JPH04506210A - 新規なスピロフラン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なスピロフラン誘導体 本発明は新規な化学化合物、その製造法、それを含有する医薬組成物およびその 使用を含む治療法に関する。

本発明によれば、式Ｉ 〔式中、Ｒ１は水素または自〜３のアルキルであり、Ｒ２は水素、ＣＩ〜６のア ルキル、Ｃ３〜６のアルケニルまたはＣ３〜６のアルキニルであり、 ｎおよびｍは１〜３の整数であるが、ｎ　＋　ｍ　＝　４であり、 ＸおよびＹの一方はＣ１１２であり、他方はＣＨＲ３、Ｃ＝ＣＨＲ４またはＣ＝ ＮＲ５であり、 Ｒ３はＮＲ’Ｒ’、ＮＲ’Ｒ’、Ｃ００Ｒ１Ｏ，３−メチル−１，２，４−オキ サジアゾール−５−イルまたは３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５ −イルであり、 Ｒ４はＣ１〜６アルカノイルまたはＣ０ＯＲ目であり、Ｒ５は０Ｒ１２、Ｃ，− ａアルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、Ｃ１−６のアルカノイルアミノまた は（アミノカルボニル）アミノであり、 ＲＩはＣ８〜。のアルカノイルまたはＣｌ−６のアルコキシカルボニルであり、 そして ＲＩ、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１（１，ＲＩおよびＲＩ２は水素また＋ｔＣ，−，−アル キルである〕 で表わされる化合物が提供される。

本発明の範囲内にはまた、式Ｉの化合物の塩および溶媒和物が含まれる。医薬に 使用される化合物の塩は非毒性の薬学的に許容しうる塩であることが理解されよ う。

しかしながら、他の塩は式Ｉの化合物またはその非毒性の薬学的に許容しうる塩 の製造に有用でありうる。例えば、酸付加塩は式Ｉの化合物の溶液を薬学的に許 容しつる非毒性の酸例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、炭酸または リン酸の溶液と混合することにより生成しつる。

式Ｉの化合物およびその塩の溶媒和物には、特に塩の水和物例えば半水和物およ び一水和物が含まれる。

式Ｉの好ましい化合物はＹがＣＨ２であるもの、そしてｎおよびｍが共に２であ るものである。

Ｒ２、Ｒ７、Ｒ１１，Ｒ１１、ＲＩＧ、　Ｒ”ｔｉ５Ｊ：ヒＲ”＋７）７／ｌル 基１：はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ− ブチル、Ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、Ｒ２が水素ま たはメチルである化合物が好ましい。

Ｒ２のアルケニル基には２−プロペニル、２−ブテニルおよび２−メチル−２− プロペニルが含まれる。

Ｒ２のアルキニル基には２−プロピニルおよび２−ブチニルが含まれる。

Ｒ１のアルキル基にはメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルが含 まれる。

Ｒ１がメチルである化合物が特に好ましい。

特に好ましいサブグループの化合物として、Ｒ２がメチルであり、ｎおよびｍが 共に２であり、ＹがＣＨ２であり、モしてＲＩおよびＸが上記で定義したとおり である式ｌの化合物が提供される。

より好ましいグループの化合物はＸがＣ−ＮＲ’であり、そしてＲ５がＯＨ，、 Ｃ１〜６のアルカノイルオキシおよびＣＩ〜６のアルカノイルアミノである化合 物である。

インビボで加水分解により容易に不活性化されない置換基もまた好ましい。

本発明の化合物の多くは少なくとも１個の不斉中心を有し、そのためエナンチオ マーとして、またある場合にはジアステレオマーとして存在することができる。

本発明がこのような異性体およびその混合物をすべて包含することは理解されよ う。

本発明の化合物は動物における薬理活性を有するため有用である。詳しくは、本 化合物はラットの皮膜標本の（３ＩＴ）−オキソトレモリンーＭ結合部位のため の化合物の親和力定数の研究で証明されつるように中枢ムスカリン性アセチルコ リン受容体を刺激する。したがって、本化合物はその臨床上の徴候がコリン性神 経の特異的な母集団の併発によるものである神経性および精神的な病気の治療に 有用である。このような病気の例としては、前老期および老年性痴呆（それぞれ 、アルツハイマー病およびアルツハイマー型の老年性痴呆としてもまた知られて いる）、ハンチングトン舞踏病、遅発性ジスキネシア、運動過剰症、繰病および ツーレット症候群が挙げられる。

本化合物はまた有用な鎮痛剤であり、それにより激痛の伴う症状例えばリューマ チ、関節炎および末期の病気の治療に有用である。

すなわち、本発明の別の態様によれば、前老期および老年性痴呆、ハンチングト ン舞踏病、遅発性ジスキネシア、運動過剰症、繰病およびツーレット症候群から なる群より選択される症状の治療法であって、このような症状を有する患者に治 療的に有効な量の１種以上の式の化合物を投与することからなる該方法が提供さ れる。

脳ムスカリン性受容体における親和力を測定し、効力を推定するための生化学的 操作はこれらの化合物の潜在的な有用性を示している。

主としてアンタ、ゴニストのピレンゼピンの選択性に基づいて、ムスカリン性受 容体はＭｌ（ピレンゼピンとの高い親和力）およびＭ２（低い親和力）として類 別されている。脳受容体亜類型は薬理学的に末梢神経節（Ｍｌ）および心臓（Ｍ ２）におけるものと同様であることがわかる。受容体並類型は優先的に種々の第 ２メツセンジヤーおよびイオンチャンネルに結合される。すなわち、脳および他 の組織において、Ｍ１受容体はホスファチジルイノシトール（ＰＩ）加水分解を 刺激し、一方Ｍ２受容体はアデニレートシクラーゼを阻害する。動物実験の結果 からＭ１受容体選択性を有するムスカリン性アゴニストは障害のある動作、記憶 停滞および老年性痴呆の他の臨床上の徴候を改善するのに有益でありうることが 示唆される。

２種の結合アッセイを用いて親和力を測定し、ラットの大脳皮質のムスカリン性 受容体における供試化合物の効力を予想する。

この操作はＦｒｅｅｄｍａｎらのＢｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　９３ ．４３７〜４４５（１９８８年）に詳しく記載されている。ラットの脳の粗製膜 標本を放射性標識したアンタゴニスト（（（’ＩＩ）Ｎ　−メチルースコポらミ ン）（ＮＩＳ））またはアゴニスト〔（〔３旧オキソトレモリン−Ｍ）（オキソ −Ｍ））および各種の濃度の供試化合物とともに３０℃で、それぞれ４０および ６０分間インキュベートした。次に、膜をフィルター上における真空ろ過により 集め、受容体が結合された放射能を液体シンチレーション分光法により測定した 。高い親和力の状態のアゴニスト（放射性標識したアゴニスト）並びに、高いお よび低い親和力の状態のアゴニスト（放射性標識したアンタゴニスト）について の供試化合物の親和力（Ｋｉ）は非線形の曲線をめることを繰り返すコンピュー タープログラムを用いて競合的結合曲線から測定される。測定した解離定数（Ｋ ｉ）の比もまたアゴニスト効力の指標として使用される。カルバコールのような 完全アゴニストのアンタゴニスト／アゴニスト比は＞　１８００である。部分的 アゴニストの場合は２０〜１５００の範囲の比である。アンタゴニストは１〜１ ０の比を有する。

１μ票未満、好ましくは０．１μ菖未満のＫｉおよび１００以上のＮＭＳ　−Ｋ ｉ／オキソ−Ｍ　−Ｋ　ｉ比である、オキソ−Ｍ結合部位について高い親和力を 有する式■の化合物が好ましい。

ラットの脳海馬のＭ１ムスカリン性受容体におけるアゴニスト効力を測定するた めの操作において、ホスファチジルイノシトールからのイノシトールホスフェー トの生成を測定するものであるインビトロのＭ１ムスカリン性受容体結合酵素ア ッセイを用いて供試化合物のムスカリン性コリン作動性のアゴニスト活性が測定 される。アッセイの操作はＦｉｓｈｅｒらのＪ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、、　４５ ．１０８５−１０９５（１９８５年）に詳しく記載されている。ラットの脳海馬 組繊を横にスライスして３５０Ｘ　３５０μ菖セグメントにし、これを酸素処理 されたクレブスーヘンゼライト緩衝液中、３７°Ｃで１時間平衡化させた。次に 、スライスの部分標本を［３Ｈ］ｍｙｏ−イノシトール、塩化リチウムおよび各 種の濃度の供試化合物とともに９５％０２１５％Ｃ０２雰囲気下、３７℃で１２ ０分間インキュベートした。クロロホルム／メタノール溶液（１：２、ｖ／ｖ） を添加して反応を終了させ、〔３Ｈ〕イノシトールホスフエートを水相中に抽出 した。

〔３旧イノシトールホスフエートをＤｏｗｅｘ　ＡＧ−１ｘ８アニオン交換樹脂 （ギ酸塩型）を用いるイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。イノシト ールホスフェートを１Ｍギ酸アンモニウム１０．１Ｍギ酸溶液で樹脂から選択的 に溶離した。液体シンチレーション分光法によりトリチウムを測定した。カルバ コールのような高濃度の完全アゴニストによるイノシトールホスフェート生成の 刺激の度合は１００％の値とした。部分的アゴニストはイノシトールホスフェー ト生成の最大率をもたらし、これは化合物により１０〜８０％に変化した。弱い 部分的アゴニストおよびアンタゴニストはイノシトールホスフェートの生成を刺 激しなかった。

１５％以上のイノシトールホスフェート生成の最大率を有する式Ｉの化合物が好 ましい。

上記のアッセイで同定された部分的アゴニストはＭ１対Ｍ２受容体についての選 択性を試験することができる。ラットの心臓膜におけるアデニレートシクラーゼ のＭ２受容体により媒介された阻害の測定はＥｈｌｅｒｔらのＪ、　ＰｈａｒＩ ｌａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、　２２８．２３〜２９　（１９８７年）に記 載の方法により行うことができる。

