JP2934743B2 - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物Info
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- JP2934743B2 JP2934743B2 JP1264089A JP26408989A JP2934743B2 JP 2934743 B2 JP2934743 B2 JP 2934743B2 JP 1264089 A JP1264089 A JP 1264089A JP 26408989 A JP26408989 A JP 26408989A JP 2934743 B2 JP2934743 B2 JP 2934743B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、薬理活性を有する化合物、それらの製造方
法、および医薬としてのそれらの使用に関する。
法、および医薬としてのそれらの使用に関する。
1989年３月15日に発行された欧州特許第0307141号
は、神経学的および精神的疾患（その症状の発現にコリ
ン作動性ニユーロンが関与している）を治療するための
ある種の置換された1,3−オキサゾール類および1,3−チ
アゾール類を開示している。
は、神経学的および精神的疾患（その症状の発現にコリ
ン作動性ニユーロンが関与している）を治療するための
ある種の置換された1,3−オキサゾール類および1,3−チ
アゾール類を開示している。
1989年３月15日に発行された欧州特許第0307142号
は、神経学的および精神的疾患（その症状の発現にコリ
ン作動性ニユーロンが関与している）を治療するための
ある種の置換されたチアジアゾール類を開示している。
は、神経学的および精神的疾患（その症状の発現にコリ
ン作動性ニユーロンが関与している）を治療するための
ある種の置換されたチアジアゾール類を開示している。
,3−オキサゾール類および1,3−チアゾール類を開示し
ている。
ている。
1989年３月24日に発行された欧州特許第0316718号
は、ヒトを含む哺乳動物の前脳および海馬の認知機能を
刺激するための、およびアルツハイマー病を治療するた
めのある種の３−置換キヌクリジン類を開示している。
は、ヒトを含む哺乳動物の前脳および海馬の認知機能を
刺激するための、およびアルツハイマー病を治療するた
めのある種の３−置換キヌクリジン類を開示している。
欧州特許第0261763号（1988年３月30日発行）、同第0
287356号（1988年10月19日発行）および同第0322182号
は哺乳動物における痴呆症を治療および／または予防す
るためのアザニ環式化合物を開示している。
287356号（1988年10月19日発行）および同第0322182号
は哺乳動物における痴呆症を治療および／または予防す
るためのアザニ環式化合物を開示している。
中枢神経系内のムスカリン性受容体での作用を介して
アセチルコリンの機能を増強し、それ故に哺乳動物にお
ける痴呆症の治療および／または予防に使用しうる新規
な化合物群が開示された。
アセチルコリンの機能を増強し、それ故に哺乳動物にお
ける痴呆症の治療および／または予防に使用しうる新規
な化合物群が開示された。
本発明によれば、式（Ｉ） 〔式中、Ｙは水素を表しそしてΧはＺを表し、このＺは
1,3−オキサゾール−４−イルまたは1,3−チアゾール−
４−イル（但し、これらにおいて少なくとも１つの環炭
素原子は基R1により置換されている）あるいは基 （但し、A1、A2およびA3は５−員芳香族環を完成させ、
そしてA1は酸素であり、A2はCR2でありそしてA3は窒素
であり、そしてR1およびR2はハロゲン、CN、OR4、SR4、
Ｎ（R4）２、NHCOR4、NHCOOCH3、NHCOOC2H5、NHOR4、NH
NH2、NO2、COR4、COR5、C2-4アルケニル、C2-4アルキニ
ル、または（OR4、Ｎ（R4）２、SR4、CO2R4、CON（R4）
２、もしくは１個、２個または３個のハロゲン原子で置
換された）C1-2アルキルから選ばれ、ここで各R4は独立
して水素またはC1-2アルキルであり、そしてR5はOR4、N
H2またはNHR4である）であり； ｒは２または３の整数を表し、ｓは１を表し、そして
ｔは０または１を表す〕で表される化合物またはその薬
学的に許容しうる塩が提供される。ハロゲンなる用語は
臭素、塩素およびフッ素を含む。
1,3−オキサゾール−４−イルまたは1,3−チアゾール−
４−イル（但し、これらにおいて少なくとも１つの環炭
素原子は基R1により置換されている）あるいは基 （但し、A1、A2およびA3は５−員芳香族環を完成させ、
そしてA1は酸素であり、A2はCR2でありそしてA3は窒素
であり、そしてR1およびR2はハロゲン、CN、OR4、SR4、
Ｎ（R4）２、NHCOR4、NHCOOCH3、NHCOOC2H5、NHOR4、NH
NH2、NO2、COR4、COR5、C2-4アルケニル、C2-4アルキニ
ル、または（OR4、Ｎ（R4）２、SR4、CO2R4、CON（R4）
２、もしくは１個、２個または３個のハロゲン原子で置
換された）C1-2アルキルから選ばれ、ここで各R4は独立
して水素またはC1-2アルキルであり、そしてR5はOR4、N
H2またはNHR4である）であり； ｒは２または３の整数を表し、ｓは１を表し、そして
ｔは０または１を表す〕で表される化合物またはその薬
学的に許容しうる塩が提供される。ハロゲンなる用語は
臭素、塩素およびフッ素を含む。
いくつかの式（Ｉ）の化合物は鏡像体を含む多くの立
体異性体として存在し得る。本発明はこれらの立体異性
体のそれぞれおよび混合物（ラセミ体を含む）を包含す
る。種々の立体異性体は通常の方法により一方を他方か
ら分離することができ、また所定の異性体は立体特異的
または不斉合成により得ることができる。
体異性体として存在し得る。本発明はこれらの立体異性
体のそれぞれおよび混合物（ラセミ体を含む）を包含す
る。種々の立体異性体は通常の方法により一方を他方か
ら分離することができ、また所定の異性体は立体特異的
または不斉合成により得ることができる。
式（Ｉ）の化合物は例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、
酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデ
ル酸、酒石酸、蓚酸およびメタンスルホン酸のような慣
用の薬学的に許容しうる酸と酸付加塩を形成することが
できる。
酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデ
ル酸、酒石酸、蓚酸およびメタンスルホン酸のような慣
用の薬学的に許容しうる酸と酸付加塩を形成することが
できる。
（r,s,t）の好適な組合せには（2,2,0），（3,1,
0），（2,1,0），（2,1,1）及び（3,1,1）が含まれる。
（r,s,t）の組合せの例は（3,1,0），（2,2,0）および
（2,1,0）である。
0），（2,1,0），（2,1,1）及び（3,1,1）が含まれる。
（r,s,t）の組合せの例は（3,1,0），（2,2,0）および
（2,1,0）である。
Ｚの定義の範囲内に含まれる５員芳香族複素環は1,3
−オキサゾール−４−イル、1,3−オキサゾ−５−イル
および1,3−チアゾール−４−イルである。
−オキサゾール−４−イル、1,3−オキサゾ−５−イル
および1,3−チアゾール−４−イルである。
R1およびR2の例にはNH2,CH2F,CO2CH3,CH2OH,CH2OCH3,
CN、NHCOCH3およびNHCH3が含まれる。好適なR1およびR2
はNH2.CH2F,CH2OHおよびCH2OCH3である。
CN、NHCOCH3およびNHCH3が含まれる。好適なR1およびR2
はNH2.CH2F,CH2OHおよびCH2OCH3である。
式（Ｉ）の化合物のサブグループには次のものが含ま
れる： （ｉ） ＺがCH2Fで置換された1,3−オキサゾリルまた
は1,3−チアゾリル基である； （ii） ＺがNHCH3で置換された1,3−オキサゾリルまた
は1,3−チアゾリル基である； （iii） ＺがNHCOCH3で置換された1,3−オキサゾリル
または1,3−チアゾリル基である； （iV） ＺがCH2OCH3で置換された1,3−オキサゾリルま
たは1,3−チアゾリル基である； （Ｖ） ＺがCH2OHで置換された1,3−オキサゾリルまた
は1,3−チアゾリル基である； （Vi） Ｚが1,3−オキサゾリルまたは1,3−チアゾリル
基であり、そして（r,s,t）が（3,1,0）または（2,1,
1）である； （Vii） Ｚが1,3−オキサゾール−５−イル基である； （Viii） Ｚが２−アミノ−1,3−オキサゾール−５−
イル基である； （ｉΧ） Ｚが1,3−オキサゾリル基であり、そして
（r,s,t）が（2,1,0）である； （Χ）Ｚが２−アミノ−1,3−オキサゾリル基であり
（r,s,t）が（2,1,0）である； （Χii） Ｚが1,3−オキサゾール−５−イル基である
サブグループ（ｉ）〜（Vi）のいずれかの化合物； （Χiii） Ｚが1,3−オキサゾール−４−イル基である
サブグループ（ｉ）〜（Vi）のいずれかの化合物； （ΧiV） Ｚが1,3チアゾール−４−イル基であるサブ
グループ（ｉ）〜（Vi）のいずれかの化合物。
れる： （ｉ） ＺがCH2Fで置換された1,3−オキサゾリルまた
は1,3−チアゾリル基である； （ii） ＺがNHCH3で置換された1,3−オキサゾリルまた
は1,3−チアゾリル基である； （iii） ＺがNHCOCH3で置換された1,3−オキサゾリル
または1,3−チアゾリル基である； （iV） ＺがCH2OCH3で置換された1,3−オキサゾリルま
たは1,3−チアゾリル基である； （Ｖ） ＺがCH2OHで置換された1,3−オキサゾリルまた
は1,3−チアゾリル基である； （Vi） Ｚが1,3−オキサゾリルまたは1,3−チアゾリル
基であり、そして（r,s,t）が（3,1,0）または（2,1,
1）である； （Vii） Ｚが1,3−オキサゾール−５−イル基である； （Viii） Ｚが２−アミノ−1,3−オキサゾール−５−
イル基である； （ｉΧ） Ｚが1,3−オキサゾリル基であり、そして
（r,s,t）が（2,1,0）である； （Χ）Ｚが２−アミノ−1,3−オキサゾリル基であり
（r,s,t）が（2,1,0）である； （Χii） Ｚが1,3−オキサゾール−５−イル基である
サブグループ（ｉ）〜（Vi）のいずれかの化合物； （Χiii） Ｚが1,3−オキサゾール−４−イル基である
サブグループ（ｉ）〜（Vi）のいずれかの化合物； （ΧiV） Ｚが1,3チアゾール−４−イル基であるサブ
グループ（ｉ）〜（Vi）のいずれかの化合物。
R1およびR2に含まれる基の範囲は製造上の拘束および
／または基Ｚの安定性により制限されることが理解され
るであろう。例えば、1,3−オキサゾール環は２−アミ
ノ置換基を許容しうるが、２−アミノフランは不安定で
ある。反対に、２−ハロ−フランは安定であるが、２−
ハロ−1,3−オキサゾールは非常に不安定な化合物であ
る。
／または基Ｚの安定性により制限されることが理解され
るであろう。例えば、1,3−オキサゾール環は２−アミ
ノ置換基を許容しうるが、２−アミノフランは不安定で
ある。反対に、２−ハロ−フランは安定であるが、２−
ハロ−1,3−オキサゾールは非常に不安定な化合物であ
る。
Ｚの例は２−アミノ−1,3−オキサゾール−４−イ
ル、２−アミノ−1,3−オキサゾール−５−イル、２−
アミノ−1,3−チアゾール−４−イル、２−フルオロメ
チル−1,3−オキサゾール−５−イル、２−メトキシカ
ルボニル−1,3−オキサゾール−５−イル、２−ヒドロ
キシメチル−1,3−オキサゾール−５−イル、２−メト
キシメチル−1,3−オキサゾール−５−イル、２−シア
ノ−1,3−オキサゾール−５−イル、２−メチルカルボ
ニルアミノ−1,3−オキサゾール−５−イルおよび２−
メチルアミノ−1,3−オキサゾール−５−イルである。
ル、２−アミノ−1,3−オキサゾール−５−イル、２−
アミノ−1,3−チアゾール−４−イル、２−フルオロメ
チル−1,3−オキサゾール−５−イル、２−メトキシカ
ルボニル−1,3−オキサゾール−５−イル、２−ヒドロ
キシメチル−1,3−オキサゾール−５−イル、２−メト
キシメチル−1,3−オキサゾール−５−イル、２−シア
ノ−1,3−オキサゾール−５−イル、２−メチルカルボ
ニルアミノ−1,3−オキサゾール−５−イルおよび２−
メチルアミノ−1,3−オキサゾール−５−イルである。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的
に許容しうる塩の製造方法であつて： （ａ）（ｉ） 式（II）： （式中、ＡはＺまたはＺへ転換しうる基を表し、Ｂは−
（CH2）jL1を表し、ここでL1は離脱基であるか、または
ＡおよびL1が一緒になつて−COO−を表し;j,kおよびｌ
のうち１つは１であり、他の２つは独立して２または３
の整数を表し；そしてR5は水素またはＮ−保護基を表
す）の化合物を環化して式（II a）： （式中、Ａ′はＺまたはＺへ転換しうる基を表し、Χ−
はアニオンであり、そして残りの記号は先に定義したと
おりである）の化合物を製造し；あるいは （ii） 式（II）（但し、Ａは電子吸引基を表し、Ｂ
は水素を表し、R5は−（CH2）jL2を表し、ここでL2は離
脱基であり;kおよびｌのうち一方は１であり、他方とｊ
は独立して２または３の整数を表す）の化合物を環化し
て式（II b）： （式中、Ｋは電子吸引基またはＡ′を表し、そして残り
の記号は先に定義したとおりである）の化合物を製造
し；その後、随意にまたは必要に応じて、適当な順序
で、R5N−保護基を除去し、ＫをＡ′へ転換し、Ａ′を
Ｚへ転換し、場合によりＺを相互転換し、そして／また
薬学的に許容しうる塩を形成する；ことから成る上記製
造方法を提供する。
に許容しうる塩の製造方法であつて： （ａ）（ｉ） 式（II）： （式中、ＡはＺまたはＺへ転換しうる基を表し、Ｂは−
（CH2）jL1を表し、ここでL1は離脱基であるか、または
ＡおよびL1が一緒になつて−COO−を表し;j,kおよびｌ
のうち１つは１であり、他の２つは独立して２または３
の整数を表し；そしてR5は水素またはＮ−保護基を表
す）の化合物を環化して式（II a）： （式中、Ａ′はＺまたはＺへ転換しうる基を表し、Χ−
はアニオンであり、そして残りの記号は先に定義したと
おりである）の化合物を製造し；あるいは （ii） 式（II）（但し、Ａは電子吸引基を表し、Ｂ
は水素を表し、R5は−（CH2）jL2を表し、ここでL2は離
脱基であり;kおよびｌのうち一方は１であり、他方とｊ
は独立して２または３の整数を表す）の化合物を環化し
て式（II b）： （式中、Ｋは電子吸引基またはＡ′を表し、そして残り
の記号は先に定義したとおりである）の化合物を製造
し；その後、随意にまたは必要に応じて、適当な順序
で、R5N−保護基を除去し、ＫをＡ′へ転換し、Ａ′を
Ｚへ転換し、場合によりＺを相互転換し、そして／また
薬学的に許容しうる塩を形成する；ことから成る上記製
造方法を提供する。
方法（ａ）において、離脱基L1およびL2の例にはプロ
モのようなハロ、トシルオキシおよびメシルオキシが含
まれる。
モのようなハロ、トシルオキシおよびメシルオキシが含
まれる。
Ｎ−保護基である場合のR5の例はベンジルおよび置換
ベンジルである。
ベンジルである。
ＡおよびＡ′の例はアルコキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニルおよびシアノである。
オキシカルボニルおよびシアノである。
環化反応は基ＡおよびＢに適した慣用条件下で実施さ
れる求核置換である。従って、Ｂが（CH2）jBrでありＡ
がC1-4アルコキシカルボニルである場合、その環化反応
はトルエンやエーテルのような不活性溶媒中昇温で行わ
れる。Ｂが（CH2）jOTosまたは（CH2）jO−Mesである場
合、それはピリジンのような塩基中で（CH2）jOH基を塩
化トシルまたは塩化メシルのような適当な試薬で処理す
ることにより有利に得られ、この際の環化反応はトルエ
ンのような不活性溶媒中周囲温度または昇温で進行す
る。ＡおよばL1が一緒になつて−COO−を形成する場
合、この環化反応は臭化水素のような酸の存在下にエタ
ノールのような低級アルカノール中で実施しうる。生成
する式（II a）の化合物中のＡ′は環化に使用した低級
アルカノールに対応するアルコキシカルボニル基である
だろう。
れる求核置換である。従って、Ｂが（CH2）jBrでありＡ
がC1-4アルコキシカルボニルである場合、その環化反応
はトルエンやエーテルのような不活性溶媒中昇温で行わ
れる。Ｂが（CH2）jOTosまたは（CH2）jO−Mesである場
合、それはピリジンのような塩基中で（CH2）jOH基を塩
化トシルまたは塩化メシルのような適当な試薬で処理す
ることにより有利に得られ、この際の環化反応はトルエ
ンのような不活性溶媒中周囲温度または昇温で進行す
る。ＡおよばL1が一緒になつて−COO−を形成する場
合、この環化反応は臭化水素のような酸の存在下にエタ
ノールのような低級アルカノール中で実施しうる。生成
する式（II a）の化合物中のＡ′は環化に使用した低級
アルカノールに対応するアルコキシカルボニル基である
だろう。
R5がベンジルのようなＮ−保護基である場合、これは
通常の水素添加、好ましくはPd/Cのような適当な触媒上
での接触水素添加により除去できる。Ａ′またはＫがベ
ンジルオキシカルボニルである場合は、脱エステル化と
脱保護とを通常の水素添加により同時に行うことができ
る。
通常の水素添加、好ましくはPd/Cのような適当な触媒上
での接触水素添加により除去できる。Ａ′またはＫがベ
ンジルオキシカルボニルである場合は、脱エステル化と
脱保護とを通常の水素添加により同時に行うことができ
る。
電子吸引基である場合のＫおよびＡの例はC1-4アルコ
キシカルボニルおよびシアノである。
キシカルボニルおよびシアノである。
ＡがC1-4アルコキシカルボニルのような電子吸引基で
あり、Ｂが水素であり、そしてR5が−（CH2）jL2（ここ
でL2は例えばクロロである）である場合、この環化反応
は式（II）の化合物をリチウムジイソプロピルアミドで
処理することにより実施しうる。
あり、Ｂが水素であり、そしてR5が−（CH2）jL2（ここ
でL2は例えばクロロである）である場合、この環化反応
は式（II）の化合物をリチウムジイソプロピルアミドで
処理することにより実施しうる。
カルボニル基は、必要とされる立体化学に応じて、適
当な還元剤で、例えば周囲温度でエタノール中の水素化
ホウ素ナトリウムにより、あるいは昇温（例えば溶媒の
沸点）でエタノール中のナトリウムにより、窒素のよう
な不活性雰囲気下に、Ａ′ヒドロキシ基へ還元される。
当な還元剤で、例えば周囲温度でエタノール中の水素化
ホウ素ナトリウムにより、あるいは昇温（例えば溶媒の
沸点）でエタノール中のナトリウムにより、窒素のよう
な不活性雰囲気下に、Ａ′ヒドロキシ基へ還元される。
Ａ′ヒドロキシ基は、まずそれをメシルオキシまたは
トシルオキシのような良好な離脱基へ転化し、その後そ
れをシアンイオンで置換することによりシアノへ転化し
うる。
トシルオキシのような良好な離脱基へ転化し、その後そ
れをシアンイオンで置換することによりシアノへ転化し
うる。
別法として、カルボニル基はイソシアン化トシルメチ
ルのような適当な試薬を用いて乾燥ジメトキシエタンの
ような不活性溶媒中低温で塩基性条件下に（例えばカリ
ウムｔ−ブトキシドの存在下に）直接Ａ′シアノ基へ転
化することができる。
ルのような適当な試薬を用いて乾燥ジメトキシエタンの
ような不活性溶媒中低温で塩基性条件下に（例えばカリ
ウムｔ−ブトキシドの存在下に）直接Ａ′シアノ基へ転
化することができる。
ｙが０である場合、環化はジメチルホルムアミドのよ
うな不活性極性溶媒中で塩基性条件（例、水素化ナトリ
ウムおよびカリウムｔ−ブトキシド）を用いて、欧州特
許第0094742号に記載されるように行われる。
うな不活性極性溶媒中で塩基性条件（例、水素化ナトリ
ウムおよびカリウムｔ−ブトキシド）を用いて、欧州特
許第0094742号に記載されるように行われる。
基Ａ′およびＫの転化、並びにＺの相互転化は慣例的
に行われ、例えば“Comprehensive Heterocyclic Chemi
stry′,A.R.Katritzky and C.W.Rees,Pergamon,1984の
ような複素環化学に関する標準的な教科書を参照された
い。
に行われ、例えば“Comprehensive Heterocyclic Chemi
stry′,A.R.Katritzky and C.W.Rees,Pergamon,1984の
ような複素環化学に関する標準的な教科書を参照された
い。
基Ａ′またはＫは必要な基Ｚをもたらす所定の転化反
応のために、必要に応じて、初めに適当な出発基Ｚ′へ
転化される。
応のために、必要に応じて、初めに適当な出発基Ｚ′へ
転化される。
Ｚ′カルボキシ基はＡ′アルコキシカルボニル基の通
常の脱エステル化により得られる。
常の脱エステル化により得られる。
Ｚ′クロロカルボニル基はＺ′カルボキシ基を塩化チ
オニルで昇温にて処理することにより得られる。
オニルで昇温にて処理することにより得られる。
Ａ′ヒドロキシ基はクロム酸で処理するか、またはジ
