JP2003183277A - エピヒマンドラビン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ムスカリンM₂受容体に対し強力かつ選択的な
拮抗作用を有するアルカロイドであるヒンバシンの、有
用な新規類縁体を提供する。 【解決手段】 下記一般式（1） で示されるエピヒマンドラビン誘導体、それらの鏡像
体、ならびにそれらの酸付加塩類。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ムスカリンM₂受容
体に対して強力かつ選択的な拮抗作用を示し、アルツハ
イマー症治療薬としての用途が期待されるヒンバシン
の、新規類縁体であるエピヒマンドラビン誘導体および
その製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ヒンバシン（(+)-himbacine）は、1956
年に松科植物の一種であるGalbulimimabaccataから単離
・構造決定されたピペリジンアルカロイドであり、その
構造的特徴としては、熱力学的に安定なトランスデカリ
ン環に5員環ラクトンがシス配置で縮合する点、また4つ
の核間水素を含む8つの不斉中心を有している点、更に3
環性部位とピペリジン環がトランス二重結合を介して結
合している点、の3点を挙げることができる。

【０００３】近年、アルツハイマー型痴呆症に代表され
る老人性痴呆症が社会的に大きな問題となっており、そ
の本質的治療薬が切望されている。そのアプローチのひ
とつとして、痴呆症患者における中枢のコリン作動性神
経の機能低下という現象から、いわゆる「コリン仮説」
に基づく治療薬の開発が活発に行われている。それらを
大別すると以下の4つに分けることができる。即ち、
（1）コリン取り込み阻害剤、（2）アセチルコリンエス
テラーゼ阻害剤、（3）コリンアセチルトランスフェラ
ーゼ合成賦活剤、（4）ムスカリン受容体に作用するも
の（ムスカリンM₁アゴニストあるいはM₂受容体のアンタ
ゴニスト）、である。ヒンバシンは、神経終末のアセチ
ルコリン放出を抑制する働きを持つと考えられるM₂受容
体に対して、強力かつ選択的に阻害作用を示すことが最
近になって明らかとなり、抗痴呆薬としての可能性を見
出された。

【０００４】このようにヒンバシンは、強力な活性と興
味深い化学構造の2点から世界的に注目される化合物で
あり、近年いくつかのグループから分子内ディールス・
アルダー反応を鍵反応とする全合成、ならびに誘導体合
成が報告されている（Kozikowskiら、全合成：a) J. A
m. Chem. Soc. 1995, 117, 9369-9370. b) J. Org. Che
m. 1997, 62, 5023-5033. 誘導体合成：a) Bioorg. Me
d. Chem. Lett. 1992, 2, 797-802. b) Bioorg. Med. C
hem. Lett. 1993, 3, 1247-1252. c) Bioorg. Med. Che
m. Lett. 1995, 5, 61-66.、Chackalamannilら、全合
成：a) J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9812-9813. b)
J. Org. Chem. 1999, 64, 1932-1940. 誘導体合成：Bio
org. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 901-906.など）。

【０００５】また本発明者らにより、分子間ディールス
・アルダー反応を鍵反応とするヒンバシンの全合成が開
示されている（寺島ら、特開2000-229961、Takadoiら、
Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3399-3402）。 当該特許はヒンバシンの合成に必要な製造中間体に関す
る請求である。一方、ピペリジン環2位の立体化学がヒ
ンバシンとは逆の立体化学であるヒマンドラビン（(+)-
himandravine）という同族体が公知である（Brown, R.
F.Cら、Aust. J. Chem. 1956, 9, 283-287.、Pinhey,
J.T.ら、 Aust. J. Chem. 1961, 14, 106-134.、全合
成：Chackalamannil, S.ら、Org. Lett. 2001, 3, 1427
-1429.）。 この化合物は本発明に示すような化合物とは異なり、ピ
ペリジン環6位のメチル基がヒンバシンと同一の立体化
学を有している。従って、本発明に示すような天然型の
3環性化合物と非天然型のピペリジン誘導体ならびにそ
れらの鏡像体同士の組合せを反応させることを特徴とす
るヒンバシン類縁体の合成は未だ報告されておらず、そ
のムスカリンM₂サブタイプ受容体拮抗作用も明らかにさ
れていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、アル
ツハイマー症治療薬としての用途が期待される新規ヒン
バシン類縁体およびそれらの製造中間体を提供すること
にある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を鑑み鋭意研究を重ねた結果、本発明の下記化合物が、
強力かつ極めてサブタイプ選択的なムスカリンM₂受容体
拮抗作用を有することを見出し、またその製造において
製造中間体として極めて有用であることを見出し、本発
明を完成するに至った。

