５２ Ｈ， ６．４
４； Ｎ， １４．１３％）。
ジアゾール−５−イル）キヌクリジンシュウ酸水素塩標
記化合物の遊離塩基（１７ｇ，７７％）を、メチルキヌ
クリジン−３−カルボキシレート（１８．０ｇ，０．１
１モル）、プロピオンアミドオキシム（１４ｇ，０．１
６モル）と水素化ナトリウム（５５％油分散液７ｇ，０
．１６モル）から無水テトラヒドロフラン（３５０ｍｌ
）中で製造した。シュウ酸水素塩はｍｐ１１３〜１１５
℃（プロパン−２−オール）を有した。Ｒｆ０．３ジク
ロロメタン／メタノール（５０：１）中アルミナプレー
トによる。（実測値：Ｃ， ５２．２５； Ｈ， ６．
４１； Ｎ， １４．０７ Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ・Ｃ
２Ｈ２Ｏ４の計算値 Ｃ， ５２．５２ Ｈ， ６．４
４； Ｎ， １４．１３％）。
【００５４】
【実施例１４】エキソ−３−（３−ｎ−ペンチル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビシ
クロ〔２，２，１〕ヘプタンｐ−トルエンスルホン酸塩
標記化合物の遊離塩基（０．５９ｇ，３５％）を、エン
ドエチル１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−３
−カルボキシレート（１．２ｇ，７．１ミリモル）、ｎ
−ペンチルカルボキサミドオキシム（１．８５ｇ，１．
４ミリモル）と水素化ナトリウム（５５％油分散液０．
６２ｇ，１．４ミリモル）から無水テトラヒドロフラン
（１１０ｍｌ）中で得た。ｐ−トルエンスルホン酸塩は
ｍｐ１２８〜１２９℃（プロパン−２−オール／酢酸エ
チル）を有した。Ｒｆ０．５ジクロロメタン／メタノー
ル（９９：１）中アルミナによる。質量スペクトル．ｍ
／ｚ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋ 遊離塩基。（実測値：Ｃ，
５８．９４； Ｈ， ７．２１； Ｎ， １０．２６
Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ．Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓの計算値 Ｃ，
５８．９４； Ｈ， ７．１７； Ｎ， １０．３１
％）。
２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビシ
クロ〔２，２，１〕ヘプタンｐ−トルエンスルホン酸塩
標記化合物の遊離塩基（０．５９ｇ，３５％）を、エン
ドエチル１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−３
−カルボキシレート（１．２ｇ，７．１ミリモル）、ｎ
−ペンチルカルボキサミドオキシム（１．８５ｇ，１．
４ミリモル）と水素化ナトリウム（５５％油分散液０．
６２ｇ，１．４ミリモル）から無水テトラヒドロフラン
（１１０ｍｌ）中で得た。ｐ−トルエンスルホン酸塩は
ｍｐ１２８〜１２９℃（プロパン−２−オール／酢酸エ
チル）を有した。Ｒｆ０．５ジクロロメタン／メタノー
ル（９９：１）中アルミナによる。質量スペクトル．ｍ
／ｚ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋ 遊離塩基。（実測値：Ｃ，
５８．９４； Ｈ， ７．２１； Ｎ， １０．２６
Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ．Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓの計算値 Ｃ，
５８．９４； Ｈ， ７．１７； Ｎ， １０．３１
％）。
【００５５】
【実施例１５】エキソ−３−（３−（３−メチルブト−
１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル
）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンｐ−トル
エンスルホン酸塩標記化合物の遊離塩基（０．６２５ｇ
，３８％）を、エンドエチル１−アザビシクロ〔２，２
，１〕ヘプタン−３−カルボキシレート（１．２ｇ，７
．１ミリモル）、３−メチルブト−１−イルカルボキサ
ミドオキシム（１．８５ｇ，１．４ミリモル）と水素化
ナトリウム（５５％油分散液０．６２ｇ，１．４ミリモ
ル）から無水テトラヒドロフラン（１１０ｍｌ）中で得
た。ｐ−トルエンスルホン酸塩はｍｐ１２２〜１２３℃
（プロパン−２−オール／酢酸エチル）を有した。Ｒｆ
０．５ジクロロメタン／メタノール（９９：１）中アル
ミナプレートによる。質量スペクトル．ｍ／ｚ２３５Ｍ
＋ 遊離塩基。（実測値：Ｃ， ５７．５４； Ｈ，６
．８； Ｎ， １０．０３ Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ．Ｃ
７Ｈ８Ｏ３Ｓ．０．５Ｈ２Ｏの計算値 Ｃ， ５７．６
７； Ｈ，７．２； Ｎ， １０．０８ ％）。
１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル
