PT91956B - Processo para a preparacao de compostos azabiciclicos - Google Patents

Description

D presente invento preparação de um composto de fórmula <I) f a r it·. a c e u t i c a. m ente & c e i t á v e 1 :

refere—se a. um processo para a ou de um seu sal na qual um

CH,) , 2 r

CH,) „N 2 s ^CH2>C ^Y

Y representa hidrogénio e o outro representa e r representa um inteiro 2 ou e t representa õ ou 1 os quais mentos pare, o tratamento da demência.

3, s representa um inteiro í ou uteis na preparação de medic

Os referidos compostos podem ser por cic 1 .izaçíío de um composto de fórmula (III) por exemple

SAO ORIGINAL

f srmac'ê'utica, a uns processo para a sua p saracao s à. sua utiliA u a ter t~í i, nau o s tratamento d c 1 ί η i c as s 3 o dcenç i_i e V 1 í

141 publica ê Z G 1 5 s &

as neurológ s ao envolv da em 15 de Março de 1959 divulga. 1,3-tiazo1es substituídos para o icas e mentais, cujas manifestações imento de neurónios colinéraicos.

A PE O307142 publicada em 15 de Mar determinados tiadiasoles para o tratamento de cas e mentais, cujas manifestações clínica envolvimento de neurónios ca 1inérgicos.

de 1 959 d i vtt 1 a a. enças neurolágis a o de v i d a s a. o

H PE i. nadas lação de í. f e r o s , loenca d

0313718 publicada em 24 de Maio de 1959 divulga uinuclidinas 3-substituídas para utilização na funções cognitivas do cérebro anterior e hipocampo incluindo seres humanos e para o tratamento da qam demencia

H r íz. •-'.•‘x.u) x / O-X’ iJLl pub 1 .i.c a.d a em 19 de postos azabicic1ico em mamíferos.

içada em 30 de Março de 1933 Outubro de 1933 e a. PE 0322182 para o tratamento e/ou profila

β. í“‘E

d.ivulia da

Descobrimos agora um novo grupo de compostos que aumentam a função acetilcolina por intermédio de uma. acção nos receptores muscarínicos dentro do sistema nervoso centrai e que tãm por isso uma utilização potencial para o tratamento e/ou profilaxia da demência em mamíferos.

ORIGINAL n a. q u 3.

e st* q li e

__ Λ _

Ds S.Lúrdu i_ Ο ι i í u p /“ OtStru ? to inVffitu, pi' u p^!-z i“t_ i Cl i UiTi to do fóriwl-9. ( I ) , o<j. um ssl se. 1 fe.rme.csuticemsnts s.CEitá^-

^CH2)_r.

^CH2’s'^{N CH}2⁾á (I)

L um de X. e Y representa hidrogénio Z é um grupo o outro representa. Z,

no quà j C C' iTí ρ I C 1 átomo s no teroí π11 roqc

D representa um resíduo bivalente ds? 3 membí quí

se1eccionado entre oxigénio, azoto e enxofre ou dois -.tomos seleccionados entre enxofre e azoto, sendo qualquer Snio de amino facultativamente substituído por um alquilo a sendo, pelo menos, um átomo de carbono de anel substituído por am grupa R₁; ou um grupo

no qual completa um anel aromático ds o membro;

?nio ou enxoTre é CR-, e A-. é azoto ou. CH, ou A.-, é

BAD ORIGINAL

ο i □ ζ?π i o ou. enxofrs, A. ú L'H A-,. £? CR.-5 & R₄ q R._ são S(?itc^;uc_iU'· nados entre halocénio, CN, OR..·,? SR,,, NCR.,/, NHCOR. , NHCOULH^, NHCOOC.-HL, NHOR, NKNH.-,, NQ^, COR.,, COR^, aiçu&nilc 0^_,,, niio C, ou a i ou. .u 1 Of =· u. b s fc i t u. í d o o o r*' u R _; a 1 ou 1 ·· qp ou por um, dois ou. tres átomos de halocsénio, em qus R. ô ’_· ί_· ί x \ Γλ ., / ,

4^.

independentemer.te hidroaénio ou alquilo C< „ e R.^ i - il --J . i_

NHF:, : r recresenta um inteira de 1 a 2 e t reoresenta O ou 1, com a condição de que quando Y for hidrogénio, então s é 1 . 0 termo naloqenio inclui bromo, cloro e flúor.

é 0R„ , HN-, ou sáío caoazeí

Determinados compostos de fórmula (I) existir num número de formas estereoisoméricas, incluindo enantiómeros·. 0 invento estende-se a cada uyma destas formas este— reoisoméricas, e a suas misturas (incluindo racematos). As diferentes formas estereoisoméricas podem separadas umas das outras pelos métodos usuais, ou então um dado isómero pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou assimétrica.

; r m u 1 a < I ) c o m d o i tricôs em que Y é diferente de hidrogénio, a confiquracão esteres· química, na qual o grupo V e a ponte (CH^)s sstiío no mesmo lado Po plano da molécula que contém ambos os átomos da cabeça da ponte e o átomo de carbono de anel liqado ao qrupo Y, será aqui referida como a configuração a x o. Igualmente, a configuração dos compostos em que o grupo Y e a ponte (CH^)s estão em lados apostas do plano atrás mencionado da molécula será aqui referida como u configuração andj. De preferência, os compostos de fórmula. (I) têm a configuração eα.

Li —. c u 'd ρ o s J c í w r m u 1 a. \ ι ) p o d sm f o r i 11 a. r —. a i. s d e a. d c p a. o de ácido com ácidos, tais como os ácidos farmaceuticamente aceitáveis convencionais, por exemplo, clorídrico, bromídrico,

BAD ORIGINAL . .-4 ’ί··ΠΓ 1. LU -,

Mb L !_! i 11 o

A ί ! > 1 Ca , s,t) ind Lie

cíl ο λ è. 1 ic o e me t an os s υ 1 f ón i c o.

) e (3,1,1). E xeeip 1 o<

ί η n a;= , n t c,'_s \ ij x_ η --· / *_ -x , i η .> > n láctico, inc iuem v z ,, de cofflbinací

Y é de preferência hidrogénio.

Us hsterociclos aromáticos de ο membros gu.e esteio abrarioidos pela definição da variável 2 incluem oxazole, tal como x η - u x j, x u x 4 ixo, 1 , ·_? o x -x*. x. u Ι o i i o e 1 , l c a ζ ο i ~j x. x o , e c i azo i e cal como 1,3-tiazoI-4~i1 o.

Exemplos de R, e incluem NH,-,, CH-,F, CO_,CH_., Cid.OH,, ϋΗ,-,ΟΕΉ-, CN, NHCCCH-y e NHCH-,.

Os valores preferidos para R, e R,-, incluem NH_,, CH_OF, CH_OH e CH,-,OCH,.

é um qrupo 1, · azolilo ou 1,3-tiazolilo substituído po?

CH.-F iii) 7. é um qrupo 1 ,3-o;<azolilo ou 1,3-tia.zol ilo substituído po? NHCH, :

um uazoiiio

NHCOCH-, ;

BAD ORIGINAL

íiv; Z é um grupa 1,: CH_OCH_:

;·3ζο 11 ía ou

Z é um qrupo 1 3·~ο;<β. zol i lo ou 1,3-fiszc1ilo substituído por (vi! d s um grupo (3,1,0) ou (2,1,1);

íazoli lo ou 1,3-tiazolilo e (r,s,t) é

Lim grupí

-cxazol-5-i1 (vi ii) Z é um qrupo 2-amino~l,3-oxazol-5-ilo;

é um grupo 1 ,3-oxazol.i 1p ( ;·:) Z é um qrupo 2-amino-l ,3-oxazolilc> e ( r, s, t> é (2,1,0);

i) Z ê um qrupo 1,2-oxazol-3--i 1 o ;

(xii) comoostos de quaisquer dos sub-qruoos de Ci) s. (vi! , que Z s ura grupo 1,3-o;;azc 1 -5-i 1 c ;

(xiii) compostos de? quaisquer dos sub-grupos de ( i ) a (vi), qua Z 5 um grupo 1,3-oxazol-4-ilo;

(;;iv) compostos de quaisquer dos sub-grupos de que Σ ê um grupo 1,3-tiazol-4-i1 o;

•em (?{Tf (xv) compostos de quaisquer dos sub-qruoos de (i) a (vi), em que Z á um grupo 1,2-oxazo1-3-i1o;

(xvi) i é diferente de 1,3-oxazol i 1 o, 1,3-tiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo ou 1,3,4—tiadiazolilo5

BAú OHIGiNAL u comoreende um -atomo d<

t- u- r’·. xvui; l.u;r

isutu, A

OU ϋΓΊ X O 1' í* t=? «i

LH ou A,-. é oxigénio ou enxofre, A^ é CH e A :5tos de

UiTl 0 05 = U U~ U i i_í UO =· em que X é hidrogénio;

(xix) compostos de qual·; que Y é hidroaénio.

s xvii } , em

Lenstatar-se-â '1

Γ.

limitada pelos constrangimentos preparativos e/ou estabilidade df grupo Z. Por exemplo, um anel 1 ,3-oxa.zoie aceita um substituin L·: 2—ami.no, enquanto que cs 2-amino turanos 5’áo instáveis. Peciprocamente, os 2-halo—furanos são estáveis, enquanto que os 2-halo-1,3-oxazo1es são compostos muito 1 abeis.

Exem ipíos oe

-amino—1 o 1 — 3 — i. 1 o , 2 — <s m i»i u — 1,3 — t i a z o 1 — 4 — 11 o , 2 — o < 2^—me to < .i c ar bom i ·. — 1,3—o x a z o 1 — õ— i i o . r-1.1 o , 2—me tox ime1x1 — 1 ,, 3—oxazoI — 5—i 1 o , 2-metilca.rbonila>Tiinc-i ,3-C'xazol-5— i 1 o izol-4-iio, 2-a.mino-1,3 f 1 u o r o m e t i i -1, 3 - o;; a z o 1 2-hidroximeti 1-1,3-oxa... — l. i -u i o — 1 o x a ~ o 1 3 — ? 2-me t i1amiηο-1,3D presente invento também proporciona um processo para, a preparação ue um composto de fórmula (I), ou um seu sal farma— ctuticamente aceitável, o qual compreende:

<a; a. ciclização de um composto de fórmula (II):

tsÁÚ OrUoiMA!-

<^CH2^

R, (II)

na qual (i) A representa	Z ou	um grupo con	ver t	ί νi-· 1 no	mes	iiio e Ei
representa -(CH^) .L, , em -- J 1 '	que	é um grupo	d e	partida	ou	h e L .
em conjunto representam	-COO-;	um de j , k	e 1	é 1 e	os	outros

dais representam independentsmente um inteiro de 2 a 3, e Ri representa hidrogénio ou um grupo de M-protecção; para produzir um composto de fórmula (lia):

Λ*

(Ha) n a q u a 1 das;

representa Z ou um qrupo convertível no mesmo, varáveis remanescentes são como anteriormente é um fintou (ii> A representa um grupo de remoção de electrões, B representa hidrogénio e R^ representa -(C-H,,) -Lem que L„. é um qrupo de pjartida; um de k e 1 é 1 e o outro e j representam independen— temente um inteiro de 2 a 3; para se obter um composto de férmu1 a (IIb):

CΛ0 ORIGINAL

(Hb) na qual K representa um grupo de remoção de electrões ou A' e as variáveis remanescentes são como previamente definidas; e a seQuir, facultativamente ou se necessário e por qualquer ordem apropriada, a remoção de qualquer qrupo ds remoção F:,_, a ccnverde K em A' , a conversão de A' em Z, a

J. í I 1.. f i U O i i âo facultada Z e/ou a formação de um sal farmaceuticamente aceitável;

b) a ciclisação de um composto de fórmula (III)

III) na qual R_c é hidrogénio ou um grupo de N-protecção, e, ou C é um, D é outro e E á o remanescente de -(CH_?> -, -(0Η₉)_ς- e -(CH_o>_t-CHA'-CH_O- ou grupos convertíveis nos mesmos. A' é um grupo 2 ou um grupo convertive 1 no mesmo e é um grupa cie saida; ou C é nos π,—smos e conjunto repr necessário e

ΕΞ em -(CH.-,) c. r quer grupo c

CH-,)	— e, —	(CH_
5Π t-5.	- (CH.-,	) , -Cl T
C00--	, e a	seg
uer	ordem	-a pro
— O	-cch2	) t-C3
Ç Á D	de Rc- sj

:onversão , — em que A' u i_facult ativa ment e ou

....... a remoção em de qu.alem 2 , a original .nterconverBSo facultativa de í e/ou. a formação de um sal farma·

OU a ciclização de um composto de fórmula (IV):

outrc u iT! e o :onvertiveis nos mesmos, e um de Y ' e (IV) (CH^)_h_- e ><_- ou de grupe e Y é —(CH_) —K e o outro •C(JH_) (CO) L. em que K é um gruoo de remocSo de electrSes, L, 2 V y 4 “I - · 4 m grupo de partida, u é 1 ou. 2 e v e y são independentemente u 1 , com a condição de que quando Y.. f;

3o 1 , sendo u y tais que se obtém aprop :ação e a conversão do qrupo grupo ccnvertível no mesmo, conver ío de A em Z, como aprt spropriado, armação de um sai farmaceu-l :amen re

a) s um composto de fórmula (I), em que io e o produto da variante de processo em que a variável aída Lj e L_o incluem halo.

:ai como ? í c âv d mo

2 v	y 4
o compos	to de fórmula
essârio	e por qualquer
;·; i 1 a ç 3 o	do produto de
t ent l;Hh	em que A & z
;ao de K	E1 i7l A ' C Ο Γι t Ο Γ ,Ti Έ
v e r s 3 o	de Fe 5 em
reenvers	3o de 2 e/ou a
cvel .
variant	e de processo
variável	Y é hidroqé-
ou. (c )	é um composto
énio.
xemp1 os	dos grupos de
tosi16x	i e mesilóxi.

BAD ORIGINAL

Os exemplos de R,_ como qruoc O benzilo e benzilo substituído.

ore iecr ao i d c 1 LteiTi

Us exemplos de oxicarbonilo e ciano.

- !i... i U — ÍTi

r. 1

A reâLçáo de uic 1 ixaçSu — uma substituição siul 1 eoi í I ica que pode ser efectuada sob condições convencionais que sejam ipriadas par

ente inerte,	tal como
'.J zl » t_·» u’ cti! u U	S é ( C'H„) j □
e obtida por	tra. teime n to
uado tal como	Ξ 1 í*i Γ í~ Π H 3
ρ i r i d i n a, s. p	6s o que -s- «
ambiente, ou	a uma. tsmp<
como tolueno.	Quando A i
icação pode	ser efectu·
ol na presenç:	a. de um Ac
ο η i pi o s t o r e s u 1	tante de fó

λ — m H ?= r««	Des
lo a	c ic 1
tolu eηo ou	éte

□uanoo

a. u ma t e m p e r a t u r #. (CH_n)jOTos ou < CH„ } j D-ties , ela é pre f eri. vel de um grupo ÍCH.-,)jOH com um reagents tosilo ou de metilo, numa base tal ciclização pode prosseguir à tempera-eratura elevada, num solvente inerte .ΐ. π t e r i l.^£ : t a. 1 c o τι c j a !- 4 H >

í r qq orno„ tiuaiiúo r\, um q t um gruoo . ±L ,í ± Ξ =C tal como benzi li sreiesste pode ser removido por bidrcqsnação convencional rência catalicamente sobre um catalizador adequado ta.l como F'd/C. Quando A' ou K é benzi1oxicarboni1 o, a desesterificação e a d e s p r o t s c ç ã o pode m s e r e f e c t u. a d a s em s i mu 11 ã neo po r h id r oa e n a c 3 o convenciona 1.