【０００８】即ち、本発明は下記の一般式（1） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R₄およびR₅は一体とな
って酸素原子を表すか、あるいはR₄が水素原子を表し、
R₅が水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換の
アラルキルオキシ基、または低級アシルオキシ基を表
し、R₆は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは無置
換のアラルキル基またはアミノ基の保護基を表し、R₇は
低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラルキ
ル基を表し、R₈は水素原子、低級アルキル基、または置
換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で示されるエ
ピヒマンドラビン誘導体、それらの鏡像体、ならびにそ
れらの酸付加塩類、下記一般式（1-1） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R₆は水素原子、低級ア
ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基またはア
ミノ基の保護基を表し、R₇は低級アルキル基、または置
換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R₈は水素原
子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
ルキル基を表す）で示されるエピヒマンドラビン誘導
体、それらの鏡像体、ならびにそれらの酸付加塩類、下
記一般式（1-2） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R₆は水素原子、低級ア
ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基またはア
ミノ基の保護基を表し、R₇は低級アルキル基、または置
換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R₈は水素原
子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
ルキル基を表し、R₉は水素原子、低級アルキル基、置換
もしくは無置換のアラルキル基、または低級アシル基を
表す）で示されるエピヒマンドラビン誘導体、それらの
鏡像体、ならびにそれらの酸付加塩類、下記一般式
（2） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R₆は水素原子、低級ア
ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基またはア
ミノ基の保護基を表し、R₇は低級アルキル基、または置
換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R₈は水素原
子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
ルキル基を表し、R₉は水素原子、低級アルキル基、置換
もしくは無置換のアラルキル基、または低級アシル基を
表し、R₁₀は水素原子、低級アシル基、低級アルキルス
ルホニル基またはアリールスルホニル基を表し、Arは1
個以上の置換基を有していてもよいベンゼン環を表す）
で示されるエピヒマンドラビン誘導体、それらの鏡像
体、ならびにそれらの酸付加塩類、下記一般式（3） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R₉は水素原子、低級ア
ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または
低級アシル基を表し、Arは1個以上の置換基を有してい
てもよいベンゼン環を表す）で示される化合物と、下記
一般式(4) （式中、R₆は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは
無置換のアラルキル基またはアミノ基の保護基を表し、
R₇は低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
ルキル基を表し、R₈は水素原子、低級アルキル基、また
は置換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で示され
る化合物、あるいはそれらの鏡像体の組合せ同士を反応
させることを特徴とする、請求項1記載の化合物の製造
方法を提供するものである。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明において、「低級アルキ
ル」とは、メチル、エチル、1-メチルエチル、1,1-ジメ
チルエチル、プロピル、2-メチルプロピル等の直鎖もし
くは分岐した炭素数1〜6のものがあげられ、飽和、不飽
和を問わない。「アラルキル基」としては、ベンジル
基、1-フェニルエチル基等があげられ、置換基として
は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、シアノ基、ニトロ基等があげられる。「低級アルコ
キシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、1-メチル
エトキシ基、1,1-ジメチルエトキシ基、プロポキシ基、
2-メチルプロポキシ基等の直鎖もしくは分岐した炭素数
1〜6のものがあげられ、飽和、不飽和を問わない。「ア
ラルキルオキシ基」としては、ベンジルオキシ基、1-フ
ェニルエトキシ基等があげられ、置換基としては、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ
基、ニトロ基等があげられる。「低級アシルオキシ基」
とは、ホルミル基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ
基、2,2-ジメチルプロピオニルオキシ基等の炭素数1〜5
のものがあげられる。「低級アシル基」とは、例えばア
セチル、プロピオニル等があげられる。「アミノ基の保
護基」とは、例えばアセチル、プロピオニルのような低
級アシル基、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニ
ルのような低級アルコキシカルボニル基、ベンジル基等
があげられ、その導入および除去は文献記載の方法を適
宜採用して行うことができる（Green, T.W.; Wuts, P.
G.M. “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2
^nd Ed., Wiley Interscience Publication, John-Weile
y&Sons, New York, 1991, pp 14-118）。「アリールア
シル基」とは、たとえばベンゾイル等があげられる。
「低級アルキルスルホニル基」とは、たとえばメタンス
ルホニル基等があげられ、「アリールスルホニル基」と
は、たとえばベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホニ
ル基などがあげられる。「1つ以上の置換基を有してい
てもよいベンゼン環」における「1つ以上の置換基」と
は、例えばハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニ
ル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基等があげられ、こ
の場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等
によって置換されてもよく、また1〜2個の低級アルキル
基によって置換されてもよい。「酸付加塩」とは、例え
ば塩酸、酢酸、硫酸等の無機酸類、及びクエン酸、コハ
ク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸等の有機酸類のよ
うな、薬理的に許容できる塩である。

【００１０】本発明中の好ましい化合物としては、(2S,
6R)-tert-ブチル 2-[2-ベンゼンスルホニル-1-ヒドロキ
シ-2-[(1S,3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-ドデカヒドロ-1-メ
トキシ-3-メチルナフト[2,3-c]フラン-4-イル]エチル]-
6-メチルピペリジン-1-カルボキシレートならびにその
鏡像体、(2S,6R)-tert-ブチル 2-[2-(E)-[(1S,3S,3aR,4
R,4aS,8aR,9aS)-ドデカヒドロ-1-メトキシ-3-メチルナ
フト[2,3-c]フラン-4-イル]エテニル]-6-メチルピペリ
ジン-1-カルボキシレートならびにその鏡像体、(2S,6R)
-tert-ブチル 2-[2-(E)-[(3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-ド
デカヒドロ-3-メチル-1-オキソナフフト[2,3-c]フラン-
4-イル]エテニル]-6-メチルピペリジン-1-カルボキシレ
ートならびにその鏡像体、(3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-デ
カヒドロ-3-メチル-4-[2-(E)-[(2S,6R)-6-メチルピペリ
ジン-2-イル]エテニル]ナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オ
ンならびにその鏡像体、(3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-デカ
ヒドロ-4-[2-(E)-[(2S,6R)-1,6-ジメチルピペリジン-2-
イル]エテニル]-3-メチルナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-
オンならびにその鏡像体などがあげられる。