）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンｐ−トル
エンスルホン酸塩標記化合物の遊離塩基（０．６２５ｇ
，３８％）を、エンドエチル１−アザビシクロ〔２，２
，１〕ヘプタン−３−カルボキシレート（１．２ｇ，７
．１ミリモル）、３−メチルブト−１−イルカルボキサ
ミドオキシム（１．８５ｇ，１．４ミリモル）と水素化
ナトリウム（５５％油分散液０．６２ｇ，１．４ミリモ
ル）から無水テトラヒドロフラン（１１０ｍｌ）中で得
た。ｐ−トルエンスルホン酸塩はｍｐ１２２〜１２３℃
（プロパン−２−オール／酢酸エチル）を有した。Ｒｆ
０．５ジクロロメタン／メタノール（９９：１）中アル
ミナプレートによる。質量スペクトル．ｍ／ｚ２３５Ｍ
＋ 遊離塩基。（実測値：Ｃ， ５７．５４； Ｈ，６
．８； Ｎ， １０．０３ Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ．Ｃ
７Ｈ８Ｏ３Ｓ．０．５Ｈ２Ｏの計算値 Ｃ， ５７．６
７； Ｈ，７．２； Ｎ， １０．０８ ％）。
【００５６】
【実施例１６】次の化合物を各々１．０，２．０，２５
．０，２６．０，５０．０及び１００．０ｍｇを含有す
る錠剤を以下に例示する通り調製する。３−（３−ジメ
チルアミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル
）−５−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジ
ン塩酸塩（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アザ
ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン塩酸塩エキソ３−（３
−ジメチルアミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン塩
酸塩 有効化合物１〜２５
ｍｇを含有する投与量表
用 量−ｍｇ 有効化合物
１．０
２．０ ２５．０ マイクロクリ
スタリンセルロース ４９．２５ ４８
．７５ ３７．２５ 加工食品コーンスターチ
４９．２５ ４８．
７５ ３７．２５ ステアリン酸マグネシウム
０．５０ ０．５０
０．５０ 有効
化合物２６〜１００ｍｇを含有する投与量表
用 量−ｍｇ 有効
化合物
２６．０ ５０．０ １００．０
マイクロクリスタリンセルロース ５２
．０ １００．０ ２００．０ 加
工食品コーンスターチ
２．２１ ４．２５ ８．５
ステアリン酸マグネシウム ０
．３９ ０．７５ １．５ 有効化合物、セルロース及び一部のコーンスターチ
を混合し、１０％コーンスターチペーストに造粒した。 得られた顆粒を篩にかけ乾燥し、残りのコーンスターチ
とステアリン酸マグネシウムと混合する。次に得られた
顆粒を錠剤１個につき有効成分１．０ｍｇ、２．０ｍｇ
、２５．０ｍｇ、２６．０ｍｇ、５０．０ｍｇ及び１０
０ｍｇを含有する錠剤に圧縮する。
．０，２６．０，５０．０及び１００．０ｍｇを含有す
る錠剤を以下に例示する通り調製する。３−（３−ジメ
チルアミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル
）−５−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジ
ン塩酸塩（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アザ
ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン塩酸塩エキソ３−（３
−ジメチルアミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン塩
酸塩 有効化合物１〜２５
ｍｇを含有する投与量表
用 量−ｍｇ 有効化合物
１．０
２．０ ２５．０ マイクロクリ
スタリンセルロース ４９．２５ ４８
．７５ ３７．２５ 加工食品コーンスターチ
４９．２５ ４８．
７５ ３７．２５ ステアリン酸マグネシウム
０．５０ ０．５０
０．５０ 有効
化合物２６〜１００ｍｇを含有する投与量表
用 量−ｍｇ 有効
化合物
２６．０ ５０．０ １００．０
マイクロクリスタリンセルロース ５２
．０ １００．０ ２００．０ 加
工食品コーンスターチ
２．２１ ４．２５ ８．５
ステアリン酸マグネシウム ０
．３９ ０．７５ １．５ 有効化合物、セルロース及び一部のコーンスターチ
を混合し、１０％コーンスターチペーストに造粒した。 得られた顆粒を篩にかけ乾燥し、残りのコーンスターチ
とステアリン酸マグネシウムと混合する。次に得られた
顆粒を錠剤１個につき有効成分１．０ｍｇ、２．０ｍｇ
、２５．０ｍｇ、２６．０ｍｇ、５０．０ｍｇ及び１０
０ｍｇを含有する錠剤に圧縮する。
【００５７】
【実施例１７】点眼液
記述及び実施例の化合物１．０ｍｇを含有する局所投与
のための溶液組成物を以下に例示する通り調製する。 有効化合物の医薬的に使用し得る塩
０．５％ 塩化ベンザルコニウム溶液
０．０
２％ ｖ／ｖ ジナトリウムエデテート
０．０５％
ＮａＣｌ
０．８
％ 注射用水
全１００％化合
物、ジナトリウムエデテート、塩化ナトリウムと塩化ベ
