FI96114B

FI96114B - Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoista spirofuraanijohdosta

Info

Publication number: FI96114B
Application number: FI916036A
Authority: FI
Inventors: Ronald Conrad Griffith; Edwin Shen-Chou Wu
Original assignee: Fisons Corp
Priority date: 1989-06-21
Filing date: 1991-12-20
Publication date: 1996-01-31
Also published as: EP0490901A4; FI96114C; CA2062809A1; EP0490901A1; PT94440A; IE902242A1; JPH04506210A; WO1990015804A1; US5075317A; GR900100476A; FI916036A0; IE902242L; GR1000887B

Description

96114

Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoista spiro-furaanij ohdosta Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoista spirofuraanijohdosta, jonka kaava I on R2

^- X

O Y <1, ^ N ^ R1 jossa R1 on vety tai C1_3-alkyyli, R2 on vety, C1_6-alkyyli, C3_6-alkenyyli tai C3_g-alkynyyli, n ja m ovat kokonaislukuja 1-3, edelyttäen, että n+m=4 ja toinen ryhmistä X ja Y on CH2 ja toinen on CHR3, C=CHR4 tai C=NR5, jossa R3 on NR6R7, NR8R9, C02R10, 3-metyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli, tai 3-amino-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli, R4 on C1_6-alkanoyyli tai COOR11, R5 on OR12, C-^g-alkanoyylioksi, bentsoyylioksi, C1_6-alkanoyy-I liamino tai (aminokarbonyyli)amino, R6 on C1_g-alkanoyyli tai C^.g-alkoksikarbonyyli, ja R7, R8, R9, R10, R11 ja R12 on vety tai C1_6-alkyyli, ja sen suoloja ja solvaatteja.

EP-A-311 313 kuvaa erilaisia 3-substituoituja l-oksa-8-atsa-spiro[4,5]dekaaneja, joita voidaan käyttää neurodegenratiivis-ten häiriöiden hoitoon. Nyt on löydetty ryhmä uusia l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekaaneja, joilla on rakenteellisesti erilaisia substituentteja 3-asemassa.

Keksinnön piiriin kuuluvat myös kaavan I mukaisten yhdisteiden ·. suolat ja solvaatit. Olisi suotavaa jos lääkkeissä käyttetyjen 2 Γ' S’ * s s 96114 yhdisteiden suolat olisivat toksittomia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Muut suolat voivat kuitenkin olla hyödyllisiä kaavan I mukaisten yhdisteiden tai niiden toksittomi-en farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamisessa. Esimerkiksi happoadditiosuolat voidaan muodostaa sekoittamalla liuos, jossa on kaavan I mukaista yhdistettä liuoksen kanssa, jossa on farmaseuttisesti hyväksyttävää toksitonta happoa kuten suolahappoa, fumaarihappoa, maleiinihappoa, meripihka-happoa, hiilihappoa tai fosforihappoa.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen solvaatit ovat erityisesti suolojen hydraatteja, esimerkiksi hemihyd-raatteja ja monohydraatteja.

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa Y on CH2 ja ne, joissa n ja m ovat molemmat 2.

Alkyyliryhmät R2, R7, R8, R9, R10, R11 ja R12 voivat olla metyyli, etyyli, n-propyyli, iso-propyyli, n-butyyli, s-butyyli ja t-butyyli. Edullisia ovat kuitenkin yhdisteet, joissa R2 on vety tai metyyli.

Alkenyyliryhmät R2 voivat olla 2-propenyyli, 2-butenyyli ja 2-metyyli-2-propenyyli.

Aikynyyliryhmät R2 voivat olla 2-propynyyli ja 2-butynyyli.

Alkyyliryhmät R1 voivat olla metyyli, etyyli, n-propyyli ja iso-propyyli. Erityisen edullisia ovat yhdisteet, joissa R1 on metyyli.

: Erityisen edullisia yhdisteiden alaryhmiä ovat kaavan I mukai set yhdisteet, joissa R2 on metyyli, n ja m ovat molemmat 2, Y on CH2, j a R1 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä.

Il 96114 3

Vielä edullisempia ovat yhdisteiden ryhmät, joissa X on C=NRS ja R* on OH, Ci_e-alkanoyylioksi ja Ci-«-alkanoyyliamino. Edullisia ovat myös substituentit, jotka eivät ole helposti inak-tivoitavissa hydrolyysillä in vivo.

Monilla edellä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on ainakin yksi asymmetrinen keskus ja voivat sen vuoksi esiintyä enantiomeereina ja joissakin tapauksissa diastereomeereina. On ymmärrettävää, että keksintö kattaa kaikki tällaiset isomeerit ja niiden seokset.

Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia, koska niillä on farmakologisia vaikutuksia eläimiin. Erityisesti yhdisteet stimuloivat keskeisiä muskariinisia asetyy-likoliinireseptoreita, joka voidaan osoittaa tutkimalla yhdisteiden affiniteettivakiota [3H]-oksotremoriinisidoskohdissa rottien kuorimembraanivalmisteissä. Yhdisteitä voidaan näin käyttää käsiteltäessä neurologisia ja mielenterveyden sairauksia, joiden kliiniset ilmenemismuodot perustuvat tiettyjen po-pulaattioiden kolinergisten neuronien vaikutukseen. Tällaisiin sairauksiin kuuluu esiseniili ja seniili dementia (myös tunnettu Alzheimerin sairautena ja Alzheimerin tyyppisenä seniilinä dementiana), Huntingtonin tanssitauti, liikuntahäiriöt, liika-liikunta, mania ja Tourettein syndrooma. Yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia hoidettaessa voimakkaita kiputiloja, kuten reumatismia, nivelreumaa ja loppusairauksiin.

Näinollen, keksinnön erään toisen tarkoituksen mukaan, saadaan menetelmä käsitellä tiloja valittuina ryhmästä, johon kuuluu esiseniili dementia, Huntington'in tanssitauti, liikuntahäiri-öitä, liikaliikuntaa, maniaa ja Tourette'in syndroomaa, johon menetelmään kuluu, että tätä tilaa potevalle potilaalle anne- 9 taan terapeuttisesti tehokas määrä yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä.

4 96114

Biokemialliset menetelmät aivojen muskariinireseptoreiden affiniteetin ja tehokkuuden arvioimiseksi ovat suuntaa antavia näiden yhdisteiden potentiaalisesta käyttökelpoisuudesta.

Perustuen laajasti antagonistin/ pirentsepiiniin, selektiivi-syyteen, muskariinireseptorit on luokiteltu Ml:ksi (suuri affiniteetti pirentsepiiniin) ja M2:ksi. Aivoreseptorialatyyppit ovat farmakologisesti samantapaisia kuin perifeeristen hermosolu jen(Ml) tai sydämen(M2). Reseptorien alatyypit on kytketty etupäässä eri toisiin lähetteihin ja ionikanaviin. Näinollen aivoissa kuten myös kudoksissa, Ml-reseptorit stimuloivat fos-fatidyyli-inositoli(PI)-hydrolyysia/ kun taas M2-reseptorit inhiboivat adenylaattisyklaasia. Eläinkokeiden tulosten perusteella on ehdotettu, että Ml-reseptoriselektiivisyyttä omaavat muskariiniagonistit voivat olla edullisia parantamaan heikentynyttä suorituskykyä, muistinpalautusta ja muita kliinisiä seniilin dementian ilmenemismuotoja.

Kahta sidoskoetta käytetään koeyhdisteiden affiniteetti arvioi- * - miseksi ja tehokkuuden ennustamiseksi muskariinireseptoreilla rotan aivokuoressa.

Koetta on yksityiskohtaisesti kuvannut Freedman, SB, Harley, EA, ja Iversen, LL julkaisussa Br. J. Pharmacol. 93: 437-445 _...· (1988). Rotanaivon puhdistamaton membraanivalmiste inkuboitiin radiomerkityllä antagonistilla [([3H]N-metyyliskopolamiini)-(NMS)] tai agonistilla [([3H]oksotremoriini-M)(okso-M) ja koe-yhdisteen eri pitoisuuksilla lämpötilassa 30°C 40 ja 60 minuuttia. Membraanit otetaan sen jälkeen talteen tyhjösuodattamalla suodattimena reseptoriin liittyvä radioaktiivisuus määrätään nestetuikespektroskopialla. Koeyhdisteen affiniteetit (Ki) agonistin suuraffiniteettitilassa (radiomerkitty agonisti) ja agonistin suur- ja matala-affiniteettitilat yhdessä (radiomerkitty antagonisti) määrätään kilpailevista sidoskäyristä käyttämällä tietokoneen epälineaarista iteroivaa käyränmuodostus- 11 96114 5 ohjelmaa. Mitattujen dissosiaattiovakioiden (Ki) suhdetta käytetään myös agonistitehokkuuden indeksinä. Täydellisillä ago-nisteillä, kuten karbokolilla, antagonisti/agonisti-suhde on > 1800. Osittaisilla agonisteilla suhde on välillä 20 ja 1500. Antagonisteilla suhteet ovat 1-10.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joilla on suuri affiniteetti okso-M-sitoutumiskohtaan, Ki on pienempi kuin l«n ja edullisesti pienempi kuin 0,1 m ja NMS-Ki/Okso-M-Ki-suhde suurempi kuin 100, ovat suositeltavia.

Menetelmässä agonistitehokkuuden mittaamiseksi Ml-muskariini-reseptoreissa rotan aivotursossa, mitataan koeyhdisteen muska-riininen kolinerginen agonistiaktiivisuus käyttämällä in vitro Ml-muskariinireseptiriin liitettyä entsyyminäytettä, joka mittaa inositolin muodostuksen fosfatidyyli-inositolista. Koemenetelmän on kuvannut yksityiskohtaisesti Fisher SK ja Bartus RT, J. Neurochem. 45: 1085-1095(1985). Rotan aivotursokudosta leikattiin 350x350 um segmenteiksi, jotka annettiin tasapainottua tunnin 37°C:ssa hapetetussa Krebs-Henseleit-liuoksessa. Tämän jälkeen liuskapaloja inkuboitiin [3H]myoinositolilla, litiumkloridilla ja koeyhdisteen eri pitoisuuksilla 120 minuuttia 95 % 0a/ 5 % COa-kehässä 37°C:ssa. Reaktio päätettiin lisäämällä kloroformi/metanoliliuosta (1:2, v/v) ja [3H]inosito-lifosfaatti uutettiin vesifaasiin. [3H]inositolifosfaatti puhdistettiin ioninvaihtokromatografialla käyttämällä Dowex AG-lx8 anioninvaihtohartsia formiaattimuodossa. Inositolifosfaatti eluoitiin selektiivisesti jäännöksestä IM ammoniumformiaatilla, 0,IM muurahaishappoliuoksella. Tritiumi määrättiin nestetuike-spektroskopialla. Inositolifosfaatin muodostuksen stimuloinnin voimakkuudelle täydellisen agonistin, kuten karbakolin, suurella pitoisuudella annettiin arvo 100 $. Osittaiset agonistit aiheuttivat minimaalisen inositolifosfaattimuodstusmäärän, joka vaihteli yhdisteestä riippuen välillä 10 - 80 %. Heikot osit 96114 6 täiset agonistit ja antagonistit eivät stimuloineet inositoli-fosfaattimuodostusta.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joilla inositolifosfaatin muodos-tusmäärä oli suurempi kuin 15 % ovat suositeltavia.