【００１１】本発明の一般式（1）で表される化合物群
は、前記一般式(3)で表される化合物と前記一般式(4)で
示される化合物とを鍵中間体とし、例えば下記の製造工
程に従って製造することができる。なお、図中一般式
(3)ならびに一般式(4)で示される化合物はいずれも公知
化合物であり、前者はたとえば（Tetrahedron Lett. 19
99, 40, 3399-3402.）など、また後者は（J. Org. Che
m. 1997, 62, 5023-5033.）などに記載の方法に従って
製造することができる。

【００１２】（第一工程）本工程は、前記第十二工程で
得られる前記一般式（2a）で表される4-アリールスルホ
ニルメチル-ドデカヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体
に、前記一般式（3a）で表されるピペリジン誘導体をカ
ップリングさせ、場合により新たに生成した水酸基にR
₁₀に示される置換基等を導入し前記一般式（4）で表さ
れるドデカヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体を製造
するものである。溶媒としては反応に関与しなければい
かなるものも用いることができるが、例えば、ペンタ
ン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジ
クロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン
化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノー
ル、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-
ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノー
ル、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒及
びこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。塩基と
しては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、n-ブチル
リチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム
ビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属
有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、
ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]
ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セ
ン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等の無機塩基存在下あるいは非存在下で行うことがで
きる。反応は-110℃から200℃で、円滑に進行する。

【００１３】（第二工程）本工程は、前記一般式(4)で
示される化合物を還元的処理し、前記一般式（1-2a）で
示される化合物を形成するものである。本工程では、主
にナトリウムアマルガムやヨウ化サマリウム等が用いら
れる。あるいはいったんアセトキシ体あるいはベンゾイ
ル体を塩基を用いてβ-脱離後、還元的にスルホニル基
を除去してもよい。溶媒としては反応に関与しなければ
いかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタ
ン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジ
クロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン
化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノー
ル、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-
ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノー
ル、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒及
びこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。塩基と
しては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、n-ブチル
リチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム
ビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属
有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、
ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]
ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セ
ン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等の無機塩基存在下あるいは非存在下で行うことがで
きる。反応は-110℃から200℃で、円滑に進行する。

【００１４】（第三工程）本工程は、前記第二工程で得
られる前記一般式（1-2a）で表されるドデカヒドロナフ
ト［2,3-c］フラン誘導体中の1位保護基を酸化的に除去
し、前記一般式（1-1a）で表される1-オキソデカヒドロ
ナフト［2,3-c］フラン誘導体を製造するものである。
本工程で用いられる反応剤としては通常ジョーンズ試薬
等の酸化剤が用いられる。溶媒としては反応に関与しな
ければいかなるものも用いることができるが、例えば、
ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、
四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒が用いられ
る。反応は、-100℃から100℃で円滑に進行する。ある
いは、酸性水溶液中で前記一般式（1-2a）で示される化
合物（R₉は低級アルキル基、置換もしくは無置換のアラ
ルキル基、または低級アシル基を表す低級アルコキシ
基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基または低
級アシルオキシ基を表す）を反応させて前記一般式（1-
2a）で示される化合物（R₉が水素原子を表す）を製造
し、次いで通常の酸化反応条件で反応させて前記一般式
（1-1a）で示される化合物を製造してもよい。本反応で
用いられる「酸性水溶液」とは、塩酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸等の無機酸類、及び酢酸、クエン酸、コハク酸、フ
マル酸、マレイン酸、酒石酸等の有機酸類の水溶液があ
げられる。また酸化反応は、クロム酸、三酸化クロム−
ピリジン混合系、ジメチルスルホキシド−塩化オキザリ
ル−トリエチルアミン混合系、ルテニウム錯体、デスー
マーチン試薬等を用いて行うことができる。本工程は、
通常溶媒中で行うことが望ましく、例えば、ジクロロメ
タン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素
等のハロゲン化炭化水素系溶媒が用いられる。反応は-1
00℃から100℃で円滑に進行する。