ンザルコニウムを水に加えて混合する。この調製物を所
定容量まで希釈する。この製剤を適当な手段で例えば無
菌成分で調製成分を開始し、無菌条件下で進行させるか
、最終製剤を照射するかオートクレーブにかけるなどし
て殺菌する。
のための溶液組成物を以下に例示する通り調製する。 有効化合物の医薬的に使用し得る塩
０．５％ 塩化ベンザルコニウム溶液
０．０
２％ ｖ／ｖ ジナトリウムエデテート
０．０５％
ＮａＣｌ
０．８
％ 注射用水
全１００％化合
物、ジナトリウムエデテート、塩化ナトリウムと塩化ベ
ンザルコニウムを水に加えて混合する。この調製物を所
定容量まで希釈する。この製剤を適当な手段で例えば無
菌成分で調製成分を開始し、無菌条件下で進行させるか
、最終製剤を照射するかオートクレーブにかけるなどし
て殺菌する。
【００５８】
【実施例１８】眼用挿入剤
次の化合物１．０ｍｇを含有する眼用挿入剤を以下に例
示する通り調製する。３−（３−ジメチルアミノ−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル−
１，２，５，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（３Ｒ，
４Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔２，２
，１〕ヘプタン塩酸塩エキソ３−（３−ジメチルアミノ
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ア
ザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン塩酸塩有効化合物
１ｍｇヒドロキシプロピルセルロース 適量
１２ｍｇ眼用挿入剤をカーバープレスを用い、
上記成分の粉末混合物を１２，０００ポンド（ゲージ）
で３００°Ｆ、１〜４分加圧して作製する圧搾成型フィ
ルムから製造する。フィルムを加圧下、プラテンを循環
する冷水で冷却する。次に棒状パンチでフィルムを個々
に切って眼用挿入剤にする。各挿入剤をバイアルに入れ
、次に湿潤キャビネット（８８％Ｒ．Ｈ．、３０℃）中
で２〜４日間保存する。この湿潤キャビネットから取り
出し、バイアルに栓をし蓋をする。次に水和挿入剤を含
むバイアルを２５０°Ｆで１／２時間オートクレーブに
かける。 生物活性法 雄又は雌のアフリカグリーンモンキー（２．０〜４．５
ｋｇ）を実験前日の午後の食餌後に断食した。これらの
サルを檻の中で約１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ． ケトアミ
ンＨＣｌ （ベタラー又はケタセット）用いて麻酔した
。鎮静したら、動物をモンキーチエアに拘束し実験室に
入れた。０．５％プロパラカインＨＣｌ （オフテテッ
ク）１滴を両眼に注入した。３０秒後各眼の眼内圧（Ｉ
ＯＰ）をジギラブモジュラーワンニューマトノメーター
を用いて測定した（対照又は“０”時読み取り）。次に
両眼を食塩水で洗い流した。ビヒクル又は試験薬剤（０
．０００５〜２．０％）を両眼の盲嚢に投与（２５μｌ
）し、ＩＯＰを０．５及び１．０時間、その後１時間毎
に５時間まで測定し、対照ＩＯＰと比較した。眼注入用
に、ビヒクルとして０．５％ヒドロキシエチルセルロー
ス（ＨＥＣ）を使用した。補足投与量１０ｍｇ以上／動
物ｉ．ｍ．ケトアミンＨＣｌ をＩＯＰ測定の３〜５分
前に投与した。更にプロパラカインＨＣｌ （０．５％
）（１滴／眼）をＩＯＰ測定直前に注入した。最後のＩ
ＯＰ測定後、両眼を食塩水で公平に洗い流し、滅菌眼用
軟膏（イロチシン、エリスロマイシン、５ｍｇ／ｇ）を
塗布した。動物を檻に戻し、軽食を与えた。個々の眼内
圧実験は少なくとも２日間隔てた。 瞳孔の直径は標準の実験室照明条件下でミリメートル定
規を用いて測定した。〔“ベタラー”“ケタセット”“
オフテティック”“ジギラブモジュラーワン”及び“イ
ロチシン”は全て商標である。〕 生物活性
示する通り調製する。３−（３−ジメチルアミノ−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル−
１，２，５，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（３Ｒ，
４Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔２，２
，１〕ヘプタン塩酸塩エキソ３−（３−ジメチルアミノ
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ア
ザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン塩酸塩有効化合物
１ｍｇヒドロキシプロピルセルロース 適量
１２ｍｇ眼用挿入剤をカーバープレスを用い、
上記成分の粉末混合物を１２，０００ポンド（ゲージ）
で３００°Ｆ、１〜４分加圧して作製する圧搾成型フィ
ルムから製造する。フィルムを加圧下、プラテンを循環
する冷水で冷却する。次に棒状パンチでフィルムを個々
に切って眼用挿入剤にする。各挿入剤をバイアルに入れ
、次に湿潤キャビネット（８８％Ｒ．Ｈ．、３０℃）中
で２〜４日間保存する。この湿潤キャビネットから取り