Yllä mainitussa kokeessa identifioidut osittaiset agonistit voidaan tutkia koskien mahdollista selektiivisyyttä Ml:tä kohtaan vastaan M2 reseptoreita. Mitta M2-reseptorin adenylaatti-syklaasin epäsuorasta inhiboinnista rotan sydänmembräänissä voidaan saada menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Ehlert, F.J. et ai [J. Pharmacol. Exp. Ther. 228:23-29(1987)].

Joillakin yhdisteillä voi olla muskariiniantagonistisia ominaisuuksia ja ovat näin käyttökelpoisia antisekretorisina aineina käsiteltäessä vatsahaavaumia ja akuuttia nuhaa, tai hoidettaessa liikuntasairauksia ja parkinsonismia.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa tavanomaista tietä, esimerkiksi oraalisesti, parenteraalisesti tai rektaalisesti. Tarvittava päviättäinen annos riippuu tietenkin käytettävästä yhdisteestä, hoidettavasta taudista ja taudin vakavudesta. Kuitenkin yleisesti päivättäinen kokonaisannos on noin 0,1-10 mg/kg ruumiin painoa, mieluummin noin 0,1-1 mg/kg on : sopiva, 1-4 kertaa päivässä annettuna.

Hoitomenetelmässä käytettynä keksinnön kaavan I mukaista yhdistettä annetaan sopivan farmaseuttisen seoksen muodossa.

Täten keksinnön erääseen näkökantaan kuuluu farmaseuttinen seos, joka sisältää kaavan I mukaista yhdistettä seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa.

Farmaseuttinen seos on mieluummin ykslkköannosmuodossa. Tällaisia muotoja ovat kiinteät annosmuodot, esimerkiksi tabletit, pillerit, kapselit, jauheet, rakeet ja peräpuikot oraalista, 7 96114 parenteraalista tai rektaalista antamista varten, ja nestemäiset annosmuodot, esimerkiksi steriilit parenteraaliset liuokset tai suspensiot, sopivasti maustetut siirapit, maustetut emulsiot syötävien öljyjen kuten puuvillasiemenöljyn, seesa-miöljyn, kookospähkinäöljyn ja maapähkinäöljyn kanssa, ja elksiirit ja samanlaiset farmaseuttiset apuaineet.

Kiinteät seokset voidaan valmistaa sekoittamalla aktiivinen aines farmaseuttisten kantajien, esimerkiksi tavanomaisten tabletointiaineiden kuten maissitärkkelyksen, laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, talkin, steariinihapon, magnesium-stearaatin, dikalsiumfosfaatin, kumien ja muiden laimentimien, esimerkiksi veden kanssa homogeenisen preformulaatioseoksen muodostamiseksi, jossa aktiivinen aines on tasaisesti disper-goitunut niin, että se voidaan helposti alajakaa yhtä tehokkaisiin yksikköannosmuotoihin, jotka sisältävät aktiivista ainesta tyypillisesti 0,1-noin 500 mg. Kiinteät annosmuodot voidaan päällystää tai muulla tavalla yhdistellä seoksen vaikutuksen edistämiseksi.

Ei-haluttujen periferaalisesti aiheutuvien sivuvaikutusten vähentämiseksi voidaan seokseen sisällyttää edullisesti perife-raalisesti toimivia kolinergisiä antagonisteja (tai antimuska-riiniainetta) kuten N-metyyliskopooliamiini, N-metyyliatropii-ni, propaaniteliini, metaaniteliini tai glykopyrrolaatti.

Keksintöön kuuluu myös kaavan I mukaisten yhdisteiden tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen tai solvaattien valmistusmenetelmä, jossa a) valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X tai Y on CHR3, jossa R3 on NR6R7 saattamalla vastaava yhdiste, jossa R3 on NHR7 reagoimaan C^.g-alkanoinihappoanhydridin, C1_6-alkanoyylihalogenidin tai Cj__g-halogeeniformaattiesterin kanssa, tai 96114 8 b) valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X tai Y on CHR3, jossa R3 on COOR10 hapettamalla vastaava yhdiste, jossa X tai Y on CH-CHO, tai c) valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X tai Y on CHR3, jossa R3 on NReR9, saattamalla vastaava yhdiste, jossa X tai Y on karbonyyli ja R1 on suojaava ryhmä reagoimaan kaavan HNReR® tai H2NOH mukaisen yhdisteen kanssa pelkistimen läsnäollessa, tai d) valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X tai Y on CHR3, jossa R3 on metyylillä tai aminolla substituoitu 1,2,4-oksadiatsol-5-yyliryhmä saattamalla vastaava yhdiste, jossa R3 on COOR10 reagoimaan amidiinin kanssa, jolla on kaava

N - OH I

R13 - C = NH

jossa R13 on metyyli tai amino, tai e) valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X tai Y on C=CHR* saattamalla vastaava yhdiste, jossa X tai Y on karbonyyli reagoimaan Wittig-reagenssin kanssa, jolla on kaava R4-CH2P, jossa P on sopiva fosfoniumradikaali, tai f) valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X tai Y on C=NRS, jossa Rs on Ci_6-alkanoyylioksi tai bentsoyylioksi saattamalla vastaava yhdiste, jossa Rs on OH reagoimaan sopivan happoanhydridin tai asyylihalogenidin kanssa, tai g) valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X tai Y on C=NRS, jossa Rs on OR12, Ci-e-alkanoyyliamino tai (aminokar-bonyyli)amino 96114 9 saattamalla vastaava yhdiste, jossa X tai Y on karbonyyli reagoimaan typpinukleofiilin kanssa, jolla on kaava HaN-ORia tai HaN-CONHNHa tai HaN-NHCOR14, jossa R14 on Ci-s-alkyyli, tai h) poistetaan suojaava ryhmä kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa yksi tai useampi amino- tai karboksyylihapporyhmistä on suojattu, tai i) valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola käsittelemällä· kaavan I mukaista yhdistettä sopivan hapon kanssa tai valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen vapaa emäs käsittelemällä happoadditiosuolaa vahvemman emäksen kanssa.

Menetelmän a) reaktiossa voidaan käyttää tavanomaista asyloin-titekniikkaa amiineilla saattamalla reagoimaan happohalogeni-dien, happoanhydridien, asetyylikloridien tai halogeeniformaat-tiestereiden, esimerkiksi etikkahapon anhydridin, asetyyliklo-ridin, bentsoehapon anhydridin tai etyylikloroformaatin kanssa. Reaktiot voidaan suorittaa ilman liuotinta; kuitenkin sopivaa inerttiä liuotinta voidaan käyttää, esimerkiksi tolueenia, me-tyleenikloridia tai tetrahydrofuraania. Reaktiot voidaan suorittaa esimerkiksi lämpötilassa 0°C-100°C.

Menetelmässä b) aldehydin hapetus suoritetaan sopivan hapetti-men, esimerkiksi perkloorihapon kanssa proottisessa liuotti-messa, esimerkiksi metanolissa. Reaktio voidaan suoritta esimerkiksi lämpötilassa 20°C-100°C.

Lähtöaine hapetusreaktiota varten voidaan valmistaa vastaavasta yhdisteestä, jossa X tai Y on karbonyyli, reaktiolla aldehydi-syntonin, esimerkiksi 2-trimetyylisilyyli-l,3-ditiaanin kanssa, emäksen, esimerkiksi butyylilitiumin*läsnäollessa aproottisessa liuottimessa, esimerkiksi heksaanissa tai tetrahydrofuraanissa tai niiden seoksessa ja esimerkiksi lämpötilassa välillä Ρ6Π4 10 -20°C ja 30°C. Rajausryhmän poistaminen vastaavan aldehydin muodostamiseksi suoritetaan sopivassa liuottimessa, mieluummin proottisessa liuottimessa esimerkiksi metanolissa, rajauksen poistoaineen esimerkiksi elohopeakloridin kanssa ja esimerkiksi lämpötilassa 0°C-100°C.

Menetelmässä c) reaktio amiinin kanssa suoritetaan proottisessa liuottimessa, esimerkiksi metanolissa tai etanolissa. Pelkistys voidaan suorittaa nukleofiilisen pelkistimen, esimerkiksi me-tallikompleksihydridin kuten natrium(2-metoksietoksi)alumiini-hydridin, litiumalumiinihydridin, natriumboorihydridin tai nat-riumsyanoboorihydridin kanssa. Pelkistys voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa. Aproottiset liuottimet, esimerkiksi tet-rahydrofuraani ovat edullisia alumiinihydrideille kun taas proottiset liuottimet, esimerkiksi metanoli tai etanoli ovat edullisia boorihydrideille. Reaktio typpinukleofiilin kanssa ja pelkistysreaktiot voidaan suorittaa esimerkiksi lämpötilassa 0°C-100°C.

Menetelmän d) reaktio voidaan suorittaa emäksen, esimerkiksi natriumhydridin läsnäollessa inertissä liuottimessa, esimerkiksi lämpötilassa 0°C-100°C. Aproottiset liuottimet ovat edullisia, esimerkiksi tetrahydrofuraani.

Menetelmän e) reaktio voidaan suorittaa emäksen, esimerkiksi natriumhydridin läsnäollessa, sopivassa inertissä liuottimessa, esimerkiksi 1,2-dimetoksietaanissa ja esimerkiksi lämpötilassa 0°C-50°C. Kaavan R-*-CH2-P mukainen reagenssi voi olla trimetyy-lifosfonoasetaatti ja trifenyylifosforanylideeni-l-propanoni.