メチルスルホキシドおよびジシクロヘキシルカルボジイ
ミドを用いることによりカルボニル基へ酸化しうる。
メチルスルホキシドおよびジシクロヘキシルカルボジイ
ミドを用いることによりカルボニル基へ酸化しうる。
Ｚ′アミノカルボニル基はＺ′クロロカルボニル基を
アンモニアで処理することにより得られる。
アンモニアで処理することにより得られる。
Ｚ′シアノ基はＺ′アミノカルボニル基をトルエン中
の五酸化リン、またはピリジンと無水トリフルオロ酢酸
のような脱水剤で処理することにより得られる。
の五酸化リン、またはピリジンと無水トリフルオロ酢酸
のような脱水剤で処理することにより得られる。
Ｚ′CH3CO−基はLiOOC基をメチルリチウムで処理する
ことにより得られ、LiOOC基はＡ′アルコキシカルボニ
ル基を水中で水酸化リチウムにより加水分解すると得ら
れる。これとは別に、Ｚ′CH3CO−基はＺ′クロロカル
ボニル基とN,O−ジメチルヒドロキシルアミンとを反応
させ、メチルリチウムで処理することにより得られる。
Ｚ′CH3CO−基はシアノ基をメチルリチウムで処理して
も得られる。
ことにより得られ、LiOOC基はＡ′アルコキシカルボニ
ル基を水中で水酸化リチウムにより加水分解すると得ら
れる。これとは別に、Ｚ′CH3CO−基はＺ′クロロカル
ボニル基とN,O−ジメチルヒドロキシルアミンとを反応
させ、メチルリチウムで処理することにより得られる。
Ｚ′CH3CO−基はシアノ基をメチルリチウムで処理して
も得られる。
Ｚ′プロモメチルカルボニル基はＺ′COCH3基をメタ
ノールのような適当な溶媒中の臭素で処理するか（アザ
ビシクロの窒素は塩酸塩または臭化水素酸塩として保護
しておく）、または低温においてリチウムジイソプロピ
ルアミドおよび塩化トリメチルシリルで処理し、続いて
低温にてテトラヒドロフラン中のＮ−ブロモスクシンイ
ミドで処理することにより得られる。別法として、Ｚ′
−COCl基は低温においてエーテル中のジアゾメタンで処
理し、その後周囲温度において酢酸中の臭化水素で処理
することにより−COCH2Br基へ転化される。
ノールのような適当な溶媒中の臭素で処理するか（アザ
ビシクロの窒素は塩酸塩または臭化水素酸塩として保護
しておく）、または低温においてリチウムジイソプロピ
ルアミドおよび塩化トリメチルシリルで処理し、続いて
低温にてテトラヒドロフラン中のＮ−ブロモスクシンイ
ミドで処理することにより得られる。別法として、Ｚ′
−COCl基は低温においてエーテル中のジアゾメタンで処
理し、その後周囲温度において酢酸中の臭化水素で処理
することにより−COCH2Br基へ転化される。
Ｚが２−アミノ−1,3−オキサゾール−４−イルを表
す場合、Ｚ′プロモメチルカルボニル基を溶媒の不在下
でまたはN,N−ジメチルホルムアミドのような溶媒の存
在下で高温（例えば110〜160℃）にて尿素と反応させ
る。この際アザビシクロの窒素原子は好ましくは臭化水
素酸塩として保護される。
す場合、Ｚ′プロモメチルカルボニル基を溶媒の不在下
でまたはN,N−ジメチルホルムアミドのような溶媒の存
在下で高温（例えば110〜160℃）にて尿素と反応させ
る。この際アザビシクロの窒素原子は好ましくは臭化水
素酸塩として保護される。
Ｚが２−アミノ−1,3−チアゾール−４−イルを表す
場合は、Ｚ′プロモメチルカルボニル基を尿素の代わり
にチオ尿素と上記のように反応させる。一般に、この反
応のために用いる温度は110〜160℃の範囲である。この
範囲の高い方の温度では、必要とされる２−アミノ−1,
3−チアゾール−４−イル基のホルミル誘導体が生成す
る。その後、塩基性または酸性条件下で加水分解を行う
と、必要なアミノ化合物が得られる。
場合は、Ｚ′プロモメチルカルボニル基を尿素の代わり
にチオ尿素と上記のように反応させる。一般に、この反
応のために用いる温度は110〜160℃の範囲である。この
範囲の高い方の温度では、必要とされる２−アミノ−1,
3−チアゾール−４−イル基のホルミル誘導体が生成す
る。その後、塩基性または酸性条件下で加水分解を行う
と、必要なアミノ化合物が得られる。
Ｚが２−アミノ−1,3−オキサゾール−５−イルを表
す場合、Ｚ′プロモメチルカルボニル基はN,N−ジメチ
ルホルムアミドのような溶媒中でナトリウムシアナミド
と反応させるとシアナミドメチルカルボニル基へ転化さ
れ、これは塩基性条件下で、例えば塩基性アルミナによ
るクロマトグラフイーにかけると、環化される。
す場合、Ｚ′プロモメチルカルボニル基はN,N−ジメチ
ルホルムアミドのような溶媒中でナトリウムシアナミド
と反応させるとシアナミドメチルカルボニル基へ転化さ
れ、これは塩基性条件下で、例えば塩基性アルミナによ
るクロマトグラフイーにかけると、環化される。
Ｚが２−（C1-2アルコキシカルボニル）−1,3−オキ
サゾール−５−イルを表す場合、Ｚ′ブロモメチルカル
ボニル基はアセトンまたはN,N−ジメチルホルムアミド
中NaN3で処理し、続いてエタノール性HCl中でPd/Cによ
り水素添加するか、またはヘキサメチレンテトラミンで
処理し、続いてメタノール性HCl中で加水分解すること
によりアミノメチルカルボニル基へ転化される。このア
ミノメチルカルボニル基はその後塩化C1-2アルコキシオ
キサリルで処理し、この生成物を過剰の試薬の存在下
で、または昇温にてポリリン酸のような脱水剤で処理し
て環化させる。
サゾール−５−イルを表す場合、Ｚ′ブロモメチルカル
ボニル基はアセトンまたはN,N−ジメチルホルムアミド
中NaN3で処理し、続いてエタノール性HCl中でPd/Cによ
り水素添加するか、またはヘキサメチレンテトラミンで
処理し、続いてメタノール性HCl中で加水分解すること
によりアミノメチルカルボニル基へ転化される。このア
ミノメチルカルボニル基はその後塩化C1-2アルコキシオ
キサリルで処理し、この生成物を過剰の試薬の存在下
で、または昇温にてポリリン酸のような脱水剤で処理し
て環化させる。
２−アルコキシメチル−1,3−オキサゾール−５−イ
ル基が必要である場合は、アミノメチルカルボニル基を
適当な塩化アルコキシアセチルでアシル化してアシルア
ミノケトン中間体を得、その後これを上記のように環化
させる。
ル基が必要である場合は、アミノメチルカルボニル基を
適当な塩化アルコキシアセチルでアシル化してアシルア
ミノケトン中間体を得、その後これを上記のように環化
させる。
２−フルオロメチル−1,3−オキサゾール−５−イル
基はアミノメチルカルボニル基を適当なモノフルオロ酢
酸の混合酸無水物（例えば、イソブチルクロロホルメー
トとの反応により誘導されるもの）で処理し、次いでア
シルアミノケトン中間体を上記のように環化させること
により得られる。
基はアミノメチルカルボニル基を適当なモノフルオロ酢
酸の混合酸無水物（例えば、イソブチルクロロホルメー
トとの反応により誘導されるもの）で処理し、次いでア
シルアミノケトン中間体を上記のように環化させること
により得られる。
基Ｚ中の炭素置換基R1およびR2の相互転化は慣例的に
行われる。こうして、アミノ基はジアゾニウム中間体を
経て−NHNH2またはクロロへ転化される。同様に、クロ
ロ置換基はメトキシドのような求核試薬との反応により
転化され；アルコキシカルボニル基はカルボキシ基を経
てアミノ置換基へ転化される。アルコキシカルボニル基
はアミノカルボニルを経てシアノへ転換され、また水素
化ホウ素リチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウ
ムのような適当な還元剤を用いてヒドロキシメチルへ還
元される。
行われる。こうして、アミノ基はジアゾニウム中間体を
経て−NHNH2またはクロロへ転化される。同様に、クロ
ロ置換基はメトキシドのような求核試薬との反応により
転化され；アルコキシカルボニル基はカルボキシ基を経
てアミノ置換基へ転化される。アルコキシカルボニル基
はアミノカルボニルを経てシアノへ転換され、また水素
化ホウ素リチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウ
ムのような適当な還元剤を用いてヒドロキシメチルへ還
元される。
ヒドロキシメチル基は、塩化チオニルのような適当な
試薬での処理によりクロロメチルのようなハロメチルを
経て、適当なナトリウムアルコキシドでの処理によりア
ルコキシメチルへ転化される。置換アミノ基は第一アミ
ノを適当な基で置換することにより得られる。
試薬での処理によりクロロメチルのようなハロメチルを
経て、適当なナトリウムアルコキシドでの処理によりア
ルコキシメチルへ転化される。置換アミノ基は第一アミ
ノを適当な基で置換することにより得られる。
式（II）の化合物は慣例的に製造することができる。
ＡがC1-4アルコキシカルボニルであり、Ｂが（CH2）j
L1であり、そしてR5が水素またはＮ−保護基である場
合、式（II）の化合物は式（Ｖ）： （式中、R6はC1-4アルキルであり、残りの記号は先に定
義したとおりである）の化合物をリチウムジイソプロピ
ルアミド（ジイソプロピルアミドとｎ−ブチルリチウム
とからその場で製造したもの）で処理し、次いでエーテ
ルのような不活性溶媒中低温ないし高温で化合物L5（CH
2）jL1（ここでL5は離脱基である）と反応させることに
より製造できる。L1およびL5は両方とも好ましくはブロ
モである。
L1であり、そしてR5が水素またはＮ−保護基である場
合、式（II）の化合物は式（Ｖ）： （式中、R6はC1-4アルキルであり、残りの記号は先に定
義したとおりである）の化合物をリチウムジイソプロピ
ルアミド（ジイソプロピルアミドとｎ−ブチルリチウム
とからその場で製造したもの）で処理し、次いでエーテ
ルのような不活性溶媒中低温ないし高温で化合物L5（CH
2）jL1（ここでL5は離脱基である）と反応させることに
より製造できる。L1およびL5は両方とも好ましくはブロ
モである。
ＡおよびL1が一緒になつて−COO−を表し、そしてｊ
が２である場合、式（II）の化合物は、前のようにリチ
ウムジイソプロピルアミドで処理した式（Ｖ）の化合物
を、エーテルのような不活性溶媒中低温ないし高温でエ
チレンオキシドと反応させることにより製造できる。
が２である場合、式（II）の化合物は、前のようにリチ
ウムジイソプロピルアミドで処理した式（Ｖ）の化合物
を、エーテルのような不活性溶媒中低温ないし高温でエ
チレンオキシドと反応させることにより製造できる。
また、ＡおよびL1が一緒になつて−COO−を表し、ｊ
が２、ｋが２、およびｌが１である式（II）の化合物
は、式（VI）： の化合物と式（VII）： （式中、R7はＮ−保護基である）の化合物とを触媒量を
トリフルオロ酢酸の存在下で反応させることを含む1,3
−二極性閉環付加反応により製造しうる。
が２、ｋが２、およびｌが１である式（II）の化合物
は、式（VI）： の化合物と式（VII）： （式中、R7はＮ−保護基である）の化合物とを触媒量を
トリフルオロ酢酸の存在下で反応させることを含む1,3
−二極性閉環付加反応により製造しうる。
ＡがC1-4アルコキシカルボニルのような電子吸引基で
あり、Ｂが水素であり、そしてR5が（CH2）jL2である場
合、式（II）の化合物は式（Ｖ）の化合物（但し、R5は
水素）と化合物L5（CH2）jL2（L5は先に定義したとお
り）とをアセトンのような不活性溶媒中炭酸カリウムの
よう塩基の存在下で反応させることにより得られる。脱
離基L5は好ましくはブロモであり、そしてL2は好ましく
はクロロである。
あり、Ｂが水素であり、そしてR5が（CH2）jL2である場
合、式（II）の化合物は式（Ｖ）の化合物（但し、R5は
水素）と化合物L5（CH2）jL2（L5は先に定義したとお
り）とをアセトンのような不活性溶媒中炭酸カリウムの
よう塩基の存在下で反応させることにより得られる。脱
離基L5は好ましくはブロモであり、そしてL2は好ましく
はクロロである。
式（Ｖ）の化合物は既知化合物であるか、または既知
化合物の製法と類似した方法を用いて製造できる。ｋが
２、ｌが１、そしてR5がベンジルである式（Ｖ）の化合
物は適当なアルカノール中のイタコン酸ジC1-4アルキル
をベンジルアミンにより昇温で環化し、次いで生成され
たピロリジン環の２位のオキソ基をテトラヒドロフラン
中のBH3で周囲温度ないし昇温にて還元することにより
製造できる。
化合物の製法と類似した方法を用いて製造できる。ｋが
２、ｌが１、そしてR5がベンジルである式（Ｖ）の化合
物は適当なアルカノール中のイタコン酸ジC1-4アルキル
をベンジルアミンにより昇温で環化し、次いで生成され
たピロリジン環の２位のオキソ基をテトラヒドロフラン
中のBH3で周囲温度ないし昇温にて還元することにより
製造できる。
式（VI）および（VII）の化合物は慣例的に製造しう
る。こうして、式（VI）の化合物は水素化ナトリウムの
ような塩基の存在下でγ−ブチロラクトンとギ酸エチル
とを反応させ、次いで生成したホルミル誘導体（エノー
ル塩）をホルムアルデヒドと反応させることにより得ら
れる。式（VII）の化合物は第１アミンR7NH2を順次クロ
ロメチルトリメチルシランおよびホルムアルデヒドと反
応させ、その後メタノールおよび無水炭酸カリウムと反
応させることにより得られる。
る。こうして、式（VI）の化合物は水素化ナトリウムの
ような塩基の存在下でγ−ブチロラクトンとギ酸エチル
とを反応させ、次いで生成したホルミル誘導体（エノー
ル塩）をホルムアルデヒドと反応させることにより得ら
れる。式（VII）の化合物は第１アミンR7NH2を順次クロ
ロメチルトリメチルシランおよびホルムアルデヒドと反
応させ、その後メタノールおよび無水炭酸カリウムと反
応させることにより得られる。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、式
（Ｉ）のところで上述したような適当な酸との反応によ
り慣例的に形成される。
（Ｉ）のところで上述したような適当な酸との反応によ
り慣例的に形成される。
本発明化合物は中枢神経系内のムスカリン性受容体で
の作用を介してアセチルコリン機能を増強し、それ故に
痴呆症の治療および／または予防に使用しうる。
の作用を介してアセチルコリン機能を増強し、それ故に
痴呆症の治療および／または予防に使用しうる。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的
に許容しうる塩、および製剤学的に許容しうる担体を含
有する、痴呆症の治療または予防のための製薬組成物を
提供する。
に許容しうる塩、および製剤学的に許容しうる担体を含
有する、痴呆症の治療または予防のための製薬組成物を
提供する。
本発明組成物は錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、ロ
ゼンジ剤、座剤、用時調製粉剤、または経口もしくは非
経口無菌溶液剤または懸濁剤のような液体製剤の剤形で
ありうる。
ゼンジ剤、座剤、用時調製粉剤、または経口もしくは非
経口無菌溶液剤または懸濁剤のような液体製剤の剤形で
ありうる。
投与の一貫性を得るために、本発明組成物は単位用量
の形であるのが好適である。
の形であるのが好適である。
経口投与用の単位用量提示形体は錠剤およびカプセル
剤であり得、慣用賦形剤としての結合剤（例、シロツ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカ
ントまたはポリビニルピロリドン）、充填剤（例、乳
糖、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソル
ビトールまたはグリシン）、錠剤用滑沢剤（例、ステア
リン酸マグネシウム）、崩壊剤（例、澱粉、ポリビニル
ピロリドン、ナトリウム澱粉グリコレートまたは微結晶
質セルロース）、または製剤学的に許容しうる湿潤剤
（例、ラウリル硫酸ナトリウム）を含むことができる。
剤であり得、慣用賦形剤としての結合剤（例、シロツ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカ
ントまたはポリビニルピロリドン）、充填剤（例、乳
糖、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソル
ビトールまたはグリシン）、錠剤用滑沢剤（例、ステア
リン酸マグネシウム）、崩壊剤（例、澱粉、ポリビニル
ピロリドン、ナトリウム澱粉グリコレートまたは微結晶
質セルロース）、または製剤学的に許容しうる湿潤剤
（例、ラウリル硫酸ナトリウム）を含むことができる。
経口固体組成物は混合、充填、打錠などの慣用方法に
より製造される。反復混合操作は活性薬剤を大量の充填
剤を用いるこれらの組成物の全体に均一に分配するため
に使用される。この種の操作はもちろん当分野で慣例的
に行われている。錠剤は製剤分野でよく知られた方法に
より、とりわけ腸溶皮で、コーテイングすることができ
る。
より製造される。反復混合操作は活性薬剤を大量の充填
剤を用いるこれらの組成物の全体に均一に分配するため
に使用される。この種の操作はもちろん当分野で慣例的
に行われている。錠剤は製剤分野でよく知られた方法に
より、とりわけ腸溶皮で、コーテイングすることができ
る。
経口液体製剤は、例えば乳剤、シロツプ剤またはエリ
キシル剤の形であり得、使用前に水や他の適当なビヒク
ルで再調製される乾燥製剤として提示されてもよい。こ
の種の液体製剤は慣用添加剤としての懸濁化剤（例、ソ
ルビトール、シロツプ、エチルセルロース、ゼラチン、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用
脂）、乳化剤（例、レシチン、ソルビタンモノオレエー
トまたはアラビアゴム）、非水性ビヒクル（食用油を含
む）（例、アーモンド油、分別ヤシ油、グリセリンのエ
ステルのような油性エステル、プロピレングリコールま
たはエチルアルコール）、防腐剤（例、ｐ−ヒドロキシ
安息香酸メチルまたはプロピル、もしくはソルビン
酸）、および所望により慣用の香味剤または着色剤を含
むことができる。
キシル剤の形であり得、使用前に水や他の適当なビヒク
ルで再調製される乾燥製剤として提示されてもよい。こ
の種の液体製剤は慣用添加剤としての懸濁化剤（例、ソ
ルビトール、シロツプ、エチルセルロース、ゼラチン、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用
脂）、乳化剤（例、レシチン、ソルビタンモノオレエー
トまたはアラビアゴム）、非水性ビヒクル（食用油を含
む）（例、アーモンド油、分別ヤシ油、グリセリンのエ
ステルのような油性エステル、プロピレングリコールま
たはエチルアルコール）、防腐剤（例、ｐ−ヒドロキシ
安息香酸メチルまたはプロピル、もしくはソルビン
酸）、および所望により慣用の香味剤または着色剤を含
むことができる。
非経口投与用の液体単位用量形体は本発明化合物およ
び無菌ビヒクルを用いて調製され、その濃度に応じてビ
ヒクル中に懸濁されるか、もしくは溶解される。溶液剤
を調製する場合、本発明化合物は注射用水に溶解され、
適当なバイアルまたはアンプルに充填・密封する前に
過滅菌される。有利には、局所麻酔剤、防腐剤および緩
衝剤のような補助剤もビヒクル中に溶解される。安定性
を高めるために、本発明組成物はバイアルに充填後凍結
して、真空下で水を除去する。非経口懸濁剤は実質的に
同じ方法で調製されるが、化合物はビヒクルに溶解され
る代わりに懸濁される。また、過滅菌を使用できない
ので、化合物は無菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオ
キシドにさらして滅菌する。有利には、組成物中に界面
活性剤や湿潤剤を配合して、化合物の均質分散を容易に
する。
び無菌ビヒクルを用いて調製され、その濃度に応じてビ
ヒクル中に懸濁されるか、もしくは溶解される。溶液剤
を調製する場合、本発明化合物は注射用水に溶解され、
適当なバイアルまたはアンプルに充填・密封する前に
過滅菌される。有利には、局所麻酔剤、防腐剤および緩
衝剤のような補助剤もビヒクル中に溶解される。安定性
を高めるために、本発明組成物はバイアルに充填後凍結
して、真空下で水を除去する。非経口懸濁剤は実質的に
同じ方法で調製されるが、化合物はビヒクルに溶解され
る代わりに懸濁される。また、過滅菌を使用できない
ので、化合物は無菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオ
キシドにさらして滅菌する。有利には、組成物中に界面
活性剤や湿潤剤を配合して、化合物の均質分散を容易に
する。
本発明組成物は、投与方法に応じて、0.1〜99重量％
（好ましくは10〜60重量％）の活性物質を含有する。
（好ましくは10〜60重量％）の活性物質を含有する。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその
薬学的に許容しうる塩を患者に投与することから成る、
哺乳動物（ヒトを含む）における痴呆症の治療および／
または予防方法を提供する。
薬学的に許容しうる塩を患者に投与することから成る、
哺乳動物（ヒトを含む）における痴呆症の治療および／
または予防方法を提供する。
この種の疾患の治療に用いる化合物の用量は通常疾患
の重症度、患者の体重、および化合物の相対的効力によ
り変化するであろう。しかしながら、一般的指針とし
て、適当な単位用量は0.05〜100mg、例えば0.2〜50mgで
あり得、このような単位容量は、１日の全投与量が約0.