出し、バイアルに栓をし蓋をする。次に水和挿入剤を含
むバイアルを２５０°Ｆで１／２時間オートクレーブに
かける。 生物活性法 雄又は雌のアフリカグリーンモンキー（２．０〜４．５
ｋｇ）を実験前日の午後の食餌後に断食した。これらの
サルを檻の中で約１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ． ケトアミ
ンＨＣｌ （ベタラー又はケタセット）用いて麻酔した
。鎮静したら、動物をモンキーチエアに拘束し実験室に
入れた。０．５％プロパラカインＨＣｌ （オフテテッ
ク）１滴を両眼に注入した。３０秒後各眼の眼内圧（Ｉ
ＯＰ）をジギラブモジュラーワンニューマトノメーター
を用いて測定した（対照又は“０”時読み取り）。次に
両眼を食塩水で洗い流した。ビヒクル又は試験薬剤（０
．０００５〜２．０％）を両眼の盲嚢に投与（２５μｌ
）し、ＩＯＰを０．５及び１．０時間、その後１時間毎
に５時間まで測定し、対照ＩＯＰと比較した。眼注入用
に、ビヒクルとして０．５％ヒドロキシエチルセルロー
ス（ＨＥＣ）を使用した。補足投与量１０ｍｇ以上／動
物ｉ．ｍ．ケトアミンＨＣｌ をＩＯＰ測定の３〜５分
前に投与した。更にプロパラカインＨＣｌ （０．５％
）（１滴／眼）をＩＯＰ測定直前に注入した。最後のＩ
ＯＰ測定後、両眼を食塩水で公平に洗い流し、滅菌眼用
軟膏（イロチシン、エリスロマイシン、５ｍｇ／ｇ）を
塗布した。動物を檻に戻し、軽食を与えた。個々の眼内
圧実験は少なくとも２日間隔てた。 瞳孔の直径は標準の実験室照明条件下でミリメートル定
規を用いて測定した。〔“ベタラー”“ケタセット”“
オフテティック”“ジギラブモジュラーワン”及び“イ
ロチシン”は全て商標である。〕 生物活性
Claims (12)
- 【請求項１】 眼内圧の降下又は緑内障の治療に使用
する薬剤を製造するための式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、Ｘ、Ｙ又はＺの１つは酸素又はイオウ原子であ
り、他の２つは窒素原子であり、点線の円は２つの二重
結合を表わし、１，３，４−オキサジアゾール、１，２
，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール
又は１，２，４−チアジアゾール環を形成し、Ｒ１ は
【化２】 （破線は任意の化学結合を表わし、Ｒ３ 及びＲ４ 置
換基はオキサ又はチアジアゾール環に結合する点を含む
いずれの位置に存在してもよく、独立して水素、Ｃ１
−４アルキル、ハロ、Ｃ１ −４アルコキシ、ヒドロキ
シ又はカルボキシを表わすか又はＲ３ とＲ４ が一緒
にカルボニルを表わし、Ｒ５ 基は水素又はＣ１ −４
アルキルを表わす）から選択される非芳香族アザ環式又
はアザニ環式環系を表わす。Ｒ２ は水素、任意にヒド
キロシ又はフルオロで置換されたＣ１ −８アルキル、
Ｃ２ −８アルケニル、ＯＲ７ 、ＳＲ７ 、ＮＲ７
Ｒ８ 、ＣＮ、ＣＯ２ Ｒ７ 、ＣＯＮＲ７ Ｒ８ 又
はＮＨＣＯＮＨＲ９ （Ｒ９ はＣ１−４アルキルであ
る）を表わし、Ｒ７ とＲ８ は独立して水素又は飽和
又は不飽和Ｃ１ −４アルキルを表わし、但しＮＲ７
Ｒ８ のＲ７ とＲ８ が共に水素であるとき、Ｒ３
とＲ４ の少なくとも１つはＣ１ −４アルキルである
。｝を有する化合物又はその塩又はプロドラッグの使用
。 - 【請求項２】 眼内圧の降下又は緑内障の治療に使用
する薬剤の製造のための化合物が式（ＩＩ）【化３】 （式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 及びＸは式（Ｉ）で定義した通
りである）又はその塩又は前駆体を有する請求項１記載
の用途。 - 【請求項３】 Ｒ１ が、環窒素にメチル又はエチル
で置換された１，２，５，６−テトラヒドロピリジル、
１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタニル、２−アザ
ビシクロ〔２，２，２〕オクタニル又はキヌクリジニル
である請求項１又は請求項２記載の用途。 - 【請求項４】 Ｒ３ 及びＲ４ が水素、ヒドロキシ
及びＣ１ −４アルキルから選択される請求項１〜３の
いずれか一項に記載の用途。 - 【請求項５】 Ｒ５ が水素、メチル又はエチルを表
わす請求項１〜４のいずれか一項に記載の用途。 - 【請求項６】 Ｒ２ がＯＨ、Ｆで任意に置換された
Ｃ１ −８アルキル又はＮＲ７ Ｒ８ （Ｒ７ は水素
又は飽和又は不飽和Ｃ１ −３アルキルであり、Ｒ８
は飽和又は不飽和Ｃ１ −３アルキルである）である請
求項１〜５のいずれか一項に記載の用途。 - 【請求項７】 Ｒ２ がメチル、エチル、シクロプロ
ピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ又はジプロパルギ
ルアミノである請求項６記載の用途。 - 【請求項８】 化合物が式（ＩＩＩ）【化４】 ｛式中Ｒ１ は１，２，５，６−テトラヒドロピリジル
（環窒素にメチル又はエチルで任意に置換される）、１
−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタニル、２−アザビ
シクロ〔２，２，２〕オクタニル（イソキヌクリジニル