幾つかの化合物はムスカリン性アンタゴニスト特性を有し、そのため消化性潰瘍 および急性鼻炎の処置、または動揺病およびパーキンソン症候群の治療における 抗分泌剤として有用でありうる。

本発明の化合物は何れかの慣用の経路により、例えば経口的に、非経口的にまた は経腸的に投与することができる。必要な１日あたりの投与量はもちろん使用す る化合物、治療しようとする症状およびその症状の程度に応じて変化する。しか しながら、一般に１日あたりの総投与量は約０．１〜ｌＯ麿９　／　ｂ　ｙ体重 、好ましくは約０．１〜１ｍ＋９／に９が適当であり、１日に１〜４回投与され る。

本発明の治療方法に使用するため、式゛Ｉの化合物は一般に適当な医薬組成物の 形態で投与される。すなわち、本発明の別の態様によれば、式Ｉの化合物を薬学 的に許容しうる担体とともに含有する医薬組成物が提供される。

医薬組成物は好ましくは単位投与形態である。このような形態の例としては、固 体投与形態例えば経口的、非経口的または経腸的投与用としての錠剤、火剤、カ プセル剤、粉末、顆粒剤および原剤並びに液体投与形態例えば滅菌性非経口的溶 液または懸濁液、好適には綿実油、胡麻油、椰子油および落花生油のような食用 油を用いた芳香シロップ、芳香エマルジョン：エリキシルおよび薬用ビヒクルが 挙げられる。

固体組成物は活性成分を薬用担体例えば慣用の錠剤化用成分例えばコーンスター チ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリ ン酸マグネシウム、リン酸シカルシウム、ゴムおよび他の希釈剤例えば水と混合 して均一な予備製剤（ここで、活性成分は均一に分散されており、その結果典型 的には０．１〜約５００ｍｇの活性成分を含有する均等に有効な単位投与形態に 容易に細分されうる）を生成することによって製造できる。固体投与形態はコー チングまたは配合して組成物の作用を延長させてもよい。

望ましくない末梢的に媒介された副作用を減少するために、組成物中に末梢的に 作用するコリン作動性アンタゴニスト（または抗ムスカリン剤）例えばＮ−メチ ルスコポラミン、Ｎ−メチルアトロビン、プロバンチリン、メタンテリンまたは グリコピロレートを含有させると有利である。

本発明によれば、 ａ）　ＸまたはＹがＣａＨ２（ここでＲ３はＮＩ？’ｌ？７である）である式１ の化合物を、Ｒ３がＮＨＲ”である対応する化合物を自〜。−アルカン酸無水物 、Ｃ１〜６−アルカノイルハライドまたはｃ、−６−バロホルメートエステルと 反応させることにより製造し、あるいは ｂ）　ＸまたはＹがＣｎＨ２（ここでＲ３はＣ００ＲＩ”である）である式■の 化合物を、ＸまたはＹがＣｔｌ−ＣＩＯである対応する化合物の酸化により製造 し、あるいはｃ）　ＸまたはＹがＣｎＨ２（ここでＲ３はＮＲ８Ｒ９である）で ある式■の化合物を、ＸまたはＹがカルボニルでありモしてＲ１が保護基である 対応する化合物を式ＨＮＲ８Ｒ’またはＨ２ＮＯＨの化合物と還元剤の存在下で 反応させることにより製造し、あるいは ｄ）　ＸまたはＹがＣｎＨ２（ここでＲ８はメチルまたはアミノによって置換さ れた１、　２．４−オキサジアゾール−５−イル基である）である式１の化合物 を、Ｒ３がＣ００ＲＩ”である対応する化合物を式 （式中、Ｒ１３はメチルまたはアミノである）のアミジンと反応させることによ り製造し、あるいはｅ）　ＸまたはＹ−ｂ＜Ｃ＝ＣＨＲ４である式Ｉの化合物を 、ＸまたはＹがカルボニルである対応する化合物を式Ｒ４−Ｃ０２Ｐ（ここでＰ は適当なホスホニウム基である）のウィテッヒ試薬と反応させることにより製造 し、あるいはｆ）　ＸまたはＹがＣ＝ＮＲ’　（コ：テＲ５ハＣ，−、−フルカ ／イルオキシまたはベンゾイルオキシである）である式■の化合物を、Ｒ５がＯ Ｈである対応する化合物を適当な酸無水物またはアシルハライドと反応させるこ とにより製造し、あるいは ｇ）　ＸマタｉｔＹカＣ＝ＮＲ’（、ニー、：：テＲ’ハＯＲ”、Ｃｌ−ｓ−フ ルカッイルアミノまたは（アミノカルボニル）アミノである）である式■の化合 物を、ＸまたはＹがカルボニルである対応する化合物を式Ｈ，Ｎ−ＯＲ”、Ｈ， Ｎ−Ｃ０ＮＩ’１ＮＨ２または１１．Ｎ−ＮｌｌＣＯＲ口（ここでＲ１４は自〜 、−アルキルである）の窒素求核性試薬と反応させることにより製造し、あるい は ｈ）アミノまたはカルボン酸基の１個以上が保護されている式■の化合物から保 護基を除去し、あるいはｉ）式■の化合物を適当な酸で処理することにより式Ｉ の化合物の薬学的に許容しつる塩を製造するか、またはその酸付加塩を強力な塩 基で処理することにより式Ｉの化合物の遊離塩基を製造する ことからなる式ｌの化合物またはその薬学的に許容しつる塩もしくは溶媒和物の 製造法もまた提供される。

工程ａ）の反応において、酸ハライド、酸無水物またはハロホルメートエステル 例えば無水酢酸、塩化アセチル、無水安息香酸またはエチルクロロホルメートを 用いて反応させることによる、アミンについて慣用のアシル化技術を用いること ができる。反応は溶媒の存在なしに行うことができるが、適当な不活性溶媒例え ばトルエン、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランを使用してもよい。

反応は例えば０〜１００℃の温度において行うことができる。

工程ｂ）において、アルデヒドの酸化はメタノールのようなプロトン性溶媒中、 適当な酸化剤例えば過塩素酸を用いて行われる。反応は例えば２０〜１００℃の 温度において行うことができる。

酸化反応のための出発物質はＸまたはＹがカルボニルである対応する化合物をア ルデヒド合成等飾体例えば２−トリメチルシリル−１，３−ジチアンと例えばヘ キサン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物のような非プロトン性溶媒中 、ブチルリチウムのような塩基の存在下、例えば−２０〜３０℃の温度において 反応させることにより製造できる。マスキンググループを除去して対応するアル デヒドを生成することは適当な溶媒、好ましくはプロトン性溶媒例えばメタノー ル中、例えば０〜１００℃の温度において脱マスキング剤例えば塩化水銀を用い て行われる。

工程Ｃ）において、アミンとの反応は例えばメタノールまたはエタノールのよう なプロトン性溶媒中で行われる。

還元は核性還元剤例えば水素化（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウ ム、水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素 化ナトリウムのような錯体金属水素化物を用いて行うことができる。還元は適当 な溶媒中で行うことができる。非プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフランはア ルミニウム水素化物について好ましく、一方、プロトン性溶媒例えばメタノール またはエタノールはホウ素水素化物について好ましい。窒素求核性試薬との反応 および還元反応は例えば０〜１００℃の温度において行うことができる。

工程ｄ）の反応は例えば水素化ナトリウムのような塩基の存在下、不活性溶媒中 、例えば０〜１００℃の温度において行うことができる。非プロトン性溶媒例え ばテトラヒドロフランが好、ましい。

工程ｅ）の反応は水素化ナトリウムのような塩基の存在下、適当な不活性溶媒例 えば１．２−ジメトキシエタン中、約０〜５０℃の温度において行うことができ る。式Ｒ４−Ｃ１１２−Ｐで表わされる試薬にはトリメチルホスホンアセテート およびトリフェニルホスホランイリデン−１−プロパノンが含まれる。

工程ｆ）の反応において、工程ａ）で用いたものと同様の条件を採用してもよい 。

工程ｇ）の反応は適当な溶媒中、例えば０〜１００℃の温度において窒素求核性 試薬を用いて行うことができる。

プロトン性溶媒例えばメタノールまたはエタノールが好ましい。

工程ｈ）の反応において、保護基の除去はその保護基の性質に依存し、例えば酸 性もしくは塩基性開裂または水添分解がある。適当なアミン保護基は例えばエト キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニルまた はＣｌ−８−アルカノイルである。

工程ｉ）において、塩は遊離塩基、あるいはその塩または誘導体を１当量以上の 適当な酸と反応させることにより生成することができる。反応は塩が不溶の、ま たは塩が可溶の溶媒、あるいは溶媒混合物中で行うことができる。

ＸまたはＹがカルボニルである出発物質は各種の方法、例えば下記の工程により 製造することができる：Ｄ　ＸまたはＹがＣＨＯＨである対応する化合物の酸化 。

第２アルコールについての慣用の酸化技術を適当な溶媒中において用いることが できる。好ましい酸化剤は適当な不活性溶媒例えば塩化メチレン中における塩化 オキザリルおよびジメチルスルホキシドの混合物である。反応は例えば−８０〜 ３０℃の温度において行うことができる。

ｋ）　Ｒ’が保護基であり、そしてカルボニル基がケタールとして保護されてい る対応する化合物を還元剤と反応させ、次いでケタールの加水分解により脱保護 基化する。

ケタール保護およびケトンの脱保護基化は慣用の方法により、例えばｐ−トルエ ンスルホン酸のような酸の存在下で１．２−ジヒドロキシエタンを用いてケター ルを生成すること、およびケタール基の除去のための水性酸加水分解により行わ れる。窒素保護基例えばＣ，−Ｓ−アルカノイルまたはアルコキシカルボニルの 還元は水素化物還元剤、例えばジボランまたは水素化ビス（２−メトキシエトキ シ）アルミニウムナトリウムを非プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフラン中で 用いて行うことができる。