Exemplos de K e A como um prupo de separação d« :rões oodem ser alcoxicarbonilo C. „ e ciano.

-a

BAD ORlG>^NAl-J

I ' é u* qrupo de separação de electrSes □uando B é hidroqénio s ouan;

C QÍ!':O — ( CH' j L©tn que =·, axerapiQ, cior composto de ^:óriw.ila (II) com diisopropΐIamida.

Na variante de processo (b>, os exemplos de grupos de saída I___ podem ser halo, tal como cloro e hidróxi, No qrupo — (CH._,) —C-HA ~ CH„-, exemplos de A incluem hidróxi, alcoxicarbonilo C, . e dano. Exemplos de qrupos convertíveis em

- ( CH.-,) j_-CHA ' -CH^- incluem - ( CH_O ) ^.-CO-CH^ . Na variante de process pa ra L ou a 1 c ó x i

C, „ tal como etóxi. Exemplos de qrupos de 1—4 cr3es K incluem alcoxicarbonilo C. , e ciano.

i -4 so (c', exemplos de incluem aqueles dad íparação de elec —

Na variante de processo (b), em que L-. ê hidróxi e d é (III) pode ser efectuada. por pirólise, pelo método de D. □. Spry e H. S. Aaron, J - Org . Chem., 1969,, 34, 3ó74, para produzir um composto em que A' é hidróxi.

- ( CH„.) ^-CHOH-CH^,-, a ciclizaçáo dos compostos de fórmula

ÍCH_o>_t-C0-CH^-, e rec cu

Quan cio E é la sob condições básicas.

em qu, : 11z âç λο p u j e é benzilo (F

Liarrol, A. M. Ferguson, e J. B. Lewis, J. Org. Chem. 51 , 2957, 19óó) . A cetona. resultante pode ser feita reagir com isocianeto de tosilmetilo para produzir um composto em que A' é ciano.

Quando L,-. e A' representam em conjunto -COO-, _a ciclização é uma reacção de rearranio qu.e pode ser efectuada sob condições ácidas num solvente polar, tal como brometo de hidrogénio em etanol, à temperatura ambiente, para produzir um composto em que A' é um grupo éster de carfaóxi. Prefere-se proteger o átomo de nitrogénio com um qrupo de N-protecçáo tal como benzilo.

original ο aual oode ser subsequentemente r e m ο ν i d ο ρ ο r hidrogenação sobre

Ha variante de processo (c; , em que v s Y contt/ni grupos de éster de carbóxi, a ciclizacão dos compostos de fórmula (IV) é efectuada por meio de uma reacção ds Dieckmann que é catalizada por uma base tal como t-butóxido ds ootássio a uma temperatura elevada num solvente tal como tolueno.

R—ceto éster é hidrolizado e convene ion a is ta i s como aqu.ec imen^J • 1 d r i c o d i 1 u í d o, d e s c a r b o x i 1 a. d o s o b a o re 11 u x o e m ac i d o íjrupo carbonilo pode ser reduzido a um grupo hidróxi A' por meio de u.m agente de redução adequado tal como borohidreto de Sódio em etanol a temperatura ambiente, ou sódio em etanol a uma temperatura elevada, tal como à temperatura do ponto de ebulição cio solvente, sob uma atmosfera inerte tal como nitroqénio, ce den d end o d a estequiome t ri a requ er i da.

Um grupo hidt ó;;i A' pode ser convertido em ciano por conversão em primeiro luqar num bom grupe? de saída, tal como mssilóxi ou tosilóxi, e depois por deslocamento deste com um ião de c ianefco.

Alternativamente, o grupo de carbonilo pode ser convertido directamente num grupo ciano A por meio de um reaqente adequado tal como tosiimeti1isocianeto num solvente inerte, tal como dimetoxieta.no seco, a uma temperatura baixa, sob condições básicas, por exemplo na presença de t-butóxido de pol

Quando v é a ciclização pode?

;er ?fectuada da ira descrita na F'E-C‘Ae4742, sob condições básicas, tais como íGINAL e hidreto

Π Li Ui :e pol, .ner ce hidreto de sódio tal como dimeti1formamid

Air- lOííVS!' C-'^‘>zt‘z> Ch_x· Q Γ Ll pQ —, H í’·. _? tg .fi—. lTltíSr LGnV&riyOEb de Σ, podem ser efectuadas convencionaImente, vejara-se por exemplo os livros de textos padrão na química orgânica, tais como

Lamprehensive Hetercyclio Chemistry

Katntzky

W.

D qrupo h ou —í e o r· s s a r i ο , n u m g r u p o d c em primeiro .ugar convertioo, se ?nversão escolhida, para produzir o grupo requerido* Σ.

Um qrupo carbóxi Z' pode ser obtido por desesterificação convencional de um qrupo de alcoxicarbonilo A'.

Pode-se obter um grupo clorocarbonilo Z' por tratamento de um grupo carbóxi Z' com cloreto de tionilo a temperaturas

Um grupo hidróxi A' pode ser oxidado num qrupo carbonilo por tratamento com ácido crómico ou por utilização de sulfóxido de dimetilo e d ic ic 1 ohe x i. 1 carbod i im ida ,

d C-?	U m	Pode-se obter q ru ρo c1orocarboni	um lo	y l-u.pu	a m i * t oa r amónia,	bon i 1 o		por tratamerito
Z '	r CO
		P o d e—s e o b t e r	um	g	ru po	oiano Z	por	tr<	atamento	do Llífi
Π pj	po	amino car boni .1 o Z '	com	um	agente d	e desid	r a ·	tacão tal	C OiTtO

peiitóxido de fósforo em tolueno, ou. piridina e anidrido trifluoro ·.?. C td t. ICC?™

BAD

ORIGINAL

lõ Pode~se obter uni grupo 2' UH_.CC— por tratsfnento de um qrupo LiOOC cora metil lítio, sendo o qrupo LiOOC obtido por hidrólise de um grupo alcoxicarbonilo A' cora hidróxido de lítio era áqua. A1 terna ti varaen te, pode-se obter ura qrupo 2' CH_.CC— por reacção de ura qrupo clorocarbonilo 2' com N,O-dimeti1hidroxi1amma s por trataraenxo

Pods-se também um qrupo 2' CH_.CC— por tratamento de ura qrupo ciano com metil lítio.

Pode-se obter ura grupo bromometi1carboni1 o COCH_ por tratamento de ura qrupo cuoi-l-, z. quer cora ororao num soivsnte adequado tal como metanol, sendo o nitrogénio do azabiciclo protegido como o sal cloridrato ou broraidrato, quer cora diisopropilaraida de lítio e cloreto de trimeti1 si 1i1 o a uma temperatura b-aixa, seguido por N-bromossucciniraida era tetrahidrofurano a b a i x a s t e m ρ e r a t u r a s .. A1 t e r n a t i v a m e n te, ρ o d e - s e c o n v e r t e r u m qrupo —C0C1 2' num grupo —COCH^Br por tratamento com dia.iOraeta.no em éter a. baixas temperaturas, sequido por brometo de hidrogénio áoid ;ico à temoeratura ambiente

Quando 2 representa 2-araino-l ,3-oxa.Jol-4-i!o, pode-se eagir um qrupo bromometiIcarboni1α 2' cora ureia, quer na s?ncia de um solvente, quer na presença de um solvente tal amo

N , Γ ί-d imeti 1 formamida uma.

temperatura elevada, por exemplo entre 110 - lé?Õ'-'C, sendo o átomo de nitrogénio do azabiciclo protegido adequadamente como o sal broraidrato.

Quando 2 representa Ξ-amino-1,3-tiazol-4-ilo, pode-se fazer reagir um grupo bromometiIcarboni1o 2' com tioureia em vez de ureia, conforme descrito anteriormente. Normalmente, a. *_em pe r a u ra utilizaúa para levar a cabo a reacçáo encontra—s-e na qama. de 110

160°C. Na parte superior desta gama, pode—se iduzir o derivado de formilo do íraino-l,3-tiazol-4-ilo

BAD

básicas ou ácidas para se obter o composto de amino requerido.

converter um qrupo bromometilcarbonilo 2' em cianamidometi 1carbonilo por reacçáo com cianasida de sódio num solvente tal corno N ,N-d imeti 1 f ormamida., que pode ser ciclizado sob condições básicas, por exemplo quando submetido a cromatogratia utilizando-se alumina básica.

'i -1 , ç-oxazo j

-trilo, pude-se uuiivertev um grupo bruíiiumetilcarbonilo 2' em aminoiTietilcarbonilo por tratamento com NaN, em acetona ou N,N-dimeti1tormamida, seguido por hidrogenação sobre um catalizador Pd/C em HC1 etanólico, ou por tratamento com tetramina de hexametileno, seguido por hidrólise em HC1 metanóiico. D grupo amino— me tilcarbonilo pode ser então tratado com cloreto de alcoxioxaXilc - ° produto ser ciclizado quer na presença ds um excesso de reagente, quer uti1izando—se um aqente de desidratação adequado tal como ácido oolifosfórica a uma temperatura elevada.

uua nd o se pr e t en d e um q r u po 2—a 1 c -ilo, pode-se acilar um grupo aminometilca de alcoxiacetilo apropriado para se obter a intemediária, a qual pode ser ciclizada d parágrafo precedente.

ximetil-1,3-oxazo1-5bonilo com o cloreto amino cetona de acilo maneira descrita no da

Pode-ss obter um grupo 2tratamento cie um grupo ami nome ti to adequado de ácido trifluoroacét reacção com isobutilcloroformato, lo intermediária ciclizada da mane f1uorometii-1,3-oxazo1-0-i1 o lcarbonilo com um anidrido i c d, por exe m ρ 1 o o derivado sendo a. amino cetona cie ira descrita anteriormente.

BAD ORIGINAL _4

titícii idu z ΓκμΓ«ϊ>βι i ta o—«tiTiii iu—1, ií-oxaz	ul 3 ilo, pude-se
f a z. e r r e a q i r u m q r u po c i a η o meti 1 c a r b o nilo Z	directamente com
cloridrato de hidroxilamina, seguido por cicliz	ação sob condiçSes
.....d^

A interoonversão dos subst i. tuin tes d	e carbono R1 e
dentro de um grupo Z pode ser efectuada de mane	ira o on y eη ο ι on a 1 ..
Deste modo, pode-se converter um grupo amino em	cloro, ou.
através de um intermediário de diazónio. Da	m e s m a ΐ o r m a, u m
suustituinte de cloro poda1 ser convertido po	r reacção com um
nucleofilo tal como metóxicío; e os qruoos alco	xicarbonilo podem
ser convertidos, via carbósi, num substituinte	amino. Os grupos

alcoxicarbonilo podem ser convertidos através de aminocarbonilo .--’ín ciano -? podem ser reduzidos em hidra::imeti l o por uti 1 iza;'ãc ds um aqente de redução adequado tal como boroidreto de lítio ou hidrato de diisobuti 1 a 1 untínio.

Us grupos hidroximetilo podem ser	c o n v e r t i d o s , v i a
haiomstilo tal conto clcrometilo por tratamento	com um reagente
adequado tal· como cloreto de tionilo, em alcoxi	in e t i 1 ο ρ o r t r a t a. —
mento com o alcóxido de sódio apropriado.	Os grupos amino
substituídos podem ser obtidos oor substituirão	da amina oriínária

ffistads apropriada

Quando aplicável, pode-se obter um	isómero endo por
epiitterisação de um isómero exo correspondente,	sen d o a r e a c ç a o d e
epimerização efectuada por processos correntes	em qualquer fase
conveniente do processo, mas preferivelmente an	tes da in t r o d u. ç 3 o
cio qrupo Y„

Os compostos de fórmula (II) podem	ser preparados de
manei ra conencional.

bAD OFUG‘NAL

Quando A ê aicoxicarbonilo u hidrogénio ou um grupo de N-protecção, pode sor preparado por tratamento de um

B è ( CH._. ) .L, e R,_ é — o z j i o composto de fórmula. (II) composto de fórmula (V):

(CH.

R _OOC

O

(V) na. qual R, é alquilo C, , e as restantes varáveis são conforme o i — 4 previa.mente definidas, com diisopropi1amida da lítio, preparado in situ a parttir de diisopropilamina e n-butil1ítio, seguido por reacção com um composto de saída., num solvente inerte tal como de

'atura que 11 e bromo.	poderá ser	baixa ou	e1sVdd a	L1	e
i e !_ | em	conjunto rep	resentam	-COO- e	j é	Ξ, o
ila (II)	pode ser p	reparad o	por reacçã	o d o
íu 1 a ( V 5 ,	tratado c	om diiso	propi1amida	corno
ó :·; i d o d e	etileno, num	se· lvente	inerte	tal	como

a uma temperatura que pode ser baixa ou elevada.

Alternativamente, o composto de fórmula (II), em que A e p em conjunto representam -COO, j é 2, k é 2 e 1 é 1, pode ser preparado por meio de uma reacção de cicloadição de 1,3-polar, a qual envolve a reacção de um composto de fórmula (VI>:

U-.0 OKiGlNAt^ (VI) °^° com um composto de fórmula (VII):

(CH₃)₃SiN - Ry

CH₃O(VII) qual F’₇ é um grupo de H-protecçSo, na presença de uma quantis catalítica de ácido trifluoroacético.

Quando fi é um grupo de separação de electrSes tal como

a 1 c o ;·; i	c arboni 1 o	u. , . B é hidrogénio	e R^ é (	CH..,) . L, 2 j 2	, o composto
d e f ó r	mu. 1 a (II )	pode ser preparado	por reac	ç á o d o	composto de
fórmu1	a (V), em	que R,_ é hidroaénio,	com um c	cmposto	(CI-U ) ί_ , -> - J x:

em que L5 é como previamente definido, num solvente tal como acetona, na presença de uma base tai como carbonato de potássio. 0 grupo de saida é de preferência bromo e L_o é de preferência c 1 o r o .

Os compostos de fórmulas (V) são compostos conhecidos, ou então podem ser preparados por métodos análogos aos u.ti 1 içados na preparação de compostos conhecidos. Os compostos de fórmula (V), em que l·: é 2, 1 é 1 e R^ é benzilo, podem ser preparados por

V.

'1-4 apropriado, com benzi lamina a uma temperatura elevada, seguida por redução do grupo oxo resultante na posição-2 do anel pirrolidina com BH, em tstraidi-ofurano, a uma temperatura situada entre a t e íi ί ρ s r a t u r a ama1en t e e u ma te m ρ e r a t *u r a ele v a d a .