【００１５】（第四工程）本工程は、前記一般式（1-1
a）で表される1-オキソデカヒドロナフト［2,3-c］フラ
ン誘導体（R₆がアミノ基の保護基を表す）のピペリジン
環1位の保護基を除去し、前記一般式（1-1b）で表され
る1-オキソデカヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体（R
₆が水素原子を表す）を製造するものである。アミノ基
の保護基の除去法は、文献記載の方法を適宜採用して行
うことができる（Green, T.W.; Wuts, P.G.M. “Protec
tive Groups in Organic Synthesis”, 2^nd Ed., Wiley
Interscience Publication, John-Weiley&Sons, New Y
ork, 1991, pp 14-118）。溶媒としては反応に関与しな
ければいかなるものも用いることができるが、例えば、
ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、
1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタ
ノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノー
ル、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパ
ノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶
媒及びこれらと水の混合系溶媒あるいは無溶媒が好適に
用いられる。反応は-110℃から200℃で、円滑に進行す
る。

【００１６】（第五工程）本工程は、前記第四工程で得
られた前記一般式（1-1b）（R₆が水素原子を表す）で表
される化合物を還元的にアルキル化し、前記一般式（1-
1c）で表される1-オキソデカヒドロナフト［2,3-c］フ
ラン誘導体（R₆が低級アルキル基または置換もしくは無
置換のアラルキル基を表す）を製造するものである。本
反応は、一般的な還元的アルキル化であり、相当するア
ルキルアルデヒド存在下シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を反応させて行
うことができる。溶媒としては反応に関与しなければい
かなるものも用いることができるが、例えば、ペンタ
ン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジ
クロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン
化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノー
ル、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-
ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノー
ル、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒及
びこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は
-110℃から200℃で、円滑に進行する。

【００１７】

【実施例】以下、実施例および参考例により本発明を詳
細に説明するが、本発明がこれらに限定されるものでな
いことはいうまでもない。

【００１８】（実施例1） (2S,6R)-tert-ブチル 2-[2-ベンゼンスルホニル-1-ベン
ゾイルオキシ-2-[(1S,3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-ドデカ
ヒドロ-1-メトキシ-3-メチルナフト[2,3-c]フラン-4-イ
ル]エチル]-6-メチルピペリジン-1-カルボキシレートな
らびにその鏡像体 a) 表題化合物の合成：(1S,3S,3aS,4R,4aS,8aR,9aS)-ド
デカヒドロ-1-メトキシ-3-メチル-4-[(フェニルスルホ
ニル)メチル]-ナフト[2,3-c]フラン100.0 mg（0.26 mmo
l）の脱水ジメトキシエタン溶液2 mLに、-78 °Cアルゴ
ン雰囲気下、n-ブチルリチウム-n-ヘキサン溶液（1.5 m
ol/L）264.2 μL (0.40 mmol)を滴下した。5分間攪拌
後、(2S,6R)-tert-ブチル 2-ホルミル-6-メチル-1-ピ
ペリジンカルボキシレート90.1 mg (0.40 mmol)の脱水
ジメトキシエタン溶液1 mLを滴下した。同温度下4時間
攪拌した後、-20°Cにて塩化ベンゾイル92.0 μL (0.79
mmol)を加え、室温下1時間撹拌した。反応混合物に3-
(ジメチルアミノ)プロピルアミン99.7 μL (0.79 mmol)
を加え、エーテル10 mLで希釈した。有機層を希クエン
酸水溶液、飽和食塩水(各5 mL)で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝2：1）にて精製し、黄色油状の表題化合物159.0
mgをジアステレオマーの混合物として得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃): （一部のみ）δ 3.30 (s, 3
H), 7.20-7.33 (m, 5H),7.51-7.60 (m, 2H), 7.63-7.68
(m, 1H), 7.90-7.95 (m, 2H). HRMS (FAB) (m/z): Ca
lcd. for C₄₀H₅₆NO₈S (MH⁺): 710.3727. Found, 710.37
76. b) 鏡像体の合成：(a)と同様に反応を行い、(1R,3R,3a
R,4S,4aR,8aS,9aR)-ドデカヒドロ-1-メトキシ-3-メチル
-4-[(フェニルスルホニル)メチル]-ナフト[2,3-c]フラ
ン60.0 mg (0.16 mmol)から99.4 mgの(2R,6S)-tert-ブ
チル 2-[2-ベンゼンスルホニル-1-ベンゾイル-2-[(1R,3
R,3aS,4S,4aR,8aS,9aR)-ドデカヒドロ-1-メトキシ-3-メ
チルナフト[2,3-c]フラン-4-イル]エチル]-6-メチルピ
ペリジン-1-カルボキシレートを得た。本化合物の¹H-NM
Rスペクトルは(a)で得られたものと一致した。 HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₄₀H₅₆NO₈S (MH⁺): 71
0.3727. Found, 710.3768.