反応は例えば０〜１００℃の温度において行うことができる。

１）Ｒ２が０３〜．−アルケニルまたはＣ３〜６−アルキニルであり、そしてＸ がカルボニルである化合物はＲ２が水素である対応する化合物を式Ｒ”−ＣＩ’ １＝Ｃｔｌ−ＣＨ２ＺまたはＲＩＳ−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２Ｚ　（式中、ＲＩＳはＣ， 〜３−アルキルであり、そしてＺはハロゲンである）の化合物と反応させること により製造できる。

反応は例えば水素化ナトリウム、ナトリウムアミドまたはカリウムｔ−ブトキシ ドのような塩基の存在下、適当な溶媒例えば１．２−ジメトキシエタン、エーテ ル、トルエンまたはｔ−ブチルアルコール中、−８０〜１００℃の温度において 行うことができる。

ｍ）式■ の化合物を環化することにより、ＸがＣ＝０であり、ＹがＣＨ，であり、Ｒ２が ＨまたはＣ１〜６−アルキルでありそしてＲ１が保護基である式Ｉの化合物を製 造する。

この反応はＳａｉｍｏｔｏらのＪ、＾ｆｆ１ｅｒ、ＣｈｅＩＩｌ、Ｓｏｃ、、１ ０３゜４９７５〜４９７７　（１９８１年）に記載の方法と同様にして金属触媒 環化により行うことができる。好ましい金属は水銀（Ｉ［）であり、これはポリ マー剤例えば水銀Ｎａｆｉｏｎ−Ｈの形態で水性エタノールのような水性アルコ ール性溶媒中、例えば０〜１００℃の温度において用いることができる。

Ｎａｆｉｏロー■はペルフルオロ化イオン交換膜である。

ｎ）■）式■の化合物をアセチル化して式■の化合物を得、 ２）式■の化合物を環化して式■ の化合物とし、 ３）式■の化合物のエノールアセテート基を選択的に加水分解する ことにより、ＸがＣＨ２であり、ＹがＣＯであり、Ｒ２がＨまたは０１〜６−ア ルキルでありモしてＲ１が保護基である式Ｉの化合物を製造する。

式■の化合物のアセチル化は慣用の方法により、例えば無水酢酸をピリジン中で 用いることにより行われる。

環化はＳａｉｍｏｔｏらの方法（上記参照）と同様にして金属触媒環化により行 うことができる。好ましい金属（ま銀（Ｉ）であり、これは過塩素酸銀のような 無機塩基の形態で非プロトン性溶媒例えばトルエン中、例えば２０〜１２０℃の 温度において用いることができる。エノールアセテートの加水分解は緩やかな塩 基性条件下、水性テトラヒドロフラン中、水性アルカリ例えば水酸化リチウムを 用いて例えば０〜５０℃の温度において行われる。

０）式Ｖ の化合物を環化することにより、ＸがＣＨＯｔｌであり、ＹがＣＨ２であり、Ｒ ２がＨまたはＣ１〜３−アルキルでありそしてＲ１が保護基である式Ｉの化合物 を製造する。

環化は適当な不活性溶媒中における塩基の存在下で行うことができ、または塩基 は溶媒の存在なしに用いてもよい。適当な塩基は有機アミン例えばピリジンであ ってよい。環化は良好な脱離基を生成するアルコールの付随的な誘導体化により 容易に行うことができ、例えばｐ−トルエンスルホネートエステルはｐ−トルエ ンスルホニルクロライドを反応物に加えることにより生成しうる。

反応は例えば０〜１００℃の温度で行うことができる。

環化反応ｍ）、ｎ）および０）の出発物質は下記に示すような各種の方法により 製造することができる。

ｐ）式■ （式中、Ｒ１は保護基である） の化合物を式 （式中、ＲＩｅはＨまたはＣＨじアルキルである）の化合物と反応させることに より上記の式■の化合物を製造する。

反応は不活性非プロトン性溶媒例えばヘキサン、テトラヒドロフランまたはその 混合物中、ブチルリチウムのような塩基の存在下で行うことができる。反応は例 えば−８０〜１０℃の温度において行うことができる。

ｇ）　１）　式Ｖ１ｔｌ）化合物を式Ｒ”−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨｚｌｌｇＺ　（式 中、Ｒ１ｆｆはＨまたはＣ，−Ｓ−アルキルでありモしてＺはハロゲン例えば塩 素、臭素または沃素である）の化合物と反応させて式■ の化合物を得、 ２）式■の化合物をエポキシド化して式■のエポキシドとし、 ３）式■の化合物を開環する ことにより、上記の式Ｖの化合物を製造する。

アルキル化反応は慣用のグリニヤール反応条件下、例えばエーテルまたはテトラ ヒドロフランのような不活性溶媒中、臭化アルキルマグネシウムを用いて、例え ば０〜８０℃の温度で行うことができる。エポキシド化反応は有機過酸または過 酸化水素を用いて行うことができる。

有機過酸例えばｍ−クロロ過安息香酸は不活性非プロトン性溶媒例えば塩化メチ レン中、例えば０〜５０℃の温度において使用することができる。エポキシドの 開環は例えば過塩素酸を水性テトラヒドロフランのような適当な溶媒中、例えば ０〜８０℃の温度において使用して酸接触化することができる。

以下の実施例を用いて本発明の詳細な説明するが、これらに限定されない。すべ ての温度は摂氏温度であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＤＭＳＯはジ メチルスルホキシドであり、そしてエーテルはジエチルエーテルである。濃縮す る前に乾燥される溶媒は硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウム上で乾燥される 。

実施例　１ ３−ヒドロキシ−８−メチル−１−オキサ−８〜アザスピロ［４，５］デカンハ イドロクロライドａ）　１−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（２− プロペニル）−ピペリジン Ｍｇ削り屑（２１，２９，０，８７モル）を乾燥エーテル（７００ｍＡ’）中に 懸濁し、そしてアリルプロミド（３４，８９，０，２９モル）を反応が開始する まで徐々に、次いで還流を維持するのに十分な速度で加えることによりアリルマ グネシウムプロミドをその場で製造した。反応混合物は室温で１．５時間撹拌し た。

反応混合物をメタノール／氷浴で一１５℃まで冷却し、１−エトキシカルボニル −４−ピペリジノン（２５ｇ、０、１４６モル）をエーテル（７０（１＋１）中 で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで一晩放置した。

塩化アンモニウム（３６０ｍｌの飽和溶液を１４４０ｉｌまで希釈した）で急冷 しながら反応混合物を水浴で冷却した。反応混合物を撹拌し、相を分離した。水 相をもう一度エーテルで抽出し、そして合一した有機相をブラインで洗浄し、乾 燥し、ストリッピングした。ＣＨＣｌ５／　ＮＨ３、次いでＭｅＯＨ／　ＣＨＣ ｌ５／　ＮＨ３で溶離する、シリカ上におけるフラッシュクロマトグラフィーに より精製して、副表題化合物を黄色の油状物（１７，２９）として得た。

ｂ）　１−エトキ９ジカルボニルー４−ヒドロキシ−４＝（２，３−エポキシプ ロピル）−ピペリジン工程ａ）の生成物（１’ｌ　ｈ、０．０８１モル）を窒素 下、乾燥ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（３７０中に溶解した。ｍ−りａｏ過安息香酸（８ ０％、３５ｑ、０．１６モル）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。白色 の沈殿物を吸引濾過により除去し、モしてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ ２液を１０％亜硫酸ナトリウムで洗浄し、これをＣＨ，Ｃ１２で一度抽出した。

合一した有機相を１０％炭酸水素ナトリウムで洗浄し、これをＣＨ２Ｃ１２で抽 出した。合一した有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そしてストリッピングした 。得られた黄色の油状物を冷蔵庫に窒素下で貯蔵した。ＭｅＯＴＩ／ＣＨＣＡ’ ３で溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、副表題化合 物を黄色の油状物（１１，１９）として得た。

ｃ）　１−エポキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（２，３−ジヒドロキシ プロピル）−ピペリジン工程ｂ）の部分的に精製した生成物（７８，９９，０， ３４モル）を２５（１＋ＪのＴＨＦおよび５０ＯＮ１の脱イオン水に溶解した。

濃ＨＣｌ０４（５（１＋１）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。溶液を水浴で 冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和した。次に、懸濁液をＣＨ２Ｃ／２で洗浄 し、これをＨ２Ｏで逆抽出した。

水相をストリッピングした。得られた残留物を４回にわけてメタノールでダイジ ェストした。これらを合一し、ＣＨＣＡ’　ｓで希釈し、モしてＮａ、ＳＯ，上 で乾燥した。溶媒をストリッピングし、粗生成物をシリカ上で勾配をつけたアン モニア性メタノール／ＣＨＣＡ３で溶離することにより精製した。これにより３ ７．３９の褐色の油状物が得られた（ケトンから３工程を経ての収率１３％）。

ｄ）　８−エトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ （４，５）デカン工程Ｃ）の生成物（５，２ｑ、０．０２１モル）を乾燥ピリジ ン（６０ｓ＋１）に溶解し、窒素下に置き、そして水浴で冷却した。トシルクロ ライド（４，８９，０，０２５モル）をピリジン（３０ｍｌ）に溶解し、そして 滴加した。反応混合物を１１０℃で加熱した。５時間後、さらに２．２ｙ（０， ０１１モル）のトシルクロライドを２０ｍ１のピリジン中に室温で加え、そして 加熱を一晩継続した。

ピリジンを３回にわけてトルエンで共沸混合物として除去し、残留物を無水エー テルで７回ダイジェストした。

合一した有機抽出物を濾過し、そしてストリッピングした。ＭｅＯＨ／　ＣＨＣ ｌ３／　ＮＨ３を用いるシリカ上におけるフラッシュカラムクロマトグラフィー により精製して副表題化合物を無色の油状物（１，１ｇ）として得た。さらに、 残留物のエーテルダイジェストと、次いでエーテル抽出および精製を行い、さら に１．３９の生成物を得た。