Menetelmän f) reaktiossa voidaan käyttää samalaisia olosuhteita kuin menetelmässä a).

Menetelmän g) reaktio voidaan suorittaa typpinukleofiilin kanssa sopivassa liuottimessa, esimerkiksi lämpötilassa 0°C-110°C.

11

rr"A

Proottiset liuottimet/ esimerkiksi metanoli tai etanoli ovat edullisia.

Menetelmän h) reaktiossa suojaavan ryhmän poisto riippuu suo-jaavan ryhmän luonteesta ja on hapan tai emäksinen lohkaisu tai hydrogenolyysi. Sopivia amiinia suojaavia ryhmiä ovat esimerkiksi etoksikarbonyyli/ bentsyylioksikarbonyyli, t-butyyliok-sikarbonyyli tai Cx_3-alkanoyyli.

Menetelmässä i) suolat voidaan muodostaa saattamalla vapaa emäs tai sen suola tai johdos reagoimaan yhden tai useamman sopivan hapon ekvivalentin kanssa. Reaktio voidaan suorittaa liuotti-messa, johon suola on liukenematon tai johon suola on liukoinen tai liuottimien seoksissa.

Lähtöaineet, joissa X tai Y on karbonyyli voidaan valmistaa erilaisilla menetelmillä/ esimerkiksi j) hapettamalla vastaava yhdiste, jossa X tai Y on CHOH.

Tavanomaista hapetustekniikkaa sekundäärisille alkoholeille voidaan käytttää sopivassa liuottimessa. Edullinen hapetin on oksalyylikloridin ja dimetyylisulfoksidin seos sopivassa iner-tissä liuottimessa, esimerkiksi metyleenikloridissa. Reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi lämpötilassa välillä -80°C ja 30°C.

k) saatetaan vastaava yhdiste, jossa R1 on suojaava ryhmä ja karbonyyliryhmä on suojattu ketaalina, reagoimaan pelkistimen kanssa ja seuraavaksi poistetaan suojaus hydrolysoimalla ketaali.

Ketaalin suojaus ja ketonin suojauksen poisto suoritetaan tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi 1,2-dihydroksietaanin kanssa hapon, esimerkiksi p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa 12 - 96114 ketaalin muodostamiseksi ja vesipitoisella happohydrolyysillä ketaaliryhmän poistamiseksi. Typpeä suojaavan ryhmän, esimerkiksi Cx-3-alkanoyylin tai -alkoksikarbonyylin pelkistys voidaan suorittaa hydridiä pelkistävän aineen, esimerkiksi dibo-raanin tai natriumbis(2-metoksietoksi)alumiinihydridin kanssa aproottisessa liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa. Pelkistys voidaan suorittaa esimerkiksi lämpötilassa 0°C-100°C.

l) yhdisteet, joissa R2 on C3-e-alkenyyli tai C3-e-alkynyyli ja X on karbonyyli voidaan valmistaa saattamalla vastaava yhdiste, jossa R2 on vety reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava Rls-CH=CH-CHaZ tai Rls-C=C-CHaZ, jossa R1S on Cx-3-alkyyli ja Z on halogeeni/

Reaktio voidaan suorittaa emäksen, esimerkiksi natriumhydridin, natriumamidin tai kalium-t-butoksidin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, esimerkiksi 1,2-dimetoksietaanissa, eetterissä, tolueenissa tai t-butyylialkoholissa ja lämpötilassa välillä ' -80°C ja 100°C.

m) valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X OO, Y on CHa, R2 on H tai Cx-e-alkyyli ja R1 on suojaava ryhmä syklisoimalla kaavan II mukainen yhdiste.

R2

H O

i

Rl » Tämä reaktio voidaan suorittaa metallin katalysoimalla sykli-soinnilla Saimoto, et ai [J. Amer. Chem. Soc. 103, 4975-4977(1981] kuvattujen menetelmien mukaisesti. Edullinen metalli li 96114 13 on elohopea(II), jota voidaan käyttää polymeeriaineen, esimerkiksi elohopea Nafion-H:n muodossa vesipitoisissa alkoholisissa liuottimissa, esimerkiksi vesipitoisessa etanolissa, esimerkiksi lämpötilassa 0°C-100°C. Nafion-H on perfluorinoitu ionin-vaihtomembraani.

n) valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on CHa, Y on CO, Ra on H tai Ci-e-alkyyli ja R1 on suojaava ryhmä 1) asetyloimalla kaavan II mukainen yhdiste, jolloin saadaan kaavan III mukainen yhdiste

III

(CHi)n (CH,)n i· 2) syklisoimalla kaavan III mukainen yhdiste, jolloin saadaan kaavan IV mukainen yhdiste Q^U-OCOCHi ~-M^ ; 3) vaihotehtoisesti hydrolysoimalla kaavan IV mukaisen yhdisteen enoliasetaattiryhmä.

>

Kaavan II mukaisen yhdisteen asetylointi suoritetaan tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi etikkahapon anhydridin 96114 14 kanssa pyridiinissä. Syklisointi voidaan, suorittaa metallin katalysoimalla syklisoinnilla Saimoto, et ai. (ks. infra) kuvattujen menetelmien mukaisesti. Edullinen metalli on hopea(I), jota voidaan käyttää epäorgaanisen suolan, esimerkiksi hopeaperkloraatin muodossa aproottisessa liuottimessa, esimerkiksi tolueenissa esimerkiksi lämpötilassa 20oC-120°C. Enoliasetaatin hydrolyysi suoritetaan miedoissa emäksissä olosuhteissa vesipitoisen alkalin, esimerkiksi litiumhydroksidin kanssa vesipitoisessa tetrahydrofuraanissa, esimerkiksi lämpötilassa 0°C-50°C.

o) valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on CHOH, Y on CH2, R2 on H tai Ci-3-alkyyli ja R1 on suojaava ryhmä syklisoimalla kaavan V mukainen yhdiste A2·

Ho--f

Hox! (CH,)n

V

Syklisointi voidaan suorittaa emäksen läsnäollessa sopivassa inertissä liuottimessa tai emästä voidaan käyttää ilman liuotinta. Sopiva emäs voi olla orgaaninen amiini, esimerkiksi py-ridiini. Syklisointia voidaan helpottaa yhtenäistämällä alkoholin derivointi paremman poistuvan ryhmän muodostamiseksi, esimerkiski p-tolueenisulfonaattiesteri voidaan muodostaa lisäämällä p-tolueenisulfonyylikloridia reaktantteihin. Reaktio : voidaan suorittaa esimerkiksi lämpötilassa 0°C-100°C.

Lähtöaineet syklosointireaktioihin m^ n ja o voidaan valmistaa erilaisilla menetelmillä kuten li 96114 15 p) valmistetaan edellä kuvattu kaavan II mukainen yhdiste saattamalla kaavan VI mukainen yhdiste

O

II

(CH,)„ VI

i· jossa R1 on suojaava ryhmä reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava

OH

i

Rie - CH - C = CH jossa Rie on H tai Cx-e-alkyyli.

Reaktio voidaan suorittaa emäksen, esimerkiksi butyylilitiumin läsnäollessa inertissä aproottisessa liuottimessa, esimerkiksi heksaanissa tai tetrahydrofuraanissa tai niiden seoksessa. Reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi lämpötilassa välillä -80°C ja 10°C.

q) valmistetaan edellä kuvattu kaavan V mukainen yhdiste 1) saattamalla kaavan VI mukainen yhdiste reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R17-CH=CH-CH2MgZ, jossa R17 on H tai Cx-e-alkyyli ja Z on halogeeni, esimerkiksi kloori, bromi tai jodi, jolloin saadaan kaavan VII mukainen yhdiste,

hO

VI , 16 96114 2) epoksidoimalla kaavan VII mukainen yhdiste, jolloin saadaan kaavan Vili mukainen epoksidi pl 7

(CH,)n CCH,)* VIIX

i- 3) avaamalla rengas kaavan VIII mukaisesta yhdisteestä.

Alkylointireaktio voidaan suorittaa tavanomaisissa Grignard-reaktion olosuhteissa, esimerkiksi käyttämällä alkyylimagne-siumbromidia inertissä liuottimessa kuten eetterissä tai tet-rahydrofuraanissa, esimerkiksi lämpötilassa 0°C-80°C. Epoksi-dointireaktio voidaan suorittaa orgaanisen perhapon tai vetyperoksidin kanssa. Orgaanista perhappoa, esimerkiksi m-kloori-perbentsoehappoa voidaan käyttää inertissä aproottisessa liuottimessa, esimerkiksi metyleenikloridissa, esimerkiksi lämpötilassa 0°C-50°C. Epoksidin renkaan avaaminen voi olla hapon katalysoima, esimerkiksi käyttämällä perkloorihappoa sopivassa liuottimessa, esimerkiksi vesipitoisessa tetrahydrofuraanissa, ' esimerkiksi lämpötilassa 0°C-80°C.

Keksintöä voidaan nyt havainnollista sitä millään tavoin rajoittamatta seuraavilla esimerkeillä, joissa lämpötilat ovat Celsius-asteita, THF on tetrahydrofuraani, DMSO on dimetyyli-sulfoksidi ja eetteri on dietyylieetteri. Liuottimet, jotka kuivataan ennen väkevöimistä kuivataan magnesiumsulfaatilla tai natriumsulfaatilla.

·» 96114 17

Esimerkki 1 3-Hvdroksi-8-metwli-l-oksa-8-atsaspiror 4,51dekaani-hvdrokloridi a) l-Etoksikarbonwli-4-hvdroksi-(2-propenwli)piperidiini

Allyylimagnesiumbromidia valmistettiin in situ suspendoimalla Mg-lastut (21,2 g, 0,87 mol) kuivassa eetterissä (700 ml) ja lisäämällä allyylibromidia (34,8 g, 0,29 mol) asteittain kunnes reaktio alkoi ja sitten riittävällä nopeudella ylläpidettiin refluksointia. Reaktiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia.

Rekatio jäähdytettiin -15°C:een metanoli/jäähauteella ja l-etoksikarbonyyli-4-piperidinonia (25 g, 0,146 mol) lisättiin eetteriin (700 ml). Reaktiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa neljä tuntia ja sitten jätettiin yön yli.