01〜5mg/kgの範囲となるように、１日に１回以上、例え
ば１日に２回または３回投与される。そしてこの種の療
法は何週間または何ケ月間にも及ぶ。
の重症度、患者の体重、および化合物の相対的効力によ
り変化するであろう。しかしながら、一般的指針とし
て、適当な単位用量は0.05〜100mg、例えば0.2〜50mgで
あり得、このような単位容量は、１日の全投与量が約0.
01〜5mg/kgの範囲となるように、１日に１回以上、例え
ば１日に２回または３回投与される。そしてこの種の療
法は何週間または何ケ月間にも及ぶ。
上記の投与量範囲において、本発明化合物は毒物学的
副作用を全く示さない。
副作用を全く示さない。
別の面において、本発明は活性治療物質として用いる
ための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる
塩を提供する。
ための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる
塩を提供する。
本発明はさらに、痴呆症の治療および／または予防に
用いるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容
しうる塩を提供する。
用いるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容
しうる塩を提供する。
さらに別の面において、本発明は痴呆症の治療および
／または予防用医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物
またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
／または予防用医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物
またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
以下の実施例は本発明を例示するためのものであり、
以下の参考例は中間体の製造を例示するものである。
以下の参考例は中間体の製造を例示するものである。
参考例１ （±）１−（２−クロロエチル）−３−ピペリジルカル
ボン酸エチル（D1） アセトン800ml中の３−ピペリジルカルボン酸エチル1
00g（0.64モル）の溶液を１−ブロモ−２−クロロエタ
ン106.5ml（1.28モル）および無水炭酸カリウム138g
（1.00モル）で処理し、この混合物を室温で24時間撹拌
した。減圧濃縮後、残留物を水300mlで処理し、エーテ
ル２×200mlで抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾
燥し（Na2SO4）、減圧濃縮して黄色の油を得、これをシ
リカゲルでのクロマトグラフイーにかけ、50％エーテル
/60−80゜ペトロールで溶出して表題化合物（D1）を淡
黄色油として得た（78.2g,56％）。1 H Nmr（CDCl3）δ： 1.25（3H,t,J＝7Hz）,1.40−3.10 （11H,m）,3.58（2H,t,J＝7Hz）， 4.15（2H,q,J＝7Hz）． 参考例２ （±）１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−５−イルカ
ルボン酸エチル（D2） 窒素雰囲気下に−65℃で乾燥エーテル1500ml中のジイ
ソプロピルアミン33.6ml（0.24モル）の溶液を、ヘキサ
ン中の1.5Mn−ブチルリチウム150ml（0.225モル）で処
理し、この溶液を15分間撹拌後N,N,N′,N′−テトラメ
チルエチレンジアミン68ml（0.45モル）を加えた。さら
に15分間撹拌後、この溶液を乾燥エーテル100ml中の１
−（２−クロロエチル）−３−ビペリジルカルボン酸エ
チル（D1）44.7g（0.204モル）の溶液で処理し、この混
合物を２時間かけて室温へ温めた。この反応混合物は炭
酸カリウム溶液300mlで処理し、エーテル層を分離し、
乾燥し（Na2SO4）、減圧濃縮して橙色の油を得た。これ
をシリカゲルでのクロマトグラフイーにかけ、10％メタ
ノール／クロロホルムで溶出して表題化合物（D2）を黄
色の油として得た（31.9g,84％）。沸点0.4mmHg（Kugel
rhr装置）で120〜130℃。1 H Nmr（CDCl3）δ： 1.25（3H,t,J＝7Hz）,1.10−2.20 （6H,m）,2.60−3.25（6H,m）,4.20 （2H,q,J＝7Hz）． 参考例３ （±）１′−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−５−イル
−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボキサミド（D3） 5N塩酸300ml中の（±）１−アザビシクロ〔3.2.1〕オ
クト−５−イルカルボン酸メチル（D2）40.0g（0.22モ
ル）の溶液を還流下で２時間加熱した。この反応混合物
を真空濃縮して結晶質固定体を得、これを過剰の塩化チ
オニル200mlで処理し、10分かけて還流へ温めた。還流
加熱を20分間続け、この時点で塩化水素と二酸化イオウ
の多量発生がやんだ。この反応混合物を真空濃縮し、乾
燥トルエンを用いる反復共蒸留により残留塩化チオニル
を除いた。粗製の酸塩化物は乾燥ジクロロメタン300ml
に溶解し、０℃においてN,O−ジメチルヒドロキシトル
アミン塩酸塩23.47g（0.24モル）およびピリジン87.0g
（1.1モル）で処理した。この反応混合物を徐々に室温
まで温め、撹拌を12時間続けた。炭酸カリウムの飽和溶
液を加え、有機相を分離後、水相をクロロホルムで抽出
した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空
濃縮した。蒸留後に表題化合物（D3）を無色の油として
得た（35.3g,81％）。沸点0.5mmHgで120〜130℃。放置
すると、生成物は固化した。融点38〜40℃。
ボン酸エチル（D1） アセトン800ml中の３−ピペリジルカルボン酸エチル1
00g（0.64モル）の溶液を１−ブロモ−２−クロロエタ
ン106.5ml（1.28モル）および無水炭酸カリウム138g
（1.00モル）で処理し、この混合物を室温で24時間撹拌
した。減圧濃縮後、残留物を水300mlで処理し、エーテ
ル２×200mlで抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾
燥し（Na2SO4）、減圧濃縮して黄色の油を得、これをシ
リカゲルでのクロマトグラフイーにかけ、50％エーテル
/60−80゜ペトロールで溶出して表題化合物（D1）を淡
黄色油として得た（78.2g,56％）。1 H Nmr（CDCl3）δ： 1.25（3H,t,J＝7Hz）,1.40−3.10 （11H,m）,3.58（2H,t,J＝7Hz）， 4.15（2H,q,J＝7Hz）． 参考例２ （±）１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−５−イルカ
ルボン酸エチル（D2） 窒素雰囲気下に−65℃で乾燥エーテル1500ml中のジイ
ソプロピルアミン33.6ml（0.24モル）の溶液を、ヘキサ
ン中の1.5Mn−ブチルリチウム150ml（0.225モル）で処
理し、この溶液を15分間撹拌後N,N,N′,N′−テトラメ
チルエチレンジアミン68ml（0.45モル）を加えた。さら
に15分間撹拌後、この溶液を乾燥エーテル100ml中の１
−（２−クロロエチル）−３−ビペリジルカルボン酸エ
チル（D1）44.7g（0.204モル）の溶液で処理し、この混
合物を２時間かけて室温へ温めた。この反応混合物は炭
酸カリウム溶液300mlで処理し、エーテル層を分離し、
乾燥し（Na2SO4）、減圧濃縮して橙色の油を得た。これ
をシリカゲルでのクロマトグラフイーにかけ、10％メタ
ノール／クロロホルムで溶出して表題化合物（D2）を黄
色の油として得た（31.9g,84％）。沸点0.4mmHg（Kugel
rhr装置）で120〜130℃。1 H Nmr（CDCl3）δ： 1.25（3H,t,J＝7Hz）,1.10−2.20 （6H,m）,2.60−3.25（6H,m）,4.20 （2H,q,J＝7Hz）． 参考例３ （±）１′−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−５−イル
−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボキサミド（D3） 5N塩酸300ml中の（±）１−アザビシクロ〔3.2.1〕オ
クト−５−イルカルボン酸メチル（D2）40.0g（0.22モ
ル）の溶液を還流下で２時間加熱した。この反応混合物
を真空濃縮して結晶質固定体を得、これを過剰の塩化チ
オニル200mlで処理し、10分かけて還流へ温めた。還流
加熱を20分間続け、この時点で塩化水素と二酸化イオウ
の多量発生がやんだ。この反応混合物を真空濃縮し、乾
燥トルエンを用いる反復共蒸留により残留塩化チオニル
を除いた。粗製の酸塩化物は乾燥ジクロロメタン300ml
に溶解し、０℃においてN,O−ジメチルヒドロキシトル
アミン塩酸塩23.47g（0.24モル）およびピリジン87.0g
（1.1モル）で処理した。この反応混合物を徐々に室温
まで温め、撹拌を12時間続けた。炭酸カリウムの飽和溶
液を加え、有機相を分離後、水相をクロロホルムで抽出
した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空
濃縮した。蒸留後に表題化合物（D3）を無色の油として
得た（35.3g,81％）。沸点0.5mmHgで120〜130℃。放置
すると、生成物は固化した。融点38〜40℃。
参考例４ （±）５−アセチル−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オク
タン（D4） 乾燥エーテル500ml中の（±）１−アザビシクロ〔3.
2.1〕オクト−５−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカ
ルボキサミド（D3）22.0g（0.11モル）の溶液を窒素下
で−30℃に冷却し、メチルリチウム（1.4Mジエチルエー
テル溶液）80.0ml（0.11モル）を滴下した。滴下速度を
制御して反応温度が０℃以下になるようにした。−10℃
で１時間撹拌後、過剰の氷酢酸を加えて反応を停止さ
せ、この間温度を−10℃以下に保つた。エーテル溶液を
飽和炭酸カリウムの溶液で洗つた。水相をクロロホルム
３×200mlで抽出後、合わせた有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空濃度した。蒸留後に表題化合物（D4）を
得た（15.0g,88％）。沸点0.4mmHgで150℃。1 H Nmr（CDCl3）δ： 1.45−1.55（1H,m）,1.65−1.90（4H,m）,2.00−2.
10（1H,m）,2.15（3H,s）,2.65−3.00（5H,m）,3.05−
3.20（1H,m）． Ir（薄膜）νＣ＝Ｏ 1695cm-1. 参考例５ （±）５−（α−ブロモアセチル）−１−アザビシクロ
〔3.2.1〕オクタン臭化水素酸塩（D5） 乾燥メタノール35ml中の（±）５−アセチル−１−ア
ザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（D4）の臭化水素酸塩2.0
g（8.5ミリモル）の溶液を−10℃に冷却し、乾燥メタノ
ール5ml中の臭素0.44ml（8.5ミリモル）の溶液で処理し
た。この反応混合物を０℃で18時間維持した。追加量の
臭素0.44mlを加え、室温で５時間後水で希釈し、１時間
撹拌した。溶液および過剰の試薬を真空蒸発させ、主と
して表題化合物（D5）から成る黄色の発泡体3.0gを得
た。この物質は精製せずに次の工程で使用した。
タン（D4） 乾燥エーテル500ml中の（±）１−アザビシクロ〔3.
2.1〕オクト−５−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカ
ルボキサミド（D3）22.0g（0.11モル）の溶液を窒素下
で−30℃に冷却し、メチルリチウム（1.4Mジエチルエー
テル溶液）80.0ml（0.11モル）を滴下した。滴下速度を
制御して反応温度が０℃以下になるようにした。−10℃
で１時間撹拌後、過剰の氷酢酸を加えて反応を停止さ
せ、この間温度を−10℃以下に保つた。エーテル溶液を
飽和炭酸カリウムの溶液で洗つた。水相をクロロホルム
３×200mlで抽出後、合わせた有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空濃度した。蒸留後に表題化合物（D4）を
得た（15.0g,88％）。沸点0.4mmHgで150℃。1 H Nmr（CDCl3）δ： 1.45−1.55（1H,m）,1.65−1.90（4H,m）,2.00−2.
10（1H,m）,2.15（3H,s）,2.65−3.00（5H,m）,3.05−
3.20（1H,m）． Ir（薄膜）νＣ＝Ｏ 1695cm-1. 参考例５ （±）５−（α−ブロモアセチル）−１−アザビシクロ
〔3.2.1〕オクタン臭化水素酸塩（D5） 乾燥メタノール35ml中の（±）５−アセチル−１−ア
ザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（D4）の臭化水素酸塩2.0
g（8.5ミリモル）の溶液を−10℃に冷却し、乾燥メタノ
ール5ml中の臭素0.44ml（8.5ミリモル）の溶液で処理し
た。この反応混合物を０℃で18時間維持した。追加量の
臭素0.44mlを加え、室温で５時間後水で希釈し、１時間
撹拌した。溶液および過剰の試薬を真空蒸発させ、主と
して表題化合物（D5）から成る黄色の発泡体3.0gを得
た。この物質は精製せずに次の工程で使用した。
Ir（薄膜）νＣ＝O1720cm-1. 参考例６ （±）３−アセチル−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オク
タン（D6） 窒素下で０℃に冷却した乾燥エーテル125ml中の
（±）３−シアノ−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ
ン（欧州特許第0261763号,D1）10.0g（0.07モル）の溶
液にメチルリチウム（1.5Mエーテル溶液）67ml（0.10モ
ル）を15分間にわたつて加えた。０℃で２時間後、5N硫
酸125mlを加えて反応を停止させ、０℃でさらに３時間
撹拌した。エーテル相の分離後、水相を炭酸カリウムで
飽和させ、クロロホルム４×100mlで抽出した。合わせ
た抽出物を乾燥し（Na2SO4）、真空濃縮して粗製ケトン
11.5gを得た。中性アルミナでのクロマトグラフイーに
かけ、酢酸エチル／シクロヘキサン（1:1）で溶出して
表題化合物（D6）を無色の油として得、これは冷却した
際に固化した（7.0g,64％）。
タン（D6） 窒素下で０℃に冷却した乾燥エーテル125ml中の
（±）３−シアノ−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ
ン（欧州特許第0261763号,D1）10.0g（0.07モル）の溶
液にメチルリチウム（1.5Mエーテル溶液）67ml（0.10モ
ル）を15分間にわたつて加えた。０℃で２時間後、5N硫
酸125mlを加えて反応を停止させ、０℃でさらに３時間
撹拌した。エーテル相の分離後、水相を炭酸カリウムで
飽和させ、クロロホルム４×100mlで抽出した。合わせ
た抽出物を乾燥し（Na2SO4）、真空濃縮して粗製ケトン
11.5gを得た。中性アルミナでのクロマトグラフイーに
かけ、酢酸エチル／シクロヘキサン（1:1）で溶出して
表題化合物（D6）を無色の油として得、これは冷却した
際に固化した（7.0g,64％）。
参考例７ （±）３−（α−ブロモアセチル）−１−アザビシクロ
〔2.2.2〕オクタン臭化水素酸塩（D7） （±）３−アセチル−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタン（D6）5.3g（0.035モル）の氷冷溶液に臭化水素
ガスを吹き込んだ。上澄み液をデカントして除いた後、
臭化水素酸塩を真空乾燥し、その後乾燥メタノール125m
lに溶解して氷中で冷却した。この溶液に臭化水素ガス
を穏やかに約５分間吹き入れ、次いでこの溶液を臭素5.