Os intermediários de fórmulas (III) e (IV) são compostos conhecidos (por exemplo os descritos na PE—A—V094742 ou na PE-A--0261763) ou. podem ser preparados de forma análoaa.

Js intermediários de fórmula (III), em em preparados por hidrogwiâçSo uuiivwiLiunal du anel de pxridina conjunto representam —CuO-, são descritos em, por exemplo, Kuthan et- af. , Coli. Csechoslov. Chem. Comm., 1977, 42', 283, e podem ser o convení sobre F't/C a 5X e por benzi lacão do átomo de azoto por tratamento jmeto de benzilo e carbonato de potátssio em acetona seca.

Os intermediários de fórmula (III), em que L_ é um oruoo de saída, são descritos em, por exemplo,

Sprv et al.. , J

Os intermediários de fórmula ;xemplo, Martell et a. 1 . , J. Pharm. sterbach et al . , J.A.C.S., 1952, 74, 2: (bem., 1963, 33, 4376 e ΡΕ~Θ 094 742.

(IV) são descritos em, por Sei., 1963, 52(4), 331,

Os compostos de fórmulas (VI> e (VII) podem ser preparados de maneira convencional. Deste modo, um composto de fórmula (VI) pode ser obtido através da reacção de gama-butirolactona com formato de etilo na presença de uma ba.se tal como hidreto de sódio, seguida por reacção do derivado de formilo resultante (na forma de um sa.l de enol) com forma 1 deído. Pode-se bad 0W^Q1NAL

obter um composto de fórmula (VII) por miei o da rsaccão da amina primária R_,NH„ sucessivamente com c 1 orometi 1 trimeti 1 si 1 ano e formaldeído, seguido por metanol e carbonato ds potássio anidro.

Os sais farmaceu.ticamente aceitáveis dos compostos de Tórmula (.1) podem ser formados convenciona Imenta por reaccáo com o ácido apropriado tal como descrito anteriormente para a fórmula (I ) .

Us compostos do presente invento aumentam a função tilcolma através de uma acção nos ientro do sistema nervoso central e têm.

por isso, uma umizaçao presente invento também proporciona u.ma composição farmacêutica que compreende um composta de fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente iíl.dúí, 0 econs t ituíveis suspensões orai c o m po s ί c o pás, grânulo·;

OH p I ^fí£* C ·=?.C Ζ 'Ξ'Ξ ou. pai· podem apresentar-se na forma de compri pastilhas poi íquidas, tais como soluções ou

A fim de se obter consistência de administração?, é preferido que a composição do inventa esteja na forma de uma dose u n i t á r i a .

As Turmas de ao? ssesitaçâo da dose unitârici par a, ctJmiistração oral podem ser comprimidos e cápsulas e podem conter rcipientes convencionais tais como aosntes de i ípaçdi.) por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, traoacanto, ou pclivini1pirrolidcna;

aqenrss ínchi mento, por exemplo.

BAD 0RIG1^nAL lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou qlicina; lubrificantes para a preparação de comprimidos, por i i i s < t π e s i odes m t e o r a t i1 e s, por e x e ρ 1 ο io, polivini1pirrolidona, glicolato

SiTiidC de sódio ou ou agente ca.msnte aceitáveis tais como sulfato de laurilo de sódio.

As composições orais; sólidas podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, enchimento, preparação de comprimidos, etc. As operações de mistura repetidas podem ser utilizadas para distribuir o aqente activo pelas composiçSes empregam grandes quantidades de agentes de enchimento.

que

Estas operaçSes são de curso convencional na especialidade. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos conhecidos na prática farmacêutica normal, em particular com um revestimento preparações líquidas orais podem estar na. forma de, por exemplo, emulsões

-opes, ou.

ί ix ires, ou poder estar •sentes na forma de um produto seco para reconstituição com égua ou outro veículo adequado, antes ds preparações- líquidas podem conter aditivos como agentes de suspensão, por exemplo sor!

u.ti 1 i zação. convencionai;

itol, xarope, i a ι s tais meti I celulose, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio, gorduras comestíveis hidrogenadas; agentes emu1sionadores, por exemplo lecitina, monooleato de sorbitano, ou acácia; veículos, não-aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado, ésteres oleosos tais como ésteres de glicerina, propileno glicol, ou. álcool etílico; preservativos, por exemplo ρ-hidroxibenzoato de metilo ou propilo ou acido sórbico; e, se desejado, aqentes aromatizantes ou corantes convencionais.

BAD ORIGINAL

Kara administração parentérica, as formas de losageir·

CP H Q um veículo esterilizado, e, dependendo da concentração utilizada, o composto pode ser ou suspenso ou dissolvido no veículo. Na preparação de soluções, o composto pode ser dissolvido em água para injecção e esterilizado por filtração antes do sua introdução num frasco ou ampôla adequados e tapamento. Vantajosamente, os adjuvantes, tais como um anestético local, um preservativo e a g en t e s d e t a n t d o n a m e n to, p o d e m s e r d i s s o 1 v i d o s η o v e í c u 1 o. F‘ a r a au m e i í l a r a -siab 11 x d a d — , ct c o m ρ o e-1 ç. ct ρ o de se r c o n p e 1 a d a d e ρ o i s de ter sido introduzida nos; frascos e a áau.a ter sido retirada por meio de vácuo. As suspensões parentéricas são preparadas praticamente da mesma maneira, excepto o facto do composto ser suspenso no veículo em vez de ser dissolvido, e a esterilização não poder ser efectuada por filtração. 0 composto pode ser esterilizado pur t·;·; posição .do de et.il antes de ser uspenso no veículo esterizado. Vantajosamente, pode-se incluir a composição um agente tensio-activo ou um agente humidificarite ara facilitar a distribuição uniforme do coraoosto.

As composições podem conter desde A,1x de preferência desde 10-όθ’Λ em peso, do material dendo do método de administração.

tivo, oepen0 invento também prooorciona um método de tratamento e/ou profilaxia da demência em mamíferos, incluindo seres humanos, o qu.a.l compreende a administração ao paciente de uma quanti.....u, ; -1 ar ma c euticamente acei táve1

A dose do composto utilizada no tratamento de tais per turbações varia da maneira, habitual em função da aravida.de da

Joença,, do pesu do pacisn e da eficácia relativa do imposto -

Contudo, como regra geral, as doses unitárias adequadas podem variar entre O,05 e ICC mg, por exemplo entre 0,2 e 50 mg; e tais doses unitárias podem ser administradas mais do que uma vez poi' dia, por exemplo duas ou três vezes ao dia, de tal modo que a. dosagem diária total varia entre cerca de 0,01 e 5 mg/kg; e esta terapia, pode ser prolongada durante várias semanas ou. meses.

U to

Dentro das gamas de dosagem atrás indicadas nã verificam efeitos tox ico lógicos para os compostos- do invento £b_tjr uO uuili UjTi

JU.tru LU «, U ilíV^iltu um composto de fórmula (I), ou. u.m seu. sal farmaceu.ticamente aceitável para, utilização como substância terapêutica activa.

invento proporciona ainda, um composto de fórmula (I>, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento e/ou profilaxia da. demência.

De acordo com um outro aspecto, o invento proporciona a ul i 1 LzaçSo de um composto de fórmula (I) , ou de um sal farmaceucιoamente aceitávei, para a preparação de um medicamento paru o tratamento e/ou profilaxia da demência.

□s exemplos seguintes ilustram o invento e as seguintes descrições ilustram a. preparação de intermediários dos mesmos.

'S _ur,D OWG'^NAL ,ioroet:

soxilato

(Dl)

Tratou—se uma. solução de 3-piperidi lcarboxilato de etilo (100 g, 0,64 mole) em acetona (800 ml) com 1 -broiso-2-c 1 oroetano (10ó,5 ml, 1,23 moles) e carbonato de potássio anidro (133 g, 1,00 mole) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi tratado iua íl) e foi extraído ml ) . Os extractos etéreos combinados foram secos (Ms.^SO,, ) e concentrados in vacuo para deixar um óleo amarelo, que foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, eluindo-se com éter a 50'Z/aasol ina 60--80 para produzir o composto do título (Dl) sob a forma de um óleo amarelo (78,2 g, 567).

¹ Rmn CCDCl,) 6x

1,25 (3H, t, 1,40-3,10 (11H, m), 3,53 (2H, t, J=7Hz),

4,15 <2H, q, .J=7Hz) .

.2 OPOINAL

D G s c r i C,'. ã c?

(D2

Tratou-se uma solução de diisopropi1amina (33,6

-65 *t;, sob azoto, mole) e a solução m .1 , c om foi antes da adição de N,N,N’,M'-tetra0,24 mole) em éter seco (1500 ml), n-butillítio 1,5M em hexano (150 ml, 0, agitaria durante 15 minutos.

meti 1 eti 1 enodiamina (63 ml, 0 mais .15 minutos, a solução foi -cl o r o e t i 1 > -- 3—ρ i p e r i d i 1 c a r b o x i 1 a to d ε temperatura ambiente durante 2 horas. A tratada com uma solução de carbonato de oi (--

ρ ó s a. g i t a. ç ã o d u	rante
u m a. s ο i >j. ç ã o d e	1 — < T*—
(Dl, 44,7 g,	õ , 204
deixada aquecer	- -U X. i —( U tz' ct
stura de reacção	foi
tâssio (300 ml)	S 3.
c o ri c e n t r a. d a. i n	vacuo

para deixar um óleo cor de laranja. Este foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, eluindo-se com metanol a 10%/clorofórmio para produzir o composto do título (D2) sob a forma de um óleo amarelo (31,9 g, 347), p.e. 120—130°C a 0,4 mm (aparelho Kugelrohr).

¹ Rmn (CDCl,i 6:

1,25 <3H, t, J-7'Ηζ ) , 1,10-2,2'

4,20 (2H, q, J=7Hz).

nAD ORIGINAL

:ão 3

lato de etilo (D2) (40,0 g; moles! em ml! foi aquecida sob refluxo durante 2 h.. A mistura de reacção foi. concentrada no vácuo para produzir um sólido cristalino que foi tratado com um excesso de cloreto de tionilo (20Θ ml! e aquecido ao refluxo durante 10 min. 0 aquecimento ao refluxo foi mantido durante 20 minutos, altura em que a libertação copiosa de cloreto de hidrogénio e dióxido de enxofre terminou. A reaccão foi concentrada in vácuo e utilizou—se a codestilação repetida com tolueno seco para remover o cloreto de tionilo residual. 0 ussolvido em diclorometano seco (300 foi tratado a 0*C com cloridrato de N,O-dimeti1hidroxilami(3 7,y g; 1,1 mu1es). A até à temperatura ambiente na (23,47 g; 0,24 mole! e piridina reacção foi deixada aquecer lentamente e a agitação foi mantida durante 12 horas. Adicionou-se uma solução saturada de carbonato de potássio e, após separação da camadas orqSnicas combinadas foram sobre sulfato de sódio e iram concentradas in vácuo,

A destilação produziu, o composto do título (D3) sob a forma de um óleo incolor (35,3 g; BIX), p.e. 120-130*C a 0,5 mm Hg. Após repouso, o produto solidificou, p.f. 3 Η — 4 0 P. 0R’^GlNAL u

l j o o t a r i o

Me (D4)

Unta solução de (±) 1 -azabicic 1 oC3.2.11 oct-5-i 1 -N-meti 1

- N - m e t o x i c a r bo x a m i ffllí foi arrefecida

22,9 ς; O,11 mole) em éter seco •30^,;,C sob azoto e foi tratada gota a got ci ma solução em éter dietílico;

0.1 concentradas in vácuo.

mole). A velocidade de adição foi controlada de maneira, assegurar a permanência da temperatura da reacção abaixo de 0*C Aoós agitação durante 1 hora a -10*C, a reacção foi temperada pcs meio- da adição de- acido acético glacial , ao mesmo tempo que temoeratura era mantida abaixo de ~10*C. A solução etérea fo lavada com u;na solução de carbonato de potássio saturada. Depoi da extracção da fase aquosa com clorofórmio (3 x 200 ml), a camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio A destilação produziu o composto d

1, ítu lo (D4) (15,0 q; 332), p.e. 150*b a 0,4 mm Hg.

Rmn (CDC1-.) -5':

1,45-1,55 (1H, m), 1,65-1,90 (4H, m), 2,00-2,10 (1H, m)

2,1.5 (3H, s), 2,65-3,00 (5H, m), 3,05-3,20 (1H, m).

Ir (película) niu C--Q 1765 cm ^πΑ0 ORIGINAL

J

De:

f nç)

Uma solução do sal br c ic 1 oC 3.2.1 j oc tarto (D4) (2,0 q;

íl ) foi arre .da até -lõ'^;'C e “ mmoles-) em bromo (0,44 ml; 8, wi mantida a yquantidade de bromo (0,44 ml) e h o r a . A e v s. o c r -a ç ã o tí o s o 1 v ente produziu uri a espum no composto do título (D5). seguinte sem purificação.

omidrato de (±) b-aceti1-1-azabi8,5 mmoles) em metanol seco (35 foi tratada, com uma solução de metanol seco (5 ml). A reacção horas., Adicicr)cuse mais tuna , ao fim de 5 horas á temoeratura com água e foi agitada durante 1 e o e x c e s s o d e r e -a o e n t. e i n v a c u o 0 g), gus consistia principalmente te material foi. utilizado na etapa

Ir ( pe 1 ícu 1 a ) vi □ 1720 cm ãc 6

(Dê) (D6)

A uma solução de (±) 3-cianc-l-azabicicloC2.2.2]octano

763 Dl) (10,0 q; 0,07 mole) em éte eido até 0'^:’C sob azoto adici.onou.-se metil lítio (67 5id em éter; 0,10 mole) durante 15 minutos.

;U x U. .-d. Lj ml) arrsfeml de uma

Ao fim de 2 foi temperada com 125 ml de ácido sulfúri5 horas a uma temperatura gelada. Apá saturada com 1 0 0 iTi 1 ) .

trados 1 a separação da camada de éter, a fase aquosa :arbcnato uS puuasslu s extraída sm clorofórr

TOl

Os extractos combinados foram secos (Ma.^30,) e concenvacuo para produzir 11,5 q de cetona eni bruto,. í purificação sobre alumina neutra por utilização de acetato dí etilo-ciclohexanona (1:1) como eluente produziu o composta título (Dó) forma um óleo incolor que solidificou do por arrefecimento (7,0 q; 64/1).

CAD ORIGINAL

?sc r

Borbuihcu-se gás de brometo de hidrogénio através d« uma sedução arrefecida em gelo de (±) 3—aceti1 — 1 —azabicic1o_joscano

Dó) (5,3 g; 0,035 mole). Depois da separação por decantação do sobrenadante líquido, o sal broraidrato foi seco in yaçuo, depois foi dissolvido em metanol seco (125 ml) e foi arrefecido em gelo. 0 gás de brometo de hidrogénio foi borbulhado suavemente dentro da solução durante aproximadamente 5 minutos e a solução foi então tratada com bromo (5,5 gq 0,035 mole em 10 ml de metanol). A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e, ao fim de 24 horas, adicionou—se uma oorção adicionai de bromo (2,7 mais 24 horas.