Reaktiota jäähdytettiin jäähauteessa samalla kun sammutettiin ammoniumkloridillä (360 ml 1440 ml:aan laimennettua kyllästettyä liuosta). Reaktiota sekoitettiin ja faasit erotettiin. Ve-sikerros uutettiin kerran vielä eetterillä ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin ja erotettiin. Puhdistamalla flash-kromatograafisesti si-likalla ja eluoimalla CHC13/NH3:11a, sitten MeOH/CHCl3/NH3:11a saatiin alaotsikon yhdistettä keltaisena öljynä (17,2 g).

b) l-Etoksi-4-hvdroksi-4-(2,3-epoksipropwli)piperidiini

Vaiheen a) tuote (17,2 g, 0,081 mol) liuotettiin kuivaan CH2Cl2:een (370 ml) typen alla. Lisättiin m-klooriperbentsoe-happoa (80 %, 35 g, 0,16 mol) ja reaktiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Valkoinen sakka poistettiin imusuo-datuksella ja pestiin CH2Cl2:lla. CH2C12 pestiin 10 % natrium-sulfiitilla ja tämä uutettiin kerran CH2Cl2:lla. Yhdistetyt or- - 96114 18 gaaniset kerrokset pestiin 10 % natriumvetykarbonaatilla ja tämä uutettiin CH2Cl2:lla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin Na2SO*:lla ja erotettiin. Saatu keltainen öljy varastoitiin typen alla jäähdyttimessä. Puhdistamalla silikalla flash-kormatograafisesti, eluoiden MeOH/CHCl3:11a saatiin alaotsikon yhdistettä keltaisena öljynä (11,1 g).

c) l-Etoksikarbonwli-4-hvdroksi-4-(2,3-dihvdroksipropwli)pi-peridiini

Osittain puhdistettu vaiheen b) tuote (78,9 g, 0,34 mol) liuotettiin 250 ml:aan THFrää ja 500 ml:aan deionisoitua vettä. Lisättiin väkevöityä HC10*:ää (50 ml) ja reaktiota sekoitettiin yön yli. Liuos jäähdytettiin jäähauteessa ja neutraloitiin kyllästetyllä vesipitoisella NaHC03:lla. Sitten suspensio pestiin CH2Cl2:lla ja tämä takaisinuutettiin vedellä.

Vesikerrokset erotettiin. Saatu jäännös digeroitiin metanolin neljällä annoksella. Nämä yhdistettiin, laimennettiin CHCl3:lla ja kuivattiin Na2SO*:llä. Liuottimet erotettiin ja raakatuote puhdistettiin eluoimalla silikasta ammoniakilla kyllästetyn me-tanoli/CHCl3-gradientin kanssa. Tällöin saatiin 37,3 g ruskeaa öljyä tai kolmesta vaiheesta 13 % ketonista.

·. d) 8-Etoksikarbonwli-3-hvdroksi-l-oksa-8-atsaspiror4,5Idekaani

Vaiheen c) tuote (5,2 g, 0,021 mol) liuotettiin kuivaan pyri-diiniin (60 ml), asetettiin typen alle ja jäähdytettiin jäähauteessa. Tosyylikloridi (4,8 g, 0,025 mol) liuotettiin pyridii-niin (30 ml) ja lisättiin tipottain. Reaktiota kuumennettiin H0°C:ssa. 5 tunnin kuluttua lisättiin vielä 2,2 g (0,011 mol) tosyylikloridia 20 ml:aan pyridiiniä huoneenlämpötilassa ja kuumennusta jatkettiin yön yli. * 96114 19

Pyridiini poistettiin atseotrooppisena tolueenin kolmen annoksen kanssa ja jäännös digeroitiin seitsemän kertaa vedettömällä eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet suodatettiin ja erotettiin. Puhdistamalla silikalla käyttämällä MeOH/CHCl3/NH3:a flash-pylväänä saatiin alaotsikon yhdistettä värittömänä öljynä (1,1 g). Edelleen eetteridigeroimalla jäännös, minkä jälkeen uuttamalla eetterillä ja puhdistamalla saatiin edelleen 1,3 g tuotetta.

e) 3-Hydroksi-8-metyyli-l-oksa-8-atsaspiror4,5Idekaani-hvdrokloridi

Vaiheen d) tuote (1,3 g, 5,7 mol) liuotettiin kuivaan THFiään (60 ml), asetettiin typen alle ja jäähdytettiin jäähauteessa. Lisättiin tipottain vitridiä (70 %, 2,7 ml) THF:ssä (30 ml) ja reaktiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Edelleen kolme annosta vitridiä (kukin 5 ml) THF:ssä (kukin 15 ml) lisättiin tipottain jäähdytettyyn liuokseen ja jokaisen annoksen jälkeen liuosta sekoitettiin useita tunteja. Reaktiota jäähdytettiin uudelleen ja käsiteltiin 5 % NaOH^lla kunnes vedyn kehitys lakkasi.

NaOHin lisäystä jatkettiin huoneenlämpötilassa kunnes tahmea valkoinen massa oli saostunut. THF dekantoitiin, imusuodatet-; tiin ja massa pestiin kerran THF:llä. Sitten liuotin kuivattiin ja erotettiin ja massa pestiin kerran THF:llä. Puhdistamalla silikalla käyttämällä MeOH/CHCl3:a flash-pylväänä saatiin viskoosista keltaista öljyä (1,1 g), joka osittain jähmettyi seistessään valkoisiksi neulasiksi. Kiinteä aine liuotettiin iso-propyylialkoholiin ja liuos jäähdytettiin ja tehtiin happameksi : HCl/etanolilla. Tällöin saatiin valkoinen sakka, joka otettiin talteen ja pestiin kylmällä eetterillä, jolloin saatiin otsik-koyhdistettä hydrokloridisuolana (0,C7 g), sp.: 228-229°C.

96114 20

Esimerkki 2 8-Metwli-l-oksa-e-atsaspiror 4,51dekan-3-oni

Oksalyylikloridia (1,9 g, 14,3 mmol) liuotettiin kuivaan CH2Cl2:een (150 ml), asetettiin typen alle ja jäähdytettiin -60°C:een kuivassa jää/asetonihauteessa. Lisättiin kuivaa DMSO:ta (2,2 g, 29 mmol) kuivassa CH2Cl2:ssa (30 ml) hitaina tippoina. Reaktiota sekoitettiin 10 minuuttia. Esimerkin 1 vapaata emästä (1,5 g, 8,8 mmol) CH2Cl2:ssa (100 ml) lisättiin hitaina tippoina, lämpötilan ollessa alle -60°C. Reaktiota sekoitettiin 20 minuuttia ja sitten käsiteltiin tipottain di-isopropyylietyyliamiinilla (9,0 g, 67,5 mmol).

Haude poistettiin ja reaktion annettiin lämmetä hieman. Liuosta käsiteltiin tislatulla vedellä (150 ml) nopeina tippoina. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin kolme kertaa CH2Cl2:lla. Lisättiin hieman kyllästettylä Na2C03:a ja vielä kaksi kertaa uutettiin CH2Cl2:lla.

Orgaaniset kerrokset kuivattiin Na2SO*:llä ja erotettiin. Puhdistamalla silikalla falsh-kromatograafisesti, käyttämällä MeOH/CHCl3/NH3:a saatiin otsikkotuotetta keltaisena öljynä (1,5 g).

Esimerkki 2A

8-Metwli-l-oksa-8-atsaspiror 4.51dekan-3-onimaleaatti ΐ Esimerkissä 2 saatu keltainen öljy liuotettiin etyyliasetaattiin, liuos jäähdytettiin jäähauteessa ja maleiinihappo/etyyli-asetaattia lisättiin. OtsikkoyhdisteStä saatiin melkein valkoisena jauheena, sp.: 127-128,5°C.

96114 21

C H N

teoria: 54,73 6,71 4,91 saatu: 54,33 6,55 4,77 NMR (DMSO): 6,1(2H), 4,0(2H), 3,3(4H, m), 2,8(3H), 2,0(4H, m) IR (KBr): 2675, 1760, 1580, 1360, 1380, 930 cm"1 (M+l) ·* = 170

Esimerkki 3 8-Metwli-l-oksa-8-atsaspiror 4 . 5ldekan-3-onioksiimi

Esimerkin 2 yhdiste (0,6 g, 3,5 mmol) liuotettiin metanoliin (50 ml) ja asetettiin typen alle. Hydroksyyliamiinihydroklori-dia lisättiin ja reaktiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli.

Liuottimet haihdutettiin ja jäännös liuotettiin CHCl3:een ja käsiteltiin kyllästetyllä Na3C03:lla. Kerrokset erotettiin ja emäksinen kerros uutettiin CHCl3:n kolmella annoksella. Yhdis-tetyt orgaaniset uutteet kuivattiin Na3SO«:llä ja erotettiin. Puhdistamalla silikalla flash-kromatograafisesti käyttämällä MeOH/CHCl3/NH3:a saatiin otsikkoyhdistettä vaalean keltaisena kiinteänä aineena.

Esimerkki 3A

8-Metwli-l-oksa-8-atsaspiror 4,51dekan-3-onioksiimimaleaatti

Esimerkin 3 yhdistettä (0,76 g, 4,1 mmol) liuotettiin kuumaan etyyliasetaattiin ja sekoitettiin maleiinihapon (0,48 g, 0,41 mmol) kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä valkoisena kiinteänä aineena, sp.: 183-184°C.

C H N

teoria: 51,99 6,71 9,33 saatu: 51,79 6,63 9,20 22 96114 NMR (DMSO): 6,1 (2H), 4,4(2H), 3,1(4H, m), 2,80η), 1,9(4H) IR (KBr): 3250, 2700, 2450, 1580, 1360, 1380 cm"1 (M+1)- = 185

Esimerkki 4 8-Metwli-l-oksa-8-atsaspiror 4,51dekan-3-onioksiimimetwli-eetteri

Esimerkin 2 ketoni (0,5 g, 3 mmol) liuotettiin metanoliin (30 ml) typen alla. Metoksiamiinihydrokloridia (0,25 g) lisättiin ja liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Lisättiin vielä 0,02 g reagenssia ja sekoitusta jatkettiin 3 päivää. Metanoli haihdutettiin ja jäännös liuotettiin kloroformiin ja pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkarbonaatilla. Kloroformikerros kuivattiin Na2S04:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin raakatuote, joka puhdistettiin flash-kromatograa-fisesti silikageelillä ja eluoitiin ammoniakilla kyllästetyllä 5 % ja 10 % metanoli/kloroformilla. Väkevöimällä liuotin saatiin jäännös, joka liuotettiin eetteriin'ja käsiteltiin eetteriin liuotetulla fumaarihapolla samalla höyryhauteessa lämmittäen. Saostunut kiinteä aine pidettiin huoneenlämpötilassa yön yli ja sitten otettiin talteen suodattamalla ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin 0,35 g fumaraattisuolaa, sp.: 149-152^.