【００１９】（実施例2） (2S,6R)-tert-ブチル 2-[2-(E)-[(1S,3S,3aR,4S,4aS,8a
R,9aS)-ドデカヒドロ-1-メトキシ-3-メチルナフト[2,3-
c]フラン-4-イル]エテニル]-6-メチルピペリジン-1-カ
ルボキシレートならびにその鏡像体 a) 表題化合物の合成：実施例1の化合物159.0 mgのメタ
ノール溶液5 mLに、室温攪拌下ナトリウムアマルガム
（5%）1.00 gとリン酸水素二ナトリウム0.50 gを加えて
1時間室温攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、残
渣を酢酸エチル洗浄(30 mL)し、有機層を減圧留去し
た。残渣に水5 mLを加えてエーテル抽出(5 mL× 3）
し、有機層を飽和食塩水洗浄 (5 mL)し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝8：1、次いで1:2）にて精製し、原料化合物であ
る(1S,3S,3aS,4R,4aS,8aR,9aS)-ドデカヒドロ-1-メトキ
シ-3-メチル-4-[(フェニルスルホニル)メチル]-ナフト
[2,3-c]フラン51.3 mg（収率51%）と、無色油状の表題
化合物38.9 mg（原料回収を考慮して2工程収率68%）を
得た。 [α]_D ²² +16° (c0.58, CHCl₃). ¹H-NMR (400 MHz, CD
Cl₃): δ 0.64-0.75 (m,1H), 0.86-0.99 (m, 4H), 1.11
-1.29 (m, 3H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28 (d,
J = 5.9 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.41-1.80 (m, 8H),
1.86-1.97 (m, 2H), 2.03-2.09 (m, 1H), 2.14-2.23
(m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.90-3.96 (m, 1H), 4.17 (d
q, J = 8.8, 6.1 Hz, 1H), 4.45-4.51 (m, 1H), 4.47
(s, 1H), 5.21(ddd, J = 15.7, 9.8, 1.8 Hz, 1H), 5.4
9 (dd, J = 15.7, 4.4 Hz, 1H). ¹³C-NMR (100 MHz, C
DCl₃): δ 13.7, 20.7, 24.7, 25.3, 26.4, 26.5, 26.
7, 28.5, 31.4, 33.1, 34.1, 40.4, 41.3, 46.4, 46.6,
47.2, 48.6, 51.4, 54.0, 75.7, 79.0, 108.4, 132.4,
133.5, 155.2. IR (neat): 2930, 1690, 1390, 1180,
1100 cm^-1. HRMS (EI) (m/z): Calcd. for C₂₇H₄₅NO₄
(M⁺): 447.3349. Found,447.3342. b) 鏡像体の合成：(a)と同様に反応を行い、99.4 mgの
カップリング成績体から、原料化合物である(1R,3R,3a
R,4S,4aR,8aS,9aR)-ドデカヒドロ-1-メトキシ-3-メチル
-4-[(フェニルスルホニル)メチル]-ナフト[2,3-c]フラ
ン21.3 mg（収率36%）と、(2R,6S)-tert-ブチル 2-[2-
(E)-[(1R,3R,3aS,4R,4aR,8aS,9aR)-ドデカヒドロ-1-メ
トキシ-3-メチルナフト[2,3-c]フラン-4-イル]エテニ
ル]-6-メチルピペリジン-1-カルボキシレート34.3 mgを
得た（原料回収を考慮して2工程収率75%）。本化合物の
¹H-NMR, ¹³C-NMR, ならびに IRスペクトルは(a)で得ら
れたものと一致した。 [α]_D ²² -17° (c0.47, CHCl₃). HRMS (EI) (m/z): Ca
lcd. for C₂₇H₄₅NO₄ (M⁺): 447.3349. Found, 447.330
9.

【００２０】（実施例3） (2S,6R)-tert-ブチル 2-[2-(E)-[(3S,3aR,4S,4aS,8aR,9
aS)-ドデカヒドロ-3-メチル-1-オキソナフフト[2,3-c]
フラン-4-イル]エテニル]-6-メチルピペリジン-1-カル
ボキシレートならびにその鏡像体 a) 表題化合物の合成：実施例2の化合物33.1 mg (73.9
μmol)のアセトン溶液2mLに、室温攪拌下ジョーンズ試
薬を0.10 mL加えた。2時間室温攪拌後、溶媒を留去し、
残渣に水5 mLを加えてエーテル抽出(3 mL × 3）した。
有機層を飽和食塩水洗浄 (3 mL)し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去し、更にシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
2：1）にて精製し、無色油状の表題化合物21.7 mgを得
た（収率68%）。 [α]_D ²⁴ -16° (c1.45, CHCl₃). ¹H-NMR (400 MHz, CD
Cl₃): δ 0.66-0.76 (m,1H), 0.93-1.06 (m, 3H), 1.12
-1.28 (m, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (d,
J = 5.9 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.46-1.99 (m, 11H),
2.06-2.12 (m,1H), 2.25 (dt, J = 10.3, 6.4 Hz, 1
H), 2.61 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 3.91-4.00 (m,
1H), 4.44-4.49 (m, 1H), 4.64 (dq, J = 9.8, 6.2 H
z, 1H), 5.24 (ddd, J = 15.2, 9.8, 1.8 Hz, 1H), 5.5
7 (dd, J = 15.7, 5.2 Hz, 1H). ¹³C-NMR (100 MHz, C
DCl₃): δ 13.7, 20.6, 22.1, 25.3, 26.1, 26.4, 26.
6, 28.5, 28.5, 28.5, 31.3, 32.0, 33.6, 40.1, 41.6,
42.4, 45.6, 47.3, 48.8, 51.4, 77.0, 79.1, 130.9,
134.7, 155.2, 178.4. IR (neat): 2930, 1780, 1680c
m^-1. HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₆H₄₂NO₄ (M
H⁺): 432.3114. Found, 432.3116. b) 鏡像体の合成：(a)と同様に反応を行い、(2R,6S)-te
rt-ブチル 2-[2-(E)-[(1R,3R,3aS,4R,4aR,8aS,9aR)-ド
デカヒドロ-1-メトキシ-3-メチルナフト[2,3-c]フラン-
4-イル]エテニル]-6-メチルピペリジン-1-カルボキシレ
ート15.0 mg (33.5μmol)から10.5 mgの(2R,6S)-tert-
ブチル 2-[2-(E)-[(3R,3aS,4R,4aR,8aS,9aR)-ドデカヒ
ドロ-3-メチル-1-オキソナフフト[2,3-c]フラン-4-イ
ル]エテニル]-6-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
を得た（収率73%）。本化合物の¹H-NMR,¹³C-NMR, なら
びに IRスペクトルは(a)で得られたものと一致した。 [α]_D ²⁴ +14° (c1.05, CHCl₃). HRMS (FAB) (m/z): C
alcd. for C₂₆H₄₂NO₄ (MH⁺): 432.3114. Found, 432.31
18.