água (10O ml) g; 0,017 mole). A agitação foi mantida durante a solução foi arrefecida em gelo, foi diluída em ? foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistu.ra foi concentrada in vácuo, mantendo-se mesmo tempo abaixo de co^-t'V dpur aç ao repetida com tolueno foi utilizada para remover a água residual trituração subsequente com éter-metanol produziu o compos' do título (D7) (7,28 g; 857.) sob a forma de sólido cristalino que íirectamsnts na etapa seguinte.

joxilato

CO^Me (D8)

Tratou.—se um 0,32 mole) em metanol mole) e a mistura foi. s ο ί u ç s o foi e n t ã o c ο π c solução de itaconato de dimeti (40 ml) coo benzilamina (34,6 nitrada iη_vacu.o e o resíduo foi por destilação (p.e. 162-170^0/0,2 mm Hg) para produzi amarelo pálido. Este solidificou em repouso de modo a rer o composto do título (D3) sob a. forma de um sói (66,2 q , 89*4 ) , o . f ·. 62— 63 °C .

o ( 3 y q , ml , 0,32 horas. H purifiçado r u.i!i (íleo proporC ioido beije (±) 1-benzi1-3-pirrolidilcarboxilato de metilo (D?)

C0₂Me (-)

Ph (D9)

BAD ORIGINAL .j

6	inâ 50 1 LiÇ	x. u d	e (±) 1-b		l-c-oxo-4-ρ	ir r	O 1 id i.	i l_. c. Γ Lj í j ;·; 1 —
lato de met	i 1 o ( D 8,	.jtTi l|	il p 1 f-í	mm 1	c· i c· ]T| 1—4t— çz	eco	( 13o	|T: 1 ) foi
a d i o i on a d a	gota a g	_ -U « -d *-	durante 30	íTí 1Π	utos a uma	sol	uqão	de borano
IM - THF <2	28 m 1 , 0	π xi	mole) a 0	*C Ξ	O t?- 5 Z O TO 5 x	q ’J.	ando	a a d i ç ã o
t Θ i'“ íTi 1 fi Õ U. ·. 5.	so1uç ão	101	aquecida	•5.0	refluxo du	Γ5Π	te 1	ΠΟΓ5. « H

.ução foi arrefecida até à temperatura ambiente, depois foi

a. u a <_i u ' a guta uuíti ulureto de hidruyêniu a 8’Z·/metaiiu 1 (114 ml, 0,25 mole de HC1) e foi a.qita.da. durante IS horas, e depois durante mais 3 horas, ao refluxo. A mistura foi. então concentrada in vácuo e o resíduo foi tratado com áqua <40 ml), foi lavado com éter (2 x 50 ml), foi basificado com uma solução a 4õx de hidróxido de sódio, foi saturada com carbonato de potâ.ssio e foi extraída com éter <3 x 76 ml). Os extractos combinados foram concentrados in vacuo para deixar um óleo amarelo que foi purificado por destilação (p.e. 14ó°C/0,7 mm Hq ) para proporcionar o composto do título (D9) sob a forma de ólea incolor q, 5071),,

Benzi1—N—C < tr ime t i1s i1i1met i13ami na (Dl0

(D10)

Li m a m i s t u r a. d e 2,,65 mole) e benzi 1 araina c1orometi1trimetilsilano ( (835 q, 850 ml, 7,78 mo 1e) g foi aqu m 1 , ida

BAD ORIGINAL óleo) durante noras a aparecer um A mistura de reacção com tuna solução a Í2O'^:’C (temperatura do banho de da apenas 10 minutos, começou obteve-se uam mistura arrefecer, depois foi basificada potássio e foi extraída duas combinados foram secos (Ma_SO.)

4 produzirem um óleo amarelo, que foi excesso de benzilamina foi removido 47-62*C a 2 mm Hg) . 0 composto do forma de óleo incolor (330 g, 747) ^XH RMN <CDC1_,) ·?:

õ,10 (9H, s) , 1,40 (IH, br.s 7,27-7,43 <5H, m).

ve z es c om è ter , e concentrados purificado por das ρ rimei ra s t í tu lo (710)

Ao fim sólido branco e foi deixada de carbonato de Os extractos in vacus para destilação., 0 fracçSes (p.e.

foi obtido s c b a a 2 mmHgNH), 2,10 <2H,s), 3,65 (2H,s),

p.e.

5-30 '02

Descrição 11

N-E.-:nzi 1 -M- ( meto:; imeti 1 ) -!M-i (tri met i 1 si 1 i 1 ) met i 11amina ( Dl 1 )

sí(ch₃)₃

O-CH.

(Dll)

Uma solução de formaldeído aquosa a 377., agitada, (230 g, 215 ml, 2,8 moles) foi. arrefecida até -5°C e foi tratada gota a gota durante 20 minutos com N-benzil-N-C(trimetilsi1ilmeti11amina (DlH, 380 g, 1,96 molas), ao mesmo temperatura entre -5 e 0*C. Depois da mistura foi tratada com metanol (230 carbonato de potássio e foi agitada tempo que se mantinha a a d i r; ân ter termin a.ci o , a m.1 ) , foi saturada com à. t eni per atura ambiente

BAD ORIGINAL

durante 2 horas. A mistura foi tratada com éter (Oõõ ml) s a composto do título (D11 ) . Este material foi utilizado na. etapa 3 ;3 Q .1. Γi 't '3 3 2 iTi p Ll i** í ’' i C ôi ζ 3 O «

D ,, 10 ί YH , s 5 , 0,23 ( 2H , s ) (.2H,s), 7,25-7,40 (5H, m).

(2H, de sódic· de a-formil-pama-butirolactona (Dl

Θ

Na (D12

Uma suspensão agitada de hidreto de sódio (300 g de uma 10 moles) em éter seco (S 1) sob azoto ón etanol absoluto íóu ml dispersão em óleo a S©7 foi tratada lentamente , 1 (no 1 es ) seguida imediatamente por uma mistura, de formato de etilo (SOS ml, 10 moles) e gama—butiro1actona

IO moles)

-ca de 1 ,25 horas velocidade de a.dicão dos reagentes foi proporcionar um refluxo uniforme de hidrogénio (cerca de 220 1), Depois da adição ter terminado, a mistura foi agitada durante mais 0,5 horas e o sólido foi então zeparado por filtração, foi lavado com éter e foi seco in vacuo :r- produzir o composto -do título (D125 sob a forma de um sólido oranco (1,32 kg, 97X).

e o uesureiipimento

BAD ORIGINAL

Li! U’ ± actona (D13)

CU / O

(D13 )

Uma suspensão agitada de paraformaldeído (270 g, 9,0 moles) em THE (3,5 1), à temperatura ambiente, nu.m frasco de 20 1, sob azoto, foi tratada com sal de sodio de ·>—formi 1—gams-buti — rolactona (D12, 27õ q, 2,0 moles). A mistura toi então aquecida imediatamente á temperatura, de refluxo durante 1 hora. Qbservou— se o desprendimento de uma pequena, quantidade de qás. A mistura foi arrefecida a té cerca de 10‘’C, foi tratada com uma solução saturada aquosa de carbonato de potássio (5>00 ml) e éter (1,5 1) e a camada ao uo para deixar um óleo amarela pálido. Este material foi □ estilado para produzir o composto do titulo (D13) sob a. forma de gãinica foi separada,, seca (Na^SU.) e concentra 2 é

RMN (CDC1_) 5:

2,95-3,03 (2H,m), 4,40 (2H, ó, 25 (ÍH, t, J=3Hz).

J-7 Hz), 5,07 (1H, t, J-3Hz)

0AD ORIGINAL ( 4-/ - Αρη·

*n- 1-οΓί.

(D14)

Uma solução de diisopropi1amina (6,6 ml, 0,047 mole) em éter seco ( 1ÕÕ ml) a ~65*C sob azoto fci tratada com n-butil lítio 1,6 M em hexano (26,2 ml, 0,042 mole) e a solução foi agitada durante 15 minutos antes de ser tratada com Ν,Ν,Ν',N'- tetrameti1eti1enodiamina (12,3 ml). Após agitação durante mais 10 minutos, a solução foi tratada gota a gota durante 10 minutos com uma solução de (±) meti 1 —1-benzi1-3-pirrolidilcarboxilato o;v, g, nu ou a --65 *C stilan o (3,1

-ri

L -ri. U cd. < J

0,034 mole) em éter seco <20 mu durante 15 minutos. Borbulbou-se então óxido q , 0,070 mole) na mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 2 ' íu ci _? 'Ξ u ‘Ξ pí_j 1. to uIJí“çíi i )õ minutos ao refluxo.

h mistura de reacção foi tratada, com uma solução saturada de na to de sódio (50 ml) e foi. extraída com éter (3 h i d r oqenoc arbo;·: 100 ml). Os extractos combinados foram secos (Na~30„> e concentrados in vacuo

Z *4 para deixar um óleo alaranjado, 0 material de partida que não reagiu foi removido por aquecimento sob refluxo em ácida clorídrico SM (50 ml) durante horas, e a seguir por basificação até saturação com hidrogenocarbonato de sódio e extracção com eter.

vacuo d extracto orgânico foi seco (Na^SO^) e foi concentrado in para deixar um óleo alaranjado, que foi destilado num aparelho

BAD ORIGINAL

seguido por cromatograiia jc. éter, para produzir o

Ku.çelrohr (p.e. 1 90-710^i:‘C/0 , 2-0, PmmHg ) , d (-? c c 1 u n a a o b r e — ι1 i c a g e x , 5 i ui π h c c composto do título (D14) sob a forma de um óleo amarelo (2,50 q,

Uma solução agitada de -C(crimeti 1 si 1i1lmetil!amina (D 11,

M-benzi1-N-(metoximeti1)—M— íóO q de 75% de pureza, assumindo 0,51 mole) em dic1orometano (1 1) sob azoto foi arrefecida até 0'-‘C e depois foi tratada com uma solução 1ΓΊ de ácido trifiucroacetico em dic1orometano (5Θ ml, 0,05 mole), mantendo-se a temperatura abaixo de 5’^:'C. A mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 2 horas e depois foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A lavagem aquosa foi extraída com diclorometano e as soluções orgânicas foram então combinadas, lavadas com salmoura, secas ' concentradas in vac;

íleo amarelo _ . ₍ cu título (Dl 4) sob a forma de um óleo incolor (96 g, 31%) p.e.

iód-l “r^:t ₅ ; mmHq , b ,

Ή HhiN íuDf!_.) Si

1,77-1,92 (ÍH, m), 2,15-2,40 (3H, tn) , 2,43-2,73 ( 3H, m), 2,85-2,98 (ÍH, m), 3,55-3,70 (2H, m), 4,10-4,30 <2H, m), 7,15-7,35 (5H, ,t, ) .

2“ '4' ___ p -τ*. ct u 1. X ct Γ’ LliTi

Este foi destilado in vacuo para produzir o compo;

BAD ORIGINAL

Η Γ Ο Γι'! e Ρ η

1-ben ζ i 1 -1-a zon iabi c i c1c 12,2. ί 3 hepf —4— i 1 3 carbox i 1 ato (D155

D15 )

Tratou-se (±) 7(014, 2,5 g, 0,012 mole) c hidrogénio em etanol (150 em repouso à temperatura benz i 1 -7-az a-2-0,·; as pi rol 4.4 Inonan-1 — ona cm uma solução saturada de brometo de ml) e a solução resultante foi deixada ambiente durante 3,5 dias. A solução foi concentrada in solução saturada de minutos e depois foi e' t. r a c t o s c o m b i n a d o s para proporcionar o sólido beije (3,40 g acuo e o resíduo foi basificado com uma arbonato de potássio, foi agitado durante 10 extraído com clorofórmio (3 50 ml ) . Os

Toram secos Na₇,óO« ) e concentrados in vacuo omposta do título ÍD15) sob a forma de um

H / */* ) ,

BAD ORIGINAL

U ê* '5 C Γ

(D16)

Hicroaenou-se brometo de 1 -ben z i 1 — 1 -asoniabic ic 1 o·· L 2.2.1 ] hept-4-i 1 carbcx i .1 ato de etilo (D 15, 15 g, 0,044 mole) em etanol (250 ml) sobre Fd a 107. em carvão (1 g). A reacção foi então filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado in vacuo para produzir o broinid ra to cristalino. 0 sal foi dividido entre clorofórmio e uina solução potássio. h fas saturada aquosa de carbonate orgânica foi separada, seca <Na^SQ_n), concentrada iπ vacuo e destilada para produzir o composto do titule Dló) sob a forma de um óleo incolor (7,7 g, 632), p..e. 203-20õ’^:’C/10 inmHq.

ⁿAD ORIGINAL

NMe (D17 )

-Az atiic ic 1 o C2.2.1 3 bept-4-i 1 car box i 1 ata de etilo (Dló, 1,75 q, y,01 mole) em ácido clorídrico concentrado (50 ml) foi aquecido sob refluxo durante 1,5 horas. A reacção foi então concentrada in vácuo para proporcionar um sólido que foi dissolvido em cloreto de tionilo (30 ml) e aquecido sob refluxo durante 1,5 horas. A mistura foi então evaporada ate à secura ε libertada do cloreto de tionilo residual por co—evaooracão com tolueno. 0 resíduo foi então dissolvido em acetonitrilo (50 ml) s foi tratado com cloridrato de N,O-dimeti1hidroxilamina (0,73 a, 0,0075 mole) e trietilamina (4,5 ml. O,032 mole). A mistura foi agitada durante a noite á temperatura ambiente e foi então filtrada para remover principalmente o cloridrato de trietilamina. 0 filtrado foi evaporado até á secura e adicionou-se uma solução saturada de carbonato de potássio. 0 produto foi então extraído em clorofórmio (3 x 100 ml) e os extractos combinados foram secos (IMa_oS0^), filtrados e evaporados até à secura para produzir o composto do título (D17) sob a forma de um sólido branca (0,79 g, 4IX).

'Ή-ΚΜΝ , 60 MHz (CDC1-P Ó:

1,6-2,,1 (4H, m), 2,4-3,1 (6H, m) , 3,15 (3H, s, N—Me), 3,62 (3H, s, N-OMe).

nAQ QRlGlNAL

>ceti 1 - 1 < oicici í i j neotaní

Mc (D18)

- Azabicic 1 o C2.2.1 3 hept-4-i1 -N-meto;·: i-N-meti 1 carboxamida (D17, 0,38 g, 0,0021 mole) foi dissolvida em tetraidrofurano rrefecida até 0°C sob uma atmosfera de azoto.