5g（メタノール10ml中0.035モル）で処理した。反応混
合物を室温へ温め、24時間後、追加の臭素2.7g（0.017
モル）を加えた。撹拌をさらに24時間続けた。この溶液
を氷中で冷却し、水100mlで希釈し、１時間かけて室温
へ温めた。40℃以下の温度に保ちながら、この混合物を
真空濃縮した。トルエンとの反復共蒸留により残留水を
除去した。エーテル／メタノールでこすつた後、表題化
合物（D7）を結晶質固体として得（7.28g;65％）、これ
は直接次の工程で使用した。
〔2.2.2〕オクタン臭化水素酸塩（D7） （±）３−アセチル−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタン（D6）5.3g（0.035モル）の氷冷溶液に臭化水素
ガスを吹き込んだ。上澄み液をデカントして除いた後、
臭化水素酸塩を真空乾燥し、その後乾燥メタノール125m
lに溶解して氷中で冷却した。この溶液に臭化水素ガス
を穏やかに約５分間吹き入れ、次いでこの溶液を臭素5.
5g（メタノール10ml中0.035モル）で処理した。反応混
合物を室温へ温め、24時間後、追加の臭素2.7g（0.017
モル）を加えた。撹拌をさらに24時間続けた。この溶液
を氷中で冷却し、水100mlで希釈し、１時間かけて室温
へ温めた。40℃以下の温度に保ちながら、この混合物を
真空濃縮した。トルエンとの反復共蒸留により残留水を
除去した。エーテル／メタノールでこすつた後、表題化
合物（D7）を結晶質固体として得（7.28g;65％）、これ
は直接次の工程で使用した。
参考例８ （±）１−ベンジル−２−オキソ−４−ピロリジルカル
ボン酸メチル（D8） メタノール40ml中のイタコン酸ジメチル50g（0.32モ
ル）の溶液をベンジルアミン34.6ml（0.32モル）で処理
し、この混合物を2.5時間還流下で加熱した。その後、
この溶液を真空濃縮し、残留物を蒸留（沸点162〜170℃
/0.2mmHg）により精製して淡黄色の油を得た。これを放
置すると固化し、表題化合物（D8）をベージユ色の固体
として得た（66.2g;89％）。融点62〜63℃）。
ボン酸メチル（D8） メタノール40ml中のイタコン酸ジメチル50g（0.32モ
ル）の溶液をベンジルアミン34.6ml（0.32モル）で処理
し、この混合物を2.5時間還流下で加熱した。その後、
この溶液を真空濃縮し、残留物を蒸留（沸点162〜170℃
/0.2mmHg）により精製して淡黄色の油を得た。これを放
置すると固化し、表題化合物（D8）をベージユ色の固体
として得た（66.2g;89％）。融点62〜63℃）。
参考例９ （±）１−ベンジル−３−ピロリジルカルボン酸メチル
（D9） 乾燥THF135ml中の（±）１−ベンジル−２−オキソ−
４−ピロリジルカルボン酸メチル（D8）35.4g（0.18モ
ル）の溶液を、窒素下に０℃で1Mポラン−THF溶液228ml
（0.23モル）に30分にわたつて滴下した。滴下完了後、
この溶液を還流下で１時間加熱した。この溶液を室温ま
で冷却し、８％塩化水素／メタノール114ml（HCl0.25モ
ル）を滴下して18時間撹拌し、その後３時間還流した。
この混合物を真空濃縮し、残留物を水40mlで処理し、エ
ーテル２×50mlで洗い、40％水酸化ナトリウム溶液で塩
基性となし、炭酸カリウムを飽和させ、エーテル３×70
mlで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Na2SO4）、真
空濃縮して黄色の油を得、これを蒸留（沸点146℃/0.7m
mHg）により精製して表題化合物（D9）を無色の油とし
て得た。（19.8g;50％）。
（D9） 乾燥THF135ml中の（±）１−ベンジル−２−オキソ−
４−ピロリジルカルボン酸メチル（D8）35.4g（0.18モ
ル）の溶液を、窒素下に０℃で1Mポラン−THF溶液228ml
（0.23モル）に30分にわたつて滴下した。滴下完了後、
この溶液を還流下で１時間加熱した。この溶液を室温ま
で冷却し、８％塩化水素／メタノール114ml（HCl0.25モ
ル）を滴下して18時間撹拌し、その後３時間還流した。
この混合物を真空濃縮し、残留物を水40mlで処理し、エ
ーテル２×50mlで洗い、40％水酸化ナトリウム溶液で塩
基性となし、炭酸カリウムを飽和させ、エーテル３×70
mlで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Na2SO4）、真
空濃縮して黄色の油を得、これを蒸留（沸点146℃/0.7m
mHg）により精製して表題化合物（D9）を無色の油とし
て得た。（19.8g;50％）。
参考例10 Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔（トリメチルシリル）メチル〕ア
ミン（D10） クロロメチルトリメチルシラン325g（370ml、2.65モ
ル）およびベンジルアミン835g（850ml、7.78モル）の
混合物を120℃（油浴温度）で２時間加熱した。10分後
に白色固体が現れ始め、最終的に粘性の混合物が得られ
た。この反応混合物を冷却し、その後炭酸カリウム溶液
で塩基性となし、エーテルで２回抽出した。合わせた抽
出物を乾燥し（Na2SO4）、真空濃縮して黄色の油を得、
これを蒸留により精製した。過剰のベンジルアミンを最
初の留分（沸点47〜62℃/2mmHg）として除去した。表題
化合物（D10）は無色の油として得られた（380g;74
％）。沸点75〜80℃/2mmHg。1 H NMR（CDCl3）δ： 0.10（9H,s）,1.40（1H,巾広s,NH）， 2.10（2H,s）,3.85（2H,s）,7.27− 7.43（5H,m） 参考例11 Ｎ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−〔（トリ
メチルシリル）メチル〕−アミン（D11） 撹拌した37％ホルムアルデヒド水溶液230g（215ml,2.
8モル）を−５℃に冷却し、Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔（ト
リメチルシリル）メチル〕アミン（D10）380g（1.96モ
ル）を20分にわたつて滴下し、この間温度を−５〜０℃
に保つた。滴下完了後、この混合物をメタノール230ml
で処理し、炭酸カリウムを飽和させ、室温で２時間撹拌
した。この混合物をエーテル500mlで処理し、有機相を
分離し、乾燥（K2CO3）、真空濃縮して無色の油480gを
得、これは約75％表題化合物（D11）であつた。この物
質は精製せずに次の工程で使用した。1 H NMR（CDCl3）δ： 0.10（9H,s）,2.23（2H,s）,3.30 （3H,s）,3.82（2H,s）,4.05（2H, ｓ）,7.25−7.40（5H,m） 参考例12 α−ホルミル−γ−ブチロラクトンナトリウム塩（D1
2） 窒素下に乾燥エール８中の水素化ナトリウム（80％
油分散体）300g（10モル）の撹拌懸濁液を徐々に無水エ
タノール60ml（1.1モル）で処理し、直ちにギ酸エチル8
08ml（10モル）とγ−ブチロラクトン770ml（10モル）
の混合物を約1.25時間にわたつて滴下した。試薬の滴下
速度は一定の還流および水素の発生（約220）をもた
らすように調節した。滴下完了後、この混合物をさらに
0.5時間撹拌し、固体を取し、エーテルで洗い、真空
乾燥して表題化合物（D12）を白色固体として得た（1.3
2kg;97％）。
ミン（D10） クロロメチルトリメチルシラン325g（370ml、2.65モ
ル）およびベンジルアミン835g（850ml、7.78モル）の
混合物を120℃（油浴温度）で２時間加熱した。10分後
に白色固体が現れ始め、最終的に粘性の混合物が得られ
た。この反応混合物を冷却し、その後炭酸カリウム溶液
で塩基性となし、エーテルで２回抽出した。合わせた抽
出物を乾燥し（Na2SO4）、真空濃縮して黄色の油を得、
これを蒸留により精製した。過剰のベンジルアミンを最
初の留分（沸点47〜62℃/2mmHg）として除去した。表題
化合物（D10）は無色の油として得られた（380g;74
％）。沸点75〜80℃/2mmHg。1 H NMR（CDCl3）δ： 0.10（9H,s）,1.40（1H,巾広s,NH）， 2.10（2H,s）,3.85（2H,s）,7.27− 7.43（5H,m） 参考例11 Ｎ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−〔（トリ
メチルシリル）メチル〕−アミン（D11） 撹拌した37％ホルムアルデヒド水溶液230g（215ml,2.
8モル）を−５℃に冷却し、Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔（ト
リメチルシリル）メチル〕アミン（D10）380g（1.96モ
ル）を20分にわたつて滴下し、この間温度を−５〜０℃
に保つた。滴下完了後、この混合物をメタノール230ml
で処理し、炭酸カリウムを飽和させ、室温で２時間撹拌
した。この混合物をエーテル500mlで処理し、有機相を
分離し、乾燥（K2CO3）、真空濃縮して無色の油480gを
得、これは約75％表題化合物（D11）であつた。この物
質は精製せずに次の工程で使用した。1 H NMR（CDCl3）δ： 0.10（9H,s）,2.23（2H,s）,3.30 （3H,s）,3.82（2H,s）,4.05（2H, ｓ）,7.25−7.40（5H,m） 参考例12 α−ホルミル−γ−ブチロラクトンナトリウム塩（D1
2） 窒素下に乾燥エール８中の水素化ナトリウム（80％
油分散体）300g（10モル）の撹拌懸濁液を徐々に無水エ
タノール60ml（1.1モル）で処理し、直ちにギ酸エチル8
08ml（10モル）とγ−ブチロラクトン770ml（10モル）
の混合物を約1.25時間にわたつて滴下した。試薬の滴下
速度は一定の還流および水素の発生（約220）をもた
らすように調節した。滴下完了後、この混合物をさらに
0.5時間撹拌し、固体を取し、エーテルで洗い、真空
乾燥して表題化合物（D12）を白色固体として得た（1.3
2kg;97％）。
参考例13 α−メチレン−γ−ブチロラクトン（D13） 窒素下で室温において20フラスコの中でTHF3.5中
のパラホルムアルデヒド270g（9.0モル）の撹拌懸濁液
を、α−ホルミル−γ−ブチロラクトンナトリウム塩
（D12）270g（2.0モル）で処理した。この混合物を直ち
に還流温度で１時間加熱した。少量のガスの発生が見ら
れた。この混合物を約10℃に冷却し、飽和炭酸カリウム
水溶液500mlおよびエーテル1.5で処理し、有機相を分
離し、乾燥し（Na2SO4）、真空濃縮して淡黄色の油を得
た。この物質を蒸留して表題化合物（D13）を無色の油
として得た（125g;64％）。沸点76〜80℃/8mmHg。1 H NMR（CDCl3）δ： 2.95−3.03（2H,m）,4.40（2H,t,J＝ 7Hz）,5.69（1H,t,J＝3Hz）,6.25 （1H,t,J＝3Hz） 参考例14 （±）７−ベンジル−７−アザ−２−オキサスピロ〔4.
4〕ノナン−１−オン（D14） 方法Ａ 窒素下に−65℃で乾燥エーテル100ml中のジイソプロ
ピルアミン6.6ml（0.047モル）の溶液をヘキサン中の1.
6Mn−ブチルリチウム26.2ml（0.042モル）で処理した。
この溶液を15分間撹拌し、その後、N,N,N′,N′−テト
ラメチルエチレンジアミン12.3mlで処理した。さらに10
分撹拌後、この溶液に乾燥エーテル20ml中の（±）１−
ベンジル−３−ピロリジルカルボン酸メチル（D9）7.50
g（0.034モル）の溶液を10分間にわたつて滴下し、−65
℃で15分間撹拌した。その後、この溶液にエチレンオキ
シド3.1g（0.070モル）を20分間にわたつて吹き入れ、
この混合物を２時間かけて室温へ温め、続いて40分間還
流した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液
50mlで処理し、エーテル３×100mlで抽出した。合わせ
た抽出物を乾燥し（Na2SO4）、真空濃縮して橙色の油を
得た。未反応の出発物質は8M塩酸50ml中で２時間還流下
に加熱することによつて除去し、炭酸水素ナトリウムを
飽和させて塩基性となし、エーテルで抽出した。有機抽
出物を乾燥し（Na2SO4）、真空濃縮して橙色の油を得、
これをKugelrhr装置で蒸留し（沸点190〜210℃/0.2〜
0.5mmHg）、次いでシリカゲルでのカラムクロマトグラ
フイーにかけ、エーテルで溶出して表題化合物（D14）
を淡黄色の油として得た（2.50g;36％）。
のパラホルムアルデヒド270g（9.0モル）の撹拌懸濁液
を、α−ホルミル−γ−ブチロラクトンナトリウム塩
（D12）270g（2.0モル）で処理した。この混合物を直ち
に還流温度で１時間加熱した。少量のガスの発生が見ら
れた。この混合物を約10℃に冷却し、飽和炭酸カリウム
水溶液500mlおよびエーテル1.5で処理し、有機相を分
離し、乾燥し（Na2SO4）、真空濃縮して淡黄色の油を得
た。この物質を蒸留して表題化合物（D13）を無色の油
として得た（125g;64％）。沸点76〜80℃/8mmHg。1 H NMR（CDCl3）δ： 2.95−3.03（2H,m）,4.40（2H,t,J＝ 7Hz）,5.69（1H,t,J＝3Hz）,6.25 （1H,t,J＝3Hz） 参考例14 （±）７−ベンジル−７−アザ−２−オキサスピロ〔4.
4〕ノナン−１−オン（D14） 方法Ａ 窒素下に−65℃で乾燥エーテル100ml中のジイソプロ
ピルアミン6.6ml（0.047モル）の溶液をヘキサン中の1.
6Mn−ブチルリチウム26.2ml（0.042モル）で処理した。
この溶液を15分間撹拌し、その後、N,N,N′,N′−テト
ラメチルエチレンジアミン12.3mlで処理した。さらに10
分撹拌後、この溶液に乾燥エーテル20ml中の（±）１−
ベンジル−３−ピロリジルカルボン酸メチル（D9）7.50
g（0.034モル）の溶液を10分間にわたつて滴下し、−65
℃で15分間撹拌した。その後、この溶液にエチレンオキ
シド3.1g（0.070モル）を20分間にわたつて吹き入れ、
この混合物を２時間かけて室温へ温め、続いて40分間還
流した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液
50mlで処理し、エーテル３×100mlで抽出した。合わせ
た抽出物を乾燥し（Na2SO4）、真空濃縮して橙色の油を
得た。未反応の出発物質は8M塩酸50ml中で２時間還流下
に加熱することによつて除去し、炭酸水素ナトリウムを
飽和させて塩基性となし、エーテルで抽出した。有機抽
出物を乾燥し（Na2SO4）、真空濃縮して橙色の油を得、
これをKugelrhr装置で蒸留し（沸点190〜210℃/0.2〜
0.5mmHg）、次いでシリカゲルでのカラムクロマトグラ
フイーにかけ、エーテルで溶出して表題化合物（D14）
を淡黄色の油として得た（2.50g;36％）。
方法Ｂ 窒素下でジクロロメタン１中のＮ−ベンジル−Ｎ−
（メトキシメチル）−Ｎ−〔（トリメチルシリル）メチ
ル〕アミン（D11）160g（純度75％、0.51モルと推定）
およびα−メチレン−γ−ブチロラクトン（D13）50g
（0.51モル）の撹拌溶液を０℃に冷却し、温度を５℃以
下に保ちながら、1Mトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン
溶液50ml（0.05モル）で処理した。この反応混合物を２
時間にわたつて室温へ温め、その後飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で洗つた。水性洗液をジクロロメタンで抽出
し、有機溶液を合わせ、ブラインで洗い、乾燥し（Na2S
O4）、真空濃縮して淡黄色の油を得た。これを真空蒸留
して表題化合物（D14）を無色の油として得た（96g;81
％）。沸点160〜170℃/1mmHg。1 H NMR（CDCl3）δ： 1.77−1.92（1H,m）,2.15−2.40（3H, ｍ）,2.48−2.78（3H,m）,2.85−2.98 （1H,m）,3.55−3.70（2H,m）,4.10 −4.30（2H,m）,7.15−7.35（5H,m） 参考例15 １−ベンジル−１−アゾニアビシクロ〔2.2.1〕ヘプト
−４−イルカルボン酸エチルブロマイド（D15） （±）７−ベンジル−７−アザ−２−オキサスビロ
〔4.4〕ノナン−１−オン（D14）2.5g（0.012モル）を
エタノール150ml中の臭化水素の飽和溶液で処理し、こ
の溶液を室温で3.5日間放置した。得られた溶液を真空
濃縮し、残留物を飽和炭酸カリウム溶液で塩基性とな
し、10分間撹拌し、その後クロロホルム３×50mlで抽出
した。合わせた抽出物を乾燥し（Na2SO4）、真空濃縮し
て表題化合物（D15）をベージユ色の固体として得た
（3.40g;87％）。
（メトキシメチル）−Ｎ−〔（トリメチルシリル）メチ
ル〕アミン（D11）160g（純度75％、0.51モルと推定）
およびα−メチレン−γ−ブチロラクトン（D13）50g
（0.51モル）の撹拌溶液を０℃に冷却し、温度を５℃以
下に保ちながら、1Mトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン
溶液50ml（0.05モル）で処理した。この反応混合物を２
時間にわたつて室温へ温め、その後飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で洗つた。水性洗液をジクロロメタンで抽出
し、有機溶液を合わせ、ブラインで洗い、乾燥し（Na2S
O4）、真空濃縮して淡黄色の油を得た。これを真空蒸留
して表題化合物（D14）を無色の油として得た（96g;81
％）。沸点160〜170℃/1mmHg。1 H NMR（CDCl3）δ： 1.77−1.92（1H,m）,2.15−2.40（3H, ｍ）,2.48−2.78（3H,m）,2.85−2.98 （1H,m）,3.55−3.70（2H,m）,4.10 −4.30（2H,m）,7.15−7.35（5H,m） 参考例15 １−ベンジル−１−アゾニアビシクロ〔2.2.1〕ヘプト
−４−イルカルボン酸エチルブロマイド（D15） （±）７−ベンジル−７−アザ−２−オキサスビロ
〔4.4〕ノナン−１−オン（D14）2.5g（0.012モル）を
エタノール150ml中の臭化水素の飽和溶液で処理し、こ
の溶液を室温で3.5日間放置した。得られた溶液を真空
濃縮し、残留物を飽和炭酸カリウム溶液で塩基性とな
し、10分間撹拌し、その後クロロホルム３×50mlで抽出
した。合わせた抽出物を乾燥し（Na2SO4）、真空濃縮し
て表題化合物（D15）をベージユ色の固体として得た
（3.40g;87％）。
参考例16 １−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−４−イルカルボン
酸エチル（D16） エタノール250ml中の１−ベンジル−１−アゾニアビ
シクロ〔2.2.1〕ヘプト−４−イルカルボン酸エチルブ
ロマイド（D15）15g（0.044モル）を10％Pd/C1g上で水
素添加した。その後、この反応混合物をセライトを通し
て過し、液を真空濃縮して結晶質の臭化水素酸塩を
得た。この塩をクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液
とに分配した。有機相を分離し、乾燥し（Na2SO4）、真
空濃縮し、蒸留して表題化合物（D16）を無色の油7.7g
（68％）として得た。沸点203〜205℃/10mmHg。
酸エチル（D16） エタノール250ml中の１−ベンジル−１−アゾニアビ
シクロ〔2.2.1〕ヘプト−４−イルカルボン酸エチルブ
ロマイド（D15）15g（0.044モル）を10％Pd/C1g上で水
素添加した。その後、この反応混合物をセライトを通し
て過し、液を真空濃縮して結晶質の臭化水素酸塩を
得た。この塩をクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液
とに分配した。有機相を分離し、乾燥し（Na2SO4）、真
空濃縮し、蒸留して表題化合物（D16）を無色の油7.7g
（68％）として得た。沸点203〜205℃/10mmHg。
参考例17 １−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−４−イル−Ｎ−メ
トキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド（D17） 濃塩酸50ml中の１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−
４−イルカルボン酸エチル（D16）1.75g（0.01モル）を
還流下で1.5時間加熱した。その後、この溶液を真空濃
縮して固体を得、これを塩化チオニル30ml中に溶解して
1.5時間還流しながら加熱した。この混合物を蒸発乾固
させ、トルエンとの共蒸発によつて残留塩化チオニルを
除いた。次いで、残留物を乾燥アセトニトリル50ml中に
溶解し、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩0.73g
（0.0075モル）およびトリエチルアミン4.5ml（0.032モ
ル）で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌し、その
後過して大部分のトリエチルアミン塩酸塩を除去し
た。液を蒸発乾固させ、飽和炭酸カリウム溶液を加え
た。生成物をクロロホルム３×100mlで抽出し、合わせ
た抽出物を乾燥し（Na2SO4）、過し、蒸発乾固さてて
表題化合物（D17）を白色固体として得た（0.79g;41
％）。1 H Nmr,60MHz（CDCl3）δ： 1.6−2.1（4H,m）,2.4−3.1（6H,m）， 3.15（3H,s,N−Ｍｅ）,3.62（3H,s,N −ＯＭｅ）． 参考例18 ４−アセチル−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ベプタン（D
18） １−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−４−イル−Ｎ−
メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド（D17）0.38g（0.