ｅ）　３−ヒドロキシ−８−メチル−１−オキサ−８−アザスピロ（４，５］デ カンハイドロクロライド工程ｄ）の生成物（１，３９，５，７ミリモル）を乾燥 ＴＨＦ（６０＋１４）に溶解し、窒素下に置きそして水浴で冷却した。ＴＨＦ（ ３０ｍＡ’）中におけるバイトライド（Ｖｉｔｒｉｄｅ　：　７０％、２．７ｔ Ｊ）を滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。さらに３回にわけてＴＨＦ（ 各々１５ｍＡ’）中におけるバイトライド（各々５　ｍｌ）を冷却した溶液に滴 加し、そして各添加の後、溶液を数時間撹拌した。反応混合物を再び冷却し、そ して水素の発生が止むまで５％ＮａＯＨで処理した。

粘着性の白色ペーストが沈殿するまでＮａＯＨ添加を室温で継続した。ＴＨＦを デカンテーションし、吸引濾過し、そしてペーストをＴＨＦで一度洗浄した。次 に、溶媒を乾燥し、ストリッピングし、そしてペーストをＴＨＦで一度洗浄した 。ＭｅＯＨ／ＣＨＣｊ！３を用いるシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー により精製して粘稠な黄色の油状物（１，１ｇ）を得た。これは放置により部分 的に固化して白色の針状結晶となった。この固体をインプロピルアルコールに入 れ、溶液を冷却し、そしてＨＣＩ／エタノールで酸性化した。これにより白色の 沈殿物を得た。これを集め、冷エーテルで洗浄して表題化合物を塩酸塩（０，４ ７９）として得た。融点２２８〜２２９℃。

実施例　２ ８−メチル−１−オキサ−８−アザスピロＣ４，５）デカン−３−オン オキザリルクロライド（１，９９，１４，３ミリモル）を乾燥ＣＨｚＣｊ’ｚ　 （１５０ｍＡ’）に溶解し、Ｎ２に下置き、そして乾燥氷／アセトン浴で一６０ ℃に冷却した。乾燥ＣＨｚＣ１ｚ　（３１）＋ｌ）中における乾燥ＤｉＩＳＯ（ ２，２９，２９ミリモル）をゆっ（りと滴加した。反応混合物を１０分間撹拌し た。ＣＨｚＣｌｈ（１００ｍｌ）中における実施例１の遊離塩基（１，５９，８ ，８ミリモル）をゆっくりと滴加し、温度を一６０°以下に維持した。反応混合 物を２０分間撹拌し、次いでジイソプロピルエチルアミン（９，０９，６７，５ ミリモル）で滴下して処理した。

浴を取り外し、反応混合物を幾分か加温するのにまかせた。溶液を蒸留水（１５ １）＋ｉ’）で急速に滴下して処理した。

相を分離し、水相を３回ｃＨｚｃｚｚで抽出した。少し飽和したＮａ２ＣＯ，、 を加え、さらに２回ＣＨ，Ｃ１２抽出を行った。

有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてストリッピングした。

ＭｅＯＦＩ／　ＣＨＣｌ５／　Ｎｕｓを用いるシリカフラッシュクロマトグラフ ィーにより精製して表題生成物を黄色の油状物（１，５ｇ）を得た。

実施例　２Ａ ８−メチル−１−オキサ−８−アザスピロ（４，５］デカン−３−オンマレエー ト 実施例２で得られた黄色の油状物を酢酸エチル中に入れ、溶液を水浴で冷却し、 そしてマレイン酸／酢酸エチルを加えた。表題化合物をオフ−ホワイトの粉末と して得た。融点１２７〜１２８．５℃。

元素分析値： ６％　Ｎ％　Ｎ％ 理論値：　５４．７３　６．７１　４．９１実測値：　５４．３３　６．５５　 ４．７７ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：　６．１（２Ｈ）、４．０（２ｆｌ）、３．３ （４Ｈ，ＩＩＩ）、２．８（３Ｈ）、２．０（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）：　２６７５、１７６０、１５８０、１３６０、１３８０、９３ ０ｃｍ−’（Ｍ＋１）”＝　１７０ 実施例　３ ８−メチル−１−オキサ−８−アザスピロ（４，５）デカン−３−オンオキシム 実施例２の化合物（０，６９，３，５ミリモル）をメタノール（５０ｍ／）に溶 解し、そして窒素下に置いた。ヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、反応混合物を 室温で一晩撹拌した。

溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ３中に入れ、そして飽和Ｎａ２ＣＯ３で処理 した。相を分離し、塩基性相をさらに３回にわけてＣ１１Ｃｊ！　３で抽出した 。合一した有機抽出物をＮａ２５Ｏ＜で乾燥し、そしてストリッピングした。Ｍ ｅ０１’ｌ／ＣＨＣｊ７３／　Ｎｕｓを用いるシリカフラッシュクロマトグラフ ィーにより精製して表題化合物を淡黄色の固体として得た。

実施例　３Ａ ８−メチル−１−オキサ−８−アザスピロＣ４，５］デカン−３−オンオキシム マレエート 実施例３の化合物（０，７６９，４，１ミリモル）を熱酢酸エチルに溶解し、そ してマレイン酸（０，４８ｑ、０．４１ミリモル）と混合して表題化合物を白色 の固体として得た。融点１８３〜１８４℃。

元素分析値： ６％　Ｎ％　Ｎ％ 理論値：　５１．９９　６．７１　９．３３実測値：　５１．７９　６．６３　 ９．２ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：　６．１（２１１）、４．４（２Ｈ）、３．１ （４Ｈ，ｍ）、２．８（３Ｈ）、１、９（４８） ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３２５０．２７００．２４５０．１５８０．１３６０．１ ３８０ｃｍ−’（Ｍ＋１）”＝　１８５ 実施例　４ ８−メチル−１−オキサ−８−アザスピロ（４，５］デカン−３−オンオキシム メチルエーテル 実施例２のケトン（０，５９，３ミリモル）を窒素雰囲気下でメタノール（３０ ｍ１）に溶解した。メトキシアミンハイドロクロライド（０，２５９）を加え、 溶液を室温で２時間撹拌した。さらに０．０２９の試薬を加え、撹拌を３日間継 続した。メタノールを蒸発させ、残留物をクロロホルムに溶解し、そして飽和水 性炭酸ナトリウムで洗浄した。

クロロホルム相をＮａ２５Ｏ，上で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、これをア ンモニア性５％および１０％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上 におけるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を濃縮して得られ た残留物をエーテルに溶解し、そして蒸気浴で加温しながらエーテル中に溶解さ れたフマル酸で処理した。沈殿した固体を室温で一晩保持し、次にこれを濾過に より集め、エーテルで洗浄して０．３５９のフマレート塩を得た。融点１４９〜 １５２℃。

元素分析値： ０％　Ｎ％　Ｎ％ 理論値：　５３．４９　７．０５　８．９１実測値：　５３．２２　７．００　 ８．７７実施例　５ ３−ヒドロキシ−２，８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４，５）デ カン ａ）４−（３−ヒドロキシ−１−ブチニル）−１−二トキシカルボニル−４−ピ ペリジツール 窒素下、乾燥ＴＨＦ（８００寓ｌ）中における３−ブチン−２−オール（４２ｇ 、０．６モル）の溶液を乾燥氷／アセトン浴で冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチ ルリチウム（２，５Ｍ液を３９０ｍ１および１．５Ｍ液を２３０＋＋Ａ’）をす みやかに滴加した。懸濁液はゼラチン状になり、さらに８００＊＋Ａ’の乾燥Ｔ ＨＦを加えた。反応混合物を約−７８℃で１時間、次いで０℃で２０分間撹拌し た。反応混合物を一７８℃に冷却し、そして３００ｍ１の乾燥ＴＨＦ中における １−エトキシカルボニル−４−ピペリジノン（１０４９，０，６０７モル）をす みやかに滴加した。

反応混合物を室温まで加温するにまかせ、次いで一晩撹拌した。反応混合物を水 浴で冷却し、ＴＨＦ　（１，５Ａ’）で希釈し、飽和ＮＦ１４Ｃ１で分解し、そ してＴＨＦ相を３回２００ｍＡ’の飽和塩化アンモニウムで洗浄した。水相をＴ ｔ［Ｆ（２００ｍＡ’Ｘ　３　）で逆洗浄した。有機相を合一し、Ｍｇ５Ｏ，上 で乾燥し、そして蒸発させて油状物を得た。油状物の５分の１を３０％酢酸エチ ル／エーテルで溶離するシリカゲル上におけるフラッシュクロマトグラフィーに より精製して、所望の生成物ジオール（１９，７９）を得た。

ｂ）　８−エトキシカルボニル−２−メチル−１−オキサル８−アザスビロデカ ン−３−オン 工程ａ）のジオール（１９，７９，０，０８２モル）をエタール（８２ｍＡ’） および水（７，４９，０，４１モル）に溶解した。Ｙ、Ｓａｉｍｏｔ。

らのＢｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　Ｊａｐａｎ、　５６．３０７８　（１ ９８３年）に記載の方法に従って製造した水銀／Ｎａｆｉｏｎ　ＮＲ５０（４１ ９）を加え、スラリーを密閉したフラスコ中に３日間撹拌した。

樹脂を濾去し、塩化メチレンで洗浄した。合一した濾液を蒸発させた。残留物を できるだけエーテル中に溶解し、そしてシリカゲル床を通して濾過して溶液を澄 明にした。

濾液を蒸発させてケトンを黄色の油状物（１３，３ｇ）として得た。

ｃ）　３−ヒドロキシ−２，８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ（４， ５）デカン 工程ｂ）からのケトン（１０，２９，０，０４２モル）を窒素下、乾燥ＴＨＦ（ ３７５ｍｌ）に溶解し、そして水浴で冷却した。ＴＨＦ（４５（１＋Ａ’）で希 釈されたバイトライド（５７ｍＪ、　０．０２１モル）を滴加し、そして反応混 合物を室温で一晩撹拌した。実施例２（ｅ）の方法に従って反応を水で分解し、 そして所望の表題化合物を油状物として単離した。