C H N

teoria: 53,49 7,05 8,91 saatu: 53,22 7,00 8,77

Esimerkki 5 3-Hvdroksi-2,8-dimetwli-l-oksa-8-atsaspirof 4,5 Idekaani a) 4-(3-Hvdroksi-l-butvnwli)-l-etoksikarbonwli-4-piperidinoli

Liuos, jossa oli 3-butyn-2-olia (42 g, 0,6 mol) kuivassa THF:ssä (800 ml) typen alla jäähdytettiin kuivajää/asetoni- lt 96114 23 hauteessa. n-Butyylilitiumia (390 ml 2,5 M ja 230 ml 1,5 M) heksaanissa lisättiin nopeasti tipottain. Suspensio muuttui hyytelömäiseksi ja lisättiin toiset 800 ml kuivaa THF:ää. Reaktiota sekoitettiin noin -78°C:ssa yksi tunti ja sitten 0°C:ssa 20 minuuttia. Reaktio jäähdytettiin -78°C:een ja 1-etoksikarbonyyli-4-piperidinonia (104 g, 0,607 mol) 300 ml:ssa kuivaa THF:ää lisättiin nopeasti tipottain. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitten sekoitettiin yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin jäähauteessa, laimennettiin THF:llä (1,51 g), hajotettiin kyllästetyllä NH^Clrllä ja THF-kerros pestiin kome kertaa 200 ml:11a kyllästettyä ammoniumklo-ridia. Vesikerros pestiin THF:llä (200 ml x 3). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja kuivattiin MgSO*:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä. Puhdistamalla 1/5 öljystä flash-kromato-graafisesti silikageelillä ja eluoimalla 30 % etyyliasetaat-ti/eetterillä saatiin haluttua diolituotetta (19,7 g).

b) 8-Etoksikarbonwli-2-metwli-l-oksa-8-atsaspirodekan-3-oni

Vaiheen a) diolia (19,7 g, 0,082 mol) liuotettiin etanoliin (82 ml) ja veteen (7,4 g, 0,41 mol). Saimoto et ai (Bull Chem Soc Japan, 5j6, 3078 (1983)) mukaisesti valmistettua elohopea/ Nation NR50 (41 g) lisättiin ja lietettä sekoitettiin suljetussa kolvissa kolme päivää. Hartsi erotettiin suodattamalla ja pestiin metyleenikloridillä. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin. Jäännöstä liuotettiin eetteriin niin paljon kuin mahdollista ja suodatettiin silikageelikerroksen läpi liuoksen selkeyttämiseksi. Suodos haihdutettiin, jolloin saatiin ketonia keltaisena öljynä (13,3 g).

• c) 3-Hvdroksi-2.8-dimetwli-l-oksa-8-atsaspiroi4,51dekaani

Vaiheen b) ketoni (10,2 g, 0,042 mol)»liuotettiin kuivaan THF:ään (375 ml) typen alla ja jäähdytetiin jäähauteessa.

THF:llä (450 ml) laimennettua vitridiä (57 ml, 0,021 mol) 24 96114 lisättiin tipottain ja reaktiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Reaktio hajotettiin vedellä esimerkin 2e) menetelmän mukaisesti ja haluttu otsikkoyhdiste eristettiin öljynä.

Esimerkki 6 2.8- Dimetwli-l-oksa-8-atsaspiror 4,51dekan-3-oni

Esimerkin 5 alkoholi hapetetaan esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti, jolloin saadaan otsikkoamiinia.

Esimerkki 6A

2.8- Dimetwli-l-oksa-8-atsaspiror 4,51dekan-3-onifumaraatti

Esimerkin 6 amiini (2 g) liuotettiin eetteriin ja käsiteltiin ekvivalentilla määrällä eetteriin liuotettua furmaarihappoa. Saostunut suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (1,15 g). sp.: 139-141°C.

C H N

teoria: 56,18 7,07 4,68 saatu: 55,95 7,06 4,68

Esimerkki 6B

Vaihtoehtoinen valmistusmentelmä 2,8-dimetwli-l-oksa-8-atsaspirof 4.51dekan-3-onille a) 8-Etoksikarbonvyli-2-metwli-l-oksa-8-atsaspiror4.51dekan-3-onietvleeniketaali 8-Etoksikarbonyyli-2-metyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekan-3-onia (23 g, 0,0963 mol), etyleeniketaalia (50 ml) ja p-toluee-nisulfonihappoa (1 g) suspendoitiin tolueenissa (500 ml) ja il 96114 25 refluksoitiin 3 tuntia samalla kun vesi ja etyleeniglykoli otettiin talteen Dean & Stark-trapissa. Liuos jäähdytettiin, pestiin vedellä ja vesikerros pestiin kloroformilla. Yhdistetyt liuotinkerrokset kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin otsikkoketaalia sakeana öljynä (25,8 g) b) 2.8-Dimetyyli-l-oksa-8-atsasiprof4,51dekan-3-onietvleeniketaali

Vaiheen a) karbamaattiketaalia (10 g, 0,035 mol) THF:ssä (50 ml) lisättiin huoneenlämpötilassa 30 minuutin ajan liuokseen, jossa oli vitridiä (0,105 mol) THF:ssä (150 ml). Reaktiota sekoitettiin 1 tunti, sitten hajotettiin lisäämällä 20 ml 20 % vesipitoista THF:ää, sitten vielä vettä kunnes kirkas supernatanttikerros muodostui. Liuotinkerros erotettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelil-lä ja eluoitiin 20 % MeOH/CH2Cl2:11a, jolloin saatiin dimetyy-li-etyleeniketaalia sakeana öljynä (1414 g). Näyte öljystä (0,5 g) muunnettiin maleaattisuolaksi eetterissä ja kiteytettiin metyleenikloridi/eetteristä, jolloin saatiin suolaa (0,24 g), sp.: 105-108°C.

C H N

teoria: 55,96 7,34 4,08 *. saatu: 56,10 7,48 4,10 c) 2.8-Dimetyvli-l-oksa-8-atsasipror4.51dekan-3-onimaleaatti 1,25N HCl:ään (100 ml) liuotettua vaiheen c) ketaaliemästä (14,4 g, 0,0634 mol) kuumennettiin 50°C:ssa 4 tuntia. Reaktio jäähdytettiin, tehtiin emäksiseksi kyllästetyllä vesipitoisella Na2C03-liuoksella ja saostunut emäs uutettiin kloroformiin. Kloroformiliuos kuivattiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin ketonia öljynä (13,35 g) 96114 26 Näyte öljystä (4,46 g) muunnettiin maleaattisuolaksi eetterissä. Saostunut suola kiteytettiin uudelleen kahdesti etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikkotuotetta (3,11 g), sp.: 137,5-139°C.

C H N

teoria: 56,18 7,07 4,68 saatu: 56,23 7,14 4,70

Esimerkki 7 1- 0ksa-8-atsasipror 4,51dekan-3-oni-hvdrokloridi 8-Etoksikarbonyyli-8-atsaspiro[4,5]dekan-3-onia (3,1 g, 0,0136 mol) liuotettiin väk. HCl:ään (25 ml) ja kuumennettiin refluksoiden 4 tuntia. Tolueenia lisättiin ja vesi poistettiin atseotropoimalla. Tolueeni haihdutettin tyhjössä ja jäännös hierrettiin eetterillä ja eetteri dekantoitiin. Jäännös liuotettiin jääetikkaan ja eetteriä lisättiin öljyn saostamiseksi. Supernatanttiliuottimet dekantoitiin. Menetelmä toistettiin neljä kertaa ja kiinteä saostuma muodostui. Kiinteä aine pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikkotuotetta hydrokloridina (0,95 g).

C H N Cl teoria: 49,09 7,42 7,09 17,94 saatu: 49,43 7,34 6,91 17,86

Esimerkki 8 2- Etwli-8-metyvli-l-oksa-8-atsasipror 4,51dekan-3-onimaleaatti a) 8-Etoksikarbonwli-2-etwli-l-oksa-8-atsasiprof4.5 1dekan-3-oni - >

Seuraamalla olennaisesti esimerkissä 5 vaiheissa a ja b kuvattua menetelmää, korvaamalla 3-butyn-2-oli 3-pentyn-2-olilla 27 96114 (18,9 g, 19,7 mol) valmistettiin välituotetta 2-etyyliketonia öljynä (18,7 g).

b) 2-Etwli-8-metwli-l-oksa-8-atsasiprof4.51dekan-3-oni

Vaiheen a) raakaa 2-etyyliketonia (18,7 g) liuotettiin 350 ml:aan tolueenia typpikehässä. Etyleeniglykolia (35 ml) ja p-tolueenisulfonihappoa (0,75 g) lisättiin ja reaktiota kuumennettiin refluksoiden. Dean & Stark-laitetta käytettiin veden poistamiseksi. 3 tunnin kuluttua reaktio jäähdytettiin jäähau-teessa ja tolueenikerros pestiin kylmällä vedellä. Vesikerros takaisinuutettiin kloroformilla ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin raakaa ke-taalia öljynä (21,5 g). Ketaali (21,5 g, 0,072 mol) liuotettiin THF:ään (220 ml) ja lisättiin tipottain vitridiin (0,216 mol) THF:ssä (284 ml). Reaktiota sekoitettiin yön yli, jäähdytettiin ja sitten lisättiin vettä kompleksin ja vitridin ylimäärän hajottamiseksi. THF-kerros erotettiin, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin raakaa 8-metyyliketaalia (20,8 g). Annos ketaa-lia (18,8 g, 0,078 mol) kuumennettiin 125 ml:11a 1,25 N HCl:ää 50eC:ssa 3 tuntia. Jäähdytetty liuos neutraloitiin kyllästetyllä Na2C03-liuoksella. Vesiseos uuttettiin kahdesti kloroformilla, jolloin saatiin otsikkoketonia öljynä (11,6 g).

: c) 2-Etwli-8-metwli-l-oksa-8-atsaspiror4,51dekan-3- onimaleaatti

Raaka ketoniemäs (11,6 g) liuotettiin etyyliasetaattiin ja lisättiin kyllästettyä liuosta, jossa oli maleiinihappoa . (6,8 g) etyyliasetaatissa. Saostunut suola kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin maleaattisuolaa (8,3 g), sp.: 131-132,5°C.