）、キヌクリジニル又はピペリジルであり、Ｒ３ 及び
Ｒ４ は水素、ヒドロキシ及びＣ１ −４アルキルから
選択され（Ｒ３ が水素であるときが好ましい）、Ｒ５
が水素、メチル又はエチルである。Ｒ２ はＯＨ又は
Ｆで任意に置換されたＣ１ −８アルキル、好ましくは
Ｃ１ −５アルキル、Ｃ２ −８アルケニル、好ましく
はエテニル、ＮＲ７ Ｒ８ 又はＣＯＮＲ７ Ｒ８ （
Ｒ７ は水素又は飽和又は不飽和Ｃ１ −３アルキルで
あり、Ｒ８ は水素又は飽和又は不飽和Ｃ１ −３アル
キルである）又はＮＨＣＯＮＨＲ９ （Ｒ９ はＣ１
−４アルキルである）である。｝を有する請求項１記載
の用途。 - 【請求項９】 ３−（３−ジメチルアミノ−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロピリジン、エキソ−３−（３
−ジメチルアミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）−１−アザビシクロ−〔２，２，１〕ヘプタン
、３−（３−メチルアミノ−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリ
ジン、３−（３−ジメチルアミノ−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒド
ロピリジン、３−（３−ジメチルアミノ−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）−１−メチル−１，２，
５，６−テトラヒドロピリジン、３−（３−ジプロパル
ギルアミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル
）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、３−（３
−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
−１−エチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
、３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピ
リジン、エキソ−３−（３−シクロプロピル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビシクロ
〔２，２，１〕ヘプテン、アンチ−６−（３−エチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザ
ビシクロ〔２，２，２〕オクタン、（−）−アンチ−６
−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）２−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン、エン
ド−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−チアジア
ゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタン、エンド−３（３−ジメチルアミノ−１，２，
４−チアジアゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔
２，２，１〕ヘプタン及び（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−
シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン、３
−（３−ジメチルアミノ−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル）−１，５−ジメチル−１，２，５，６−
テトラヒドロピリジン、３−（３−エチル−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル）−１，５−ジメチル−
１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、３−（３−メ
チル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５
−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、３
−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）−１，５−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒ
ドロピリジン、エキソ−３−（３−シクロプロピル−１
，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−エンド−５
−ヒドロキシ−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタ
ン、エキソ−３−（３−ジメチルアミノ−１，２，４−
チアジアゾール−５−イル）−エンド−５−ヒドロキシ