Adicionou-se gota a gota metil lítio (1,3 ml de uma solução 1,6 M ? im a

0,0021 mole) com agitação. A mistura foi agitada durante 1 hora, solução de metil

Adicionou-se uma quantidade adicional de 11 l i o ’·. 0, m i , , 00 ‘c·¹ ο ι h _* j. c / e a sTí i a t li ra y ‘-'C uma.

f o i.

yi cao a y , 3 m 1 durante mais 0,5 h. Adicionou-se ácido acético qlacial 0,005 mole) e a mistura foi. evaporada até á secura. G foi dividido entre uma solução saturada de carbonato de evaporada até a ^«uura para produzir o uorop (0,3 g, 1O0%) que foi utilizado sem purificação adicional *1

->»o original

Br ο

(D19) (D19 )

u	composto do título (D 19>	foi	preparado	a partir do
z o m ρ o s t o 21 3	por utilização do meto	do re	ferido n a	Descrição 7
( reridimento	~ 797, após recristaliz	ação	a. partir	de metanol--

-)

CO_nEt (D20 ) ς: S ο h .1. d

Dissolveu~se o brc .i1hept-3-ilcarbcxi 1 ato 9> (54 g, 0,1A mole> em ogenado sobre F‘d a 1Θ7. Ao fim de 2 horas, a :>midrato de de C±> exo etanol (4-00 - C (3,5 g) solução foi

1-benzi 1-1-azoniabicic1 aetil (F'E A 0257741 Descriml) e depois o mesmo foi à pressão atmosférica e a filtrada e concentrada in

- * π ORK3INAL ν a c u o □ a r a o r o d u. o i r u m a α o m a,

d i v i d i d a θ n t r e c 1 o r o f ó uuçao saiuraos aquosa ae carocnata de pc fase orqânica foi separada, seca (Na.^SQ., '> e concentrada in vacuo para produzir uma poma. tsta ooina foi destilada para produzii

- .___u. —- -I ±- ' X. . . 1 .

ι μ υ - lu u O l ι lu 11 ò2y) sod a torma 857) ,ρ . e . 150^,;'C a 0,5 mm.

um α i eo WLuwr ¹H RMN ÍCDbi-,) .5:

L-*. , X V .L , Λ.

l -f cr_·—.

• 5 i —1 j— q ,,60--2,6' ’ (lH,m), 2,70-2,70 (3H, m>, 2,73-3,03 (IH; Μ), 4,1 í —7l-ín ) .

tj e z c <“ i <· a o 21

-t-i 1-N-meti 1-N-metoxica:

(D21 )

OMe

-)

Me (D21 . _r . ----4 f -í. \ J_ P 1 aIícIL-J U id < _ t=? X D dd i_ 1 i (D2<5) (8,0 g, 0,047 mole! em ácido clorídrico (5N, 250 ml) foi aquecido sob refluxo durante 1,5 horas. A reacção foi então se obter um sólido que foi dissolvido uio i000 ml) e que foi aquecido sob refluxo s da forte libertação de dióxido cie enxofre e· génio ter terminado.. A reacção foi então concentrada in__vacuo para se obter uma ooroa, que foi libertada do

n trada	in	V Ei C »J. O
ore to d	e	tioni
te 0,5	b ?	depoi
o r e t o	Cí E1	h i d r o
ntrada	7 r>	V Ei C U. O

n ORIGINAL excesso de cloreto de tionilo por co-evaooração com tolueno. 0 resíduo foi dissolvido em acetonitrilo (200 ml) sob uma atmosfera de azoto e foi tratado com cloreto de N,Q-dimeti1hidroxi1amina (5 g, 0,05 mole). Após o arrefecimento até 0*C, adicionou-se, gota a gota, piridina (18 g, 0,230 mole). A reacção foi deixada aquecer até è · temperatura ambiente durante uni período de 16 horas. 0 solvente foi então removido in vácuo e o resíduo foi dividido entre uma solução saturada aquosa de carbonato de potássio e clorofórmio. A fase orgânica foi separada, foi seca sobre sulfato cie sódio e foi concentrada in vacuo para se obter uma goma, que foi destilada in vacuo para produzir o composta do título (D21) (3,1 g, 363) F’.e. 150*C a 0,1 mmHg .

>) Rh!N (CDC1-.) Si

1,2 E 1,6 (cada 1H, m; 5-CH^,); 2,33 1H, m, 4-H);2,5 (2H; m); 2,7-3,0 (5H, m>; 3,18 3H, s, N-CH-,) ; 3,70 (3H, s, Q-CH-.) .

De i-o,- j ~ão_22 £tie x0.7__^f- enao-3~AcetiI~1-acabicic1 oC2.2,1Jheptsno ( D22 ?

(D22)

Uma solução de (±) e -meti 1-N-metoxicarboxamida (D21 traidrofurano seoo (65 ml) foi com metil lítio em hexano (11, xo-1-azabicic1oC2.2.11hept-3-i1-Γ1) (3,10 g, 0,168 mole) em tearrefecida até 0‘^:'C e foi tratada ml, 1,6M, 0,017 mole) sob uma

ORIGINAL uuran ce

raras ;ntaa temperada cor meio da adição de ácido acético (3 ml) foi i I U i.r? I i L. i cf. \J -ct «•'•2CUQ « •esu i tan te então dividida entre unia solução saturada, aquosa, de carbonato de potássio e clorofórmio. A fe.ee orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vácuo para se obter uma goma que foi destilada a 150*C e õ,2 rniTiHg, pare produzir o composto do título (D22) (1,5 g, 652 > sob a forme de uma mistura de 9:1 dos isómeros e :< o e ¹H RMI I (CDC1-.) (sinais correspondentes ao maior isómero a ;·: o) S:

1,2 e 1 , ó ( c ada 1H, m , 5—CH.-,) 5 2,1 í 1H , m, 4—CH) 2,1 ó (3H,

- ΓΗ ‘1 - m --ο 9 í 2H .T. r.

2-CH )

D e scrie £o 2 3 ndo 3-(u-bromoaceti1)-1 - a z a fa i c 1 c 1 o [ 2.2 »13 neucano

Uma solução de <±> e;:o- e endo-3-acetil-í-azabicicloC2.2.13heptano (D22) (1,07 g, 7,7 mmoles) em éter dietílico seco (75 ml) foi tratada com gás de brometo de hidrogénio em excesso, ao mesmo tempo que se arrefecia em gelo. 0 éter foi decantado a partir de um sólido branco e o sólido foi dissolvido em metanol seco (35 ml). A solução fo.i arrefecida até — 2O'^:’C, foi tratada

BAD ORIGINAL

cam bromo (1,23 g, 7,/ mmoles em 10 ml de met (deixada em aoitacão em azoto. Adicionou-se ma 1,7 mmoles de cada vez) ao tim ds ώ·4 horas e 48 72 horas, adicionou-se água destilada (30 ml) qua fui ant m es m o temoo trituração sob a. forma o i_o·ií_ei11rada de manaira a que aquela era mantida a oiti metanol/éter produziu o de um sólido branco (O,7 g, menos

C Ο iTi p O S t O 307.) .

anol seco) e foi is bromo (0,3 q, horas. fio fim de à reac ção a 0 *C, er uma goma, ao do que 40 *C. A do título (D23)

245

Sal dicloridrato (D24A) e sal dibromidratc· (D24B) de (±)5—(a—ami— η o a o g 111 ) -1 -a z ab ic ic I o C 3.2 .13 00 t a η o

211C1 (D24A)

2ΗΒΓ (D24B)

U rn a 5 O 1 U Ç ã O d S -azabicic1ol3.2.1loctano ( tiiformamida seca (1Θ0 ml) azeto de sódio (10 g, 0 mistura de reaccão foi dei aurante 6 horas, e depoi residual foi dividida ent bromidrato de (±) ui ouiuat

120,5 g, 65,4 mmoles) (D5) em M,N—dimefoi arrefecida até 0^C'C e adicionou-se ,15 mo1e) com ag1tação con t ínua. A xada aquecer até à temperatura ambiente

aquosa de carbonato	de	pu
a d i c i on a. 1 mente c 0m	c 10	ro
orqánicos combinados	in	va

hiorogenado imedia.ta.mente.

s foi concentrada in vacuo. re clorofórmio e uma solução tássio, e a fase aquosa foi. fórmio. A evaporação dos cuo produziu o azeto em bruto Tratou—se uma solução do

A goma saturada extraída extractos que foi azeto em

Ί

BAD ORIGINAL

metanol (200 ml) com ácido clorídrico concentrado (30 ml) de ni d roo é.u io . A reacção foi filtrada através de celite e fo candentrada xn vácuo para se obter uma goma que cristalizou partir de metanol ..'éter para produzir o d ic 1 oridrato da amina d a da agulhas (11,31 g, 727.).

1.

i O MM π n; íí 4

MHz -nr f ÂUj _sT, ί

2, ) .•n

4,13 (2H, q, )

C RMN (67 MHz, d_z-DMSO) -5 s í 6,3 ( CH„ ) , 28,8 (CH_,) , 29,6 (CH_O ) , 44,4, 49,5, 51,2 (tud

CH_ON>, 53,2 (cabeça-de-ponte C), 57,10 (ÇH._,NH.₇) e 203, (C—0)

Análise: C_H, .rLO.ZHCl . 1/4Η_0

1 Õ i 2 requer U; 43,99; H: 7,53; N: 11,41 encontrado C: 44,22; H: 7,55; N: 11,30.

Uma solução de sal dicloridrato de (±) 5—(u—asinoace111 ) -1 -azabic ic 1 oC3,2 1 joo tano ( D24A ) mistura de água (20 ml) e metanol (40 ml) foi tratada com áca.d bromídr-ico (20 ml de uma solução a 4SC) . A mistura foi evaporad· ate á secura sob alto vácuo para produzir o sal t í t u. 1 o ( Ei 2 4 B ) ·. 6 , 3 q ) „ '4,7 q, 0,02 mole) num.

n

BAD ORIGINAL

L—

— 5,ι:λ —

( - )

Cl , HC1

D25 )

Uma solução de (±) 5-(2-hidrox.imeti 1-1 ,3-oxazol-5-i 1 )-1-azabicic1 al3.2.11octano (E10) (0,3 q, 1,4 mmoles) em clorafórmio absoluto (10 ml) em azoto, arrefecida em gelo, foi tratada com cloreto de tionilc (0,31 ml, 4,3 mmoles) durante 5 minutos. -! recicção f ci í deixada aquecer até A temperatura amoisnte durante 45 minutos. A evaporação do solvente in vacuo produziu o comnos1 ãOá ' que -foi utilizado sem purificação.

Η EMN (CD_DD? 3:

2,02-2,6 (6H, m)

3,3-3,8 (6H, m), 4,70 (2H, s), 7,08 (1H,

BAD ORtâlNAU

Descricã ( ± ) 5— (2-Carboxamido-1,3-o:<azol-5- i 1 )-l-azabicicloL3.2.1loc tano <D26)

(D26 )

-i1>-1-azabicicloC3.2.1loctano (E9 ) (0,4 g, 1,69 mmoles) em metanol (20 ml) foi tratada com amónia (5 ml de uma solução aquosa a 357.) e a mistura foi deixada em repouso durante a noite.

ô evaporação do solvente in vacuo produziu o composto do título (D26) sob a forma de uma espuma (0,37 q, 107) que foi utilizaido na etapa seguinte sem purificação.

Descricão 27 (±) exo 3-Ciano-1-azabicicloL3.2.1loctano (D27)

CN (D27 )

BAD ORIGINAL iTiO 1 £ .-. .- 4 ? ΐ Ί .··

ern ί , 2—diíD^tcxistenc (3ΘΘ ml ) , ser? ϊζΰίΰ, com iso-c io.no te? dt

IÍH.J .

hi!j nou-se t-butéxidc< de potássio (6,8 q, Ο, 06 mole) em porçSe;

UlTlã velocidade tal que permitiu manter a temperatura entre 5'-C a 10‘'C. A mistura de reaccao foi deixada aquecer até á temperatura ambiente durante 30 minutos, e depois foi aquecida a 4y^,:'C durante mais 2,5 horas. A mistura foi arrefecida e filtrada e o resíduo foi. lavado com 1,2— d ime tox ie tano. Os filtrados combinados foram o o n centr ad os in vacuo croiiiatoqrafia de coluna a goma residual foi purificada por ;oore aiuBima eiumuo-se com mecanoí a

2CX. em acetato de etilo. 0 composto do título (D27) foi obtido sob a forma de um óleo (2,0 g; 66’/.).

I r (CN) 2225 cm .

ID.H. Thill e H.S. Aaron, J. Org. Chem., 1968, 33, 43/6.

¹1 i1 — 1 — a zabicicloí3.2.11 oc taηo (D2 8

(D28 )

IJma so1uçao de ( ± ( D27 > (1,10 g , 0,0001. mo 1 e ) -Í0*C em azoto, foi tratada de uma solução 1,6M em éter exo 3~cia.no-l-azab.icic 1ol3 „2 em éter seco (25 ml ) , arrete* gota a gota com metil lítio 0,011 mole), A mistura foi

1loctana ida até (7,1 m1 aqi tada

BAD ORIGINAL

•3 0’-’υ du.rante 2 horas, depois foi arrefecida, até t e * n pe r a d a r a 'pica m es > t e c u m ãciuo su i f Lírico o !M ( 2 v m 1 . se ajustar o pH oara 7—8 com carbonato de potássio,

TOl uepois us fa.

A camada aouosa foi entãc saturada com carbonato de potássio e foi extraída exaustivamente com c1orofórmio. A concentração dos extractos secos ÍNa.SQ,} produziu um óleo amarelo (1,1 g) que foi purificado sobre alumina neutra, tendo—se utilizado clorofórmio como eluente. A reunião das fracçSes puras produziu o composta do título (D2S) sob a

TDrrna ae um oieí i π c olor ( 0,31 g , 237.) is primeiras fracçSes produziram uma cetona 1 igeiramente menos pura (0, vl q, óS7.). — 1

Ir (película) 170O cm “ (niu c-o). i

H Ri íN (CDCl,) Si 1,60-1,30 \ 4H, >n) m), 2,58 (IH, m) , 2,70-3.,10 (6H, m)

CH,), 2,32 (IH,

Descrição 29

Br tano (D2tí> (0, de (±)exo-3-aceti1-1-azabi c ic1oE 3.2.I1oc1,9 mmoles) em éter dietílico seco (40 ml) ioi arrefecida em gelo « tratada com gás de brometo de hidrogénio em excesso. Depois da evaporação do solvente in vacuo, o resíduo

Ή

BAD ORIGINAL

foi dissolvido em metanol seco (4Θ ml) « fui tratedu tum bi-uma (0,3 q, 1,9 mmoles) a. -20^C'C. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura amniente. ho fim de ir noras adicionoj—ãs mais uma quantidade de bromo (0,15 g, 1 mmole) e a reacção foi deixada em repousa durante mais 72 horas.. Adicionou-se agua destilada (40 ml) à reaccão a 0°C e, depois- de se agitar durante 1 hora, a mistura foi u Ui ι o si 11 r ud a Σι ι vauUC

A trituração da qoma resultante com éter dietí1ico—metanol piroduziu. o composto do título (E>29) soo a. forma de sólido creme (0,48 g, 80X).

H R ΓΤΝ ( C D , 0 D ) .5': 1 , : >, 4,35-4,45 (2H, m an,, m

Descrições 30A e 30B

! Ima ma solução uϊ

H

Droinidra ,4-n ria 4 — cicloC2.2.