実施例　６ ２．８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ（４，５）デカン−３−オン 実施例５からのアルコールを上記の実施例２に記載の操作に従って酸化して表題 のアミンを得た。

実施例　６Ａ ２．８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ（４，５］デカン−３−オンフ マレート 実施例６からのアミン（２ｇ）をエーテルに溶解し、エーテル中に溶解された等 量のフマル酸で処理した。沈殿した塩を濾過し、そして乾燥して表題化合物（１ ，１５９）を得た。融点１３９〜１４１℃。

元素分析値： ０％　Ｎ％　Ｎ％ 理論値：　５６．１８　７．０７　４．６８実測値：　５５．９５　７．０６　 ４．６８実施例　６Ｂ ２．８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロＣ４，５］デカン−３−オン製 造の別法 ａ）　８−エトキシカルボニル−２−メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４ ，５）デカン−３−オンエチレンケタール ８−エトキシカルボニル−２−メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４，５） デカン−３−オン（２３ｇ、０．０９６３モル）、エチレンケタール（５０ｍｌ ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１ｇ）をトルエン（５０（１＋１）中に懸濁 し、そして水およびエチレングリコールをＤｅａｎ　＆　５ｔａｒｋ　）ラップ で集めながら３時間還流した。溶液を冷却し、水で洗浄し、そして水相をクロロ ホルムで逆洗浄した。合一した溶媒相を乾燥し、そして濃縮して表題のケタール を濃厚な油状物（２５，８９）として得た。

ｂ）　２．８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４，５）デカン−３− オンエチレンケタール ＴＨＦ（５０ｍｌ）中における工程ａ）からのカルバメート−ケタール（１０ｇ 、０．０３５モル）をＴＨＦ（１５０諺ｌ）中におけるバイトライド（０，１０ ５モル）の溶液に室温で３０分間加えた。反応混合物を１時間撹拌し、２０ｍ１ の２０％水性ＴｔｌＦ、次いで追加の水の添加により分解して透明な上澄み相を 生成した。溶媒相を分離し、そして真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上 でクロマトグラフィー処理し、２ｏ％Ｍｅａｎ／　ＣＨ，Ｃ／、で溶離してジメ チル−エチレンケタールを濃厚な油状物（１４１４９）として得た。この油状物 の試料（０，５９）をエーテル中でマレニート塩に変換し、そして塩化メチレン ／エーテルから結晶化して塩（０，２４９）を得た。融点１０５〜１０８℃。

元素分析値： ６％　８％　Ｎ％ 理論値：　５５．９６　７．３４　４．０８実測値：　５６．１０　？、４８　 ４．１０ｃ）　２．８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ（４，５３デカ ン−３−オンマレエート １．２５Ｎ　ＨＣＡ’（１００ｍ／）中に溶解された工程ｂ）かラノケタール塩 基（１４，４９，０，０６３４モル）を５０℃で４時間加熱した。

反応混合物を冷却し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性化し、そして沈殿した 塩基をクロロホルム中に抽出した。クロロホルム溶液を乾燥し、そして溶媒を真 空下で蒸発させてケトンを油状物（１３，３５９）として得た。

この油状物の試料（４，４６９）をエーテル中でマレエート塩に変換した。沈殿 した塩を酢酸エチルから２回再結晶化して表題生成物（３，１１９）を得た。融 点１３７．５〜１３９℃。

元素分析値： ６％　８％　Ｎ％ 理論値＋　５６．１８　７．０？　４．６８実測値：　５６．２３　７．１４　 ４．７０実施例　７ １−オキサ−８−アザスピロ［４，５）デカン−３−オンハイドロクロライド ８−エトキシカルボニル−８−アザスピロ（４，５）デカン−３−オン（３，１ ９，０，０１３６モル）を濃ＩＴｃｊｌ’（２５菖ｌ）中に溶解し、そして４時 間加熱還流した。トルエンを加え、共沸することにより水を除去した。トルエン を真空下で蒸発させ、残留物をエーテルで摩砕し、そしてエーテルをデカンテー ションした。残留物を氷酢酸中に入れ、そしてエーテルを加えて油状物を沈殿さ せた。上澄みの溶媒をデカンテーションした。この操作を４回繰り返して固体の 沈殿物が生成した。固体をエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して表題生成 物を塩酸塩（０，９５９）として得た。

元素分析値： ６％　８％　Ｎ％　Ｃ１１％ 理論値＋　４９．０９　７．４２　７．０９　１７．９４実測値：　４９．４３ 　７．３４　６．９１　１７．８６実施例　８ ２−エチル−８−メチル−１−オキサ−８−アザスピロ（４，５］デカン−３− オンマレエートａ）　８−エトキシカルボニル−２−エチル−１−オキサ−８− アザスピロ［４，５］デカン−３−オン３−ブチン−２−オールの代わりに３− ペンチン−２−オール（１８，９９，１９，７モル）を使用して、実施例５の工 程ａ）およびｂ）に記載のものと本實的に同様の操作を行って中間体２−エチル ケトンを油状物（１８，７ｇ）として製造した。

ｂ）　２−エチル−８−メチル−１−オキサ−８−アザスピロ（４，５）デカン −３−オン 工程ａ）からの粗製２−エチルケトン（１８，７９）を窒素雰囲気下で３５０＋ ＋ｊ！のトルエンに溶解した。エチレングリコール（３５翼ｌ）およびｐ〜トル エンスルホン加え、反応を加熱還流した。Ｄｅａｎ　＆　Ｓｔａｒｋ装置を用い て水を除去した。３時間後、反応混合物を水浴で冷却し、そしてトルエン相を冷 水で洗浄した。水相をクロロホルムで逆抽出し、合一した有機相を乾燥し、そし て蒸発させて粗製ケタールを油状物（２１．　５９）として得た。ケタール（２ １．　５９、０．　０７２モル）をＴＨＦ（２２０ｍＡ’）に溶解し、ＴＨＦ　 （２８４１１Ａ’）中におけるバイトライド（０．２１６モル）に滴加した。

反応混合物を一晩撹拌し、冷却し、次いで水を加えて錯体および過剰のバイトラ イドを分解した。ＴＨＦ相を分離し、乾燥しそして濃縮して粗製８−メチル−ケ タール（　２０．　８ｇ）を得た。ケタールの一部（１８．　８９、０．　０７ ８モル）を１２５＋＋１の１．２５Ｎ　ＨＣｌとともに５０℃で３時間加熱した 。冷却した溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和した。水性混合物をクロロホルム で２回抽出し、クロロホルム相を乾燥し、そして濃縮して表題のケトンを油状物 （１１．　６９）として得た。

ｃ）　２−エチル−８−メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン −３−オンマレエート粗製ケトン塩基（１１．　６９）を酢酸エチルに溶解し、 そして酢酸エチル中におけるマレイン酸（６．　８ｇ）の飽和溶液を加えた。沈 殿した塩を酢酸エチルから再結晶してマレエート塩（８．　３９）を得た。融点 １３１〜１３２．　５℃。

元素分析値： ６％　８％　Ｎ％ 理論値：　５７．５０　７，４０　４．４７実測値：　５７．４９　７．６３　 ４．４９実施例　９ ２−メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．　５）デカン−４−オンハイド ロクロライド ａ）　４−アセトキシ−８−エトキシカルボニル−２−メチル−１−オキサ−８ −アザスピロ（４．５）−３−デセン 実施例８ａの生成物から無水酢酸／ピリジンを用いたアセチル化により製造した １−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（３−アセトキシ−１−ブチニ ル）ピペリジン（］４．５９、０．０５１モル）を乾燥トルエン（１５０肩ｌ） および過塩素酸銀（　０．　６９）と混合した。反応容器をホイルに包み、反応 混合物を窒素下、８０℃で１９時間加熱した。

さらに０．２ｇの過塩素酸銀を加え、そして加熱をさらに５時間継続した。冷却 した溶液をメチレンクロライド（１５０ｍ／）で希釈し、４５０ｄの１０％水性 水酸化アンモニウムで洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。残留物を４％ヘキ サン／エーテルで溶離するアンモニア性シリカゲル上におけるフラッシュクロマ トグラフィーにより精製した。

エノールアセテート（１２，８９）を単離した。

ｂ）　２−メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［：４．５）デカン−４−オン ハイドロクロライド 工程ａ）からの二ノールアセテート（３，４ｑ、０．０１２モル）をＤｅａｎ　 ＆　５ｔａｒｋ条件下、４３ｍ／のトルエン中で１５＋＋ｊ！の濃ＨＣ１ととも に加熱還流した。３時間後、さらに１（１＋Ａ’の濃ＦＩＣ１を加え、そして加 熱を２時間継続した。トルエンを蒸発させ、残留物を濃ＨＣＩ　（１５ｍＡ’） とともにさらに３時間加熱還流し、そしてトルエンを加えて水を除去した。トル エンを蒸発させて得られた固体をエーテルで摩砕して不純物を除去した。不溶物 をイソプロパツールに溶解し、木炭で処理し、濾過し、モして濾液を濃縮して乾 固した。