C H N

teoria: 57,50 7,40 4,47 saatu: 57,49 7,63 4,49 *

Esimerkki 9 28 96114 2-Metwli-l-oksa-8-atsasipror 4,51dekan-4-oni-hvdrokloridi a) 4-Asetoksi-8-etoksikarbonwli-2-metwli-l-oksa-8-atsaspiro-Γ4,51-3-dekeeni l-Etoksikarbonyyli-4-hydroksi-4-(3-asetoksi-l-butynyyli)piperi-diini (14,5 g, 0,051 mol), joka valmistettiin asetyloimalla asetanhydridi/pyridiinillä esimerkin 8a tuote yhdistettiin kuivan tolueenin (150 ml) ja hopeaperkloraatin (0,6 g) kanssa. Reaktioastia käärittiin folioon ja reaktioseosta kuumennettiin typen alla 80°C:ssa 19 tuntia. Edelleen lisättiin 0,2 g hopea-perkloraattia ja kuumennusta jatkettiin vielä 5 tuntia. Jäähdytetty seos laimennettiin metyleenikloridilla (150 ml) ja pestiin 450 ml:11a 10 % vesipitoista ammoniumhydroksidia. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin flash-kromatograafisesti ammoniakilla kyllästetyllä silikagee-lillä ja eluoitiin 4 % heksaani/eetterillä. Enoliasetaatti eristettiin, 12,8 g.

b) 2-Metwli-l-oksa-8-atsaspiror 4,51dekan-4-oni-hvdrokloridi

Vaiheen a) enoliasetaattia (3,4 g, 0,012 mol) kuumennettiin 15 ml:n väk. HCl:ää kanssa 40 ml:ssa tolueenia refluksoiden Dean & Stark-olosuhteissa. 3 tunnin kuluttua lisättiin vielä 10 ml väk. HCl:ää ja kuumennusta jatkettiin 2 tuntia. Tolueeni haihdutettiin ja jäännöstä kuumennettiin refluksoiden edelleen 3 tuntia väk. HCl:n kanssa (15 ml) ja tolueenia lisättiin veden : poistamiseksi. Haihduttamalla tolueeni saatiin kiinteää ainet ta, joka hierrettiin eetterillä epäpuhtauksien poistamiseksi. Liukenemattomat aineet liuotettiin isopropanoliin, käsiteltiin hiilellä, suodatettiin ja suodos väkevöitiin kuivaksi. Kiinteää jäännöstä sekoitettiin eetterissä ja eetteri dekantoitiin, jolloin saatiin otsikon ketonihydrokloridia kiinteänä aineena.

96114 29 C H N Cl teoria: 51,83 7,89 6,72 17,00 saatu: 51,34 7,74 6,64 16,72

Esimerkki 10 4-Hvdroksi-2,8-dimetwli-l-oksa-8-atsaspiror 4.51dekaanifuma-raatti a) 4-Etoksikarbonwli-2-metwli-l-oksa-8-atsasipror4.51dekan-4-oni

Esimerkin 9 vaiheen a) enoliasetaattia (12,6 g, 0,044 mol) liuotettiin THF:ään typen alla ja jäähdytettiin jäähauteessa. Lisättiin liuosta, jossa oli litiumhydroksidia (1,0 g) vedessä. Lisättiin vettä kunnes saatiin liuos. 3 tunnin kuluttua 0°C:ssa reaktio lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja vielä 2 g litiumhydroksidia lisättiin. THF-faasi erotettiin ja vesifaasi uutettiin edelleen THF:llä. Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja väkevöitiin ja jäännös puhdistettiin kromatograafisesti silikageelillä ja eluoitiin ammoniakilla kyllästetyllä heksaani/etanolilla (3:7). Haihduttamalla liuottimet saatiin otsikkoketonia (8,2 g), jota käytettiin suoraan seuraavaan vaiheeseen.

b) 4-Hvdroksi-2,8-dimetwli-l-oksa-8-atsaspiror 4, Sldekaanifuma-• raatti

Seuraamalla olennaisesti esimerkin 5 vaiheen c) menetelmää ja korvaamalla 8-etoksikarbonyyli-2-metyyli-l-oksa-8-atsaspiro-[4,5]dekan-3-oni 8-etoksikarbonyyli-2-metyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekan-4-onilla (8,2 g, 0,034 mol) saatiin vastaavaa 4-hydroksi-2,8-dimetyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]— dekaania öljynä (3,4 g). Näyte öljystä (1 g) muunnettiin fumaraattisuolaksi käsittelemällä fumaarihapolla eetterissä (124 ml). Saostunut kiinteä aine puhdistettiin hiertämällä etyyliasetaatilla, sp.: 161-168°C.

Esimerkki 11 30 96114 2,8-Dimetwli-l-oksa-8-atsaspiror 4,51dekan-4-oni

Seuraamalla olennaisesti esimerkissä 2 ja 2A kuvattua menetelmää ja korvaamalla 3-hydroksi-2,8-dimetyyli-l-oksa-8-atsaspiro-[4, 5]dekaani 4-hydroksi-2,8-dimetyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4, 5 ] -dekaanilla (2,4 g, 0,013 mol) saatiin vastaavaa 2,8-dimetyyli- l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekan-4-onimaleaattia (0,9 g), sp.: 128-130°C.

C H N

teoria: 56,18 7,07 4,68 saatu: 56,17 7,11 4,65

Esimerkki 12 8-Metwli-l-oksa-8-atsaspiror 4.5 ldekan-3-oni-O-asetwlioksiimi-maleaatti 8-Metyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekan-3-onioksiimia (1,6 g, 8,7 mmol) ja asetanhydridiä (50 ml) kuumennettiin refluksoiden typen alla 2 1/2 tuntia. Etikkahapon anhydridin ylimäärä haihdutettiin tyhjössä ja käsiteltiin heptaanilla. Saatu siirappi liuotettiin kloroformiin ja pestiin natriumkarbonaatin vesi-: liuoksella. Kloroformikerros kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin jäännös, joka liuotettiin etyyliasetaattiin ja maleiinihappoa (0,76 g) lisättiin. Saostunut kiinteä aine suodatettiin ja puhdistettiin digeroimalla kuumalla etyyliasetaatilla, jolloin saatiin otsikkotuotetta, sp.: 154-158oC (haj.)

C H N

teoria: 52,00 6,54 8,06 saatu: 52,29 6,32 6,92 y

Esimerkki 13 31 96114 8-Metwli-l-oksa-8-atsaspiror 4,51dekan-3-oni-0-propionwliok-siimimaleaatti

Seuraamalla olennaisesti esimerkissä 12 kuvattua menetelmää ja korvaamalla etikkahapon anhydridi propionihapon anhydridillä ja kuumentamalla vain 50°C:ssa noin 6 tuntia saadaan otsikkotuo-tetta, sp.: 132-137oC (haj.)

C H N

teoria: 53,36 6,83 7,78 saatu: 53,33 6,83 7,66

Esimerkki 14 8-Metwli-l-oksa-8-atsaspiror 4.51dekan-3-oni-0-bentsowliok-siimimaleaatti

Seuraamalla olennaisesti esimerkissä 12 kuvattua menetelmää ja korvaamalla etikkahapon anhydridi bentsoehapon anhydridillä ja kuumentamalla vain 50°C:ssa 6 tuntia saadaan otsikkotuotetta, sp.: 147-150°C.

C H N

teoria: 59,25 6,22 6,91 saatu: 58,72 5,90 6,71

Esimerkki 15 2.8- Dimetwli-l-oksa-8-atsaspiror 4,5 ldekan-3-oni-O-propionw-lioksiimimaleaatti » 2.8- Dimetyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekan-3-onioksiimia (3 g, 0,015 mol) kuumennettiin 50°C:ssa propionihapon anhydridin (60 ml) kanssa 3 tuntia. Anhydridin ylimäärä haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin kloroformiin ja pestiin kylläs 96114 32 tetyllä vesipitoisella natriumkarbonatilla. Kloroformikerros kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, joka puhdistettiin kromatograafisesti Si02:lla ja eluoitiin ammoniakilla kyllästetyllä 2-10 % MeOH/CHCl3:11a. Eristettyä tuotetta käsiteltiin maleiinihapolla kuumassa etyyliasetaatissa ja ot-sikkoyhdisteen suola otettiin talteen ja pestiin eetterillä, sp.: 119-120°C.

Esimerkki 16 2,8-Dimetwli-l-oksa-8-atsaspiror 4,51dekan-3-onioksiimifuma-raatti

Seuraamalla olennaisesti esimerkissä 3 kuvattua menetelmää ja korvaamalla 8-metyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekan-3-oni 2,8-dimetyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekan-3-onilla (1,4 g, 7,7 mmol) saadaan vapaata emästä öljynä (2,1 g), öljy liuotettiin etyyliasetaattiin ja laimennettiin kyllästetyllä liuoksella, jossa oli fumaarihappoa eetterissä. Saostunut kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikkotuotetta (1,5 g).

C H N

teoria: 53,49 7,05 8,91 saatu: 53,48 7,24 9,55

Esimerkki 17 3-Amino-8-metwli-l-oksa-8-atsaspiror 4,5 Idekaanimaleaatti 8-Etoksikarbonyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekan-3-onioksiimia : (15,2 g, 0,063 mol) liuotettiin kuivaan THF:ään (400 ml) ja lisättiin tipottain sekoitettuun jäähauteessa jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli vitridiä (71 ml, 0,25 mol) THF:ssä (400 ml). Reaktiota sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin vielä vitridiä (35 ml) THF:ssä ja se- 96114 33 koitusta jatkettiin 24 tuntia. Suoritettiin kompleksin ja vit-ridin ylimäärän hajottaminen lisäämällä peräkkäin vettä, 15 % NaOH aq ja vettä. THF suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin raakaa amiinia, joka puhdistettiin kromatograafisesti silikageelillä ja eluoitiin ammoniakilla kyllästetyllä 2-20 % MeOH/CHCls:11a. Raaka amiini liuotettiin etyyliasetaattiin ja maleiinihappoa lisättiin. Saostunut suola kiteytettiin uudelleen isopropanoli/etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikko-tuotetta.