ΗI 3 fi .i. CJ ·’! Síiõ — 3 2 õ. 7 Ç t G n:i. stíLiráà de durante 17 residual f aquosa de llhepta.no (Dl?) (5,2 g, ló,5 mmol a (25 ml) foi arrefecida até 0*C de sódio (l,ól, 25 mmoles·) com reacção foi deixada aquecer até horas, e depois foi concentra oi dividida entre clorofórmio e carbonato de potássio, e a fase

-bromoacst i1)-1-azabiesi em N,N—dimeti 1 forem azoto e adicicnoua q i t a c S o c o n t ί n u a . A à temperatura ambiente da in vacuo. A goma uma solução saturada a q u o s a foi e xtraída

/.□ ORIGINAL

I_______ ad ic ionalmen te com c1oro fórmio.

A evaporação dos extractos orgânicos combinados in vácuo produziu o azeto em bruto que foi hidrogenado imediatasente. Tratou-se uma solução do azeto em etanol (30 ml) com ãcido clorídrico concentrado (10,5 ml) e agitou-se durante 3 horas com F'd a 10*/.-C <1 g) numa atmosfera de hidrogénio. A reacção foi filtrada através de celite e foi concentrada m vácuo de maneira a se obter uma goma que foi triturada com metanol/éter para produzir o dicloridrato de amina do título (D30A) sob a forma de um sólido alaranjado (3,4 g, 90Λ. ) .

RMH (CD_,0D/D_o0) 6: 2,23-2,36 (2H, m), 2,37-2,54 (2H, m), 3,38-3,72 (4H, m), 3,56 (2H, s), 4,24 (2Ή, s).

Uma solução de dicloridrato ds 4-(«-aminoacetil!-l-azabic ic 1 o C 2.2.1 1 heptano (D30A) (3,43 g, 15 mmoles) numa, mistura de água (25 ml) e metanol (50 ml) foi tratada com ácido bromídrico (13,7 ml de uma solução a 48%). A mistura, foi evaporada até à secura sob alto vácuo para produzir o sal dibromidrato do título ·. 030B) <5,79 .

Exemplo_1_ ( ± ) 5- (2-Am ino-1,3-oxazo 1-4-i 1 ) - 1-azabio ic 1 oC3.2.1 loctano (EI )

(Ei)

1AD ORIGINALJ iJma solução de brcmidrato de c<~ (<a—bromoaceti 1 ) —l—asabi — c ic 1 o l 3.2.1 3 oc tano ÍD5) (0,43 g , 1,5 mmoles) em N, N-dimeti 1 f ormamida seca (5 ml) contendo ureia (0,14 g, 2,3 mmoles) foi aquecida sob azoto até íé0*C (temperatura do banho de óleo). A reacção foi mantida a esta temperatura durante 15 minutos. Adós evaporaresicuo τοι era ro t o i‘i:

uma solução filtração através de uma coluna pequena de alumina saturada de carbonato de potássio (15 ml) e depois foi extraído com clorofórmio (4 x 22' ml) . Os extractos combinados toram secos sobre sulfato de sódio e concentrados para produzir uma goma c as tan ha.

básica utilizando-se clorofórmio como eluente e a subsequente trituração com éter-pentano produziu o composto do título (EI) sob a forma de um sólido cristalino (0,12 g, 417.) .

^XH F:MN (CDC1_?) 6;

1,50 (1H, m), 1,74-1,94 (4H, m), 2,01 (1H, m), 2,74-3,00 (ÓH, m), 3,15 ( 1H, m), 4,96 (2H, br, s), Ó,Q5 (1H, s).

Massa o bservada: 193,1214

Nassa calculada para : 193,1219.

Exemolo 2

3AD ORIGINAL

N,N~dimeti1formamida seca (3 ml ) foi adicionada gota a. qota, durante um período de 4 horas, a uma solução agitada de cianamida de mono—sódio (0,13 g; 2,0 mmoles) em N,N-dimeti1formamida seca CIO ml),. Depois de se agitar durante toda a noite, a reacção foi concentrada in vacuo. A co—evaporação repetida, com tolueno foi utilizada para remover a M , IM-d imet i 1 f ormamida remanescente. 0 resíduo foi tratado com uma solução saturada de carbonato de potássio (10 ml) e foi extraído em clorofórmio (4 ;·: 10 ml). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas para produzirem um produto em bruto que consistiu essencialmente no intermediário cianamidometi 1 cetona. A passagem (deste material através de uma coluna de alumina básica utilizando-se um eluente graduado de metanol a 0-27 em clorofórmio produziu o composto do título (E2) (30 mg; 157).

Ή RMN ÍCDCI,) í: 1,33 (1H, m),

1,60 (3H, :n), 1,90 (1H, m) , 2,65-3,00 (7H,

3,12 (1H, m), 4,33 (2H, brs), 6,36 (1H, s).

^A-’C RMN (CDC1_) .S:

21,57, 25,41, 26,06, 33,70, 46,97, 47,49, 51,45, 121,02,

143,30, 159,76.

3^—oí< hZsl

-5-il )-l-azabicicIot3..2,1 loc tano (E3)

(E3

BAD ORIGINAL

Urna solução de bromidrato cícíoló.2.1 locta.no (D5) (3,25 g, ©,©1 mole) em N,N-dimeti 1 formaiiiida seca \ 4© m 1 . fox aoiuionada gota a gota durante 4 noras a. uma suspensão de cianamida de mono-sódio (1,3 q, ©,©2 mole) em N,N-diroeti1formamida seca ( l©0 ml), agitada em azoto. A reacção foi agitada durante mais quinze horas e depois foi concentrada in y-acuo. Os últimos vestígios de solvente foram removidos por co-desti 1 ação com tolueno (3 :·: 3© ml). 0 resíduo oleoso foi tratada com uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio (60 ml) e foi extraído em clorofórmio (4 :·; 6© ml). Os extractos comornados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados in vacuo, A purificação sobre alumina básica utilizando-se um eluente graduado de metanol a ©-2X em clorofórmio produziu o composto do título (E3) sob a forma de um sólido branco (0,4 q, 20'/.) que foi convertido no sal oxalato p.f, 191'-C (dec.) (a partir de metanol-éter).

Sal oxalato:

1, ,

RMN (d_x-DNSD)

1,72-2,25 (í ( 1H.

( d , - DM 30 .

>1 --‘J— X χ iM-1 ζ·1 1 í7í Cy T

Λ -· χ U? . x .· A 5 A j_ ·.· χ / ·_' X

BAD ORIGINAL

Uma soluç 1 1 i ’.J L U , U , i JuL S-d! , <_!

mida seca (10 ml) aquecida sob azoto durante um período temperatura durant ío de bromidrato de 5-(.a-bramoacetil !-l~azabi~ (D5) (3,25 g, 0,01 mole) em N,N-dimetiIformacontendc tioureia (O,76 g, 0,01 mole) foi até 160*C (temperatura do banho de óleo) de 2 horas. A reacção foi mantida a esta ? 15 minutos,. Depois da concentração da mistura in vacuo, os vestígios finais do solvente foram removidos por co-destilação com xiieno. 0 resíduo toi diluído com água (30 ml) e lavado com clorofórmio (1 x 30 ml). A camada aquosa foi saturada com carbonato de potássio sólido e foi extraída com clorofórmio (4 x 30 ml). Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e foram concentrados in vacuo para produzir um sólido castanho (1,5 q). A purificação sobre alumina básica por utilização de um eluente graduado de metanol a 0-57. em clorofórmio, seguida por cristalicação a partir de metano1-éter, produziu, um sólido (0,33 g), p.f. 213,5-214‘^:'C ídec.), que foi identificado como (±) 5-(2-f ormamido-1,3-t.iazol-4-i 1 )-azabicic lo[3.2.1]octano. Este material foi dissolvido em etanol e foi tratado com uma solução de hidróxido de sódio (5 ml de NaOH 2,5li). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Após concentração in vacuo, o resíduo foi tratado com uma solução —3¾

BAD ORIGINAL ’

saturada de carbonato de ootássio (10 ml 5 e foi extraído com clorofórmio (3 x 10 ml). Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados in vacito para produzirem o <_ LJ ! · ‘ p ·._) cp L. U UU IlLUlU k C. *4 .·’ ?=··_; U 1υΓϋΙ·Λ Ut? Lifii ·=·θΠυυ crii-ttíiinu g, 132) gue foi convertido no sal oxalato.

1, d RMiM (d,-DMSO> i 'C RMN (d^-DMSO) A

Íj i r~·. -t 'n -7-7 j- <-«

I o h .1 ·.· o j 7 b , < cr ,-n r\ d / cr cr x -_J*t , Cr-J , lfc.J , J, í“T 4g CT0 A 7 x ·—¹ 4 . w x 3 w » , —--..¹ 1 )0, 62,13,

QC

Exemplo 5

(E5) bromidrato de 4— ( u—bromoaceti 1 ) — 1 — a.zabicic 1 oC2.2.1 1 heptano ÍD19) foi convertido no composto do título (E5> por meio do processo descrito no Exemplo 2. 0 sal oxalato foi obtido sob a forma de um sólido cristalino amarelo pálido (0,14 g; 137.), p.f. 1'? 1 — 195 ^,:'C .

Sal oxalato;: ^XH RMN (d.-DMSO) S-.

BAD ORIGINAL

J

1,73-2,03 Í2H, m), -3,47 (2H, m) , 3,5: ( 1H , s), 6,73 (2H , ' “ C RNN ( d , —DMSO ) A ;

:,20-2,34 (2H, m), 3,30 (2H, s), :,65 (2H, m ) , 5,30-6,30 (2H, brs) (±) exo e endo 3-(2-ftmino—1,3-oxasol-5-i1)-í-azabicicloC2.2.13hg ptano (66)

N , N-dimeti 1 f ormamida seca (10 ml ) foi adicionada gota a gota durante 4 horas a uma suspensão de cianaisida ue mono-sódio (0,3 q, 4,7 mmoles) em N,N—dimeti1formamida seca. (22 ml) em azoto. A reacção foi deixada em agitação durante mais 15 noras. Após evaporação do solvente in vacuo, o resíduo foi tratado com uma solução saturada aquosa de carbonata de potássio (27 ml) e depois foi extraído com clorofórmio (4 x 27 ml). Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados in__vacuo.

resíduo foi cromatografado sobre alumina básica num gradiente de metanol a 0-2“/. em clorofórmio. Isto produziu o composto do título (E6) sob a. forma de um sólido branco (30 mg, 77.) , que consistia numa mistura de 4:1 dos isómeros exo e end o.

BAD ORIGINAL m ilidis

εχο ;dci_) ί mponai i ie >

i o 9 , / H* o

NH.

(E7

Uma solução de bromidrato de (±) 3-(íi-bromcacetil )-l~ -azabicic1 oC2.2.23octano ÍD7) (1,0 g, 3,2 mmoles) em N,N-dimeti1 — formamida seca (3 ml) contendo tioureia (0,24 g, 3,2 mmoles) foi aquecida em azoto a 110*C (temperatura do banho de óleo). A reacção foi mantida a esta temperatura durante 1Θ minutos. Depois da evaporação do solvente in vácuo, o resíduo foi tratado com u.ma solução saturada de carbonato de potássio (20 ml) e depois foi extraída com clorofórmio (5 x 20 ml). Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados para produzirem um sólido alaranjado. Este foi cromatoqrafado sobre alumina básica, eluindo-se com metanol a 0-2% em c1orofórmio,

BAD ORIGINAL

sroduzir ¹ comdosto do 'títu.lc CE7) sob έ Turíns. g-ξ uni ·=>ό]. ιάϋ ϋ 7 J. I í O ‘--í \ V «i -J i A , •-XúL /» ) « ~ Η Hníi ( d . —DMísU > 3 “ ¢3 ,, 2 4 *. 1K, m f , 1 , 5tí ( 3H, m ,· , ,

6,22 (1H, s), 6,8 ^A‘‘C RMN (d -DMSO) 3:

... 1 , + *+ , V Ό , 0 /

154,82, 167,84

1,93 (1H„ m), 2,54-3,09 (7H, m),

46,72, 47,16, 52,13, 99,60,

Fxamnlo R

-4-il5-1-azabicic1oC2.2„23octano (Ea)

(E8)

Uma solução de bromidrato de (í) > — u — b romoac e t i 1 ) — 1 — icÍLlo[2.2.2]octano i rr ,Τι i ii ij 1 S / etTi N , N imeti.

formamida seca (3 ml) contendo ureia. (0,29 g, 4,8 mmoles) foi tcLida feiti a^oto até ^:U (temperatura do banho de óleo).

reacção foi mantida. a esta temperatura durante 10 minutos. Depois da evaporação do solvente in vacuo,, o resíduo foi tratado com uma solução saturada de carbonato de potássio (25 ml) e foi depois extraído com c1oroTórmio (4 20 ml ) .. Ds extractos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados para produzir uma goma alaranjada. Esta foi cromatoqrafada sobre alumina básica eluindo-se com metanol a 0-27. em clorofórmio.

BAD ORIGINAL

Isto produziu ο composto do título (ES) sab a forma de um sólido branco (€»,13 g, 20Z). á RMN (d,-DMSO) A:

O

1,25 (ÍH, m), 1,57 (3H, m), 1,85 (1H, m), 2,52-2,83 (6H, m), 2,94—3, Wó ( 1H , m) , 6,46 ( 2H, s) , 7,17 ( 1H , s) .

13, (d.-DMSD) A: o

47,11

142,53, 161,17.

Exempla 9 ( ± >_____5— ( 2-tdetoxicarboni 1-1 ,5-oxazol-5— i 1 )-1-az abic icloC5.2 1 3octano (E9)

(E9) (50

Uma suspensão agitada de sal de dibromidrato de (±)

-(α-aminoaceti1)-l-azabicicloC3.2.1loctano (D24B) (2,74 g, mmoles) em clorofórmio absoluto (!€»€» ml) e acetonitrilo seco ml; foi tratada gota a gota em azoto com cloreto de metil oxalilo (2,3 ml, 25 mmoles). Adicionou-se gota a gota piridina seca (13,5 ml, 170 mmoles) durante um período de 2 horas. Adicionou-se mais uma porção de cloreto de oxalilo (0,75 ml, 8,3 mmoles), e a reacção foi agitada durante mais 17 hor temperada com gelo e foi tratada com uma carbonato de potássio (

A reacção	f o i
ão saturada	de
foi separado	>. e

BAD ORIGINAL •3. fase aquosa foi estraida. com clorofórmio (2 ml ) i t cd cc^!. ΐ i et !

eoois foram concentradas in vácuo. A filtração rápida. atravé e uma coluna pequena de alumina neutra num gradiente de metano

0-0,52 em clorofórmio produziu o composto do titulo (E9) sob arma de uma goma (O,93 g, 47 %).