固体の残留物をエーテル中で撹拌し、そしてエーテルをデカンテーションして表 題のケトンハイドロクロライドを固体として得た。

元素分析ｍ： ０％　８％　Ｎ％　ＣＩ！％ 理論値：　５１．８３　７．８９　６．７２　１７．００実測値：　５１．３４ 　７．７４　６．６４　１６．７２実施例　１０ ４−ヒドロキシ−２，８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ（４，５）デ カンフマレート ａ）　４−エトキシカルボニル−２−メチル−１−オキサ−８−アザスピロ（４ ，５）デカン−４−オン実施例９の工程ａ）からの二ノールアセテート（１２， ６ｇ、０、０４４モル）を窒素下、ＴＨＦに溶解し、そして水浴で冷却した。水 中における水酸化リチウム（１，０９）の溶液を加えた。水を加えて溶液とした 。０℃で３時間後、反応を室温まで加温せしめ、さらに２９の水酸化リチウムを 加えた。ＴＨＦ相を分離し、そして水相をさらにＴｔｌＦで抽出した。合一した 抽出物を乾燥し、濃縮し、そして残留物をアンモニア性へキサン／エタノール（ ３：　７）で溶離するシリカゲル上におけるクロマトグラフィーにより精製した 。溶媒を蒸発させて表題のケトン（８，２９）を得、これを直接、次の工程に使 用した。

ｂ）　４−ヒドロキシ−２，８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４， ５］デカンフマレート８−エトキシカルボニル−２−メチル−１−オキサ−８− アザスピロ（４，５］デカン−３−オンの代わりに８−エトキシカルボニル−２ −メチル−１−オキサ−８−アザスピロ〔４，５〕デカン−４−オン（８，２９ ，０，０３４モル）を使用し、実施例５の工程Ｃ）に記載のものと本質的に同じ 操作を行って、対応する４−ヒドロキシ−２，８−ジメチル−１−オキサ−８− アザスピロ（４，５）デカンを油状物（３，４９）として得た。この油状物の試 料（１ｇ）をニーチル（１２４＋１）中のフマル酸で処理してフマレート塩に変 換した。沈殿した固体を酢酸エチルで摩砕することにより精製した。融点１６１ 〜１６８℃。

実施例　１１ ２．８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ（４，５）デカン−４−オン ３−ヒドロキシ−２，８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４，５］デ カンの代わりに４−ヒドロキシ−２，８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピ ロＣ４，５）デカン（２，４９，０，０１３モル）を使用し、実施例２および２ Ａに記載のものと本質的に同じ操作を行って、対応する２、８−ジメチル−１− オキサ−８−アザスピロＣ４，５）デカン−４−オンマレニー）　（０，９９） を得た。融点１２８〜１３０　℃。

元素分析値： ０％　８％　Ｎ％ 理論値：　５６．１８　７．０７　４．６８実測値：　５６．１？　７．１１　 ４．６５実施例　Ｉ２ ８−メチル−１−オキサ−８−アザスピロ（４，５）デカン−３−オンＯ−アセ チルオキシムマレエート８−メチル−１−オキサ−８−アザスピロＣ４，５）デ カン−３−オンオキシム（１，６９，８，７ミリモル）および無水酢酸（５０ｍ Ａ’）を窒素下で２．５時間加熱還流した。過剰の無水酢酸を真空下で蒸発させ 、そしてヘプタンで追い出した。残留のシロップをクロロホルムに溶解し、水性 炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。クロロホルム相を乾燥し、そして蒸発させて残 留物を得、これを酢酸エチルに溶解し、マレイン酸（０，７６９）を加えた。沈 殿した固体を濾過し、そして熱酢酸エチルで蒸解することにより精製して表題生 成物を得た。融点１５４〜１５８℃（分解）。

元素分析値： ０％　８％　Ｎ％ 理論値：　５２．００　６．５４　８．０６実測値ご５２．２９　６．３２　６ ．９２実施例　１３ ８−メチル−１−オキサ−８−アザスピロ（４，５）デカン−３−オンＯ−プロ ピオニルオキシムマレエート実施例１２に記載のものと本質的に同じ操作を行っ て、無水酢酸の代わりに無水プロピオン酸を使用し、５０℃で約６時間加熱して 表題生成物を得た。融点１３２〜１３７°Ｃ（分解）。

元素分析値： ０％　８％　Ｎ％ 理論値：　５３．３６　６．８３　７．７８実測値：　５３．３３　６．８３　 ７．６６実施例　１４ ８−メチル−１−オキサ−８−アザスピロＣ４，５］デカン−３−オンー〇−ベ ンゾイルオキシマレエート実施例１２に記載のものと本質的に同じ操作を行って 、無水酢酸の代わりに無水安息香酸を使用し、５０℃で６時間加熱して表題生成 物を得た。融点１４７〜１５０℃。

元素分析値： ６％　８％　Ｎ％ 理論値：　５９．２５　６．２２　６．９１実測値：　５８．７２　５．９０　 ６．７１実施例　１５ ２．８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４，５）デカン−３−オンー 〇−プロピオニルオキシムマレエート２．８−ジメチル−１−オキサ−８−アザ スピロＣ４，５）デカン−３−オンオキシム（３９，０，０１５モル）を無水プ ロピオン酸（６（ｂｌ）とともに５０℃で３時間加熱した。過剰の無水物を真空 下で蒸発させた。残留物をクロロホルムに溶解し、そして飽和水性炭酸ナトリウ ムで洗浄した。クロロホルム相を乾燥し、そして蒸発させて油状物を得、これを アンモニア性２〜工０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離する５ｉＱｚ上におけるク ロマトグラフィーにより精製した。単離した生成物を熱酢酸エチル中、マレイン 酸で処理し、表題化合物の塩を集め、そしてエーテルで洗浄した。融点１１９〜 １２０℃。

実施例　１６ ２．８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロＣ４，５］デカン−３−オンオ キシムフマレート ８−メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−３−オンの代わり に２．８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ（４，５］デカン−３−オン （１，４９，７，７ミリモル）を使用し、実施例３に記載のものと本質的に同じ 操作を行って遊離塩基を油状物（２，１９）として得た。油状物を酢酸エチルに 溶解し、そしてエーテル中におけるフマル酸の飽和溶液で希釈した。沈殿した固 体を濾過し、乾燥して表題生成物（１，５９）を得た。

元素分析値： ６％　８％　Ｎ％ 理論値：　５３．４９　７．０５　８．９１実測値：　５３．４ｇ　７．２４　 ９．５５実施例　１７ ３−アミノ−８−メチル−１−オキサ−８−アザスピロＣ４，５）デカンマレエ ート ８−エトキシカルボニル−１−オキサ−８−アザスピロ（４，５）デカン−３− オンオキシム（１５，２９，０，０６３モル）を乾燥ＴＨＦ（４００肩／）に溶 解し、水浴で冷却したＴＨＦ（４００厘り中におけるバイトライド（７１ｄ、０ ．２５モル）の撹拌溶液に滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、さら ｊ：　ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のバイトライド（３５ｍｌ）を加え、撹拌を２４ 時間継続した。連続して水、１５％ＮａＯＨ水溶液および水を加えて錯体および 過剰のバイトライドを分解した。

ＴＨＦを濾過し、蒸発させて粗製アミンを得、これをアンモニア性２〜２０％Ｍ ｅＯＨ／ＣＨＣＪｓで溶離するシリカゲル上におけるクロマトグラフィーにより 精製した。粗製アミンを酢酸エチルに溶解し、マレイン酸を加えた。沈殿した塩 をイソプロパツール／酢酸エチルから再結晶して表題生成物を得た。

元素分析値： ６％　８％　Ｎ％ 理論値：　５０．８７　６．２８　６．９８実測値：　５０．５３　６．３０　 ６．６２実施例　１８ ３−アミノ−２，８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ（４，５）デカン ａ）　８−エトキシカルボニル−２−メチル−１〜オキサ〜８−アザスピロＣ４ ，５Ｅデカン−３−オンオキシム８−エトキシカルボニル−２−メチル−１−オ キサ−８−アザスピロ（４，５）デカン−３−オン（２０ｇ、０．０８３モル） を無水エタノール（ＩＪ）に溶解し、トリエチルアミン（１１，５ｍＡ’）およ びヒドロキシルアミン塩酸塩（５，７９）と混合した。混合物を室温で一晩撹拌 した。エタノールを真空下で蒸発させ、残留物をエーテルとともに撹拌した。

不溶の固体を濾過し、エーテル濾液を蒸発させた。残留のオキシムをアンモニア 性２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＩ３で溶離するシリカゲル上におけるクロマトグラ フィーにより精製した。溶媒を蒸発させてオキシム（１１，５９）を得た。

ｂ）　３−アミノ−２，８−ジメチル−１−オキサル８−アザスピロ（４，５） デカンマレエート 乾燥ＴＨＦ　（１８０ｓ＋Ａ’）中における工程ａ）からの８−二トキシカルボ ニル−２−メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−３−オンオ キシム（９，２９，０，０３６モル）の溶液を乾燥ＴＨＦ　（３６０ｓ＋Ｊ）中 における水素化アルミニウムリチウム（５，５９，０，０９８モル）および塩化 アルミニウム（０，５５９，４ミリモル）の懸濁液に滴加した。反応混合物を室 温で一晩撹拌した。反応を冷却し、そして連続して水（５，５ｔｌ）　、１５％ ＮａＯＨ水溶液（５，５ｍ１）および水（１６，５ｍ１１）を加えて２分解した 。固体を濾去し、ＴＩＴＦ濾液を真空下で濃縮した。残留の油状物をクロロホル ムに溶解し、乾燥しそして蒸発させた。粗製アミンをアンモニア性１０〜４０％ ＩＩｅＯＩ’ｌ／ＣＩＴＣＩ３で溶離するシリカゲル上におけるクロマトグラフ ィーにより精製した。アミンの試料１ｇを熱酢酸エチルに溶解し、マレイン酸（ １，３９）で処理した。

ガム状の沈殿物を熱イソプロパツールに溶解し、沈殿し始めるまで酢酸エチルを 加えた。１６時間後、沈殿した固体を濾過により単離して表題生成物（１，１５ ９）を得た。融点１１５〜１２０℃（分解）。