0021モル）を乾燥テトラヒドロフラン20mlに溶解し、窒
素雰囲気下で０℃に冷却した。メチルリチウム（1.6Mエ
ーテル溶液）1.3ml（0.0021モル）を撹拌しながら滴下
した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。追加量のメ
チルリチウム溶液0.3ml（0.0005モル）を加え、この混
合物をさらに0.5時間撹拌した。氷酢酸0.3ml（0.005モ
ル）を加え、この混合物を蒸発乾固させた。残留物を飽
和炭酸カリウム溶液とクロロホルムとに分配した。有機
相を乾燥し（Na2SO4）、蒸発乾固させて表題化合物（D1
8）0.3g（100％）を得、これは精製せずに次の工程で使
用した。
トキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド（D17） 濃塩酸50ml中の１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−
４−イルカルボン酸エチル（D16）1.75g（0.01モル）を
還流下で1.5時間加熱した。その後、この溶液を真空濃
縮して固体を得、これを塩化チオニル30ml中に溶解して
1.5時間還流しながら加熱した。この混合物を蒸発乾固
させ、トルエンとの共蒸発によつて残留塩化チオニルを
除いた。次いで、残留物を乾燥アセトニトリル50ml中に
溶解し、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩0.73g
（0.0075モル）およびトリエチルアミン4.5ml（0.032モ
ル）で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌し、その
後過して大部分のトリエチルアミン塩酸塩を除去し
た。液を蒸発乾固させ、飽和炭酸カリウム溶液を加え
た。生成物をクロロホルム３×100mlで抽出し、合わせ
た抽出物を乾燥し（Na2SO4）、過し、蒸発乾固さてて
表題化合物（D17）を白色固体として得た（0.79g;41
％）。1 H Nmr,60MHz（CDCl3）δ： 1.6−2.1（4H,m）,2.4−3.1（6H,m）， 3.15（3H,s,N−Ｍｅ）,3.62（3H,s,N −ＯＭｅ）． 参考例18 ４−アセチル−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ベプタン（D
18） １−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−４−イル−Ｎ−
メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド（D17）0.38g（0.
0021モル）を乾燥テトラヒドロフラン20mlに溶解し、窒
素雰囲気下で０℃に冷却した。メチルリチウム（1.6Mエ
ーテル溶液）1.3ml（0.0021モル）を撹拌しながら滴下
した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。追加量のメ
チルリチウム溶液0.3ml（0.0005モル）を加え、この混
合物をさらに0.5時間撹拌した。氷酢酸0.3ml（0.005モ
ル）を加え、この混合物を蒸発乾固させた。残留物を飽
和炭酸カリウム溶液とクロロホルムとに分配した。有機
相を乾燥し（Na2SO4）、蒸発乾固させて表題化合物（D1
8）0.3g（100％）を得、これは精製せずに次の工程で使
用した。
参考例19 ４−（α−ブロモアセチル）−１−アザビシクロ〔2.2.
1〕ヘプタン臭化水素酸塩（D19） 参考例７に記載の方法を用いて化合物D18から表題化
合物（D19）を製造した（メタノール／エーテルから再
結晶後の収率＝79％）。
1〕ヘプタン臭化水素酸塩（D19） 参考例７に記載の方法を用いて化合物D18から表題化
合物（D19）を製造した（メタノール／エーテルから再
結晶後の収率＝79％）。
参考例20 （±）エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−３
−イルカルボン酸エチル（D20） （±）エキソ−１−ベンジル−１−アゾニアビシクロ
〔2.2.1〕ヘプト−３−イルカルボン酸エチル臭化水素
酸塩（欧州特許公開第0257741号、参考例９）54g（0.16
モル）をエタノール400ml中に溶解し、大気圧下に25℃
で10％Pd/C8.5gを用いて水素添加した。２時間後この溶
液を過し、真空濃縮してガム状物質を得た。これをク
ロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液とに分配し、有機
相を分離し、乾燥し（Na2SO4）、真空濃縮後にガム状物
質を得た。これを残留して表題化合物（D20）を無色の
油として得た（23g;85％）。沸点150℃/0.5mmHg。1 H Nmr （CDCl3）δ 1.10−1.20（1H,m）,1.25（3H,t,J＝ 7Hz）,1.54−1.67（1H,m）,2.15−2.25 （1H,m）,2.28−2.35（1H,m）,2.38− 2.50（1H,m）,2.60−2.67（1H,m）， 2.70−2.90（3H,m）,2.93−3.03（1H, ｍ）,4.13（2H,q,J＝7Hz）． 参考例21 （±）エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−３
−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボキサミド（D2
1） 塩酸（5N）250ml中の（±）エキソ−１−アザビシク
ロ〔2.2.1〕ヘプト−３−イルカルボン酸エチル（D20）
8.0g（0.047モル）を還流下で1.5時間加熱した。その
後、この反応混合物を真空濃縮し、得られた固体を塩化
チオニル200mlに溶解し、還流下で0.5時間加熱した。こ
の時点で多量の二酸化イオウと塩化水素の発生がやん
だ。この反応混合物を真空濃縮してガム状物質を得、こ
の物質からトルエンとの共蒸発により過剰の塩化チオニ
ルを除いた。残留物は乾燥アセトニトリル200mlに窒素
雰囲気下で溶解し、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン
塩酸塩5g（0.05モル）で処理した。０℃に冷却後ピリジ
ン18g（0.230モル）を滴下した。16時間にわたつて反応
温度を室温へ温めた。その後溶媒を真空除去し、残留物
を飽和炭酸カリウム水溶液とクロロホルムとに分配し
た。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空
濃縮してガム状物質を得、これを真空蒸留して表題化合
物（D21）3.1g（36％）を得た。沸点150℃/0.1mmHg。1 H Nmr（CDCl3）δ： 1.2および1.6（各々1H,m,5−ＣＨ ２）； 2.33（1H,m,4−Ｈ）;2.5（2H,m）； 2.7−3.0（5H,m）;3.18（3H,s,N− ＣＨ ３）;3.70（3H,s,O−ＣＨ ３） 参考例22 （±）エキソ−およびエンド−３−アセチル−１−アザ
ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン（D22） 乾燥テトラヒドロフラン65ml中の（±）エキソ−１−
アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−３−イル−Ｎ−メチル
−Ｎ−メトキシカルボキサミド（D21）3.10g（0.168モ
ル）の溶液を０℃に冷却し、ヘキサン中のメチルリチウ
ム11.1ml（1.6M,0.017モル）で窒素雰囲気下に1.5時間
処理した。この反応をその後酢酸3mlの添加により停止
させ、真空濃縮した。得られたガム状物質は飽和炭酸カ
リウム水溶液とクロロホルムとに分配した。有機相を分
離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮してガム状
物質を得、これを150℃/0.2mmHgで蒸留して表題化合物
（D22）1.5g（65％）をエキソとエンド異性体の9:1混合
物として得た。1 H Nmr（CDCl3）（主要量のエキソ異性体に対応するシ
グナル）δ： 1.2および1.6（各々1H,m,5−ＣＨ 2; 2.1（1H,m,4−ＣＨ）,2.18（3H,s,CＨ ３）； 2.2−2.9（6H,m,3−ＣＨ,2−ＣＨ,6−ＣＨ 2, ７−ＣＨ ２）;3.0（1H,d,d,d,J＝12Hz, 6Hz,3Hz,2−ＣＨ） 参考例23 ±エキソおよびエンド−３−（α−ブロモアセチル）−
１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン臭化水素酸塩（D2
3） 乾燥ジエチルエーテル75ml中の（±）エキソおよびエ
ンド３−アセチル−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ン（D22）1.07g（7.7ミリモル）の溶液を氷で冷やしな
がら過剰の臭化水素ガスで処理した。エーテルを白色固
体からデカントし、この固体を乾燥メタノール35ml中に
溶解した。この溶液を−20℃に冷却し、臭素1.23g（乾
燥メタノール10ml中7.7ミリモル）で処理し、その後窒
素下で撹拌した。24時間後と48時間後に臭素0.3g（1.9
ミリモル）ずつをさらに加えた。72時間後に蒸留水30ml
を０℃で加え、その後40℃以下に保ちながら濃縮してガ
ム状物質を得た。エタノール／エーテルでこすつて表題
化合物（D23）を白色固体として得た（0.7g;30％）。
−イルカルボン酸エチル（D20） （±）エキソ−１−ベンジル−１−アゾニアビシクロ
〔2.2.1〕ヘプト−３−イルカルボン酸エチル臭化水素
酸塩（欧州特許公開第0257741号、参考例９）54g（0.16
モル）をエタノール400ml中に溶解し、大気圧下に25℃
で10％Pd/C8.5gを用いて水素添加した。２時間後この溶
液を過し、真空濃縮してガム状物質を得た。これをク
ロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液とに分配し、有機
相を分離し、乾燥し（Na2SO4）、真空濃縮後にガム状物
質を得た。これを残留して表題化合物（D20）を無色の
油として得た（23g;85％）。沸点150℃/0.5mmHg。1 H Nmr （CDCl3）δ 1.10−1.20（1H,m）,1.25（3H,t,J＝ 7Hz）,1.54−1.67（1H,m）,2.15−2.25 （1H,m）,2.28−2.35（1H,m）,2.38− 2.50（1H,m）,2.60−2.67（1H,m）， 2.70−2.90（3H,m）,2.93−3.03（1H, ｍ）,4.13（2H,q,J＝7Hz）． 参考例21 （±）エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−３
−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボキサミド（D2
1） 塩酸（5N）250ml中の（±）エキソ−１−アザビシク
ロ〔2.2.1〕ヘプト−３−イルカルボン酸エチル（D20）
8.0g（0.047モル）を還流下で1.5時間加熱した。その
後、この反応混合物を真空濃縮し、得られた固体を塩化
チオニル200mlに溶解し、還流下で0.5時間加熱した。こ
の時点で多量の二酸化イオウと塩化水素の発生がやん
だ。この反応混合物を真空濃縮してガム状物質を得、こ
の物質からトルエンとの共蒸発により過剰の塩化チオニ
ルを除いた。残留物は乾燥アセトニトリル200mlに窒素
雰囲気下で溶解し、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン
塩酸塩5g（0.05モル）で処理した。０℃に冷却後ピリジ
ン18g（0.230モル）を滴下した。16時間にわたつて反応
温度を室温へ温めた。その後溶媒を真空除去し、残留物
を飽和炭酸カリウム水溶液とクロロホルムとに分配し
た。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空
濃縮してガム状物質を得、これを真空蒸留して表題化合
物（D21）3.1g（36％）を得た。沸点150℃/0.1mmHg。1 H Nmr（CDCl3）δ： 1.2および1.6（各々1H,m,5−ＣＨ ２）； 2.33（1H,m,4−Ｈ）;2.5（2H,m）； 2.7−3.0（5H,m）;3.18（3H,s,N− ＣＨ ３）;3.70（3H,s,O−ＣＨ ３） 参考例22 （±）エキソ−およびエンド−３−アセチル−１−アザ
ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン（D22） 乾燥テトラヒドロフラン65ml中の（±）エキソ−１−
アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−３−イル−Ｎ−メチル
−Ｎ−メトキシカルボキサミド（D21）3.10g（0.168モ
ル）の溶液を０℃に冷却し、ヘキサン中のメチルリチウ
ム11.1ml（1.6M,0.017モル）で窒素雰囲気下に1.5時間
処理した。この反応をその後酢酸3mlの添加により停止
させ、真空濃縮した。得られたガム状物質は飽和炭酸カ
リウム水溶液とクロロホルムとに分配した。有機相を分
離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮してガム状
物質を得、これを150℃/0.2mmHgで蒸留して表題化合物
（D22）1.5g（65％）をエキソとエンド異性体の9:1混合
物として得た。1 H Nmr（CDCl3）（主要量のエキソ異性体に対応するシ
グナル）δ： 1.2および1.6（各々1H,m,5−ＣＨ 2; 2.1（1H,m,4−ＣＨ）,2.18（3H,s,CＨ ３）； 2.2−2.9（6H,m,3−ＣＨ,2−ＣＨ,6−ＣＨ 2, ７−ＣＨ ２）;3.0（1H,d,d,d,J＝12Hz, 6Hz,3Hz,2−ＣＨ） 参考例23 ±エキソおよびエンド−３−（α−ブロモアセチル）−
１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン臭化水素酸塩（D2
3） 乾燥ジエチルエーテル75ml中の（±）エキソおよびエ
ンド３−アセチル−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ン（D22）1.07g（7.7ミリモル）の溶液を氷で冷やしな
がら過剰の臭化水素ガスで処理した。エーテルを白色固
体からデカントし、この固体を乾燥メタノール35ml中に
溶解した。この溶液を−20℃に冷却し、臭素1.23g（乾
燥メタノール10ml中7.7ミリモル）で処理し、その後窒
素下で撹拌した。24時間後と48時間後に臭素0.3g（1.9
ミリモル）ずつをさらに加えた。72時間後に蒸留水30ml
を０℃で加え、その後40℃以下に保ちながら濃縮してガ
ム状物質を得た。エタノール／エーテルでこすつて表題
化合物（D23）を白色固体として得た（0.7g;30％）。
参考例24Aおよび24B （±）５−（α−アセノアセチル）−１−アザビシクロ
〔3.2.1〕オクタン二塩酸塩（D24A）および二臭化水素
酸塩（D24B） 乾燥N,N−ジメチルホルムアミド100ml中の（±）５−
（α−ブロモアセチル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕
オクタン臭化水素塩20.5g（65.4ミリモル）の溶液を０
℃に冷却し、連続撹拌下にアジ化ナトリウム10g（0.15
モル）を加えた。この反応混合物を６時間にわたつて室
温へ温め、その後真空濃縮した。ガス状残留物はクロロ
ホルムと飽和炭酸カリウム水溶液とに分配し、水相をク
ロロホルムでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を減
圧下で蒸発させて粗製アジ化物を得、これを直ちに水素
化した。メタノール200ml中のアジ物の溶液を濃塩酸30m
lで処理し、水素雰囲気下に10％Pd−C3gと共に一晩撹拌
した。この反応混合物はセライトを通して過し、減圧
下で濃縮してガム状物質を得、これをメタノール／エー
テルから結晶化させて針状晶の表題アミン二塩酸塩（D2
4A）を得た（11.31g;72％）。1 H NMR（270 MHz,d6−DMSO）δ： 1.73−2.35（6H,m）,3.06−3.57（6H, ｍ）,4.13（2H,q,CH 2NH2）．13 C NMR（67MHz,d6−DMSO）δ： 16.3（CH2）,28.8（CH2）,29.6（CH2）， 44.4,49.5,51.2（全てCH2N）,53,2 （Ｃ橋頭）,57.10（CH 2NH2）および203.2 （Ｃ＝Ｏ）． 元素分析:C9H16N2O.2HCl.1/4H2O 理論値 C:43.99;H:7.53;N:11.41 実測値 C:44.22;H:7.55;N:11.30 水20mlとメタノール40mlの混合溶媒中の（±）５−
（α−アミノアセチル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕
オクタン二塩酸塩（D24A）4.7g（0.02モル）の溶液は臭
化水素酸（48％溶液）20mlで処理した。この混合物を高
真空下で蒸発乾固させて表題二臭化水素酸塩（D24B）6.
3gを得た。
〔3.2.1〕オクタン二塩酸塩（D24A）および二臭化水素
酸塩（D24B） 乾燥N,N−ジメチルホルムアミド100ml中の（±）５−
（α−ブロモアセチル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕
オクタン臭化水素塩20.5g（65.4ミリモル）の溶液を０
℃に冷却し、連続撹拌下にアジ化ナトリウム10g（0.15
モル）を加えた。この反応混合物を６時間にわたつて室
温へ温め、その後真空濃縮した。ガス状残留物はクロロ
ホルムと飽和炭酸カリウム水溶液とに分配し、水相をク
ロロホルムでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を減
圧下で蒸発させて粗製アジ化物を得、これを直ちに水素
化した。メタノール200ml中のアジ物の溶液を濃塩酸30m
lで処理し、水素雰囲気下に10％Pd−C3gと共に一晩撹拌
した。この反応混合物はセライトを通して過し、減圧
下で濃縮してガム状物質を得、これをメタノール／エー
テルから結晶化させて針状晶の表題アミン二塩酸塩（D2
4A）を得た（11.31g;72％）。1 H NMR（270 MHz,d6−DMSO）δ： 1.73−2.35（6H,m）,3.06−3.57（6H, ｍ）,4.13（2H,q,CH 2NH2）．13 C NMR（67MHz,d6−DMSO）δ： 16.3（CH2）,28.8（CH2）,29.6（CH2）， 44.4,49.5,51.2（全てCH2N）,53,2 （Ｃ橋頭）,57.10（CH 2NH2）および203.2 （Ｃ＝Ｏ）． 元素分析:C9H16N2O.2HCl.1/4H2O 理論値 C:43.99;H:7.53;N:11.41 実測値 C:44.22;H:7.55;N:11.30 水20mlとメタノール40mlの混合溶媒中の（±）５−
（α−アミノアセチル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕
オクタン二塩酸塩（D24A）4.7g（0.02モル）の溶液は臭
化水素酸（48％溶液）20mlで処理した。この混合物を高
真空下で蒸発乾固させて表題二臭化水素酸塩（D24B）6.