【００２１】（実施例4） (3S,3aR,4S,4aS,8aR,9aS)-デカヒドロ-3-メチル-4-[2-
(E)-[(2S,6R)-6-メチルピペリジン-2-イル]エテニル]ナ
フト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンならびにその鏡像体 a) 表題化合物の合成：実施例3の化合物21.7 mg (50.3
μmol)の塩化メチレン溶液（1 mL）にトリフルオロ酢酸
0.10 mLを加えて室温下0.5時間攪拌した。溶媒を留去後
残渣に冷希水酸化ナトリウム水溶液5 mLを加えてアルカ
リ性とし、エーテル抽出(3 mL × 3）した。有機層を飽
和食塩水洗浄（3 mL）し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、ろ過し、溶媒を留去し、無色油状の表題化合物15.2
mgを得た（収率91%）。 [α]_D ²¹ +15° (c1.01, CHCl₃). ¹H-NMR (400 MHz, CD
Cl₃): δ 0.65-0.77 (m,1H), 0.93-1.29 (m, 7H), 1.08
(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 5.9 Hz,3H), 1.4
7-1.80 (m, 10H), 1.84-1.91 (m, 1H), 2.10 (dt, J =
10.3, 5.9 Hz,1H), 2.25 (dt, J = 10.3, 6.4 Hz, 1H),
2.62 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 3.01-3.09 (m, 1
H), 3.57 (q, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.65 (dq, J = 9.8,
6.2 Hz,1H), 5.24 (ddd, J = 15.7, 9.8, 1.5 Hz, 1H),
5.69 (dd, J = 15.7, 6.2 Hz,1H). ¹³C-NMR (100 MH
z, CDCl₃): δ 19.8, 21.5, 22.2, 26.1, 26.4, 30.6,
31.3, 32.0, 32.9, 33.6, 40.0, 41.5, 42.3, 45.6, 4
6.4, 49.0, 52.9, 76.8, 131.5, 135.1, 178.3. IR (n
eat): 2930, 1770, 1450, 1200 cm^-1. HRMS (FAB)(m/
z): Calcd. for C₂₁H₃₄NO₂ (MH⁺): 332.2590. Found, 3
32.2587. b) 鏡像体の合成：(a)と同様に反応を行い、10.5 mg (2
4.3 μmol)の(2R,6S)-tert-ブチル 2-[2-(E)-[(3R,3aS,
4R,4aR,8aS,9aR)-ドデカヒドロ-3-メチル-1-オキソナフ
フト[2,3-c]フラン-4-イル]エテニル]-6-メチルピペリ
ジン-1-カルボキシレートから、6.70 mgの(3R,3aS,4R,4
aR,8aS,9aR)-デカヒドロ-3-メチル-4-[2-(E)-[(2R,6S)-
6-メチルピペリジン-2-イル]エテニル]ナフト[2,3-c]フ
ラン-1(3H)-オンを得た（収率83%）。本化合物の¹H-NM
R, ¹³C-NMR, ならびに IRスペクトルは(a)で得られたも
のと一致した。 [α]_D ²¹ -14° (c0.67, CHCl₃). HRMS (FAB) (m/z): C
alcd. for C₂₁H₃₄NO₂ (MH⁺): 332.2590. Found, 332.26
01.