H RrííM (CDC1_) S :

Sal cloridrato p.f Aná. 1 ise: requer C encontrado i> U 1 / 0 Ό (a par 11 r d c ιοί-éter ) ^C12^H17^N2°3 jz. o-i:

H:

N:

Exemplo 10

5-(2-Hidrox imet i1-:

. 1)-1-a zabic i c1 o C 3 . 2.1 (1.10 ) (-)

OH (E10)

Uma solução de (±) 5-(2-metoxicarboni1-1,3-oxazo1-5

-i1>-1-azabicic1oC3.2.1loctano (E9) (0,2 g, 0,8 mmole) em toluen seco 1.

e tt 1 pelo,

T LJ 1 L Γ et u ct U et CD so 1 ução 1,5ΓΊ e hidreto de diisobutilalumínio (1,04 ml de uma tolueno, 1,6 mmoles) durante 15 minutos. A reacção foi aquecer até à temperatura. ambiente durante 1 hora, depoi

BAD ORIGINAL

adicionou-se mais hidreto de diisofauti1alumínia (1,6 mmoles) e a reacção foi deixada durante mais 1 hora. Depois de se temperar com metanol (8 ml) e com uma solução de hidróxido de sódio a 107. (10 ml), adicionou-se carbonato de potásio até a camada aquosa ficar saturada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa camadas orgânicas combinadas ;CáS •foi extraída, com clorofórmio. As foram secas sobre sulfato de sódio e depois foram cuiiueutradas in vacuo. A purificação do resíduo em alumina neutra num gradiente em clorofórmio produziu o composto do título d e m e t a η o 1 a 0 f orr sal cloridrato m.f

S a 1 c1 o r i drato:

*H RMN (d_c-DMSO) 9:

O

1,8-2,3 (6H, m>, 3,1-3,6 (6H, m), 4,45 (2H, s), 7,0 (1H, s). C RMN ( d_Á-DhíSO ) 9:

LJ

16,52, 31,62, 31,82, 41,34, 49,62, 51,22, 55,B3, 59,12,

52,56, 162,94, íe me tano 1 — é ter 5

E xempio 11 :u) no xazol-o-ι 1)-!-azabiciclo[3.2.1loctai

BAD ORIGINAL ___J

Uma solução ds cloridrato ds (±) o-(2-cIorometi1-1,3-oxazal-S-i1)-1-azabicicloC3.2.1loctano íD25) (75 mg, 0,28 mmoles) em metanol seco <2 ml) foi adicionada gota a gota durante 2 horas a uma solução de metóxido cie sódio em metanol (15 ml de u.ma solução a 253 em peso, 66 mmoles), soo azoto, arrefecida em gelo,, Depois da evaporação do solvente in vacuo., o resíduo foi tratado com unta solução saturada aquosa de carbonato de potássio ílú ml) e foi extraído com clorofórmio. Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e depois foram concentrados in vacuo. □ resíduo foi cromatografado sobre alumina neutra num gradiente de metanol a 0-0,53 em clorofórmio. Este produziu o composto do título (Eli) sob a forma de um óleo (50 mg, 793 > que foi convertido no sal cloridrato p.f. 12-131*C (a partir de

S a 1 cio r i d r a t o ::

RMN (d^-DMSO) Ô:

, b —2, 3 ( 6H , m) , 3,1-3,6 (6H, m ) , (3H, s), 4,44 (2H,

s) , 7,07 ( 1Η, ) .

^l3C RMN (d.-DMSO) S:

o

16,49, 31,53, 31,77,

65,44, 122,42, 153,22

Análise: C ,_.H CIN.^O^

41,33, 49,62 160,Ou.

• ! ·— ·— >1 , ,

J -7 _n Ό7 requer C encontrado

55,70; H: 7,40; Ms C: 05,66; H: 7,41;

BAD ORIGINAL^ jemolo 12

í. E12)

azaoi;

Ncnof1uoroacetato ds dissolvido em N , N~ d i meti 1 f ormanii

solução foi arrefecida	até -15'-C
(0,114 ml, 1,0 mmo1e)	, seguida
ml, 1,1 mmoles). A	suspensão

durante 2-3 minutos. 0 sal de d: -l-azabizicloC3..2. 1 loctano (D24A: sc? em N , N-dimeti 1 f ormamida seca morfoiina <0,223 ral, 2,0 mmoles (E12) ódio íllõ mg, 1,1 mmoles) foi a seca e destilada (20 ml), a e adicionou-se M—metiIraorfo 1ina por isobuti1c1oroformato (0,176 branca resultante foi agitada cloridrato de 5—<2—aminoaceti1)(250 mg, 1,0 mmole) foi suspen(20 ml) e adicionou—se N-mef.il). A suspensão resultante foi adicionada imediataraente è mistura, de reacção, a suspensão foi agitada durante 15-30 minutos e depois foi deixada aquecer até à temperatura ambiente ε foi agitada durante 90 minutos. A mistura de reacção foi evaporada até à secura sob pressão reduzida e adicionou-se ácido fosfórico (20 g). A mistura foi aquecida com agitação a 160°C durante 30 minutos e o xarope aquecido foi então deitado cuidadosamente sobre uma. mistura, de carbonato de potássio sólido e gelo. A solução aquosa resultante foi saturada com carbonato de potássio sólido e foi extraída com acetato de etilo (3 x 250 ml) e clorofórmio (2 x 250 ml). Os extractos orgânicos foram secos (Na^SO^), foram filtrados, combinados e evaporados

BAD ORIGINAL

Jf? foi pfJ.r i f 1 C <5.do ΡΟΓ C Γ OlTlS t Op Γβ f^rÍ 3. OO loIpTíõ. ( 3.1 UiTi i Π 3.

eluindo-se com éter dietílico)) para produzir um óleo amarelo pálido (37 mg, 18%), que foi convertido no sal cloridrato p.f.

138-141°C de etilo).

1,

H RKN (d^r-DMSU) .L- η j —J If _J I ! , líi i , -i- , ú , -_J 1 1 I , il! r s, CH„F) e 7,42 (1H, s, oxazole CH):

/ e 3,73 (t_ a d a 1Η ,

ΙΊ a s s a o b s e r v a d a 210,0800.

Massa calculada para C,,H₁₌.FM_nO = ;emnlo 13 ( 2—Ci ano- 1 , 3—o a z o 1 —5— il )-l-azabici cio E 5.2.1 j oc t a no ( E13 '

(E13) !J — 1—azabicic mistura de foi arrefec ima suspensão de 1 o E 3.2 .1 1 oc t an o t e t r a i d r o f u r a π o ida. em qelo e trifluoroacético (0,3 ml, 2,1 mmoles) parente resultante foi agitada a uma (±) 5-(2-carboxamido-1,3 ( D2é>) < 0,37 g , 1 ,69 seco (30 ml) e piridina foi tratada gota a gota oxazol-5-il)mmoles) nu.ma sec a (10 ml) com anidrido

A solução amarela transtemperatura gelada durante mais 1,5 huras. Após tratado com carbonato de :oncentração in vacuo, o resíduo foi iotássio aquoso saturado frio (10 ml) e

BAD ORIGINAL

foi extraído com clorofórmio (4 ;; 15 ml). A cancentração das cansadas orgânicas secas (í'4a._,S0^) , seguida pela filtração através de uma coluna pequena de alumina neutra utilizando-se ura eluente graduado de etanol a 0,57.-0,82 era clorofórmio produziu o composto uu lilUIu l .i -· ί Suo a τ \.t> ;jia 1.1 e um ο I feu U , .1 ·_; g , -1--+/.,¹ que tOl convertido no sal cloridrato, p.f. 213—215,5*C (a partir de a 1 cl o r i d r a h o::

H RMN (d.-DMSO) 5: 1,80-2,45 (ÓH, m), o ....

.65 (6H, m), 7,60 ( 1H , s ) .

RMN (d_A-DMSO) *:16,72, 31,73, 31,78, 41,97, 49,81, 51,38,

59,11, 109,58, 125,70, 135,63, 157,83.

Análise: C,,H,.C1M_U

14 -1« requer C: 55,12; H:

encontrado Cs 54,68; H: 5,89; 1M: 17,20 •r ·,

-j 1 u 14

-Ace tilamino—1,3—oxazo1-5— i1) — 1 — a zabicic1 οΓ 3.5.11octano

(E14)

Uma solução de <±) 5—í 2-amino—1,3-oxa.zo 1—5—i 1 ) —1—a.za.bi — cic1 oC3.2.13octano (E3) (0,25 g, 1,3 mmoles) em anidrido acético (8 ml) foi submetida, ao refluxo durante 1 hora sob azoto. A

BAD ORlGINALj

m i = t u r a de re a c ç ã o f o i ratado i_om uma suluçat c ο η o e n t r a. d a. in vacuo e o Ξ- a c u i* a. d a a. q u o s a. de o a. r o o n a t o de resíduo foi potássio (IO ml). Depois da extracção em clorofórmio (3 x 10 ml), os ; foram secos sobre sulfato de sódio e concenA trituração da qoma resultante com éter produziu o composto do título (!

suo a forma um só lido (180 mg, 60%) p.f. 142~143’^:'C (a partir de metanol-éter).

^!Η RMN (CDC1-.) Ó: 1,55-2,57 (ÓH, m), 1,94 (3H, s), 2,64-3,28 (6H, m), 6,63 (1H, s) .

Uma. solução de (±) 5-( 2-amino-1,3-oxazol-5-i 1 )-1-azabicic: loC3. 2. 1 3octano (E3) (0,25 g, 1 mmole) em tetraidrofurano seco <10 ml) foi tratada, com bicarbonato de bi-t-butilo (0,24 g, 1,1 mmoles) e depois foi agitada em azoto durante 1 hora. A mistura, de reacção foi concentrada in vacuo. foi tratada com uma solução saturada aquosa de carbonato de potássio ( 10 mi ) e depois foi. extraída em clorofórmio (3 :< 10 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e depois foram

BAD ORIGINAL concentradc forma

; >_i l> i-.e í s_uis<=t qi_iroa ml) e foi tratada a sequir Depois de se que dissolvida em éter dietíiico seco (5 com brometo de benzilo (0,18 q, 1 mmole) durante 17 horas em azoto, o sobrenadante foi removido e o sólido branco residual foi lavado com éter e foi seco ir< vacu,o. Tratou— -se uma solução deste material em N,N—dimeti1formamida seca. com hidreto de sódio (24 q, 1 ,y mmole) e aqueceu-se a 4v*^JC até a libertação do hidrogénio ter terminado. Adicionou—se p—to1uenossulfonato de metilo (146 mg, 0,78 mmole) e a mistura foi aquecida até 5O’^:*C. Ao fim de B horas-, adicionaram-se quantidades adicionais de hidreto de sódio (12 mg) e p-toluenossul fonato de· metilo (73 mg) e a. reacção foi aquecida a 50^C‘C durante 19 horas. A concentração in vácuo, seguida por trituração com éter, produziu um sólido amarelo que foi dissolvido em etanol, tratado com Paládio a 107. sobre carvão (0,04 g) e ácido acético (43 mg, 0,71 mmole) e agitado sob hidrogénio durante 1 hora. A mistura. de reacção foi filtrada através de celite, depois foi concentrada in vacuo de forma, a se obter uma. goma que foi tratada, com uma :arbonato de potássio <20 ml ) e foi solução saturada aquosa de extraída em clorofórm.

combinados foram secoc concentrados in vacuo.

.o (3 x 25 ml > . Lis extractos orqãnicos ί sobre sulfata de sódio e depois foram

A croma.toqra.f i a 1 u m i n a. n e u t r a.

num gradiente de metanol a 0 2/. em l_ 1 urof órmio produz iu um >_ om punsi t te que foi tratado mais rapidamente sob a forma de uma goma que foi dissolvida em diclorometano seco (5 ml) e foi tratada com anisole (7y mg, 0,65 mmole), e a seguir com ácido trifluoroacético (0,3 g?, 2,6 mmoles) a. 0°C. Depois de se ter agitado à temperatura ambiente durante 1,75 horas, o solvente foi removido in vacuo. o resídua foi dissolvido em água e lavado com pentano (5 :·; 25 ml). A camada aquosa foi ba.sificada com carbonato de potássio e foi e;< r a i d a em cl oro for mia (-a x 20 ml/. Gs ei<tractos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio e depois concentrados in vacuo. G resíduo foi cromatoqrafado sobre alumina básica num

BAD ORIGINAL

Q Γ-3d 1 t E? ds? ÍTJí? ίΐβ.ΠΟ i ·_ L? íí! p ilfp ) ₃ or s a obse rva d a; ,1373.

-· ‘.d ’·; e m cl o r c f 6 r nt i o p = r s. ρ r o d li z. i r ob a forma de uma goma transparente

43-2,18 (6H, m), ώ , 38 ( 1Η , =.) .

1371 nassa ^:11^H17^N3° . x ο !ϊι c· Io 1 d

Um

-azabicicloE ti 1 formamida solução de bromidrato de (± a-bromoace

2,1300tano (D eca (S ml) fo mmoles) em hi ,rí-dimedicionaua a uma soiução dt

L j. cU I ct ' mida de mono—sódio (0,2 g, 3,1 A reacção foi agitada durante trada in vacuo., Os últimos Toram removidos por co-destil mmoles) durante 4 horas sob azoto, ais 17 horas, e depois foi concenvestígios de N,N-dimeti1formaida ção com tolueno (3 x IO ml). 0 resíduo foi potássio (30 ml ) . Os extr zando-se sulf tratado com uma solução saturada de carbonato de ml) e depois foi extraído em clorofórmio (3 x 30 actos de clorofórmio combinados foram secos utilisto de sódio e foram concentrados in vacuo. 0

Ί

BAD ORIGINAL

I...

resíduo foi cromatografadQ sobre alumina. básica, num aradiente de

(1.1ó) sob a forma de sólido brarico (30 mg, Í07) i s ο propano1- q a solina. 1 e v e) .

ló‘f—174'-’U (a

Ή RMN ÍCDCI,) •1,94 (4H, m), 2,23-2,40 (1H, m) ri), 4.77 (2H, s) , ó,30 (1H, s) hxemolo 1/

-Metoximeti1-1,3-oxazol-5~i 1)-l-azab

Uma suspensão agitada de sal dibromidrato de 4-(<a-aminoaceti 1)-1-azabicic1oC2.2.1jheotano (D30B) (0,32 g, 1,0 mmole) numa mistura de clorofórmio absoluto (30 ml) e acetonitrilo seco (10 ml) foi arrefecida em gelo, sob azoto, e foi tratada com cloreto de metoxiacetilo (0,13 ml, 2,0 mmoles). Adicionou-se gota a gota 2,ó-lutidina (2,3 ml, 20 mmoles) durante 4,5 horas e a mistura foi mantida durante a noite a 0*C. A reacção temperada com gelo, seguida por uma solução saturada aquosa, carbonato de potássio (15 ml) clorofórmio (4 x 30 ml) e foi de com (Na_oó0^> e concentradas in . A fase aquosa foi extraída e as camadas orgânicas foram secas vacuo para produzirem um óleo castanho (0,13 g) que foi misturado com ácido polifosfórico (3 g) e

BAD ORIGINAL

Ια 1 eic-Sdo i iUíii banhei de cíau a 5 té 160*C durante 9 minutos e temperada com qelc i ·.□_.·· · i ... -i _ - _j d _

3-Cid JLO i^!Ô‘^:‘Ue K tSífjd^lí*3tuí“-5. foi δίδ'ν'ώάδ o.Q í t -3C -=í O c ΟΠ Í ί Π LíOU ·3. ΘΞ- ÍL3. t Çín Oê'~ os. A mistura de reacção arrefecida foi. neutralizada a temperatura do pelo com so a 40%. Após a saturação com carbonata uanieiuas uryai iluai cuEiiuit iadas i uram secas \ Na^,o0^ ) e concentradas ί.i i VacUO . A μΐ-ίΠ i luàçãu scLif

a. I u. m i n a n e u t r a u t n 1 z a n do- s e metanol a 5% em clorofórmio como eluente produziu o composto do título (E17) sob a forma de óleo amarelo pálido (60 mg, 29%) foi convertido no sal cloridrato p.f. 145-146,5*0 Ca. partir que na9a ί cloridrato;

Ad RMN Íd^-DMSO) 6': 2,18 (2H , m) , 2,42 (2H, m) , 3,47 (3H,

3,47-3,80 <6H, 2H, s), 7,34 C1H, s) .