元素分析値： ６％　８％　Ｎ％ 理論値：　５１．１２　６．８４　６．６２実測値：　５１．２６　６．６１　 ６．５２実施例　１９ メチル２−［２，８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロＣ４，５）デカン −３−イリジン〕アセテートマレエート１．２−ジメトキシエタン（３０■ｌ） 中におけるトリメチルホスホノアセテート（７，４ｇ、０．０４１モル）の溶液 をＤＭＥ（６０ｍＡ’）中における水素化ナトリウム（２ｇ、０．（）４９モル ）の懸濁液に滴加した。１時間後、ＤＭＥ　（３０ｍｌ）中における２、８−ジ メチル−１−オキサ−８−アザスピロ（４，５］デカン−３−オン（６９，０， ０３２７モル）を室温で滴加し、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を飽 和水性Ｎａ２ＣＯ３中に注ぎ、クロロホルム（３回）で抽出した。合一した抽出 物を乾燥し、溶媒を蒸発させて油状物を得、これをアンモニア性ＣＩ（Ｃら／　 ＥｔＯＡｃ／　ＭｅＯＩＴ（２／　２　／　１　）で溶離するシリカゲル上にお けるクロマトグラフィー処理した。主要なフラクション（１，８９９）をエーテ ル中でマレエート塩に変換し、そして沈殿した固体を酢酸エチルから再結晶して １．５９９の単独の異性体を得た。融点１３４〜１３５．５℃。

元素分析値： ０％　８％　Ｎ％ 理論値：　５７．４５　７．０９　３．９７実測値：　５７．２６　７．０９　 ３．９０１、０５９のより少ない方のフラクションをエーテル中でマレエートに 変換し、酢酸エチルから再結晶して第２の異性体（０，４６９）を得た。融点１ ４２〜１４５℃。

元素分析値： ０％　８％　Ｎ％ 実測値：　５７．０５　７．３６　３．８４実施例　２０ メチル２−〔８−メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４，５）デカン−３− イリジン〕アセテートマレエート２．８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピ ロＣ４，５］デカン−３−オンの代わりに８−メチル−１−オキサ−８−アザス ピロ（４，５）デカン−３−オン（０，４３ｑ、２．５ミリモル）を使用し、実 施例１９に記載のものと本質的に同じ操作を行って表題生成物（０，２９）を得 た。融点１５８〜１５９．５℃。

元素分析値： ０％　８％　Ｎ％ 理論値：　５６．３０　６．７９　４．１０実測値：　５５．９７　６，７３　 ４．０３実施例　２１ メチル２，８−ジメチル１−オキサ−８−アザスピロ（４，５］デカン〜３−カ ルボキシレートマレエートａ）　２．８−ジメチル−３−（１，３−ジチアン− ２−イリデン）−１−オキサ−８−アザスピロＣ４，５）デカン０℃に冷却され たＴｔｌＦ（７（］＋１）中における２−（トリメチルシリル）−１，３−ジチ アン（８，４９，０，０４３６モル）の溶液にヘキサン中のｎ−ブチルリチウム の２．５Ｍ溶液１７．４１１１を滴加し、溶液を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２ Ｔｏｊり中における２、８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ（４，５） デカン−３−オン（４ｇ、０．０２１８モル）の溶液を滴加し、反応混合物を室 温で２．５時間撹拌した。水を加え、次いで透明な上澄みの液体をデカンテーシ ョンした。溶媒相を蒸発させて得られた油状物を５〜１０％ＭｅＯＨ／（、ＨＣ ｌｇで溶離するシリカゲル上におけるクロマトグラフィー処理した。溶媒を蒸発 させてジチアン生成物（３，７９，）を得た。

生成物の１部（１０，３９）をエーテル中でマレエート塩に変換し、酢酸エチル から再結晶した。融点１２８．５〜１２９．５℃。

元素分析値： ０％　８％　Ｎ％　８％ 理論値：　５３．８４　６．７ｇ　３．４９　１５．９７実測値：　５３．８６ 　６．７１　３．４８　１６．１９ｂ）　メチル２，８−ジメチル−１−オキサ −８−アザスピロ（４，５３デカン−３−カルボキシレートＭｅｎｕ　（８５＋ ＬＡ’）中の２．８−ジメチル−３−（１，３−ジチアン−２−イリデン）−１ −オキサ−８−アザスピロ［４，５）デカン（２，８４ｑ、９．９５ミリモル） 、ＨｇＣ１ｚ　（１０，８９，０，０４モル）および過塩素酸（６０％、５．２ ｍＡ’）の懸濁液を２時間加熱還流し、冷却し、そして飽和水性重炭酸ナトリウ ム溶液で分解した。固体を濾過し、濾液を塩化メチレンで抽出した。有機抽出物 を乾燥し、蒸発させた。得られた残留物をアンモニア性１０〜２５％Ｎｅｏｎ／ 　ＣＨｘＣ１２で溶離するシリカゲル上におけるクロマトグラフィー処理して表 題のエステルを油状物（ｆ、３ｈ）として得た。この油状物の試料１ｇをエーテ ル中でマレエート塩に変換した。粗製塩を塩化メチレン／エーテルから結晶化し て表題生成物のマレエート塩（０，４８９）を得た。融点１０５〜１０７℃。

元素分析値： ０％　８％　Ｎ％ 理論値：　５５．９７　７．３４　４．０８実測値：　５５．８６　７．２３　 ４．０４実施例　２２ ２．８−ジメチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ ル）−１−オキサ−８−アザスピロ（４，５）デカンマレエート ＴＨＦ（１００＠ｊ＋）中の水素化ナトリウム（０，１７６９，０，００４４モ ル）およびＮ−ヒドロキシアセトアミジン（０，３６９，０、００４８モル）の 混合物を１時間還流した。反応を冷却し、２ｇのモレキュラーシーブス（３Ａ型 ）、次いでＴＨＦ（１０ｍ１Ｊ）中のメチル２．８−ジメチル−１−オキサ−８ −アザスピロＣ４，５］デカン−３−カルボキシレート（０，５ｑ、０．００２ ２　。

モル）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流し、そして室温で一晩保持した。

水、次いで飽和水性Ｎａ２ＣＯ３を加え、そして混合物をクロロホルムで抽出し た。溶媒を乾燥し、蒸発させて油状物を得、これをアンモニア性１０％Ｍｅａｎ ／ＣＩ（Ｊｓで溶離するシリカゲル上におけるクロマトグラフィー処理して油状 物（０，４９）を得た。油状物をエーテル中でマレイン酸で処理し、沈殿した固 体を酢酸エチル／エーテルから再結晶して表題生成物（０，３９）を得た。

融点１０６〜１０８℃。

元素分析値： ０％　８％　Ｎ％ 理論値：　５５．５８　６．８６　１１．４４実測値：　５５．６５　７．１３ 　１１．３５実施例　２３ ３−アセトアミド−２，８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ（４，５） デカンフマレート３−アミノ−２，８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ （４，５］デカン（１ｇ、５．４ミリモル）を無水酢酸（５１１１’）とともに Ｎ２下、５０℃で３時間加熱した。過剰の無水酢酸を真空下で蒸留し、残留物を ＣＨＣ／３に溶解した。クロロホルム相を水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥し、 そして蒸発させた。粗生成物をアンモニア性２〜２０％Ｎｅｏｎ／ＣＨＣＡ’３ で溶離するシリカゲル上におけるクロマトグラフィーにより精製して油状物（０ ，７５９）を得た。油状物をエーテル中でフマル酸で処理して表題生成物を得た 。融点１４３〜１４７℃。

元素分析値： ６％　Ｎ％　Ｎ％ 理論値：　５６．０７　８．３８　９．０３実測値：　５５．５３　８．０６　 ８．３９実施例　２４ ２．８−ジメチル−３−（ジメチルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４ ，５）デカンマレエートａ）８−（エトキシカルボニル）−２−メチル−３−（ ジメチルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ（４，５）デカン ８−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１−オキサ−８−アザスピロ（４， ５）デカン−３−オン（１２ｇ、０．０５モル）をスチールボンベ中において無 水エタノール（１５０ｔＪ）中、ナトリウムシアノボロハイドライド（３ｇ、０ ．０５モル）と混合した。ジメチルアミン（３２ｍ／、　０．４５モル）を加え 、次いでｐＨ７になるまで飽和■ｃｌ／ＥｔＯＨ溶液を加えた。ボンベを密閉し 、６０℃で一晩加熱した。さらに、２０ｓ＋７のジメチルアミンを加え、反応を ６０℃に８時間加熱した。室温まで冷却し、−晩装置した後、溶液を濃ＨＣＩで 酸性化してｐＨ２とした。溶液を真空下で濃縮し、残留物を水に溶解した。溶液 をＫＯＨペレットで塩基性化してｐｎ　ｔｏとし、次いで沈殿した塩基をクロロ ホルム中に抽出した。クロロホルム溶液を乾燥し、濃縮した。残留物をアンモニ ア性２〜５％Ｍｅ０１’ｌ／ＣＨ（Ｊ３で溶離するシリカゲル上におけるクロマ トグラフィーにより精製して表題のアミン−カルバメートを得た。

ｂ）　２．８−ジメチル−３−（ジメチルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピ ロ（４，５）デカンマレエートＴＨＦ（１３５ｔＪ）中に溶解された８−エトキ シカルボニル−２−メチル−３−（ジメチルアミノ）−１−オキサ−８−アザス ピロ（４，５）デカン（１１Ｊ９．０．０４４モル）をバイトライド（１７２ｍ Ａ’、　０．１２６モル）の溶液に滴加した。反応混合物を室温で４時間、次い で還流下で３０分間撹拌した。

水浴で冷却した後、水を加えて反応を急冷した。上澄みのＴＨＦ溶液をデカンテ ーションし、乾燥しそして濃縮した。粗生成物の残留物をシリカゲル床を通して 濾過し、アンモニア性Ｍｅａｎ／ＣＨＣＡ’３で溶離して精製した。濾液を蒸発 させて表題のアミンを黄色の油状物（５，７ｇ）として得た。油状物を酢酸エチ ル中、マレイン酸で処理してマレエート塩に変換した。得られた油状の塩をイソ プロパツール／酢酸エチルから結晶化してマレエート塩（５，７９）を得た。融 点１２７〜１３０℃。