【００２２】（実施例5） (3S,3aR,4S,4aS,8aR,9aS)-デカヒドロ-4-[2-(E)-[(2S,6
R)-1,6-ジメチルピペリジン-2-イル]エテニル]-3-メチ
ルナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンならびにその鏡像体 a) 表題化合物の合成：実施例4の化合物10.2 mg (30.8
μmol)のアセトニトリル溶液（1 mL）に、室温攪拌下37
%ホルムアルデヒド水0.10 mL、次いでシアノ水素化ホウ
素ナトリウム4.25 mg (67.7 μmol)を加えて3時間室温
攪拌した。反応混合物に酢酸を加えて中性とし、更に0.
5時間攪拌後、冷希水酸化ナトリウム水溶液1 mLを加え
てアルカリ性として溶媒を減圧留去した。残渣に水5 mL
を加え、エーテル抽出(3 mL × 3）した。有機層を飽和
食塩水洗浄（3 mL）し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、ろ過し、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲルNH、ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）
にて精製し、無色粉末状の表題化合物7.80 mgを得た
（収率73%）。 [α]_D ²⁴ +6.6° (c0.10, CHCl₃). mp. 136-138 °C
（ヘキサンから再結晶）.¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ
0.66-0.76 (m, 1H), 0.92-1.07 (m, 3H), 1.00(d, J =
6.9 Hz, 3H), 1.11-1.30 (m, 3H), 1.38-1.59 (m, 4
H), 1.43 (d, J =6.4 Hz, 3H), 1.63-1.80 (m, 6H), 1.
84-1.89 (m, 1H), 2.11 (dt, J = 10.6, 5.9 Hz, 1H),
2.21-2.29 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.63 (dt, J = 13.
2, 6.7 Hz,1H), 2.83-2.88 (m, 1H), 3.02-3.07 (m, 1
H), 4.65 (dq, J = 9.8, 6.1 Hz, 1H), 5.25 (dd, J =
15.2, 10.3 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1
H). ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 14.0, 19.0, 22.2,
26.1, 26.4, 29.7, 31.2, 32.0, 33.2, 33.7, 40.0, 4
1.1, 41.4, 42.3, 45.8, 49.0, 53.4, 61.2, 76.7, 13
2.6, 133.7, 178.3. IR (KBr): 2930, 1780, 1440, 12
00 cm^-1. HRMS (EI) (m/z): Calcd. for C₂₂H₃₅NO₂ (M
⁺): 345.2668. Found, 345.2675. b) 鏡像体の合成：(a)と同様に反応を行い、16.0 mg (4
8.3 μmol)の(3R,3aS,4R,4aR,8aS,9aR)-デカヒドロ-3-
メチル-4-[2-(E)-[(2R,6S)-6-メチルピペリジン-2-イ
ル]エテニル]ナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンから、(3
R,3aS,4R,4aR,8aS,9aR)-デカヒドロ-4-[2-(E)-[(2R,6S)
-1,6-ジメチルピペリジン-2-イル]エテニル]-3-メチル
ナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン12.6 mgを得た（収率7
6%）。本化合物の¹H-NMR, ¹³C-NMR, ならびに IRスペク
トルは(a)で得られたものと一致した。 [α]_D ²¹ -7.0° (c0.40, CHCl₃). mp. 135-137 ℃
（ヘキサンから再結晶）.HRMS (EI) (m/z): Calcd. for
C₂₂H₃₅NO₂ (M⁺): 345.2668. Found, 345.2704.

【００２３】

【発明の効果】（受容体結合試験）ムスカリンM₁受容体
への結合は、標本として大脳皮質を用い、³H-ピレンゼ
ピンの特異的結合量で評価した。ムスカリンM₂受容体へ
の結合は、標本として脳幹と心臓を用い、³H-キヌクリ
ジニルベンジレートの特異的結合量で評価した。非特異
的結合量は1 μ mol/Lアトロピンを用いて決定した。ラ
ジオリガンドの濃度は、³H-ピレンゼピンは1 n mol/L、
³H-キヌクリジニルベンジレートは0.5 n mol/Lとした。
試験管に膜標品、ラジオリガンドをとり、50 m mol/Lリ
ン酸緩衝液で全量1 mLとした。非特異的結合量を求める
ときには1 μ mol/Lアトロピンを、置換実験を行う時に
はその被検化合物をそれぞれ加えた。各薬物等は50 m m
ol/Lリン酸緩衝液を用いて希釈した。アッセイサンプル
をよく攪拌した後、恒温振とう器でインキュベートし、
セルハーベスタを用いてB/F分離を行った。フィルター
はGF/Bを用いた。このB/F分離を行うため、氷冷リン酸
緩衝液5 mLで3回フィルターを洗浄した。フィルター上
に捕集された放射活性は、10 mL ACS-IIを用いてシンチ
レーションカウンターで測定した。この結果、本発明化
合物はM₂受容体に対し有意な結合性を示した。本発明化
合物はアルツハイマー症治療薬としての用途が期待され
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 BB07 CC76 DD10 EE01 EE05 4C086 AA01 AA03 AA04 BC21 GA02 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA16 ZC42