C H N

teoria: 50,87 6,28 6,98 saatu: 50,53 6,30 6,62

Esimerkki 28 3-Amino-2,8-dimetvyli-l-oksa-8-atsaspiror 4.5Idekaani a) 8-Etoksikarbonyyli-2-metyyli-l-oksa-8-atsaspirof4,5]dekan- 3-onioksiimi 8-Etoksikarbonyyli-2-metyyli-l-oksa-8-atsaspiro(4,5]dekan-3-onia (20 g, 0,083 mol) liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (1 1) ja yhdistettiin trietyyliamiinin (11,5 ml) ja hydroksyy-liamiinihydrokloridin (5,7 g) kanssa. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Etanoli haihdutettiin tyhjössä ja jäännöstä sekoitettiin eetterin kanssa. Liuokenemattomat aineet suodatettiin ja eetterisuodos haihdutettiin. Saatu oksiimi puhdistettiin kromatograafisesti silikageelillä ja eluoitiin ammoniakilla kyllästetyllä 2-10 % MeOH/CHCl3:11a. Haihduttamalla liuottimet saatiin oksiimia, 11,5 g.

b) 3-Amino-2.8-dimetwli-l-oksa-8-atsaspiror4.51dekaani- maleaatti »

Liuos, jossa oli vaiheen a) 8-etoksikarbonyyli-2-metyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekan-3-onioksiimia (9,2 g, 0,036 mol) 96114 34 kuivassa THFrssä (180 ml) lisättiin tipottain suspensioon, jossa oli litiumalumiinihydridiä (5,5 g, 0,098 mol) ja alumii-nikloridia (0,55 g, 4 mmol) kuivassa THF:ssä (360 ml). Reaktiota sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Reaktio jäähdytettiin ja hajotettiin lisäämällä peräkkäin vettä (5,5 ml), 15 % aq NaOHra (5,5 ml) ja vettä (16,5 ml). Kiinteät aineet erotettiin suodattamalla ja THF-suodos väkevöitiin tyhjössä. Saatu öljy liuotettiin klroformiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Raaka amiini puhdistettiin kromatograafisesti silikageelillä ja eluoitiin ammoniakilla kyllästetyllä 10-40 % MeOH/CHCl3:lla.

1 g:n näyte amiinista liuotettiiin kuumaan etyyliasetaattiin ja käsiteltiin maleiinihapolla (1,3 g). Kumimainen saostuma liuotettiin kuumaan isopropanoliin ja etyyliasetaattia lisättiin kunnes saostuminen alkoi. 16 tunnin kuluttua saostunut kiinteä aine eristettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (1,15 g), sp.: 115-120°C. (haj.).

C H N

teoria: 51,12 6,84 6,62 saatu: 51,26 6,61 6,52

Esimerkki 19

Metwli-2-Γ 2.8-dimetwli-l-oksa-8-atsaspiror 4,51dekan-3-vlidiini1asetaattimaleaatti

Liuos, jossa oli trimetyylifosfonoasetaattia (7,4 g, 0,041 mol) 1,2-dimetoksietaanissa (30 ml) lisättiiin tipottain suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (2 g, 0,049 mol) DME:ssä (60 ml). Tunnin kuluttua lisättiin tipottain 2,8-dimetyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekan-3-onia (6 g, o,0327 mol) DME:ssä (30 ml) huoneenlämpötilassa ja reaktiota sekoitettiin 3 tuntia. Reaktioseos kaadettiin kyllästettyyn vesipitoiseen Na2C03:een ja uutettiin kloroformilla (3 kertaa). Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, joka kromatografoitiin silikageelillä ja eluoitiin ammoniakilla kyllästetyllä CHCl3/EtOAc/MeOH:11a (2/2/1). Suurempi jae (1,89 g) 96114 35 muunnettiin maleaattisuolaksi eetterissä ja saostunut kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 1,59 g yhtä isomeeriä, sp.: 134-135,5°C.

C H N

teoria: 57,45 7,09 3,97 saatu: - 57,26 7,09 3,90 1.05 g:n pienempi jae muunnettiin maleaatiksi eetterissä ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin toinen isomeeri (0,46 g), sp.: 142-145°C.

C H N

saatu: 57,05 7,36 3,84

Esimerkki 20

Metwli-2-r8-metwli-l-oksa-8-atsaspiro4,51dekan-3-vlidiini1-asetaattimaleaatti

Seuraamalla olennaisesti esimerkissä 19 kuvattua menetelmää ja korvaamalla 2,8-dimetyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekan-3-oni 8-metyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekan-3-onilla (0,43 g, 2.5 mmol) saadaan otsikkotuotetta (0,2 g), sp.: 158-159,5°C.

C H N

teoria: 56,30 6,79 4,10 saatu: 55,97 6,73 4,03

Esimerkki 21

Metwli-2.8-dimetwli-l-oksa-8-atsaspiror4,51dekaani-3-karbok-svlaattimaleaatti a) 2.8-Dimetwli-3-(1,3-ditian-2-vlideeni)-l-oksa-8-atsaspiro-Γ4.51dekaani 0°C:een jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 2-(trimetyylisilyy-li)-l,3-ditiaania (8,4 g, 0,0436 mol) THF:ssä (70 ml) lisättiin tipottain 17,4 ml 2,5M liuosta, jossa n-butyylilitiumia heksaa-nissa ja liuosta sekoitettiin 30 minuuttia. Liuos, jossa oli 36 96114 2,8-dimetyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekan-3-onia (4 g, 0,0218 mol) THF:ssä (20 ml) lisättiin tipottain ja reaktiota sekoitettiin 2,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Lisättiin vettä ja sitten kirkas supernatanttiliuos dekantoitiin. Haihduttamalla liuotinkerros saatiin öljyä, joka kromatografoitiin silikagee-lillä ja eluoitiin 5-10 % MeOH/CHCl3:11a. Haihduttamalla liuottimet saatiin ditiaanituotetta (3,79 g). Annos tuotetta (10,3 g) muunnettiin maleaattisuolaksi eetterissä ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, sp.: 128,5-129,5°C.

C H N’ S

teoria: 53,84 6,78 3,49 15,97 saatu: 53,86 6,71 3,48 16,19 b) Metwli-2,8-dimetwli-l-oksa-8-atsaspiror 4,51dekaani-3-karboksvlaatti

Suspensiota, jossa oli 2,8-dimetyyli-3-(l,3-ditian-2-ylideeni)- l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekaania (2,48 g, 9,95 mmol), HgCl2 (10,8, 0,04 mol) ja perkloorihappoa (60 %, 5,2 ml) MeOH:ssa (85ml) kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia, jäähdytettiin ja hajotettiin kyllästetyylä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella.

Kiinteät aineet suodatettiin ja suodos uutettiin metyleeniklo- ridilla. Orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu ' - jäännös kromatografoitiin silikageelillä -ja eluoitiin ammo- : niakilla kyllästetyylä 10-25 % MeOH/CH2Cl2:lla, jolloin saatiin otsikkoesteriä öljynä (1,39 g), l g:n näyte öljystä muunnettiin maleaattisuolaksi eetterissä. Raaka suola kiteytettiin metylee- nikloridi/eetteristä, jolloin saatiin otsikkotuotteen maleaat- tisuolaa (0,48 g), sp.: 105-107°C.

C H N

teoria: 55,97 7,34 4,08 saatu: 55,86 7,23 4,04 * li 96114 37

Esimerkki 22 2.8-Dimetyvli-3- (3-metwli-l. 2.4-oksadiatsol-5-wli) -l-oksa-8-atsaspirof 4.5Idekaanimaleaatti

Seosta, jossa oli natriumhydridiä (0,176 g, 0,0044 mol) ja N-hydroksiasetamidiinia (0,36 g, 0,0048 mol) THF:ssä (100 ml) refluksoitiin yksi tunti. Reaktio jäähdytettiin, 2 g molekyy-liseuloja (tyypiä 3A) lisättiin, minkä jälkeen metyyli-2,8-dimetyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekaani-3-karboksylaattia (0,5 g, 0,0022 mol) THF:ssä (10 ml). Reaktiota kuumennettiin refluksoiden 3 tuntia ja pidettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Lisättiin vettä, minkä jäkeen kyllästettyä vesipitoista NaaC03:a ja seos uutettiin kloroformilla. Liuotin kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, joka kromatografoitiin silikageelillä ja eluoitiin ammoniakilla kyllästetyllä 10 % MeOH/CHCl3:lla, jolloin saatiin öljyä (0,4 g), öljyä käsiteltiin maleiinihapolla eetterissä ja saostunut kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/eetteristä, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (0,3 g), sp.: 106-108°C.

C H N

teoria: 55,58 6,86 11,44 saatu: 55,65 7,13 11,35

Esimerkki 23 3-Asetamido-2.8-dimetwli-l-oksa-8-atsaspiror 4.51 dekaanit uma-raatti 3-Amino-2,8-dimetyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekaania (1 g, 5,4 mmol) kuumennettiin etikkahapon anhydridin (5 ml) kanssa typen alla 50°C:ssa 3 tuntia. Etikkahapon anhydridin ylimäärä tislattiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin CHCl3:een. Klorofor-mikerros pestiin aq Na2C03:lla, kuivattiin ja haihdutettiin. Raakatuote puhdistettiin kromatograafisesti silikageelillä ja eluoitiin ammoniakilla kyllästetyllä 2-20 % MeOH/CHCl3:11a, 96114 38 jolloin saatiin öljyä (0,75 g), öljyä käsiteltiin fumaariha-polla eetterissä, jolloin saatiin otsikkotuotetta, sp.: 143-147°C.

C H N

teoria: 56,07 8,38 9,03 saatu: - 55,53 8,06 8,39

Esimerkki 24 2.8-Dimetwli-3- (dimetwliamino) -l-oksa-8-atsaspiror 4.5]dekaa~ nimaleaatti a) 8-(Etoksikarbonwli)-2-metyvli-3-(dimetvyliamino)-l-oksa-8-atsaspiroT 4.5]dekaani 8-(Etoksikarbonyyli)-2-metyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekan-3-oni (12 g, 0,05 mol) yhdistettiin natriumsyanoboorihydridin (3 g, 0,05 mol) kanssa absoluuttisessa etanolissa (iso ml) teräsastiassa. Lisättiin dimetyyliamiinia (32 ml, 0,45 mol), sitten lisättiin kyllästettyä HCl/EtOH-liuosta kunnes pH:n arvo 7 savutettiin. Astia suljettiin ja kuumennettiin 60°C:ssa yön yli. Lisättiin vielä 20 ml dimetyyliamiinia ja reaktiota kuumennettiin 60°C:ssa 8 tuntia. Jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja seisotettiin yön yli, minkä jälkeen tehtiin happameksi pH:n arvoon 2 väk. HCl:llä. Liuos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin veteen. Liuos tehtiin emäksiseksi pH:n arvoon 10 • KOH-pelleteillä, sitten saostunut emäs uutettiin kloroformiin.