元素分析値： ６％　Ｎ％　Ｎ％ 理論値：５４．０５　７゜２６　６．３０実測値：　５３．９２　７．４７　６ ．２８実施例　２５ （２，８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ（４，５）デカン−３−イル ）カルバミン酸エチルエステルエチルクロロホルメートをＴＨＦ（２０ｉ＋７） 中の３−アミノ−２，８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ（４，５〕デ カン（１ｇ、５．４ミリモル）に加えた。さらに、’ｌＱ露１のＴＩＩＦを加え 、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦ溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液と 混合し、ＴＨＦ相を分離し、乾燥しそして蒸発させて生成物を得、これを５〜１ ０％アンモニア性ＭｅＯＨ／ＣＨＣ／、で溶離するシリカゲル上におけるクロマ トグラフィーにより精製した。主要なフラクションをエーテル中でフマル酸塩に 変換したが固体は得られなかった。この塩を水性アルカリで中和し、そして塩基 を塩化メチレン中に抽出した。塩化メチレンを濃縮して表題のカルバメート化合 物を油状物として得た。

実施例　２６ Ｎ−アセチル−２，８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ ン−３−オンヒドラゾン２．８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ（４， ５）デカン−３−オン（１，０９，５，５ミリモル）を酢酸ヒドラジド（０，５ ９，６，７ミリモル）および無水エタノール（５抛ｌ）と混合した。エタノール 性ＨＣＩを加えてｐＨ５とし、反応混合物室温で一晩撹拌した。エタノールを真 空下で蒸発させ、残留物をｃｎｃｚ、中に溶解した。クロロホルム溶液を飽和Ｎ ａｚＣＯ３で洗浄した。ＣｕＣｌ３相を蒸発させて乾固した。

粗生成物をアンモニア性２〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ（Ｊ、で溶離するシリカゲル 上におけるクロマトグラフィーにより精製して０．８６９の黄色固体を得た。固 体を熱酢酸エチル中に溶解し、そしてマレイン酸（０，４２９）を加えた。沈殿 した固体を濾過して表題化合物（０，９８９）を得た。融点１６４〜１６７℃。

元素分析値： ６％　Ｎ％　Ｎ％ 理論値：　５４．０８　７．０４　１１．６４実測値：　５３．８６　７．０３ 　１１．６０実施例　２７ ２．８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ（４，５］デカン−３−オンセ ミカルバゾンマレエート２．８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ（４， ５）デカン−３−オン（１，０９，５，５ミリモル）およびセミカルバジドハイ ドロクロライド（１ｇ）を無水ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を 室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をクロロホルムに溶 解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。クロロホルム相を乾燥し、濃縮して粗生成 物を得、これをアンモニア性２〜１ｏ％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ５で溶離するシリカ ゲル上におけるクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体（１，４９） を熱酢酸エチル中でマレエート塩に変換した。その結果得られた固体を熱酢酸エ チルで蒸解し、そして乾燥して表題生成物を得た。融点２０４〜２０６℃。

元素分析値： ０％　８％　Ｎ％ 理論値：　５０．５６　６．７９　１５．７２実測値：　５０．６２　６．７３ 　１５．４１国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中、Ｒ１は水素またはＣ１〜３のアルキルであり、Ｒ２は水素、Ｃ１〜６の アルキル、Ｃ３〜６のアルケニルまたはＣ３〜６のアルキニルであり、 ｎおよびｍは１〜３の整数であるが、ｎ＋ｍ＝４であり、 ＸおよびＹの一方はＣＨ２であり、他方はＣＨＲ３、Ｃ＝ＣＨＲ４またはＣ＝Ｎ Ｒ５であり、Ｒ３はＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ１０、３−メチル−１， ２，４−オキサジアゾール−５−イルまたは３−アミノ−１，２，４−オキサジ アゾール−５−イルであり、Ｒ４はＣ１〜６のアルカノイルまたはＣＯＯＲ１１ であり、Ｒ５はＯＲ１２、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、Ｃ １〜６のアルカノイルアミノまたは（アミノカルボニル）アミノであり、 Ｒ６はＣ１〜６のアルカノイルまたはＣ１〜６のアルコキシカルボニルであり、 そして Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は水素またはＣ１〜６−アルキ ルである〕 で表わされる化合物、その塩および溶媒和物。 ２）ＹがＣＨ２である請求項１記載の化合物。 ３）Ｒ２がメチルである請求項１記載の化合物。 ４）Ｒ１がメチルである請求項１記載の化合物。 ５）Ｒ２がメチルであり、ｎおよびｍが共に２であり、そしてＹがＣＨ２である 請求項１記載の化合物。 ６）８−メチル−１−オキサ−８−アザスピロ〔４．５〕デカン−３−オンオキ シム、 ８−メチル−１−オキサ−８−アザスピロ〔４．５〕デカン−３−オンオキシム メチルエーテル、８−メチル−１−オキサ−８−アザスピロ〔４．５〕デカン− ３−オンＯ−アセチルオキシム、８−メチル−１−オキサ−８−アザスピロ〔４ ．５〕デカン−３−オンＯ−プロピオニルオキシム、８−メチル−１−オキサ− ８−アザスピロ〔４．５〕デカン−３−オン−Ｏ−ベンゾイル−オキシム、２， ８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ〔４．５〕デカン−３−オンＯ−プ ロピオニルオキシム、２，８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ〔４．５ 〕デカン−３−オンオキシム、 ３−アミノ−８−メチル−１−オキサ−８−アザスピロ〔４．５〕デカン、 ３−アミノ−２，８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ〔４．５〕デカン 、 メチル２−〔２，８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ〔４．５〕デカン −３−イリデン〕アセテート、メチル２−〔８−ジメチル−１−オキサ−８−ア ザスピロ〔４．５〕デカン−３−イリデン〕アセテート、メチル２，８−ジメチ ル−１−オキサ−８−アザスピロ〔４．５〕デカン−３−カルボキシレート、２ ，８−ジメチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル ）−１−オキサ−８−アザスピロ〔４．５〕デカン、 ３−アセトアミド−２，８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ〔４．５〕 デカン、 ２，８−ジメチル−３−（ジメチルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ〔４ ．５〕−デカン、（２，８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ〔４．５〕 デカン−３−イル）カルバミン酸エチルエステル、Ｎ−アセチル−２，８−ジメ チル−１−オキサ−８−アザスピロ〔４．５〕デカン−３−オンヒドラゾン、２ ，８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ〔４．５〕デカン−３−オンセミ カルバゾン、 またはこれらの塩もしくは溶媒和物である請求項１記載の化合物。 ７）酸付加塩の形態である請求項１記載の化合物。 ８）前老期および老年性痴呆、ハンチングトン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運 動過剰症、躁病およびツーレット症候群からなる群より選択された症状の治療法 であって、このような症状の患者に治療上有効量の１種以上の請求項１記載の式 Ｉの化合物を投与することからなる該方法。 ９）請求項１記載の式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる担体とともに含有する医 薬組成物。 １０）ａ）ＸまたはＹがＣＨＲ３（ここでＲ３はＮＲ６Ｒ７である）である式Ｉ の化合物を、Ｒ３がＮＨＲ９である対応する化合物をＣ１〜６−アルカン酸無水 物、Ｃ１〜６−アルカノイルハライドまたはＣ１〜６−ハロホルメートエステル と反応させることにより製造し、または ｂ）ＸまたはＹがＣＨＲ３（ここでＲ３はＣＯＯＲ１０である）である式Ｉの化 合物を、ＸまたはＹがＣＨ−ＣＨＯである対応する化合物の酸化により製造し、 またはｃ）ＸまたはＹがＣＨＲ３（ここでＲ３はＮＲ８Ｒ９である）である式Ｉ の化合物を、ＸまたはＹがカルボニルでありそしてＲ１が保護基である対応する 化合物を式ＨＮＲ８Ｒ９またはＨ２ＮＯＨの化合物と還元剤の存在下で反応させ ることにより製造し、または ｄ）ＸまたはＹがＣＨＲ３（ここでＲ３はメチルまたはアミノによって置換され た１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基である）である式Ｉの化合物を、 Ｒ３がＣＯＯＲ１０である対応する化合物を式▲数式、化学式、表等があります ▼ （式中、Ｒ１３はメチルまたはアミノである）のアミジンと反応させることによ り製造し、またはｅ）ＸまたはＹがＣ＝ＣＨＲ４である式Ｉの化合物を、Ｘまた はＹがカルボニルである対応する化合物を式Ｒ４−ＣＨ２Ｐ（ここでＰは適当な ホスホニウム基である）のウィテッヒ試薬と反応させることにより製造し、また は ｆ）ＸまたはＹがＣ＝ＮＲ５（ここでＲ５はＣ１〜６−アルカノイルオキシまた はベンゾイルオキシである）である式Ｉの化合物を、Ｒ５がＯＨである対応する 化合物を適当な酸無水物またはアシルハライドと反応させることにより製造し、 または ｇ）ＸまたはＹがＣ＝ＮＲ５（ここでＲ５はＯＲ１２、Ｃ１〜６−アルカノイル アミノまたは（アミノカルボニル）アミノである）である式Ｉの化合物を、Ｘま たはＹがカルボニルである対応する化合物を式Ｈ２Ｎ−ＯＲ１２、Ｈ２Ｎ−ＣＯ ＮＨＮＨ２またはＨ２Ｎ−ＮＨＣＯＲ１４（ここでＲ１４はＣ１−５−アルキル である）の窒素求核体と反応させることにより製造し、または ｈ）アミノまたはカルボン酸基の１個以上が保護されている式Ｉの化合物から保 護基を除去し、またはｉ）式Ｉの化合物を適当な酸で処理することにより式Ｉの 化合物の薬学的に許容しうる塩を製造するか、またはその酸付加塩を強力な塩基 で処理することにより式Ｉの化合物の遊離塩基を製造する ことからなる請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩もし くは溶媒和物の製造法。