3gを得た。
参考例25 （±）５−（２−クロロメチル−1,3−オキサゾール−
５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン塩酸
塩（D25） 氷冷した無水クロロホルム10ml中の（±）５−（２−
ヒドロキシメチル−1,3−オキサゾール−５−イル）−
１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（E10）0.3g（1.4
ミリモル）の溶液を窒素下に塩化チオニル0.31ml（4.3
ミリモル）で５分間処理した。この反応混合物を45分に
わたつて室温へ温めた。溶媒を減圧下で蒸発させて表題
化合物（D25）を褐色の固体として得（380mg;100％）、
これは精製せずに次の工程で使用した。1 H NMR（CD3OD）δ： 2.02−2.6（6H,m）,3.3−3.8（6H,m）， 4.70（2H,s）,7.08（1H,s）． 参考例26 （±）５−（２−カルボキサミド−1,3−オキサゾール
−５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（D
26） メタノール20ml中の（±）５−（２−メトキシカルボ
ニル−1,3−オキサゾール−５−イル）−１−アザビシ
クロ〔3.2.1〕オクタン（E9）0.4g（1.69ミリモル）の
溶液をアンモニア（35％水溶液）5mlで処理し、この混
合物を一晩放置した。溶媒を減圧下で蒸発させて表題化
合物（D26）を発泡体として得（0.37g;10％）、これは
精製せずに次の工程で使用した。
５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン塩酸
塩（D25） 氷冷した無水クロロホルム10ml中の（±）５−（２−
ヒドロキシメチル−1,3−オキサゾール−５−イル）−
１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（E10）0.3g（1.4
ミリモル）の溶液を窒素下に塩化チオニル0.31ml（4.3
ミリモル）で５分間処理した。この反応混合物を45分に
わたつて室温へ温めた。溶媒を減圧下で蒸発させて表題
化合物（D25）を褐色の固体として得（380mg;100％）、
これは精製せずに次の工程で使用した。1 H NMR（CD3OD）δ： 2.02−2.6（6H,m）,3.3−3.8（6H,m）， 4.70（2H,s）,7.08（1H,s）． 参考例26 （±）５−（２−カルボキサミド−1,3−オキサゾール
−５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（D
26） メタノール20ml中の（±）５−（２−メトキシカルボ
ニル−1,3−オキサゾール−５−イル）−１−アザビシ
クロ〔3.2.1〕オクタン（E9）0.4g（1.69ミリモル）の
溶液をアンモニア（35％水溶液）5mlで処理し、この混
合物を一晩放置した。溶媒を減圧下で蒸発させて表題化
合物（D26）を発泡体として得（0.37g;10％）、これは
精製せずに次の工程で使用した。
参考例27 （±）エキソ−３−シアノ−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン（D27） 乾燥1,2−ジメトキシエタン300ml中の１−アザビシク
ロ〔3.2.1〕オクタン−３−オン＊2.7g（0.022モル）を
窒素下に０℃においてイソシアン化トシルメチル3.5g
（0.029モル）およびエタノール4.6mlで処理した。その
後反応温度を５〜10℃保つような速度でカリウムｔ−ブ
トキシド6.8g（0.06モル）を滴下した。この反応混合物
を30分にわたつて室温へ温め、その後40℃で2.5時間加
熱した。この混合物を冷却し、過し、残渣を1,2−ジ
メトキシエタンで洗つた。合わせた液を減圧濃縮し、
ガム状残留物をアルミナでのカラムクロマトグラフイー
にかけ、20％メタノール／酢酸エチルで溶出することに
より精製した。表題化合物（D27）は油として得られた
（2.0g;66％）。
1〕オクタン（D27） 乾燥1,2−ジメトキシエタン300ml中の１−アザビシク
ロ〔3.2.1〕オクタン−３−オン＊2.7g（0.022モル）を
窒素下に０℃においてイソシアン化トシルメチル3.5g
（0.029モル）およびエタノール4.6mlで処理した。その
後反応温度を５〜10℃保つような速度でカリウムｔ−ブ
トキシド6.8g（0.06モル）を滴下した。この反応混合物
を30分にわたつて室温へ温め、その後40℃で2.5時間加
熱した。この混合物を冷却し、過し、残渣を1,2−ジ
メトキシエタンで洗つた。合わせた液を減圧濃縮し、
ガム状残留物をアルミナでのカラムクロマトグラフイー
にかけ、20％メタノール／酢酸エチルで溶出することに
より精製した。表題化合物（D27）は油として得られた
（2.0g;66％）。
Ir（CN） 2225cm-1. ＊D.P.Thill and H.S.Asron,J.org.Chem.,1968,33,437
6. 参考例28 （±）エキソ−３−アセチル−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン（D28） −10℃に冷却した乾燥エーテル25ml中の（±）エキソ
−３−シアノ−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（D
27）1.10g（0.0081モル）の溶液に、窒素下でメチルリ
チウム（1.6Mエーテル溶液）7.1ml（0.011モル）を滴下
した。この混合物を０℃で２時間撹拌し、次に−78℃に
冷却して5N硫酸20mlで速やかに反応を停止させた。炭酸
カリウムでpH7〜８に調節した後、水相をエーテル２×1
00mlで洗った。水相はその後炭酸カリウムを飽和させ、
クロロホルムで十分に抽出した。抽出物を乾燥し（Na2S
O4）、濃縮して黄色の油1.1gを得、これは溶離剤として
クロロホルムを用いて中性アルミナにより精製した。純
粋な画分をプールして表題化合物（D28）を無色の油と
して得た（0.31g;23％）。初期画分からはわずかに純度
の低いケトンを得た（0.91g;68％）。
6. 参考例28 （±）エキソ−３−アセチル−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン（D28） −10℃に冷却した乾燥エーテル25ml中の（±）エキソ
−３−シアノ−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（D
27）1.10g（0.0081モル）の溶液に、窒素下でメチルリ
チウム（1.6Mエーテル溶液）7.1ml（0.011モル）を滴下
した。この混合物を０℃で２時間撹拌し、次に−78℃に
冷却して5N硫酸20mlで速やかに反応を停止させた。炭酸
カリウムでpH7〜８に調節した後、水相をエーテル２×1
00mlで洗った。水相はその後炭酸カリウムを飽和させ、
クロロホルムで十分に抽出した。抽出物を乾燥し（Na2S
O4）、濃縮して黄色の油1.1gを得、これは溶離剤として
クロロホルムを用いて中性アルミナにより精製した。純
粋な画分をプールして表題化合物（D28）を無色の油と
して得た（0.31g;23％）。初期画分からはわずかに純度
の低いケトンを得た（0.91g;68％）。
Ir（薄膜）1700cm-1（υＣ＝Ｏ）。1 H NMR （CDCl3）σ:1.60−1.80（4H,m）,2.10 （3H,s,CH3）,2.32（1H,m）,2.58 （1H,m）,2.70−3.10（6H,m） 参考例29 （±）エキソ−３−（α−ブロモアセチル）−１−アザ
ビシクロ〔3.2.1〕オクタン臭化水素酸塩（D29） 乾燥ジエチルエーテル40ml中の（±）３−アセチル−
１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（D28）0.29g（1.9
ミリモル）の溶液を氷中で冷やし、過剰の臭化水素ガス
で処理した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物を乾
燥メタノール40mlに溶かし、−20℃において臭素0.3g
（1.9ミリモル）で処理した。この混合物を室温へ温め
た。20時間後、追加の臭素0.15g（１ミリモル）を加え
てさらに72時間放置した。この反応混合物に０℃で蒸留
水40mlを加え、１時間撹拌後に減圧濃縮した。得られた
ガム状物質をジエチルエーテル／メタノールでこすつて
表題化合物（D29）をクリーム色の固体として得た（0.4
8g;80％）。1 H NMR（CD3OD）δ:1.6−1.9（2H,m）,2.0−2.4（4H,
m）,3.3−3.7（6H,m）,4.35−4.45（2H,m）． 参考例30Aおよび30B ４−（α−アミノアセチル）−１−アザビシクロ〔2.2.
1〕ヘプタン二塩酸塩（D30A）および二臭化水素酸塩（D
30B） 乾燥N,N−ジメチルホルムアミド25ml中の４−（α−
ブロモアセチル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ン臭化水素酸塩（D19）5.2g（16.5ミリモル）の溶液を
窒素下で０℃に冷やし、連続撹拌下にアジ化ナトリウム
1.61g（25ミリモル）を加えた。この反応混合物を17時
間にわたつて室温へ温め、その後減圧下で濃縮した。ガ
ム状残留物をクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液と
に分配し、水相はクロロホルムでさらに抽出した。合わ
せた有機抽出物を減圧下で蒸発させて粗製アジ化物を
得、これは直ちに水素化した。エタノール30ml中のアジ
化物の溶液を濃塩酸10.5mlで処理し、水素雰囲気下で10
％Pd−C 1gと共に３時間撹拌した。この反応混合物はセ
ライトを通して過し、減圧濃縮してガム状物質を得、
メタノール／エーテルでこすつて表題アミン二塩酸塩
（D30A）を橙色の固体として得た（3.4g;90％）。1 H NMR（CD3OD/D2O）δ:2.23−2.38（2H,m）,2.37−2.5
4（2H,m）,3.38−3.72（4H,m）,3.56（2H,s）,4.24（2
H,s）， 水25mlとエタノール50mlの混合溶媒中の４−（α−ア
ミノアセチル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン
二塩酸塩（D30A）3.43g（15ミリモル）の溶液は臭化水
素酸（48％溶液）13.7mlで処理した。この混合物を高真
空下で蒸発乾固させて表題二臭化水素酸塩（D30B）5.79
gを得た。
ビシクロ〔3.2.1〕オクタン臭化水素酸塩（D29） 乾燥ジエチルエーテル40ml中の（±）３−アセチル−
１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（D28）0.29g（1.9
ミリモル）の溶液を氷中で冷やし、過剰の臭化水素ガス
で処理した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物を乾
燥メタノール40mlに溶かし、−20℃において臭素0.3g
（1.9ミリモル）で処理した。この混合物を室温へ温め
た。20時間後、追加の臭素0.15g（１ミリモル）を加え
てさらに72時間放置した。この反応混合物に０℃で蒸留
水40mlを加え、１時間撹拌後に減圧濃縮した。得られた
ガム状物質をジエチルエーテル／メタノールでこすつて
表題化合物（D29）をクリーム色の固体として得た（0.4
8g;80％）。1 H NMR（CD3OD）δ:1.6−1.9（2H,m）,2.0−2.4（4H,
m）,3.3−3.7（6H,m）,4.35−4.45（2H,m）． 参考例30Aおよび30B ４−（α−アミノアセチル）−１−アザビシクロ〔2.2.
1〕ヘプタン二塩酸塩（D30A）および二臭化水素酸塩（D
30B） 乾燥N,N−ジメチルホルムアミド25ml中の４−（α−
ブロモアセチル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ン臭化水素酸塩（D19）5.2g（16.5ミリモル）の溶液を
窒素下で０℃に冷やし、連続撹拌下にアジ化ナトリウム
1.61g（25ミリモル）を加えた。この反応混合物を17時
間にわたつて室温へ温め、その後減圧下で濃縮した。ガ
ム状残留物をクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液と
に分配し、水相はクロロホルムでさらに抽出した。合わ
せた有機抽出物を減圧下で蒸発させて粗製アジ化物を
得、これは直ちに水素化した。エタノール30ml中のアジ
化物の溶液を濃塩酸10.5mlで処理し、水素雰囲気下で10
％Pd−C 1gと共に３時間撹拌した。この反応混合物はセ
ライトを通して過し、減圧濃縮してガム状物質を得、
メタノール／エーテルでこすつて表題アミン二塩酸塩
（D30A）を橙色の固体として得た（3.4g;90％）。1 H NMR（CD3OD/D2O）δ:2.23−2.38（2H,m）,2.37−2.5
4（2H,m）,3.38−3.72（4H,m）,3.56（2H,s）,4.24（2
H,s）， 水25mlとエタノール50mlの混合溶媒中の４−（α−ア
ミノアセチル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン
二塩酸塩（D30A）3.43g（15ミリモル）の溶液は臭化水
素酸（48％溶液）13.7mlで処理した。この混合物を高真
空下で蒸発乾固させて表題二臭化水素酸塩（D30B）5.79
gを得た。
実施例１ （±）５−（２−アミノ−1,3−オキサゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（E1） 尿素0.14g（2.3ミリモル）を含有する乾燥N,N−ジメ
チルホルムアミド5ml中の５−（α−ブロモアセチル）
−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン臭化水素酸塩（D
5）0.48g（1.5ミリモル）の溶液を窒素下で160℃（油浴
温度）へ加熱した。この温度に15分間維持した後、溶媒
を減圧下で蒸発させ、残留物を飽和炭酸カリウム溶液15
mlで処理し、クロロホルム４×20mlで抽出した。合わせ
た抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して褐色の
ガム状物質を得た。これを塩基性アルミナの短いカラム
に通し、クロロホルムで溶出し、エーテル／ペンタンで
こすつて表題化合物（E1）を結晶質固体として得た（0.
12;41％）。1 H Nmr（CDCl3）δ： 1.50（1H,m）,1.74−1.94（4H,m）， 2.01（1H,m）,2.74−3.00（6H,m）， 3.15（1H,m）,4.96（2H,巾広ｓ）， 6.85（1H,s）， 実測質量:193.1214 理論質量：（C10H15N3Oとして）:193.1219 実施例２ （±）５−（２−アミノ−1,3−オキサゾール−５−イ
ル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（E3） 窒素下で撹拌した、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド1
00ml中のモノ−ナトリウムシアナミド1.3g（0.02モル）
の懸濁液に、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド40ml中の
５−（α−ブロモアセチル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン臭化水素酸塩（D5）3.25g（0.01モル）の溶
液を４時間にわたつて滴下した。この反応混合物をさら
に15時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。最後の微量
の溶媒はトルエン３×30mlとの共蒸留により除去した。
油状残留物を飽和炭酸カリウム水溶液60mlで処理し、ク
ロロホルム４×60mlで抽出した。合わせた抽出物は硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を塩
基性アルミナのカラムに通し、０−２％メタノール／ク
ロロホルムの勾配で溶出して表題化合物（E3）を白色固
体として得（0.4g;20％）、これを蓚酸塩に転化した。
融点191℃（分解）（メタノール／エーテルから）。
ル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（E1） 尿素0.14g（2.3ミリモル）を含有する乾燥N,N−ジメ
チルホルムアミド5ml中の５−（α−ブロモアセチル）
−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン臭化水素酸塩（D
5）0.48g（1.5ミリモル）の溶液を窒素下で160℃（油浴
温度）へ加熱した。この温度に15分間維持した後、溶媒
を減圧下で蒸発させ、残留物を飽和炭酸カリウム溶液15
mlで処理し、クロロホルム４×20mlで抽出した。合わせ
た抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して褐色の
ガム状物質を得た。これを塩基性アルミナの短いカラム
に通し、クロロホルムで溶出し、エーテル／ペンタンで
こすつて表題化合物（E1）を結晶質固体として得た（0.
12;41％）。1 H Nmr（CDCl3）δ： 1.50（1H,m）,1.74−1.94（4H,m）， 2.01（1H,m）,2.74−3.00（6H,m）， 3.15（1H,m）,4.96（2H,巾広ｓ）， 6.85（1H,s）， 実測質量:193.1214 理論質量：（C10H15N3Oとして）:193.1219 実施例２ （±）５−（２−アミノ−1,3−オキサゾール−５−イ
ル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（E3） 窒素下で撹拌した、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド1
00ml中のモノ−ナトリウムシアナミド1.3g（0.02モル）
の懸濁液に、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド40ml中の
５−（α−ブロモアセチル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン臭化水素酸塩（D5）3.25g（0.01モル）の溶
液を４時間にわたつて滴下した。この反応混合物をさら
に15時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。最後の微量
の溶媒はトルエン３×30mlとの共蒸留により除去した。
油状残留物を飽和炭酸カリウム水溶液60mlで処理し、ク
ロロホルム４×60mlで抽出した。合わせた抽出物は硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を塩
基性アルミナのカラムに通し、０−２％メタノール／ク
ロロホルムの勾配で溶出して表題化合物（E3）を白色固
体として得（0.4g;20％）、これを蓚酸塩に転化した。
融点191℃（分解）（メタノール／エーテルから）。
蓚酸塩：1 H Nmr（d6−DMSO）δ： 1.75−2.25（6H,m）,3.07−3.54（6H, ｍ）,5.67（2H,s）,6.53（1H,s）， 6.62（2H,巾広ｓ）13 C NMR（d6−DMSO）δ： 17.47,32.60,32.83,41.13,50.21, 52.19,60.91,120.93,145.47, 160.75,165.54. 実施例３ （±）５−（２−アミノ−1,3−チアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（E4） チオ尿素0.76g（0.01モル）を含有する乾燥N,N−ジメ
チルホルムアミド10ml中の（±）５−（α−ブロモアセ
チル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン臭化水素
酸塩（D5）3.2g（0.01モル）の溶液を窒素下で160℃
（油浴温度）へ２時間にわたつて加熱した。この温度に
15分間保つた後、混合物を減圧下で濃縮し、最後の微量
の溶媒をキシレンとの共蒸留により除去した。残留物を
水30mlで希釈し、クロロホルム１×30mlで洗つた。水相
は固体の炭酸カリウムを飽和させクロロホルム４×30ml
で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧濃縮して褐色の固体1.5gを得た。これを塩基性
アルミナに通し、０→５％メタノール／クロロホルムの
勾配で溶出し、続いてメタノール／エーテルから結晶化
させて固体0.38gを得た。融点213.5〜214℃（分解）。
これは（±）５−（２−ホルムアミド−1,3−チアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン
と同定された。この物質をエタノールに溶かし、水酸化
ナトリウム溶液（2.5M NaOH）5mlで処理した。この混合
物を還流下で３時間加熱した。減圧下で濃縮後、残留物
を飽和炭酸カリウム溶液10mlで処理し、クロロホルム３
×10mlで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、減圧濃縮して表題化合物（E4）を結晶質固体
として得（0.28g;13％）、これを蓚酸塩に転化した。
ル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（E4） チオ尿素0.76g（0.01モル）を含有する乾燥N,N−ジメ
チルホルムアミド10ml中の（±）５−（α−ブロモアセ
チル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン臭化水素
酸塩（D5）3.2g（0.01モル）の溶液を窒素下で160℃
（油浴温度）へ２時間にわたつて加熱した。この温度に
15分間保つた後、混合物を減圧下で濃縮し、最後の微量
の溶媒をキシレンとの共蒸留により除去した。残留物を
水30mlで希釈し、クロロホルム１×30mlで洗つた。水相
は固体の炭酸カリウムを飽和させクロロホルム４×30ml
で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧濃縮して褐色の固体1.5gを得た。これを塩基性
アルミナに通し、０→５％メタノール／クロロホルムの
勾配で溶出し、続いてメタノール／エーテルから結晶化
させて固体0.38gを得た。融点213.5〜214℃（分解）。
これは（±）５−（２−ホルムアミド−1,3−チアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン
と同定された。この物質をエタノールに溶かし、水酸化
ナトリウム溶液（2.5M NaOH）5mlで処理した。この混合
物を還流下で３時間加熱した。減圧下で濃縮後、残留物
を飽和炭酸カリウム溶液10mlで処理し、クロロホルム３
×10mlで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、減圧濃縮して表題化合物（E4）を結晶質固体
として得（0.28g;13％）、これを蓚酸塩に転化した。
蓚酸塩：1 H Nmr（d6−DMSO）δ： 1.7−2.3（6H,m）,3.0−3.45（6H,m）， 6.33（1H,s）,7.06（2H,s）13 C Nmr（d6−DMSO）δ： 18.12,33,98,34.13,48.60,50.63, 52.50,62.13,99.74,154.80,165.5, 168.25 実施例４ ４−（２−アミノ−1,3−オキサゾール−５−イル）−
１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン（E5） 実施例２に記載した方法によつて、４−（α−ブロモ
アセチル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン臭化
水素酸塩（D19）を表題化合物（E5）に転化した。蓚酸
塩は淡黄色の結晶質固体として得られた（0.14g;13
％）。融点191〜195℃。
１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン（E5） 実施例２に記載した方法によつて、４−（α−ブロモ
アセチル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン臭化
水素酸塩（D19）を表題化合物（E5）に転化した。蓚酸
塩は淡黄色の結晶質固体として得られた（0.14g;13
％）。融点191〜195℃。
蓚酸塩：1 H Nmr（d6−DMSO）δ： 1.93−2.08（2H,m）,2.20−2.34（2H, ｍ）,3.30（2H,s）,3.35−3.47（2H,m）， 3.52−3.65（2H,m）,5.30−6.30（2H, 巾広ｓ）,6.71（1H,s）,6.73（2H,s）13 C Nmr（d6−DMSO）δ： 31.39,44,26,52.08,60.53,123.10, 140.33,161.20,164.54 実施例５ （±）５−（２−メトキシカルボニル−1,3−オキサゾ
ール−５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタ
ン（E9） 無水クロロホルム100mlと乾燥アセトニトリル50ml中
の（±）５−（α−アミノアセチル）−１−アザビシク
ロ〔3.2.1〕オクタン二臭化水素酸塩（D24B）2.74g（8.