Kloroformiliuos kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin kromatograafisesti silikageelillä ja eluoitiin ammoniakilla kyllästetyllä 2-5% MeOH/CHCl3:lla, jolloin saatiin otsikon amiinikarbamaattia.

b) 2.8-Dimetwli-3-(dimetyyliamino)-l-oksa-8-atsaspiror4,51de-kaanimaleaatti THF:ään (135 ml) liuotettua 8-etoksikarbonyyli-2-metyyli-3-(dimetyyliamino)-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekaania (11,9 g, 96114 39 0,044 mol) lisättiin tipottain liuokseen, jossa oli vitridiä (172 ml, 0,126 mol). Reaktiota sekoitettiin 4 tuntia huoneenlämpötilassa, sitten refluksoiden 30 minuuttia. Jäähauteesa jäähdyttämisen jälkeen reaktio sammutettiin lisäämällä vettä. Supernatantti THF-liuos dekantoitiin, kuivattiin ja väkevöi-tiin. Jäännös, jossa oli raakatuotetta puhdistettiin suodattamalla silikageelikerroksen läpi ja eluoitiin ammoniakilla kyllästetyllä MeOH/CHClsilla. Suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoamiinia keltaisena öljynä (5,7 g), öljy muunnettiin maleaattisuolaksi käsittelemällä maleiinihapolla etyyliasetaatissa. Saatu öljymäinen suola kiteytettiin isopropanoli/etyyli-asetaatista, jolloin saatiin maleaattisuolaa (5,7 g), sp.: 127-130°C.

C H N

teoria: 54,05 7,26 6,30 saatu: 53,92 7,47 6,28

Esimerkki 25 (2.8-Dimetwli-l-oksa-8-atsaspiror 4,51dekan-3-vyli)karbamiini-happo-etwliesteri

Etyylikloroformaattia lisättiin 3-amino-2,8-dimetyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekaaniin (1 g, 5,4 mmol) THF:ssä (20 ml). Lisät-: tiin vielä 20 ml THF:ää ja reaktiota sekoitettiin 2 tuntia huo neenlämpötilassa. THF-liuos sekoitettiin kyllästetyn natriumbi-karbonaattiliuoksen kanssa ja THF-kerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin silikageelillä ja eluoitiin 5-10 % ammoniakilla kyllästetyllä MeOH/CHCl3:11a. Suurempi jae muunnettiin fu-maarihapposuolaksi eetterissä, mutta kiinteää ainetta ei saatu. Suola neutraloitiin vesipitoisella alkalilla ja emäs uutettiin metyleenikloridiin. Väkevöimällä metyleenikloridi saatiin otsi-kon karbamaattiyhdistettä öljynä.

96114 40

Esimerkki 26 N-Asetwli-2. 8-dimetwli-l-oksa-8-atsaspirof 4,51dekan-3-onihydratsoni 2/8-Dimetyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekan-3-oni (1,0 g, 5.5 mmol) yhdistettiin etikkahapon hydratsiinin (0,5 g, 6,7 mmol) ja absoluuttisen etanolin (50 ml) kanssa. Etanoli-pitoista HCl:ää lisättiin kunnes pH:n arvo oli 5 ja sitten reaktiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Etanoli haihdutettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin CHCl3:een. Klo-roformiliuos pestiin kyllästetyllä Na2C03:lla. CHCl3-kerros haihdutettiin kuivaksi. Raakatuote puhdistettiin kromatograa-fisesti silikageelillä ja eluoitiin ammoniakilla kyllästetyllä 2-20 % MeOH/CHCl3:lla, jolloin saatiin 0,86 g keltaista kiinteää ainetta. Kiinteä aine liuotettiin kuumaan etyyliasetaattiin ja maleiinihappoa (0,42 g) lisättiin. Saostunut kiinteä aine suodatettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (0,98 g), sp.: 164-167°c.

C H N .

teoria: 54,08 7,04 11,64 saatu: 53,86 7,03 11,60

Esimerkki 27 2.8- Dimetwli-l-oksa-8-atsaspiror 4,51dekan-3-onisemikarbatsoni-maleaatti 2.8- Dimetyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekan-3-oni (1,0 g, 5.5 mmol) ja semikarbatsidihydrokloridi (1 g) liuotettiin abs. EtOH:n (50 ml). Reaktiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. reaktio väkevöitiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin kloroformiin ja pestiin kyllästetyllä Na2C03:lla. Kloroformikerros kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin raakatuote, joka puhdistettiin kromatograafisesti silikageelillä eluoiden ammoniakilla kyllästetyllä 2-10 % MeOH/CHCl3:lla. Saatu kiinteä 41 96114 aine (1,4 g) muunnettiin maleaattisuolaksi kuumassa etyyliasetaatissa. Saatu kiinteä aine digeroitiin kuumalla etyyliasetaatilla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä, sp.: 204-206°C.

C H N

teoria: 50,56 6,79 15,72 saatu: 50,62 6,73 15,41 *

Claims

96114 42

1. Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoisia spiro-furaanijohdosta, jonka kaava I on R2 -X / \ O Y (I) (CH2) (CH2)ra ^ N ^ R1 j ossa R1 on vety tai C1_3-alkyyli, R2 on vety, C1_g-alkyyli, C3_g-alkenyyli tai C3_g-alkynyyli, n ja m ovat kokonaislukuja 1-3, edelyttäen, että n+m=4 ja toinen ryhmistä X ja Y on CH2 ja toinen on CHR3, C=CHR4 tai C=NR5, jossa R3 on NR6R7, NR8R9, C02R10, 3-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli, tai 3-amino-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli, R4 on C1_g-alkanoyyli tai COOR11, R5 on OR12, C-^g-alkanoyylioksi, bentsoyylioksi, C^g-alkanoyy-liamino tai (aminokarbonyyli)amino, ! R6 on C1_g-alkanoyyli tai C-^g-alkoksikarbonyyli, ja R7, R8, R9, R10, R11 ja R12 on vety tai C-^g-alkyyli, ja sen suoloja ja solvaatteja, tunnettu siitä, että a) valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X tai Y on CHR3, jossa R3 on NR6R7 saattamalla vastaava yhdiste, jossa R3 on NHR7 reagoimaan C-^g-alkanoinihappoanhydridin, C-^g-alkano-yylihalogenidin tai C-^g-halogeeniformaattiesterin kanssa, tai b) valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X tai Y on CHR3, jossa R3 on COOR10 hapettamalla vastaava yhdiste, jossa X tai Y on CH-CHO, tai 43 96114 c) valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X tai Y on CHR3, jossa R3 on NR8R9 saattamalla vastaava yhdiste, jossa X tai Y on karbonyyli ja R1 on suojaava ryhmä reagoimaan kaavan HNR8R9 tai H2NOH mukaisen yhdisteen kanssa pelkistimen läsnol-lessa, tai d) valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X tai Y on CHR3, jossa R3 on metyylillä tai aminolla substituoitu 1,2,4-oksadiatsol-5-yyliryhmä saattamalla vastaava yhdiste, jossa R3 on COOR10 reagoimaan amidiinin kanssa, jolla on kaava N - OH R13 - C = NH jossa R13 on metyyli tai amino, tai e) valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X tai Y on C=CHR4 saattamalla vastaava yhdiste, jossa X tai Y on karbonyyli reagoimaan Wittig-reagenssin kanssa, jolla on kaava R4-CH2P, jossa P on sopiva fosfoniumradikaali, tai f) valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X tai Y on C=NR5, jossa R5 on C1_6-alkanoyylioksi tai bentsoyylioksi saattamalla vastaava yhdiste, jossa R5 on OH reagoimaan sopi- • van happoanhydridin tai asyylihalogenidin kanssa, tai g) valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X tai Y on C=NR5, jossa R5 on OR12, C^.g-alkanoyyliamino tai (aminokarbo-nyyli)amino saattamalla vastaava yhdiste, jossa X tai Y on karbonyyli reagoimaan typpinukleofiilin kanssa, jolla on kaava H2N-OR12 tai H2N-CONHNH2 tai H2N-NHCOR14, jossa R14 on 0λ_5-alkyyli, tai h) poistetaan suojaava ryhmä kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa yksi tai useampi amino- tai karboksyylihapporyhmä on suojattu, tai 44 96114 i) valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola käsittelemällä kaavan I mukaista yhdistettä sopivan hapon kanssa tai valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen vapaa emäs käsittelemällä happoadditiosuolaa vahvemman emäksen kanssa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on CH2.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on metyyli.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on metyyli.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on metyyli, n ja m on molemmat 2 ja Y on CH2.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukainen yhdiste on 8-metyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekan-3-onioksiimi, 8-metyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekan-3-onioksiimimetyyli-eetteri, 8-metyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekan-3-oni-O-asetyylioksii-mi, , 8-metyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekan-3-oni-0-propionyyli- oksiimi, 8-metyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekan-3-oni-O-bentsoyyli-oksiimi, 2.8- dimetyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekan-3-oni-O-propionyy-lioksiimi, 2.8- dimetyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekan-3-onioksiimi, 3-amino-8-metyyli-1-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekaani, 3-amino-2,8-dimetyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekaani, metyyli-2-[2,8-dimetyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekan-3-yli-diini]asetaatti, li 45 961U metyyli-2-[8-metyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekan-3-yli-diini]asetaatti, metyyli-2,8-dimetyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5] dekaani -3-karbok-sylaatti, 2.8- dimetyyli-3-(3-metyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-1-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekaani, 3-asetamido-2,8-dimetyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekaani, 2.8- dimetyyli-3-(dimetyyliamino)-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekaani, (2,8-dimetyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekan-3-yyli)karbaami-happo-etyyliesteri, N-asetyyli-2,8-dimetyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5] dekan-3-oni-hydrotsoni, 2.8- dimetyyli-l-oksa-8-atsaspiro[4,5]dekan-3-onisemikarbatsoni tai minkä tahansa suola tai solvaatti.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukainen yhdiste on happoadditiosuolan muodossa. 96114 46