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（1） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
   くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
   アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
   表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
   は無置換のアラルキル基を表し、R₄およびR₅は一体とな
   って酸素原子を表すか、あるいはR₄が水素原子を表し、
   R₅が水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換の
   アラルキルオキシ基、または低級アシルオキシ基を表
   し、R₆は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは無置
   換のアラルキル基またはアミノ基の保護基を表し、R₇は
   低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラルキ
   ル基を表し、R₈は水素原子、低級アルキル基、または置
   換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で示されるエ
   ピヒマンドラビン誘導体、それらの鏡像体、ならびにそ
   れらの酸付加塩類。
2. 【請求項２】 下記一般式（1-1） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
   くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
   アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
   表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
   は無置換のアラルキル基を表し、R₆は水素原子、低級ア
   ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基またはア
   ミノ基の保護基を表し、R₇は低級アルキル基、または置
   換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R₈は水素原
   子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
   ルキル基を表す）で示されるエピヒマンドラビン誘導
   体、それらの鏡像体、ならびにそれらの酸付加塩類。
3. 【請求項３】 下記一般式（1-2） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
   くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
   アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
   表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
   は無置換のアラルキル基を表し、R₆は水素原子、低級ア
   ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基またはア
   ミノ基の保護基を表し、R₇は低級アルキル基、または置
   換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R₈は水素原
   子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
   ルキル基を表し、R₉は水素原子、低級アルキル基、置換
   もしくは無置換のアラルキル基、または低級アシル基を
   表す）で示されるエピヒマンドラビン誘導体、それらの
   鏡像体、ならびにそれらの酸付加塩類。
4. 【請求項４】 下記一般式（2） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
   くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
   アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
   表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
   は無置換のアラルキル基を表し、R₆は水素原子、低級ア
   ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基またはア
   ミノ基の保護基を表し、R₇は低級アルキル基、または置
   換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R₈は水素原
   子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
   ルキル基を表し、R₉は水素原子、低級アルキル基、置換
   もしくは無置換のアラルキル基、または低級アシル基を
   表し、R₁₀は水素原子、低級アシル基、低級アルキルス
   ルホニル基またはアリールスルホニル基を表し、Arは1
   個以上の置換基を有していてもよいベンゼン環を表す）
   で示されるエピヒマンドラビン誘導体、それらの鏡像
   体、ならびにそれらの酸付加塩類。
5. 【請求項５】 下記一般式（3） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
   くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
   アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
   表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
   は無置換のアラルキル基を表し、R₉は水素原子、低級ア
   ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または
   低級アシル基を表し、Arは1個以上の置換基を有してい
   てもよいベンゼン環を表す）で示される化合物と、下記
   一般式(4) （式中、R₆は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは
   無置換のアラルキル基またはアミノ基の保護基を表し、
   R₇は低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
   ルキル基を表し、R₈は水素原子、低級アルキル基、また
   は置換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で示され
   る化合物、あるいはそれらの鏡像体の組合せ同士を反応
   させることを特徴とする、請求項1記載の化合物の製造
   方法。
6. 【請求項６】 (2S,6R)-tert-ブチル 2-[2-ベンゼンス
   ルホニル-1-ヒドロキシ-2-[(1S,3S,3aR,4R,4aS,8aR,9a
   S)-ドデカヒドロ-1-メトキシ-3-メチルナフト[2,3-c]フ
   ラン-4-イル]エチル]-6-メチルピペリジン-1-カルボキ
   シレートならびにその鏡像体である、請求項1記載の化
   合物。
7. 【請求項７】 (2S,6R)-tert-ブチル 2-[2-(E)-[(1S,3
   S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-ドデカヒドロ-1-メトキシ-3-メ
   チルナフト[2,3-c]フラン-4-イル]エテニル]-6-メチル
   ピペリジン-1-カルボキシレートならびにその鏡像体で
   ある、請求項1記載の化合物。
8. 【請求項８】 (2S,6R)-tert-ブチル 2-[2-(E)-[(3S,3a
   R,4R,4aS,8aR,9aS)-ドデカヒドロ-3-メチル-1-オキソナ
   フフト[2,3-c]フラン-4-イル]エテニル]-6-メチルピペ
   リジン-1-カルボキシレートならびにその鏡像体であ
   る、請求項1記載の化合物。
9. 【請求項９】 (3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-デカヒドロ-3
   -メチル-4-[2-(E)-[(2S,6R)-6-メチルピペリジン-2-イ
   ル]エテニル]ナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンならびに
   その鏡像体である、請求項1記載の化合物。
10. 【請求項１０】 (3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-デカヒドロ
    -4-[2-(E)-[(2S,6R)-1,6-ジメチルピペリジン-2-イル]
    エテニル]-3-メチルナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンな
    らびにその鏡像体である、請求項1記載の化合物。
11. 【請求項１１】 下記一般式（1） （式中、R₁は水素原子、低級アルキル基または置換もし
    くは無置換のアラルキル基を表し、R₂は水素原子、低級
    アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
    表し、R₃は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
    は無置換のアラルキル基を表し、R₄およびR₅は一体とな
    って酸素原子を表すか、あるいはR₄が水素原子を表し、
    R₅が水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換の
    アラルキルオキシ基、または低級アシルオキシ基を表
    し、R₆は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは無置
    換のアラルキル基またはアミノ基の保護基を表し、R₇は
    低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラルキ
    ル基を表し、R₈は水素原子、低級アルキル基、または置
    換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で示されるエ
    ピヒマンドラビン誘導体、それらの鏡像体、ならびにそ
    れらの酸付加塩類の一種以上を有効成分として含有する
    ことを特徴とする、ムスカリンM₂サブタイプ受容体拮抗
    剤。