−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン、エキソ−
３−（３−イソプロピル−１，２，４−チアジアゾール
−５−イル）−エンド−５−ヒドロキシ−１−アザビシ
クロ〔２，２，１〕ヘプタン、３−（３−カルボキサミ
ド−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キヌク
リジン、エキソ−３−（３−イソプロピル−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔
２，２，１〕ヘプタン、３−（３−エテニル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−１，２，５，６−
テトラヒドロピリジン、３−（３−エチル−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン、３−（３
−ｔ−ブチルアミノカルボニルアミノ−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）キヌクリジン、３−（３−
エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キ
ヌクリジン、エキソ−３−（３−ｎ−ペンチル−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビシク
ロ〔２，２，１〕ヘプタン、エキソ−３−（３−（３−
メチルブト−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプ
タン、及びその塩及びプロドラッグから選択される化合
物の眼内圧の降下又は緑内障の治療に使用する薬剤の製
造のための用途。 - 【請求項１０】 エキソ−３−（３−ジメチルアミノ
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ア
ザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン、３−（３−メチル
アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−
１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、３−（３−ジ
メチルアミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、３−（
３−ジメチルアミノ−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒド
ロピリジン、３−（３−ジプロパルギルアミノ−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，２，５，６
−テトラヒドロピリジン、３−（３−メチル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−１−エチル−１，
２，５，６−テトラヒドロピリジン、アンチ−６−（３
−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
２−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン、（−）−ア
ンチ−６−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル）−２−アザビシクロ〔２，２，２〕オク
タン、３−（３−エテニル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリ
ジン、３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル）ピペリジン、３−（３−ｔ−ブチルアミ
ノカルボニルアミノ−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル）キヌクリジン、３−（３−エチル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）キヌクリジン、エキ
ソ−３−（３−ｎ−ペンチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタン、エキソ−（３−（３−メチルブト−１−イル
）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−
アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン、及びその塩及び
プロドラックから選択される化合物。 - 【請求項１１】 請求項１０記載の化合物及び医薬的
に使用し得る担体を包含している医薬製剤。 - 【請求項１２】 式（Ｉ）の化合物及び局所投与に適
した担体を包含している眼に局所投与するのに適応した
医薬製剤。
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| GB9025661.1 | 1990-11-26 | ||
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