¹ -c RMN (d,-DMSO) 6: 31,33, 44,18, 51,88, 58,03

60,07 , 6í

123

An á. 11 s requer: C; 53,01; H encontrado: C: 52,80; H: 6,85; N q .· ·_ q tJ

149,55, 160,39.

^H^Cir^CL·,· 1/4H₂0,.

IM: 11,24 10.90,

Actividade Biológica

Liqaqgo ?Radio Ligando córtex cerebral de ratazanas Hoodsd Lister COlac, é homogeneizado num tampão tris 50 mM pH 7,7 (a 25*0,

SB) volumes, arrefecido em gelo. Depois de se centrifugar a 25.000 q a 4*C durante 15 minutos, o pelete é ressuspenso num tampão de c , o v o 1 ume sa lavagem é repetida :or mais três vezes.

BAD ORIGINAL

>ζί '·ζ> Ξ· U. 'ο Ο 2 ·. ; ζζ· ·Δ υ Τ Σ i ί <Ξ. 1 t± t Η_ LJ Π t Γ od. ‘=> td ίΤί Σ « Ο V^!—ί i Li i ί :· t

-ίο qu.ardados sm e.liquotas de 1 ml a -ΣΟ'-ϋ.

Q & i í (cí X 2. <:( U í J

Preparara-se incubações (volume total de 2 ml) por utilização do tampão anterior por meio da adição de cloreto de magnésio 2m!1 nos ensaios de 3H- Oxo tremor in a—Μ (3H-0X0-R). Para o benzilato de 3H—Quinuc1idina (3H-QNB), dilui-se 1 ml de membranas armazenadas de maneira a se obterem 30 ml e 0,1 ml são misturados com o composto de ensaio e 0,27 η η i. c , 000 c ora )

3H-QNB (Amerssham International). Para o 3H-UX0-M, 1 ml de membranas diluído para 6 ml e 0,1 ml é misturado com o ?sto de ensaio e

2.ní’1 (ç. 250.000 com) 3H-0XU-M (New England Nuclear)

Jma ligação não específica de 3H-QNB é definida utilização de sulfato de Atropina 1μΜ <. A t ro p in a 2 μ M) e 10μΜ. Os valores □ a 257 da ligação total por de

3H-0X0-M por utilização de Oxotremorina ligação não especifica são tipicamente 57. respectivamente» As incubações são efectuadas a 37*C durante 30 minutos e as amostras filtradas por utilização de filtros Whatman 3H-0X0-M, os filtros, são pré—ensopados polietilenoimina a 0,057 em água). Os filtros são lavados com 3 4 ml de um tampão arrefecido em pelo.

A radioactividade é estabelecida utilizando-se um contador de cintala.çSes Packard BF'LD, e 3 ml de Pico-Fluor 30 (Packard) como c i. n t i 1 an te.

'8. (Nos ensaios de •ante 30 minutos em

Este ensaio proporciona uma indicação da actividade de ligação rauscarínica do coraposto de ensaio. Os resultados são obtidos como valores CIc·.·. (i.e. a concentrarão que inibe a

U0 ligação do ligando em 507) para. o deslocamento do agonista rauscarínica 3H-0X0-M e do antagonista. rauscarínica 3H-QMB. A relação Cl (3H-QNB)/CIc-,-, (3H—OXD-M ) dá. uma indicação do carácter agonista do composto. Os agonistas apresentara normalmente uma.

BAD ORIGINAL r' e 1 a ç S o q r s. n d í í n ta c: o n i s t a s a o r esen t a m η o r m a lmente uma relação próxima da unidade

Os resultados são apresentados no Quadra 1

Quadro 1

1 I Composto 1 r	C ·’Η J-OXO-M CI ε- (nm) ._<V	l3Hj-QNB j CI-,-. (nm) 1 ÇjM ι
f 1 1 EI + >	250	4200O | 1
! E2 ++	440	17000 |
l E^ ++ 1 '	4	3500 |
[ E4 ++	230	5Ó00 |
| E5 ++	f o x	11000 j
) Eó ++	200	10300 j
| E9 +	20ΘΘ	30463 |
1 r 1 ή +		j
j E11 +		260-0 |
1 E12 +	er U	440 J
j E13 +	330	2300 | t
j Eló	560	42000 j
[ E17 + r	1050	60000 ξ _1

+ Ensaiado na forma do sal cloridrato. ++ Ensaiado na forma do sal oxalato.

BAD ORIGINAL

REIνιND ICfiCSES:

lã - Processo para a preparação de uai composto d« Taraíula r I > , ou. de uai seu sal fâraiãLeutioâaientê aceitável :

ου.

(I) na qual um de X e Y representa hidrogénio e o outro representa Z, em que Z é um grupo

no qual Q representa um resíduo bivalente de 3 membros que completa um anel eromático de o membros e compreende um heacero átomo seleccionado entre oxigénio, azoto e enxofre ou dois heteroátomos seleccionados entre enxofre e azoto, sendo qualquer azoto do amino faculta.tivamente substituído por um alquilo C^^,, e sendo, pelo menos, um átomo de carbono do anel substituído por um grupo R₁; ou um grupo

BAD OB'6'^NAL ni 1 o L

é: oxiqénio ou

e AΎ completa.	um anel aromá. t	ico de 5 membros e A^ azoto ou CH, ou A.^ é
en xofre,	A2 é	cr2	e AT é
ofre, Aj	é CH	e A-.	'é CR2; e	R„ e R„ são seleccioi 2
loqénio.	CH ,	OR, , *t	SR , , N (R a	,·, HHCQR,, NHCOQCH-, 4 4 ' ._·« '
NHNH^	, N0?,	COR	4 j C?-Í_ii-.^., a.	Iquenilo C„ alqu.i.- 4 ·
alquilo	Cl-/	subs	ti tuí do por OR^ , H(R^)^., SR^ ,

CON(R, )ou por um, dois ou três átomos de haloqénio, em que R„ é x_ Ίindependentemente hidrogénio ou alquilo C,_e R_c é OR, , ou

NHR, ; r representa um inteiro de 1 a 2 e t representa © ou 1 , com a condição de que quando Y for hidrogénio, então s é 1, caracterizado por compreender:

( a ) a ciclizac

(ID na qual (i) A representa Σ ou um grupo convertível no mesmo e 0 representa em que é um grupo de partida ou A e L| em conjunto representam -C00-; um de j, k e 1 é 1 e os outros dois representam independentemente um inteiro de 2a 3, e R₅

BAD ORIGINAL

repre-sfinta hidrugéiiio uu um grupo de IM-pfutecçâu; para prudu; um composto de fórmula (Ila)s

Θ (Ha) na qual A' representa. Z ou um grupo convertivel no mesmo, ?;; é um anião e as varáveis remanescentes são anteriormente definidas;

ou (ii? A representa um grupo de remoção de electrões, B representa hidrogénio e F:,_ representa - (CH_T > L._,, em que é um grupo de partida; um de k e 1 é 1 e o outro e j representam independentemente um inteiro de 2a 3; para se obter um composto de fórmula (IIb>:

(Ilb) na qual K representa um grupo de remoção de electrSes ou A‘ as ariávei;

'emanescentes previamente definidas;

e por qualquer ordem seguir, facultativamente ou se necessár apropriada., a remoção de qualquer grupo de remoção R^, a conversão de K em A', a conversão de A' em Z, a interconversão facultativa de Z e/ou a formação de um sal farmaceuticamente aceitável;

ou

BAD ORIGINAL ( b 5 a c ic1i zaçSo

um composto de fórmula (III 5:

(III) na qual RÇ é hidrogénio ou um grupo de N-protecção, e ou C é um, D é outro e E é o remanescente de -(CH,-,) -, -(CH^)_- e -<CH,-,)j_~CHA' —CH,-,— ou grupos convertíveis nos mesmos, A' é um grupo Z ou um grupo convertível no mesmo e !___ é um grupo de partida; ou C é um e E é o outro de ~(CH_?) - e -(CH^)^- ou. de grupos convertíveis nos mesmos e D representa - (CH,-,) ^.-CHA' -CH,-,- em que A' e L. _ em conjunto representam -COO-, e a seguir, facultativamente ou se

necessário	e	por qualquer	ordem	apropriada, a	(_ ’-J Π V θ á O	de C, D e
t. em — ( CHn ) —	, -(CHO)_- e	- (CH._,	)μ-0ΗΑ'-0Ηο-,	a rercoçd.n	de qual-
	1	X- —
quer q rupo	d £?	protecção de	R,-, a	conversão de	Μ θίΤί < , a	in tercon

versão facultativa de- Z e/ou a. formação de um sal farmaceuticamente aceitável; ou (c) a ciclizacão de um composto de fórmula (IV):

(IV)

BAD ORIGINAL

J η cual F É uip & G ç? o ijub^-n de *·· e —Π:Η '» — ou de • .·*·< “ cç ,4 ..

ÍB15 HOS iTS€ um de Y' — (UH,-.) (CO) L, em que i<.

v y 4 ^H um grupo de partida, u é 1 ou < <â um grupo de remoção de electroes outro

L, são independentemente ou i, com a condição de que quando Y, é -(CH„) (CU) L., v e y são s _ v y 4'

1, sendo u, v e y tais que se obtém o composto de fórmula (I), e a seguir, facultativamente ou se necessário e por qualquer ordem apropriada, a hidrólise e a descarboxi 1 ação do· produto de ciclização e a conversão do grupo carbonilo em CHA' em que A' é Z ou um grupo convertível no mesmo, a conversão de K em A' .unversàu i

Claims (7)

1. a u ο 11 v e r ·- a o conforme e G em

   --(CH,.,) - e -(CH_O)_- como apropriado, a interconversão de Z e/ou a formação de um sal farmaceuticamente aceitável.

   Processa de acordo com a reivindicação

   a. rac te— ri zado por ( r , s , t' (3,1,1).
2. 2,2,0) (3,1,0), (2,1,0), (2,1,1) ou
3. 3s — Processo caracterizado por o anel entre 1,3-oxazo1-4-i Io, 1,3-tiazol-4-ilo.

   de acordo com a reivindicação 1 ou 2, aromático de 5 membros ser seleccionado

   1,3-o:·;azo 1 -5— i 1 ο, 1 , 2—oxazo 1 -3-i 1 o e
4. 4â — Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por e R—. serem ssleccionados entre NH_T., CH^.F , CO^CH^, CH^OH, CH^OCH^ e NHCrU.
5. 5é - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações. precedentes, caracterizado por Z ser seleccionado, entre 2-amino— 1 , -3—oxazo 1 —4—i. lo, 2—amino—1,3—oxazo 1 -5-i 1 o , 2-amino-l , 3- ti azo 1-4-i 1 o, 2-f 1 uorometi 1-1 ,3-ox azo 1 -5-i 1 o, 2-metox icarbon i 1-1,3-o az o 1 -5-i 1 o, 2-hidrox ime ti 1 -1,3-oxazo 1 -5-i. 1 o,

   BAD ORIGINAL

   2-metoximstil-l ,3-uxazul-b-ilu, 2—(_ ianu-1 ,3-uxazol^-5^-ilu, 2—metil carbonilamino-1,3-oxazol-5-ilo e 2-meti1amino-1,3-oxazol-5-ilo.
6. 6â - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por Y ser hidrogénio.

   ya - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem os seguintes compostos;

   ( ± ) 5- ( 2-amino-1,3-oxazol-4-i 1 ) -1 -a.zabic ic 1 oC3.2.1 1 oc tano, ( ± '> Z-~ ( 2-amino-1,3—oxazo 1 -5-i 1 ) -1 -a.zabic ic 1 o l 2.2.2 3c>c tano , ( ±) 5-('2-amino-l,3-oxazol-5-i1)-1-azabicic1 o C 3.2.1loctano, (±) 5-(2-amino—1,3-1 iazo1-4-iI)-1-azabic ic1oC 3.2.13 oc tano,

   4-(2-amino-1,3-oxazol-5-il)-l-azabicicloC2.2.13 heptano, (±) exo 3-C2-amino-1,3-oxazol-5-i1i-l-azabiciclo[2.2.13heptano, ' — éiiíí.2. (2-amino-l , 3—o x a z o 1—5— i 1 )-l-azabi c ic 1 o C 2.2.1 3 hep tan o , ( ±) 3-(2-amino-1,3-tiazo1-4—i1)-1-azabic ic1oC 2.2.2 3oc tano, (±) 3-(2-amino-1,3-oxazol-4-i1)-1-azabicicloC2.2.23octano, (2-metoxicarboni1-1,3-oxazol—5—i1) — 1 — azabic ic1ot 3.2.13ULLano ( ± ) 5— ( 2— hidrox ime ti .1 — 1,3—o xa zol — 5—i 1 ) — 1— azabicic Ioí3.2. 13 oc tano, (±) 5- (2-metoximeti 1-1 ,3-oxazol-5-i1)-1-azabic ic1oC3.2.1loctano , t3AD ORIGINAL

   5-ί 2-f1uorometi1-1,3(±)

   C ± ) ( ±) < ±)

   5-(2-ciano-l,3-ο χ a ζ ο 1

   5-(2-aceti1amino-1,35-(2—meti 1amino—1,3-o u 3—(2—ami, iu—1,3—α x .1 _ ! Τ um

   2 - me t o :·; i me t i 1 -1 ,3- o x a z sal farmaceuticamente υ x: a z u 1 - 3 - i 1 ? -1 ~ai ab i. c 11 1 u [ 3.2. lloutano,

   -5-i 1 )-1 -azabicic 1 c<C3.2.1 loc tano, oxazol-5-i1)-1-azabic icloC3.2.lloctano, xazol-5-i 1 ) - 1-az abic ic 1 o 13.2 . llocta.no, azo1-5-i1)-1-azabic icloC3.2.1loctano, ol-5-i1)-1-azabic icloí2.2.11 heptano, ou aceitável de qualquer um dos compostos anteri

   82- - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se misturar 0,1 a. 777. em peso de preferência 10 a 607. em peso de um composto de fórmula (I) obtido de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um veículo farmaceuticamente aceitável.
7. 7ã - Método de utilização . 1 a. x i a ri Xt administrar um medicamento de um composto da formula I para o tratamento e/ou profilaxia oa aeraencia, caracter que compreende um composto por de órmula (I) .do de acorda com a reivindicação 1, du um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um veículo farmaceuticamente litável , em doses unitárias de 00.,5 a 100 mg por exemplo dí

   0,

   Ϊ0 mq uma ou mais vezes por dia de a de cerca de 0,01 a 5 mg/Kg.

   modo que a. dosagem diária