3ミリモル）の撹拌懸濁液に、窒素下で塩化メチルオキ
サリル2.3ml（25ミリモル）を滴下した。乾燥ピリジン1
3.5ml（170ミリモル）を２時間にわたつて滴下した。追
加の塩化オキサリル0.75ml（8.3ミリモル）を加え、こ
の反応混合物をさらに17時間撹拌した。この反応混合物
を氷で冷やし、飽和炭酸カリウム溶液25mlで処理した。
有機相を分離し、水相をクロロホルム２×25mlで抽出し
た。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、その
後減圧下で濃縮した。残留物を中性アルミナの短いカラ
ムに通し、０−0.5％メタノール／クロロホルムの勾配
で溶出して表題化合物（E9）をガム状物質として得た
（0.93g;47％）。1 H nmr（CDCl3）δ： 1.4−2.1（6H,m）,2.7−3.0（6H,m）， 3.92（3H,s）,6.91（1H,s）． 塩酸塩：融点168〜170℃（メタノール／エーテルから） 元素分析:C12H17N2O3 理論値 C:52.85;H:6.28;N:10.27 実測値 C:52.63;H:6.23;N:9.82 実施例６ （±）５−（２−ヒドロキシメチル−1,3−オキサゾー
ル−５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン
（E10） 窒素下に氷で冷却した、乾燥トルエン12ml中の（±）
５−（２−メトキシカルボニル−1,3−オキサゾール−
５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（E
9）0.2g（0.8ミリモル）の溶液を水素化ジイソブチルア
ルミニウム（1.5Mトルエン溶液）1.04ml（1.6ミリモ
ル）で15分間にわたつて処理した。この反応混合物を１
時間かけて室温へ温め、その後追加の水素化ジイソブチ
ルアルミニウム（1.6ミリモル）を加え、１時間放置し
た。メタノール8mlおよび10％水酸化ナトリウム溶液10m
lで反応を停止させた後、水相が飽和するまで炭酸カリ
ウムを加えた。有機相を分離し、水相をクロロホルムで
抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下で濃縮した。残留物を中性アルミナのカラム
に通し、０−５％メタノール／クロロホルムの勾配で溶
出して表題化合物（E10）をガム状物質として得（0.1g;
55％）、これを塩酸塩に転化した。
ール−５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタ
ン（E9） 無水クロロホルム100mlと乾燥アセトニトリル50ml中
の（±）５−（α−アミノアセチル）−１−アザビシク
ロ〔3.2.1〕オクタン二臭化水素酸塩（D24B）2.74g（8.
3ミリモル）の撹拌懸濁液に、窒素下で塩化メチルオキ
サリル2.3ml（25ミリモル）を滴下した。乾燥ピリジン1
3.5ml（170ミリモル）を２時間にわたつて滴下した。追
加の塩化オキサリル0.75ml（8.3ミリモル）を加え、こ
の反応混合物をさらに17時間撹拌した。この反応混合物
を氷で冷やし、飽和炭酸カリウム溶液25mlで処理した。
有機相を分離し、水相をクロロホルム２×25mlで抽出し
た。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、その
後減圧下で濃縮した。残留物を中性アルミナの短いカラ
ムに通し、０−0.5％メタノール／クロロホルムの勾配
で溶出して表題化合物（E9）をガム状物質として得た
（0.93g;47％）。1 H nmr（CDCl3）δ： 1.4−2.1（6H,m）,2.7−3.0（6H,m）， 3.92（3H,s）,6.91（1H,s）． 塩酸塩：融点168〜170℃（メタノール／エーテルから） 元素分析:C12H17N2O3 理論値 C:52.85;H:6.28;N:10.27 実測値 C:52.63;H:6.23;N:9.82 実施例６ （±）５−（２−ヒドロキシメチル−1,3−オキサゾー
ル−５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン
（E10） 窒素下に氷で冷却した、乾燥トルエン12ml中の（±）
５−（２−メトキシカルボニル−1,3−オキサゾール−
５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（E
9）0.2g（0.8ミリモル）の溶液を水素化ジイソブチルア
ルミニウム（1.5Mトルエン溶液）1.04ml（1.6ミリモ
ル）で15分間にわたつて処理した。この反応混合物を１
時間かけて室温へ温め、その後追加の水素化ジイソブチ
ルアルミニウム（1.6ミリモル）を加え、１時間放置し
た。メタノール8mlおよび10％水酸化ナトリウム溶液10m
lで反応を停止させた後、水相が飽和するまで炭酸カリ
ウムを加えた。有機相を分離し、水相をクロロホルムで
抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下で濃縮した。残留物を中性アルミナのカラム
に通し、０−５％メタノール／クロロホルムの勾配で溶
出して表題化合物（E10）をガム状物質として得（0.1g;
55％）、これを塩酸塩に転化した。
融点152℃：（分解）（メタノール／エーテルから）。
塩酸塩：1 H Nmr（d6−DMSO）δ： 1.8−2.3（6H,m）,3.1−3.6（6H,m）， 4.45（2H,s）,7.0（1H,s）．13 C Nmr（d6−DMSO）δ： 16.52,31.62,31.82,41.34,49.62, 51.22,55.83,59.12,122.16, 152.56,162.94. 実施例７ （±）５−（２−メトキシメチル−1,3−オキサゾール
−５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（E
11） 窒素下に氷で冷却したナトリウムメトキシドのエタノ
ール溶液（25重量％溶液）15ml（66ミリモル）に、乾燥
メタノール2ml中の（±）５−（２−クロロメチル−1,3
−オキサゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン塩酸塩（D25）75mg（0.28ミリモル）の溶液
を滴下した。溶媒を減圧下で蒸発後、残留物を飽和炭酸
カリウム水溶液10mlで処理し、クロロホルムで抽出し
た。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、その
後減圧下で濃縮した。残留物を中性アルミナでのクロマ
トグラフイーにかけ、０−0.5％メタノール／クロロホ
ルムの勾配で溶出して表題化合物（E11）を油状物とし
て得（50mg;79％）、これを塩酸塩に転化した。融点129
〜131℃（アセトン／エーテルから）。
−５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（E
11） 窒素下に氷で冷却したナトリウムメトキシドのエタノ
ール溶液（25重量％溶液）15ml（66ミリモル）に、乾燥
メタノール2ml中の（±）５−（２−クロロメチル−1,3
−オキサゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン塩酸塩（D25）75mg（0.28ミリモル）の溶液
を滴下した。溶媒を減圧下で蒸発後、残留物を飽和炭酸
カリウム水溶液10mlで処理し、クロロホルムで抽出し
た。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、その
後減圧下で濃縮した。残留物を中性アルミナでのクロマ
トグラフイーにかけ、０−0.5％メタノール／クロロホ
ルムの勾配で溶出して表題化合物（E11）を油状物とし
て得（50mg;79％）、これを塩酸塩に転化した。融点129
〜131℃（アセトン／エーテルから）。
塩酸塩：1 H Nmr（d6−DMSO）δ： 1.8−2.3（6H,m）,3.1−3.6（6H,m）， 3.29（3H,s）,4.44（2H,s）,7.07 （1H,s）．13 C Nmr（d6−DMSO）δ： 16.49,31.53,31.77,41.33,49.62, 51.22,57.98,59.07,65.44, 122.42,153.22,160.00 元素分析:C12H19ClN2O2 理論値 C:55.70;H:7.40;N:10.83 実測値 C:55.66;H:7.41;N:10.69 実施例８ （±）５−（２−フルオロメチル−1,3−オキサゾール
−５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（E
12） モロフルオロ酢酸ナトリウム110mg（1.1ミリモル）を
蒸留済みの乾燥N,N−ジメチルホルムアミド20mlに溶か
し、この溶液を−15℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン
0.114ml（1.0ミリモル）次いでイソブチルクロロホルメ
ート0.176ml（1.1ミリモル）を加えた。生成した白色懸
濁体を２〜３分間撹拌した。５−（２−アミノアセチ
ル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン二塩酸塩（D
24A）250mg（1.0ミリモル）を乾燥N,N−ジメチルホルム
アミド20ml中に懸濁し、Ｎ−メチルモルホリン0.228ml
（2.0ミリモル）を加えた。この懸濁体を直ちに反応混
合物へ加え、15〜30分間撹拌した後室温へ温め、90分間
撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、ポ
リリン酸20gを加えた。この混合物は撹拌しながら160℃
で30分間加熱し、その後この温かいシロツプを注意しな
がら固体炭酸カリウムと氷の混合物に注いだ。得られた
水溶液に固体炭酸カリウムを飽和させ、酢酸エチル３×
250mlおよびクロロホルム２×250mlで抽出した。有機抽
出物を乾燥し（Na2SO4）、過し、合わせて減圧下で蒸
発させた。得られた褐色の油をカラムクロマトグラフイ
ー（塩基性アルミナ、ジエチルエーテルで溶出）で精製
して淡黄色油37mg（18％）を得、これを塩酸塩に転化し
た。融点138〜141℃（酢酸エチル）。1 H NMR（d6−DMSO） 2.05−2.55（6H,m）,3.32−3.85（6H, ｍ）,5.57および5.75（各々1H,s,CH2F） および7.42（1H,s,オキサゾールCH）． 実測質量＝210,0826;C11H15FN2Oとしての 理論質量＝210,0800。
−５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（E
12） モロフルオロ酢酸ナトリウム110mg（1.1ミリモル）を
蒸留済みの乾燥N,N−ジメチルホルムアミド20mlに溶か
し、この溶液を−15℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン
0.114ml（1.0ミリモル）次いでイソブチルクロロホルメ
ート0.176ml（1.1ミリモル）を加えた。生成した白色懸
濁体を２〜３分間撹拌した。５−（２−アミノアセチ
ル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン二塩酸塩（D
24A）250mg（1.0ミリモル）を乾燥N,N−ジメチルホルム
アミド20ml中に懸濁し、Ｎ−メチルモルホリン0.228ml
（2.0ミリモル）を加えた。この懸濁体を直ちに反応混
合物へ加え、15〜30分間撹拌した後室温へ温め、90分間
撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、ポ
リリン酸20gを加えた。この混合物は撹拌しながら160℃
で30分間加熱し、その後この温かいシロツプを注意しな
がら固体炭酸カリウムと氷の混合物に注いだ。得られた
水溶液に固体炭酸カリウムを飽和させ、酢酸エチル３×
250mlおよびクロロホルム２×250mlで抽出した。有機抽
出物を乾燥し（Na2SO4）、過し、合わせて減圧下で蒸
発させた。得られた褐色の油をカラムクロマトグラフイ
ー（塩基性アルミナ、ジエチルエーテルで溶出）で精製
して淡黄色油37mg（18％）を得、これを塩酸塩に転化し
た。融点138〜141℃（酢酸エチル）。1 H NMR（d6−DMSO） 2.05−2.55（6H,m）,3.32−3.85（6H, ｍ）,5.57および5.75（各々1H,s,CH2F） および7.42（1H,s,オキサゾールCH）． 実測質量＝210,0826;C11H15FN2Oとしての 理論質量＝210,0800。
実施例９ （±）５−（２−シアノ−1,3−オキサゾール−５−イ
ル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（E13） 乾燥テトラヒドロフラン30mlおよび乾燥ピリジン10ml
の混合溶媒中の（±）５−（２−カルボキサミド−1,3
−オキサゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン（D26）0.37g（1.69ミリモル）の懸濁体を
氷中で冷やし、無水トリフルオロ酢酸0.3ml（2.1ミリモ
ル）で滴下処理した。生成した澄明な黄色の溶液を氷温
度でさらに1.5時間撹拌した。減圧下で濃縮後、残留物
を冷飽和炭酸カリウム水溶液10mlで処理し、クロロホル
ム４×15mlで抽出した。有機相を乾燥し（Na2SO4）、濃
縮し、短い中性アルミナカラムに通し、0.5％−0.8％エ
タノール／クロロホルムの勾配で溶出して表題化合物
（E13）を油状物として得（0.15g;44％）、これを塩酸
塩に転化した。融点213〜215.5℃（メタノール／エーテ
ルから）。
ル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（E13） 乾燥テトラヒドロフラン30mlおよび乾燥ピリジン10ml
の混合溶媒中の（±）５−（２−カルボキサミド−1,3
−オキサゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン（D26）0.37g（1.69ミリモル）の懸濁体を
氷中で冷やし、無水トリフルオロ酢酸0.3ml（2.1ミリモ
ル）で滴下処理した。生成した澄明な黄色の溶液を氷温
度でさらに1.5時間撹拌した。減圧下で濃縮後、残留物
を冷飽和炭酸カリウム水溶液10mlで処理し、クロロホル
ム４×15mlで抽出した。有機相を乾燥し（Na2SO4）、濃
縮し、短い中性アルミナカラムに通し、0.5％−0.8％エ
タノール／クロロホルムの勾配で溶出して表題化合物
（E13）を油状物として得（0.15g;44％）、これを塩酸
塩に転化した。融点213〜215.5℃（メタノール／エーテ
ルから）。
塩酸塩：1 H NMR（d6−DMSO）δ:1.80−2.45（6H,m）， 3.15−3.65（6H,m）,7.60（1H,s）。13 C NMR（d6−DMSO）δ:16.72,31.73, 31.78,41.97,49.81,51.38,59.11, 109.58,125.70,135.63,157.83. 元素分析:C11H14ClN3O 理論値 C:55.12;H:5.89;N:17.53 実測値 C:54.68;H:5.89;N:17.20 実施例10 （±）５−（２−アセチルアミノ−1,3−オキサゾール
−５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（E
14） 無水酢酸8ml中の（±）５−（２−アミノ−1,3−オキ
サゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オ
クタン（E3）0.25g（1.3ミリモル）の溶液を窒素下で１
時間還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留
物を飽和炭酸カリウム水溶液10mlで処理した。クロロホ
ルム３×10mlで抽出後、有機抽出物を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、減圧濃縮した。得られたガム状物質をエーテ
ルでこすつて表題化合物（E14）を固体として得た（180
mg;60％）。融点142〜143℃（メタノール／エーテルか
ら）。1 H NMR（CDCl3）δ:1.55−2.57（6H,m）,1.94（3H,s）,
2.64−3.28（6H,m）,6.63（1H,s）． 実施例11 （±）５−（２−メチルアミノ−1,3−オキサゾール−
５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（E1
5） 乾燥テトラヒドロフラン10ml中の（±）５−（２−ア
ミノ−1,3−オキサゾール−５−イル）−１−アザビシ
クロ〔3.2.1〕オクタン（E3）0.2g（１ミリモル）の溶
液をジ−ｔ−ブチルジカーボネート0.24g（1.1ミリモ
ル）で処理し、その後窒素下で１時間撹拌した。この反
応混合物を減圧下で濃出し、飽和炭酸カリウム水溶液10
mlで処理し、クロロホルム３×10mlで抽出した。合わせ
た有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃
縮してガム状物質を得、これを乾燥ジエチルエーテル5m
lに溶かして臭素ベンジル0.18g（１ミリモル）で処理し
た。窒素下で17時間撹拌後、上清を除去し、残留白色固
体をエーテルで洗い、減圧下で乾燥した。乾燥N,N−ジ
メチルホルムアミド中のこの物質の溶液を水素化ナトリ
ウム24mg（1.0ミリモル）で処理し、水素の発生がやむ
まで40℃で加熱した。ｐ−トルエンスルホン酸メチル14
6mg（0.78ミリモル）を加え、この混合物を50℃に加熱
した。８時間後追加量の水素化ナトリウム12mgおよびｐ
−トルエンスルホン酸メチル73mgを加え、50℃で19時間
加熱した。減圧濃縮後エーテルでこすつて黄色の固体を
得、これをエタノールに溶かし、10％Pd−C 0.04gおよ
び酢酸43mg（0.71ミリモル）で処理し、水素下で１時間
撹拌した。この反応混合物をセライトを通して過し、
減圧濃縮してガム状物質を得、これを飽和炭酸カリウム
水溶液20mlで処理してクロロホルム３×25mlで抽出し
た。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
減圧下で濃縮した。残留物を中性アルミナでのクロマト
グラフイーにかけ、０−２％メタノール／クロロホルム
の勾配で溶出してガム状の初期溶出成分を得、これを乾
燥ジクロロメタン5mlに溶かし、アニソール70mg（0.65
ミリモル）次にトリフルオロ酢酸0.3（2.6ミリモル）０
℃において処理した。室温で1.75時間撹拌後、溶媒を減
圧下で除去し、残留物を水に溶かしてベンタン５×25ml
で洗つた。水相を炭酸カリウムで塩基性となし、クロロ
ホルム３×20mlで抽出した、有機抽出物を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を塩基性アル
ミナでのクロマトグラフイーにかけ、０−２％メタノー
ル／クロロホルムの勾配で溶出して表題化合物（E15）
を透明なガム状物質として得た（8mg）。1 H Nmr（CDCl3）δ:1.43−2.18（6H,m）,2.7−3.3（6H,
m）,2.96（3H,s）,4.61（1H,巾広ｓ）,6.38（1H,s）． 実測質量＝207.1371 C11H17N3Oとしての 理論質量＝207.1373。
−５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（E
14） 無水酢酸8ml中の（±）５−（２−アミノ−1,3−オキ
サゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オ
クタン（E3）0.25g（1.3ミリモル）の溶液を窒素下で１
時間還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留
物を飽和炭酸カリウム水溶液10mlで処理した。クロロホ
ルム３×10mlで抽出後、有機抽出物を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、減圧濃縮した。得られたガム状物質をエーテ
ルでこすつて表題化合物（E14）を固体として得た（180
mg;60％）。融点142〜143℃（メタノール／エーテルか
ら）。1 H NMR（CDCl3）δ:1.55−2.57（6H,m）,1.94（3H,s）,
2.64−3.28（6H,m）,6.63（1H,s）． 実施例11 （±）５−（２−メチルアミノ−1,3−オキサゾール−
５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（E1
5） 乾燥テトラヒドロフラン10ml中の（±）５−（２−ア
ミノ−1,3−オキサゾール−５−イル）−１−アザビシ
クロ〔3.2.1〕オクタン（E3）0.2g（１ミリモル）の溶
液をジ−ｔ−ブチルジカーボネート0.24g（1.1ミリモ
ル）で処理し、その後窒素下で１時間撹拌した。この反
応混合物を減圧下で濃出し、飽和炭酸カリウム水溶液10
mlで処理し、クロロホルム３×10mlで抽出した。合わせ
た有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃
縮してガム状物質を得、これを乾燥ジエチルエーテル5m
lに溶かして臭素ベンジル0.18g（１ミリモル）で処理し
た。窒素下で17時間撹拌後、上清を除去し、残留白色固
体をエーテルで洗い、減圧下で乾燥した。乾燥N,N−ジ
メチルホルムアミド中のこの物質の溶液を水素化ナトリ
ウム24mg（1.0ミリモル）で処理し、水素の発生がやむ
まで40℃で加熱した。ｐ−トルエンスルホン酸メチル14
6mg（0.78ミリモル）を加え、この混合物を50℃に加熱
した。８時間後追加量の水素化ナトリウム12mgおよびｐ
−トルエンスルホン酸メチル73mgを加え、50℃で19時間
加熱した。減圧濃縮後エーテルでこすつて黄色の固体を
得、これをエタノールに溶かし、10％Pd−C 0.04gおよ
び酢酸43mg（0.71ミリモル）で処理し、水素下で１時間
撹拌した。この反応混合物をセライトを通して過し、
減圧濃縮してガム状物質を得、これを飽和炭酸カリウム
水溶液20mlで処理してクロロホルム３×25mlで抽出し
た。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
減圧下で濃縮した。残留物を中性アルミナでのクロマト
グラフイーにかけ、０−２％メタノール／クロロホルム
の勾配で溶出してガム状の初期溶出成分を得、これを乾
燥ジクロロメタン5mlに溶かし、アニソール70mg（0.65
ミリモル）次にトリフルオロ酢酸0.3（2.6ミリモル）０
℃において処理した。室温で1.75時間撹拌後、溶媒を減
圧下で除去し、残留物を水に溶かしてベンタン５×25ml
で洗つた。水相を炭酸カリウムで塩基性となし、クロロ
ホルム３×20mlで抽出した、有機抽出物を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を塩基性アル
ミナでのクロマトグラフイーにかけ、０−２％メタノー
ル／クロロホルムの勾配で溶出して表題化合物（E15）
を透明なガム状物質として得た（8mg）。1 H Nmr（CDCl3）δ:1.43−2.18（6H,m）,2.7−3.3（6H,
m）,2.96（3H,s）,4.61（1H,巾広ｓ）,6.38（1H,s）． 実測質量＝207.1371 C11H17N3Oとしての 理論質量＝207.1373。
実施例12 ４−（２−メトキシメチル−1,3−オキサゾール−５−
イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（E17） 無水クロロホルム30mlと乾燥アセトニトリル10mlの混
合溶媒中の４−（α−アミノアセチル）−１−アザビシ
クロ〔3.2.1〕ヘプタン二臭化水素酸塩（D30B）0.32g
（1.0ミリモル）の撹拌懸濁液を窒素下に氷で冷却し、
塩化メトキシアセチル0.18ml（2.0ミリモル）で処理し
た。2,6−ルチジン2.3ml（20ミリモル）を4.5時間にわ
たつて滴下し、この混合物を０℃に一晩保持した。この
反応混合物を氷で冷やし、次いで飽和炭酸カリウム水溶
液15mlを加えた。水相をクロロホルム４×30mlで抽出
し、合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4）、減圧下で濃縮
して褐色の油0.18gを得、これをポリリン酸8gと混合し
て120℃の油浴に入れた。温度を９分かけて160℃に上
げ、この温度で15分間撹拌した。冷却した反応混合物を
氷で冷やし、氷温度で40％水酸化ナトリウム水溶液によ
り中和した。炭酸カリウムを飽和させた後、この溶液を
クロロホルム４×25mlで抽出した。合わせた有機相を乾
燥し（Na2SO4）、減圧下で濃縮した。中性アルミナによ
るクロマトグラフイーにかけ、0.5％メタノール／クロ
ロホルムで溶出して表題化合物（E17）を淡黄色油とし
て得（60mg;29％）、これを塩酸塩に転化した。融点145
〜146.5℃（アセトン／エーテルから）。
イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（E17） 無水クロロホルム30mlと乾燥アセトニトリル10mlの混
合溶媒中の４−（α−アミノアセチル）−１−アザビシ
クロ〔3.2.1〕ヘプタン二臭化水素酸塩（D30B）0.32g
（1.0ミリモル）の撹拌懸濁液を窒素下に氷で冷却し、
塩化メトキシアセチル0.18ml（2.0ミリモル）で処理し
た。2,6−ルチジン2.3ml（20ミリモル）を4.5時間にわ
たつて滴下し、この混合物を０℃に一晩保持した。この
反応混合物を氷で冷やし、次いで飽和炭酸カリウム水溶
液15mlを加えた。水相をクロロホルム４×30mlで抽出
し、合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4）、減圧下で濃縮
して褐色の油0.18gを得、これをポリリン酸8gと混合し
て120℃の油浴に入れた。温度を９分かけて160℃に上
げ、この温度で15分間撹拌した。冷却した反応混合物を
氷で冷やし、氷温度で40％水酸化ナトリウム水溶液によ
り中和した。炭酸カリウムを飽和させた後、この溶液を
クロロホルム４×25mlで抽出した。合わせた有機相を乾
燥し（Na2SO4）、減圧下で濃縮した。中性アルミナによ
るクロマトグラフイーにかけ、0.5％メタノール／クロ
ロホルムで溶出して表題化合物（E17）を淡黄色油とし
て得（60mg;29％）、これを塩酸塩に転化した。融点145
〜146.5℃（アセトン／エーテルから）。
塩酸塩：1 H NMR（d6−DMSO）δ:2.18（2H,m）,2.42（2H,m）,3.4
7（3H,s）,3.47−3.80（6H,m）,4.62（2H,s）,7.34（1
H,s）．13 C Nmr（d6−DMSO）δ:31.33,44.18,51.88,58.03,60.0
7,65.45,123.955,149.55,160.39. 元素分析:C11H17ClN2O2.1/4H2O. 理論値 C:53.01;H:6.98;N:11.24 実測値 C:52.80;H:6.85;N:10.90 生物学的活性 放射性リガンドの結合 フーデイツド・リスター（hooded Lister）種のラツ
ト（英国オラツク）から摘出した大脳皮質を2.5倍容量
の氷冷5mMトリス緩衝液（pH7.7）中25℃でホモジナイズ
した。25,000×g,4℃で15分間遠心後、ペレツトを2.5倍
容量の緩衝液中に再懸濁し洗浄を３回以上繰り返した。
最後に2.5倍容量中に再懸濁した後、このホモジネート
を1mlのアリコートに分けて−20℃で貯蔵した。
7（3H,s）,3.47−3.80（6H,m）,4.62（2H,s）,7.34（1
H,s）．13 C Nmr（d6−DMSO）δ:31.33,44.18,51.88,58.03,60.0
7,65.45,123.955,149.55,160.39. 元素分析:C11H17ClN2O2.1/4H2O. 理論値 C:53.01;H:6.98;N:11.24 実測値 C:52.80;H:6.85;N:10.90 生物学的活性 放射性リガンドの結合 フーデイツド・リスター（hooded Lister）種のラツ
ト（英国オラツク）から摘出した大脳皮質を2.5倍容量
の氷冷5mMトリス緩衝液（pH7.7）中25℃でホモジナイズ
した。25,000×g,4℃で15分間遠心後、ペレツトを2.5倍
容量の緩衝液中に再懸濁し洗浄を３回以上繰り返した。
最後に2.5倍容量中に再懸濁した後、このホモジネート
を1mlのアリコートに分けて−20℃で貯蔵した。
インキユベーション混合物（全容量2ml）は、3H−オ
キソトレモリン−Ｍ（3H−OXO−Ｍ）の実験において、2
mM塩化マグネシウムを加えた上記緩衝液を用いて調製し
た。3H−キヌクリジニルベンジレート（3H−QNB）の場
合は、貯蔵メンブラン1mlを30mlに希釈し、0.1mlを被験
化合物および0.27nM（約25,000cpm）3H−QNBと混合し
た。3H−OXO−Ｍの場合は、メンブラン1mlを6mlに希釈
し、0.1mlを被験化合物および2nM（約250,000cpm）3H−
OXO−Ｍ（ニユー・イングランド・ヌクレアー社）と混
合した。
キソトレモリン−Ｍ（3H−OXO−Ｍ）の実験において、2
mM塩化マグネシウムを加えた上記緩衝液を用いて調製し
た。3H−キヌクリジニルベンジレート（3H−QNB）の場
合は、貯蔵メンブラン1mlを30mlに希釈し、0.1mlを被験
化合物および0.27nM（約25,000cpm）3H−QNBと混合し
た。3H−OXO−Ｍの場合は、メンブラン1mlを6mlに希釈
し、0.1mlを被験化合物および2nM（約250,000cpm）3H−
OXO−Ｍ（ニユー・イングランド・ヌクレアー社）と混
合した。
3H−QNBの非特異的結合は１μＭ硫酸アトロピン（２
μＭアトロビン）を用いて判定し、3H−OXO−Ｍの非特
異的結合は10μＭオキソトレモリンを用いて判定した。
非特異的結合値は一般に全結合のそれぞれ５％および25
％である。インキユベーシヨンは37℃で30分実施し、サ
ンプルはワツトマンGF/Bフイルターを用いて過した。
（3H−OXO−Ｍ実験では、フイルターを0.05％ポリエチ
レンイミン水溶液中に30分間予備浸漬した。）フイルタ
ーは氷冷緩衝液３×4mlで洗つた。放射能はパツカードB
PLDシンチレーシヨン計数器、シンチラントとして3mlの
ビコーフルオル30（Pico−Fluor;パツカード）を用いて
測定した。
μＭアトロビン）を用いて判定し、3H−OXO−Ｍの非特
異的結合は10μＭオキソトレモリンを用いて判定した。
非特異的結合値は一般に全結合のそれぞれ５％および25
％である。インキユベーシヨンは37℃で30分実施し、サ
ンプルはワツトマンGF/Bフイルターを用いて過した。
（3H−OXO−Ｍ実験では、フイルターを0.05％ポリエチ
レンイミン水溶液中に30分間予備浸漬した。）フイルタ
ーは氷冷緩衝液３×4mlで洗つた。放射能はパツカードB
PLDシンチレーシヨン計数器、シンチラントとして3mlの
ビコーフルオル30（Pico−Fluor;パツカード）を用いて
測定した。
この試験は被験化合物のムスカリン性結合活性を示す
ものである。結果はムスカリン性作動薬3H−OXO−Ｍお
よびムスカリン拮抗薬3H−QNBに対するIC50値（すなわ
ち、リガンドの結合を50％抑制する濃度）として得られ
る。IC50（3H−QNB）/IC50（3H−OXO−Ｍ）の比は本発
明化合物の作動薬としての特性を示す。作動薬は一般に
大きい比を示し、拮抗薬は一般に１に近い比を示す。
ものである。結果はムスカリン性作動薬3H−OXO−Ｍお
よびムスカリン拮抗薬3H−QNBに対するIC50値（すなわ
ち、リガンドの結合を50％抑制する濃度）として得られ
る。IC50（3H−QNB）/IC50（3H−OXO−Ｍ）の比は本発
明化合物の作動薬としての特性を示す。作動薬は一般に
大きい比を示し、拮抗薬は一般に１に近い比を示す。
これらの結果を表１に示す：
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 307/33 Ｃ０７Ｄ 491/107 491/107 307/32 Ｅ (72)発明者 リチヤード・エリツク・フオークナー イギリス国，エセツクス州シーエム19・ ５エイデイ，ハーロー，ザピナクルズ, コールドハーバーロード，ビーチヤムフ アーマシユーチカルズ（番地なし) (56)参考文献 特開 昭63−17879（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−39876（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−104070（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−290878（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−316377（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−151576（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−153688（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−149580（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−221378（ＪＰ，Ａ) Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｖｅ ｔｉｃｈｅｓｋｉｊ Ｚｈｕｒｎａｌ, ｖｏｌ．７，Ｎｏ．12（1973) Ｆａｒｍａｋａｌｏｇｉｙａｉ Ｔｏ ｋｓｉｋｏｌｏｇｉｙａ，ｖｏｌ．37, Ｎｏ．５，（1974），ｐａｇｅｓ 553 −555 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 471/08 A61K 31/435 C07D 207/277 C07D 207/16 C07D 491/107 C07D 307/32 C07D 211/60 ＷＰＩＬ（ＤＥＲＷＥＮＴ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中、Ｙは水素を表しそしてΧはＺを表し、このＺは
1,3−オキサゾール−４−イルまたは1,3−チアゾール−
４−イル（但し、これらにおいて少なくとも１つの環炭
素原子は基R1により置換されている）あるいは基 （但し、A1、A2およびA3は５−員芳香族環を完成させ、
そしてA1は酸素であり、A2はCR2でありそしてA3は窒素
であり、そしてR1およびR2はハロゲン、CN、OR4、SR4、
Ｎ（R4）２、NHCOR4、NHCOOCH3、NHCOOC2H5、NHOR4、NH
NH2、NO2、COR4、COR5、C2-4アルケニル、C2-4アルキニ
ル、または（OR4、Ｎ（R4）２、SR4、CO2R4、CON（R4）
２、もしくは１個、２個または３個のハロゲン原子で置
換された）C1-2アルキルから選ばれ、ここで各R4は独立
して水素またはC1-2アルキルであり、そしてR5はOR4、N
H2またはNHR4である）であり； ｒは２または３の整数を表し、ｓは１の整数を表し、そ
してｔは０または１を表す〕 で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 - 【請求項２】（r,s,t）は（3,1,0）、（2,1,0）、（2,
1,1）または（3,1,1）である、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】R1およびR2はNH2、CH2F、CO2CH3、CH2OH、
CH2OCH3、CN、NHCOCH3およびNHCH3から選ばれる、請求
項１または２に記載の化合物。 - 【請求項４】Ｚは２−アミノ−1,3−オキサゾール−４
−イル,2−アミノ−1,3−オキサゾール−５−イル,2−
アミノ−1,3−チアゾール−４−イル,2−フルオロメチ
ル−1,3−オキサゾール−５−イル,2−メトキシカルボ
ニル−1,3−オキサゾール−５−イル,2−ヒドロキシメ
チル−1,3−オキサゾール−５−イル,2−メトキシメチ
ル−1,3−オキサゾール−５−イル,2−シアノ−1,3−オ
キサゾール−５−イル,2−メチルカルボニルアミノ−1,
3−オキサゾール−５−イルおよび２−メチルアミノ−
1,3−オキサゾール−５−イルから選ばれる、請求項１
〜３のいずれか１項記載の化合物。 - 【請求項５】化合物が、（±）５−（２−アミノ−1,3
−オキサゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン、 （±）５−（２−アミノ−1,3−オキサゾール−５−イ
ル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン、 （±）５−（２−アミノ−1,3−チアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン、 ４−（２−アミノ−1,3−オキサゾール−５−イル）−
１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン、 （±）５−（２−メトキシカルボニル−1,3−オキサゾ
ール−５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタ
ン、 （±）５−（２−ヒドロキシメチル−1,3−オキサゾー
ル−５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタ
ン、 （±）５−（２−メトキシメチル−1,3−オキサゾール
−５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン、 （±）５−（２−フルオロメチル−1,3−オキサゾール
−５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン、 （±）５−（２−シアノ−1,3−オキサゾール−５−イ
ル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン、 （±）５−（２−アセチルアミノ−1,3−オキサゾール
−５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン、 （±）５−（２−メチルアミノ−1,3−オキサゾール−
５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン、ま
たは ４−（２−メトキシメチル−1,3−オキサゾール−５−
イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン、または
上記化合物のいずれか１つの薬学的に許容しうる塩であ
る、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項６】請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物また
はその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって： 式（II）： （式中、ＡはＺまたはＺへ転換しうる基を表し、Ｂは−
（CH2）jL1を表し、ここでL1は離脱基であるか、または
ＡおよびL1が一緒になって−COO−を表し;j,kおよびｌ
のうち１つは１であり、他の２つは独立して２または３
の整数を表し；そしてR5は水素またはＮ−保護基を表
す）の化合物を環化して式（II a）： （式中、Ａ′はＺまたはＺへ転換しうる基を表し、Χ−
はアニオンであり、そして残りの記号は先に定義したと
おりである） の化合物を製造し；その後、随意にまたは必要に応じ
て、適当な順序で、R5N−保護基を除去し、ＫをＡ′へ
転換し、Ａ′をＺへ転換し、場合によりＺを相互転換
し、そして（または）薬学的に許容しうる塩を形成す
る、ことからなる上記方法。 - 【請求項７】請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物また
はその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって： 式（II）： （但し、Ａは電子吸引基を表し、Ｂは水素を表し、R5は
−（CH2）jL2を表し、ここでL2は離脱基であり;kおよび
ｌのうち一方は１であり、他方とｊは独立して２または
３の整数を表す）の化合物を環化して式（II b） （式中、Ｋは電子吸引基またはＡ′を表し、そして残り
の記号は先に定義したとおりである）の化合物を製造
し；その後、随意にまたは必要に応じて、適当な順序
で、R5N−保護基を除去し、ＫをＡ′へ転換し、Ａ′を
Ｚへ転換し、場合によりＺを相互転換し、そして（また
は）薬学的に許容しうる塩を形成する、ことからなる上
記方法。 - 【請求項８】請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはそ
の薬学的に許容しうる塩、および製剤学的に許容しうる
担体を含有する、痴呆症の治療または予防のための製薬
組成物。 - 【請求項９】痴呆症の治療および／または予防に用いる
ための、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬
学的に許容しうる塩。 - 【請求項１０】痴呆症の治療および／または予防用医薬
を製造するために、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物ま
たはその薬学的に許容しうる塩を使用する方法。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888824071A GB8824071D0 (en) | 1988-10-13 | 1988-10-13 | Novel compounds |
| GB888830223A GB8830223D0 (en) | 1988-12-23 | 1988-12-23 | Novel compounds |
| GB8830223,7 | 1989-09-18 | ||
| GB8824071,8 | 1989-09-18 | ||
| GB898920660A GB8920660D0 (en) | 1989-09-18 | 1989-09-18 | Novel compounds |
| GB8920660,1 | 1989-09-18 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=27264121
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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|---|---|
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| EP (1) | EP0366304B1 (ja) |
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| AT (1) | ATE165095T1 (ja) |
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| CA (1) | CA2000041A1 (ja) |
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